HUT65133A - Process for producing substituted benyl-amino-quinuclidine derivatives - Google Patents

Process for producing substituted benyl-amino-quinuclidine derivatives Download PDF

Info

Publication number
HUT65133A
HUT65133A HU9302965A HU9302965A HUT65133A HU T65133 A HUT65133 A HU T65133A HU 9302965 A HU9302965 A HU 9302965A HU 9302965 A HU9302965 A HU 9302965A HU T65133 A HUT65133 A HU T65133A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
carbon atoms
alkyl
compounds
compound
Prior art date
Application number
HU9302965A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9302965D0 (en
Inventor
Ito Fumitaka
Shimada Kauro
Satake Kunio
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of HU9302965D0 publication Critical patent/HU9302965D0/hu
Publication of HUT65133A publication Critical patent/HUT65133A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems

Description

; L\r' üAA HELYETTESÍTETT BENZIL-AMINO-KINUKLIDIN-SZÁRMAZÉK< v
Pfizer Inc.,
New York, Amerikai Egyesült Államok
Feltalálók:
FUMITAKA Ito, Chita-gun, Aichi KUNIO Satake, Handa-shi, Aichi
KAORU Shimada, Kariya-shi, Aichi JAPÁN
A bejelentés napja: 1993. 10. 20.
Elsőbbsége:
1992. 10. 21. (283135/92)
Japán
A találmány új benzil-amino-kinuklidin-származékokra vonatkozik. E vegyületek gyógyszerkémiai és kemoterápiás
78190-4185-GI szempontokból hasznosak. A találmány tárgya közelebbről eljárás új helyettesített 3-amino-kinuklidin származékok és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására. A találmány szerinti vegyületek különös értéke P-anyagot antagonizáló hatásuknak köszönhető, így azokat gyomor- és bélrendszeri (gasztrointesztinális) és központi idegrendszeri zavarok, gyulladásos betegségek, asztma, fájdalom és migrén kezelésére használhatjuk. A találmány tárgya továbbá, új kezelési eljárás.
A 3 560 510 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás diuretikus hatású 3-amino-2-benzhidril-kinuklidin származékokra, valamint az e vegyületek intermedierként alkalmazható, megfelelő helyettesíthetetlen 3-benzil-amino-származékaira vonatkozik. E.J. Warawa és munkatársai [Journal of Medicinái Chemistry 18., 587 (1975)] további 3-amino-származékokat írnak le, amelyek a 3-amino-csoport helyén etil-amino~, (β-fenil-etil)-amino-, β-izopropil-amino- vagy 2-furfuril-amino-csoportot tartalmaznak; viszont egyetlen egy olyan vegyületet sem írnak le, amelyben a fenilcsoport valamilyen szubsztituenst visel.
A fenti helyeken a vegyületek P-anyag-antagonista tulajdonságából eredő hasznosságáról kitanítást nem adnak, és arra nem is utalnak.
A P-anyag a tachikininek csoportjába tartozó természetben előforduló undekapeptid. (A tachikinin peptidek nevüket sima izom-szövetre gyakorolt gyorsan megjelenő stimuláns hatásukról kapták.) A P-anyag közelebbről egy olyan farmakológiailag aktív neuropeptid, amely emlősökben képződik (ere detileg a bélből különítették el) és jellemző aminosav szekvenciával rendelkezik, miként azt a 4 680 283 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban jellemzik. Jól ismert, hogy más tachikininekkel együtt, számos kórkép patofiziológiájában szerepet játszik. így a P-anyag szerepét B.E.B. Sandberg és munkatársai [Journal of Medicinái Chemistry 25, 1009 (1982)] fájdalom esetén és migrénben, míg mások (lásd D. Regoli Trends in Cluster Headache, 85-95. old., szerkesztők F. Sicuteri és munkatársai, Elsevier kiadó, Amszterdam, 1987) központi idegrendszeri zavarok, például szorongás és szkizofrénia, légzőszervi és gyulladásos megbetegedések esetében, például asztmában, illetve reumatoid-arthritis esetében, továbbá gasztrointesztinális zavaroknál és kórképekben, például fekélyes vastagbélgyulladásban (colitis ulcerosa betegségben), valamint Crohn-féle betegségben mutatták ki.
Az utóbbi időben, a fent ismertetett rendellenességek és kórképek hatékonyabb kezelése érdekében, P-anyag és más tachikininek antagonistáiként peptidszerű anyagokat kíséreltek meg alkalmazni. Peptidszerű anyagok gyakorlati terápiás felhasználását azonban a természetükből eredő metabolikus labilitás hátráltatja.
A találmány szerinti nem-peptid jellegű antagonisták ezzel szemben nem rendelkeznek ezzel a hátrányos tulajdonsággal, minthogy az eddig ismert ágensekhez képest metabolikusan sokkal stabilabbak.
A találmány szerinti vegyületekhez szerkezetben és farmakológiái hatásban hasonló vegyületeket a W090/50729 és a
W092/20676 számon nyilvánosságra hozott nemzetközi találmányi bejelentésekben írnak le. Közelebbről, a W090/50729 számú bejelentésben cisz-3-[(ciklusos)-(metil-amino)]-2-[(a-helyettesített) - (aril-metil) ]-kinuklidineket, így 2-benzhidril-származékokat és 2-(helyettesített)-benzhidril-származékokat (helyettesítőként alkil-, alkoxicsoportot, halogénatomot és ezekhez hasonlókat neveznek meg), továbbá 2-[bisz (2-tienil) -metil]-származékokat és ezekhez hasonló vegyületeket írnak le. A 90/50729 számú bejelentésben a vegyületeknek, mint P-anyag-antagonistáknak gyulladásgátló és antipszichotikus hatásait ismertetik.
A találmány tárgya a fentiek figyelembevételével P-anyag-antagonista hatásuk alapján hasznos vegyületek előállítása.
Közelebbről, a találmány (I) általános képletű új diszubsztituált kinuklidinszármazékokra és mindezek gyógyászatilag elfogadható sóira vonatkozik, ahol a képletben: Ar1 és Ar2 jelentése egymástól függetlenül, adott esetben helyettesített arilcsoport;
R1 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport;
R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport; és
X és Y együttesen egy 3-, 4- vagy 5-szénatomos szénhidrogén láncot képeznek, amely adott esetben legfeljebb két kettős kötést tartalmaz és adott esetben egy vagy két oxocsoporttal, hidroxilcsoporttal és 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált lehet;
azzal a megkötéssel, hogy ha
X és Y együttes jelentése egy szénhidrogén lánc, úgy egymáshoz kötődő szénatomokhoz kapcsolódnak; vagy ha X vagy Y jelentése hidrogénatom, úgy a másik csak alkenil- vagy alkinilcsoportot jelenthet.
Az (I) általános képletü vegyületnek P-anyag-antagonista és ennek révén különféle farmakológiai hatása van. így e vegyületeket emlősökben, beleértve a humán alkalmazást is, az alábbi kórképek és rendellenességek kezelésére vagy megelőzésére használhatjuk: gyulladásos megbetegedések [pl. izületi gyulladás (arthritis), pszoriázis, asztma és gyulladásos eredetű bélbetegség], szorongás, depresszió vagy lehangoltsággal járó állapotok, vastagbélgyulladás, elmebetegség, (pszichózis), fájdalom, gyomor-nyelőcső- (gastrooesophagealis)-reflux betegség, allergiák állapotok, például ekcéma és orrüreggyulladás (thinitis), túlérzékenységi zavarok, például övsömör, érgörccsel járó kórképek, például angina, migrén és Raynand-féle betegség, továbbá fibrózis és kollagén betegségek, például leroderma és mételykór (eosinophiliás fascioliasis), reflexes szimpatikus sorvadás (disztrófia), például ún. váll/kéz szindróma, továbbá addikciós zavarok, így például alkholizmus, továbbá stresszel kapcsolatos szomatikus zavarok, perifériás idegbántalom (neuropátia) , idegfájdalom (neuralgia), neuropatológiás rendellenességek, például Alzheimer-klór, AIDS-hez társuló demencia, cukorbetegségből eredő idegbántalmak (diabetikus neuropátia), valamint szklerózis multiplex, továbbá az immunrendszer fokozott vagy csökkent működéséből eredő zavarok, például szisztémás lupusz eritématózusz, és reumás kórképek,
- 6 igy például kötőszöveti gyulladások (fibrositis) .
A találmány tárgya továbbá, emlősökben P-anyag antagonizálására alkalmas gyógyszerkészítmény, amely gyógyászatilag elfogadható vivő- vagy hígítóanyagot és egy (I) általános képletü vegyületet vagy annak gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazza. A találmány szerinti gyógyszerkészítményeket emlősök esetében, beleértve a humán alkalmazást is, a fenti kórképek és betegségek kezelésére vagy megelőzésére használhatjuk.
A találmány tárgyát képezi továbbá, kezelési eljárás emlősökben lévő P-anyag antagonizálására, olyan módon, hogy egy (!) általános képletü vegyületet hatásos mennyiségben adagolunk.
Az egyes szubsztituensek jelentését az alábbiak szerint értelmezzük. Alkilcsoport jelentése egyenes vagy elágazó láncú szénhidrogéncsoport - például metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, η-butil-, izobutil-, terc-butil-csoport vagy ezekhez hasonló csoport - jelentését azonban nem korlátozzuk a megnevezett példákra.
Alkenilcsoport jelentése egy kettős kötést tartalmazó egyenes vagy elágazó szénhidrogéncsoport - például etenil-, 1- és 2-propenil-csoport, 2-metil-l-propenil-, 1- és 2-butenil-csoport vagy ezekhez hasonló csoport - jelentését azonban nem korlátozzuk a megnevezett példákra.
Alkinilesöpört jelentése egy hármas kötést tartalmazó egyenes vagy elágazó szénhidrogéncsoport - például etinil-, propinil-, butinilcsoport vagy ezekhez hasonló csoport - jelentését azonban nem korlátozzuk a megnevezett példákra.
··
- 7 Acilcsoport jelentése aromás csoport - például fenil-, naftil-, piridil-, kinolil-, tienil-, furil-, oxazolil-, tetrazolil-, tiazolil-, imidazolil-, pirazolilcsoport vagy ezekhez hasonló csoport - jelentését azonban a megnevezett példákra nem korlátozzuk. Az arilcsoport szubsztituenseként alkil-, alkoxicsoportot, alkil-tio-csoportot, valamint ezekhez hasonló csoportot nevezünk meg példaként.
Alkoxicsoport jelentése -OR3 általános képletü csoport (ahol R3 jelentése alkilcsoport) - például metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, η-butoxi-, izobutoxi-, terc-butoxi-csoport és ezekhez hasonló csoport - jelentését azonban nem korlátozzuk a megnevezett példákra.
Halogénatom a fluor, klór, bróm és jód elemekből származtatott kémiai csoportot jelent.
Alkil-tio-csoport jelentése -SR4 általános képletü csoport (ahol R4 jelentése alkilcsoport) - például metil-tio-csoport, etil-tio-csoport, n-propil-tio-csoport, izopropil-tio-csoport, n-butil-tio-csoport, izobutil-tio-csoport, terc-butil-tio-csoport, valamint ezekhez hasonló csoport jelentését azonban nem korlátozzuk a megnevezett példákra.
Dialkil-foszforil-csoport jelentése -P(0)(OR5)(OR6) általános képletü csoport (ahol R5 és R6 jelentése alkilcsoport) - például dietil-foszforil-csoport, etil-metil-foszforil-csoport és ezekhez hasonló csoport - jelentését azonban a megadott példákra nem korlátozzuk.
Az Ar1 és Ar2 csoportok előnyösen fenil-, tienil-csoportot, fluor-fenil-csoportot, klór-fenil-csoportot és bróm-fenil-csoportot, különösen előnyösen fenilcsoportot jelenthet• · «
- 8 nek. Az Arí-CH-Ar2 általános képletü csoport különösen előnyösen difenil-metil-csoportot jelent.
Különösen előnyösek azok a találmány szerinti (I) általános képletü vegyűletek, amelyek képletében Ar1 és Ar2 mindegyike fenilcsoportot, R1 metilcsoportot, R2 hidrogénatomot, X alkenil- vagy alkinilcsoportot és Y hidrogénatomot jelentenek.
A találmány szerinti vegyűletek egy másik előnyös körét képezik, ahol az (I) általános képletü vegyűletek, ahol a képletben Ar1 és Ar2 mindegyike fenilcsoportot, R1 metilcsoportot, R2 hidrogénatomot, X és Y mindegyike alkilcsoportot jelentenek.
A találmány szerinti vegyűletek egy további előnyös körét képezik az (I) általános képletü vegyűletek, ahol a képletben Ar1 és Ar2 mindegyike fenilcsoportot, R1 metilcsoportot, R2 hidrogénatomot, valamint X és Y egy CH2CH2CH2 vagy CH2CH2CH2CH2 képletü csoportot jelentenek.
A találmány szerinti előnyös vegyületekre az alábbiakat nevezzük meg példaként:
(2S, 3S) -N-(5-Izopropenil-2-metoxi-fenil) -metil-2-(difenil-metil) -l-azabiciklo[2.2.2]oktán-3-amin;
(2S, 3S) -N- (2-Metoxi-5-vinil-fenil) -metil-2-(difenil-metil) -l-azabiciklo[2.2.2]oktán-3-amin;
(2S, 3S)-N-(2-Metoxi-4,5-dimetil-fenil) -metil-2-(difenil-metil)-l-azabiciklo[2.2.2]oktán-3-amin;
(2S, 3S) -N-(5,6,7,8-Tetrahidro-3-metoxi-2-naftil) -metil-2- (difenil-metil) -1-azabiciklo [2.2.2] oktán-3-amin;
(2S, 3S) -N-(5-Metoxi-indán-6-il) -metil-6-difenil-metil-l-azabiciklo[2.2.2]oktán-3-amin;
(2S, 3S) -3-(2,4-Dimetoxi-5-etil-benzil-amino) -2-difenil-metil-l-azabiciklo [2.2.2] oktán; és (2S, 3S) -2- (Difenil-metil) -N-[2-metoxi-5- (dietil-foszforil) -fenil] -metil-l-azabiciklo[2.2.2]oktán-3-amin.
Az (I) általános képletü vegyületekből savaddíciós sókat képezhetünk. Gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sók azok, amelyeket nem-toxikus sav-sókat képező savakból kapunk.
A találmány szerinti új vegyületeket az alábbi módon dón állíthatjuk elő.
Az (I) általános képletü vegyületeket számos olyan szintetikus módszerrel állíthatjuk elő, amelyek a szakember számára jól ismertek. Lásd például a W090/05729 számú nemzetközi találmányi bejelentést. így, az 1. és 2. reakcióegyenletek szerinti reakcióutakon állíthatjuk elő a találmány szerinti vegyületeket. (Mindkét reakcióegyenletben, a szubsztituensek jelentése azonos az (I) általános képletben megadottakkal.)
Az 1. reakcióegyenlet értelmében egy (i) általános képletű 2-(diaril-metil)-kinuklidin-3-on származékot egy (iii) általános képletü helyettesített benzil-aminnal kondenzálunk, majd a keletkező imin intermediert redukáljuk.
Az (i) képletü kinuklidin-3-on származékokat ismert módszerek [így a 3 560 510 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban, a Journal of the Chemical Society (London, 1241 (1939) közleményben vagy a W090/05729 számú nemzetközi találmányi bejelentésben leírtak] szerint állíthatjuk elő.
A benzil-amino-csoportnak az (i) képletű kinuklidin-3-on származék 3-helyzetébe történő közvetlen bevezetésének első lépését, amelyben a megfelelő imin vegyület képződik, rendszerint savkatalízissel végezzük (pl. kámforszulfonsavat használunk forró toluolban és a vizet azeotrőposan eltávolítjuk) .
Az imin vegyületben a C=N kettős kötés redukcióját megfelelő hidrogénforrás alkalmazásával hajtjuk végre. így például a redukciót végezhetjük katalitikus hidrogénezéssel vagy különböző redukálószerek alkalmazásával, például alumínium redukáló ágensekkel, boránokkal, bór-hidridekkel vagy trialkil-szilánokkal. Rendszerint kielégítő eredményeket kapunk trialkil-boránok (például 9-BBN) vagy nátrium-triacetoxi-bór-hidrid [NaBH(OAc)3] tetrahidrofurán vagy metilén-klorid oldószerben szobahőmérsékleten való alkalmazásával, amikoris fél órától néhány napig terjedő reakcióidőt alkalmazunk.
Az 1. reakcióegyenletben kiindulási anyagként szereplő (iii) általános képletű helyettesített benzil-aminokat a megfelelő benzaldehidekből a szakember számára jól ismert módszerekkel (például ammóniával végzett reduktív aminálással) állíthatjuk elő.
A 2. reakcióegyenlet értelmében egy (ii) általános képletű 3-amino-kinuklidin-származékot egy (iv) általános képletű helyettesített benzaldehiddel kondenzációs reakcióban reagáltatunk, majd az imin köztiterméket redukáljuk.
Az (ii) általános képletű 3-amino-kinuklidin-származékokat a szakirodalomban [Journal of Medicinái Chemistry, 18, 587 (1975)] leírthoz hasonló módon állíthatjuk elő.
A (iv) általános képletű helyettesített benzaldehideket szintén a szakember számára jól ismert módszerekkel (például helyettesített alkoxi-benzolok formilezésével), így (A) Duff-reakcióval (hexametilén-tetramin/trifluor-ecetsav) [Synthetic Communication, 15, 61 (1985)]; (B) titán-tetraklorid/diklór-metil-éter alkalmazásával [Journal of Organic Chemistry, 51, 4073 (1986)]; (C) kétlépéses reakcióval (hidrogén-klorid és formaldehid, majd 2-nitro-propán és nátrium-metilát) (58-501 127 számú japán szabadalmi leírás) vagy (D) a Journal of American Chemical Society, 2466 (1955) közleményben ismertetett módszerrel állíthatjuk elő. Helyettesített benzaldehidet halogénnel helyettesített alkoxi-benzol palládiummal katalizált kapcsolási reakciójával is előállíthatunk, így az (E) Angewandte Chemie Int. Ed. Engl. 25, 508 (1986) (szerzők J.K. Stíllé és munkatársai); (F) Journal of Organic Chemistry, 53, 1170 (1988) (szerzők J.K. Stíllé és munkatársai); (G) Tetrahedron Letters, 4467 (1975) (szerzők
K. Sonogashira és munkatársai); (H) Synthesis, 627 (1980) (szerzők N. Hagihara és munkatársai) közleményekben leírt módszerek szerint járhatunk el.
A találmány szerinti eljárásban szereplő 5-alkenil-2-alkoxi-benzaldehideket és 5-alkinil-2-alkoxi-benzaldehideket úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő alkenil-ón, illetve alkinil-ón vegyületet 2-alkoxi-5-bróm (vagy -5-jód)-benzaldehiddel a reakció szempontjából közömbös oldószerben egy • · ··
..J « « · ·· megfelelő palládiumkatalizátor jelenlétében reagáltatjuk. Palládiumkatalizátorként előnyösen Pd(PPh3)4 vagy PdC12(PPh3)2 vegyületet használunk. A reakciót előnyösen szobahőmérséklet és a visszafolyás hőmérséklete között hajtjuk végre, és előnyösen 1 és 48 óra közötti reakcióidőt választunk. Oldószerként előnyösen dimetil-formamidot (DMF), tetrahidrofuránt (THF) vagy toluolt és ezekhez hasonló oldószert alkalmazunk az 5-alkenil-2-alkoxi-benzaldehidek előállításához, míg dietil-amint, piperidint, trietil-amint vagy ezekhez hasonlót az 5-alkinil-2-alkoxi-benzaldehidek szintéziséhez.
A 2. reakcióegyenlet szerinti úton, reduktív aminálással közvetlen aril-metilezést is végezhetünk [ez esetben például ciano-bór-hidridet használunk metanolban; vö. Journal of American Chemical Society, 93, 2897 (1971)].
A találmány szerinti vegyületek azon körét, ahol az (I) általános képletben X és Y együttesen egy telített vagy telítetlen szénhidrogén gyűrűt képeznek, az 1. reakcióvázlat A vagy B útja szerint állíthatjuk elő.
Ily módon a kiindulási anyagokat, a 2. reakcióegyenletben szereplő aldehideket a szubsztituensek változtatásával, a területen jártas szakember számára jól ismert módszerekkel állíthatjuk elő. Például különféle aldehideket állíthatunk elő a kereskedelemben beszerezhető 5-metoxi-indanon [(1) képletü vegyület] kiindulási anyagból az 1. reakcióvázlat A útja szerint.
így a (4) képletü aldehidet, amely az (1) képletü vegyület karbonilesöpörtjának helyén metilcsoportot tartalmaz,
Grignard-reakciót követő hidrogénezéssel kapott (3) képletü
5-metoxi-l-metil-indán formilezésével állítjuk elő. A fent említett különböző módszereket alkalmazzuk a formilezési reakcióban. A (3) képletü vegyületet olefinezési reakciót követő redukcióval is előállíthatjuk. Az olefin-képzést pl. Wittig-reakcióval [Organic Reaction, 14, 270 (1965)] vagy Tebbe-féle reagenssel [Journal of American Chemical Society, 111, 4392 (1989)] végezhetjük. Közvetlen formilezéssel viszont egy a gyűrűben karbonilcsoportot tartalmazó aldehidet kapunk. A (8) képletü aldehidet az (1) képletü vegyületből közvetlen formilezéssel kapott (6) képletü indánszármazék karbonilcsoportjának hidroxilcsoporttá történő átalakításával állítjuk elő. Először a formilcsoportot megvédjük, majd a nátrium-bór-hidriddel végzett redukció után a védőcsoportot eltávolítjuk. A védőcsoport kiválasztását, majd a védőcsoport eltávolítását a Protective Groups in Organic Synthesis (szerzők T.W. Green és P.G.M. Wuts) című szakirodalmi forrás szerint hajtjuk végre.
A (9) képletü exociklusos metiléncsoportot tartalmazó aldehidet a (7) képletü vegyület olefinezési reakciójával, majd a védőcsoport azt követő eltávolításával állítjuk elő.
A (7) képletü vegyületből az öttagú gyűrűben kettős kötést tartalmazó (11) képletü aldehidet is előállíthatjuk. A Grignard-reakcióval kapott (10) képletü vegyületet dehidratálásnak vetjük alá, illetve ha a (10) képletü vegyülettől a védőcsoportot eltávolítjuk, a (12) képletü, metil- és hidroxi lesöpör tót tartalmazó vegyülethez jutunk.
t
- 14 Más részről, az (1) képletü vegyületből egy (13) képletü, a karbonilcsoporthoz (illetve a karbonsav karboxilcsoportjához) képest szomszédos helyzetben alkilcsoportot tartalmazó származékokat is előállíthatunk. A reakciót lítium-(diizopropil-amid) (LDA) jelenlétében alkil-halogeniddel végezzük. Ezen az úton demetilezés, ezt például hidrogén-bromiddal végezzük, majd ismételt alkilezés révén egy (14) képletü vegyülethez juthatunk. A (13) és (14) képlete vegyületből kiindulva számos más, a találmány körébe tartozó aldehidet állíthatunk elő.
Ezen túlmenően, a kívánt metiléncsoport hosszúsággal rendelkező benzaldehideket, a Wittig-, olefinképzési és alkilezési reakciókban a reagens szénatomszámának növelésével vagy csökkentésével állíthatjuk elő.
Kiindulási anyagként például az (1) képletü 5-metoxi-indanont nevezzük meg, amely a metilén-részben három szénatomot tartalmaz. Nyilvánvalóan a 6-metoxi-indanon (amely a kereskedelemben beszerezhető) és a metoxi-tetralonok (amelyek a metilén-részben négy szénatomot tartalmaznak) esetében is a fentiek alkalmazhatók.
A fent ismertetett vegyületeket a szokásos módszerekkel, például átkristályosítással és kromatográfiával különíthetjük el és tisztíthatjuk.
A találmány szerinti kinuklidinszármazékok mindegyike legalább négy aszimmetria centrummal rendelkeznek, ezért különböző sztereoizomer formában és konfigurációkban fordulhatnak elő. A találmány tárgyát képezi valamennyi ilyen forma az oltalmi körön belül.
- 15 Például, diasztereomer keverékeket a területen jártas szakember számára jól ismert módszerekkel, így például frakcionális kristályosítással vagy ehhez hasonló módszerrel, míg a racém keverékeket a szerves kémiában szokásosan alkalmazott rezolválási módszerekkel választhatjuk szét.
Tekintettel arra, hogy a találmány szerinti kinuklidinszármazékok bázikus vegyületek, így különböző szervetlen és szerves savakkal számos különféle só képzésére képesek. Jóllehet, állatoknak való adagoláskor vagy a humán gyógyászatban gyógyászatilag elfogadható sót kell alkalmazzunk, gyakorlati szempontokból gyakran előfordul, hogy a kinuklidin bázist először egy gyógyászatilag nem elfogadható sóként különítjük el. Ilyenkor úgy járunk el, hogy alkálikus reagenssel való kezeléssel a sóból a szabad bázist felszabadítjuk, majd a szabad bázisból egy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sót állítunk elő. A találmány szerinti kinuklidin bázisok savaddíciós sóit egyszerűen úgy állíthatjuk elő, hogy a bázist a megfelelő ásványi vagy szerves sav lényegében ekvivalens mennyiségével vizes oldatban vagy egy alkalmas szerves oldószerben, például metanolban vagy etanolban kezeljük. Az oldószert ezután gondosan lepárolva, a kívánt szilárd sót egyszerűen kapjuk meg.
A találmány szerinti fent megadott kinuklidin bázisok gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóinak előállításához savkomponensként nem-toxikus savaddíciós sókat, vagyis gyógyászatilag elfogadható anionokat tartalmazó sókat képező savakat használunk. Ilyenek például a hidroklorid, hidrobromid, hidrojodid, nitrát, szulfát vagy biszulfát, foszfát ·· · · · I „ * < 4·4 ·· * · 4 « ·· ··· ·· ··
- 16 vagy savanyú foszfát, acetát, laktát, citrát vagy savanyú citrát, tartarát vagy bi-tartarát, szukcinát, maleát, ftímárát, glükonát, szacharát, benzoát, metán-szulfonát, etán-szulfonát, benzolszulfonát, p-toluolszulfonát és pamoát (azaz 1,1' -metilén-bisz- (2-hidroxi-3-naftoát) -só.
Azok a találmány szerinti kinuklidin vegyületek, amelyek savcsoporttal is rendelkeznek, különböző gyógyászatilag elfogadható kationokkal mint bázisokkal képesek sót képezni. Valamennyi ilyen sót a szokásos módszerekkel állíthatjuk elő. A találmány szerinti gyógyászatilag elfogadható, bázissal képzett sók előállítására azok a bázisok alkalmasak, amelyek a találmány tárgykörébe tartozó savas kinuklidinszármazékokkal nem-toxikus sókat képeznek. Előnyös nem-toxikus, bázissal képzett sók például a gyógyászatilag elfogadható kationokkal - így nátrium-, kálium-, kalcium- és magnéziumkationnal vagy ezekhez hasonló más kationnal - képzett sók. E sókat célszerűen úgy állíthatjuk elő, hogy a fenti savas kinuklidinszármazékokat a kívánt gyógyászatilag elfogadható kationt tartalmazó vizes oldattal kezeljük, majd a kapott oldatot, előnyösen vákuumban szárazra pároljuk. Egy másik módszer szerint úgy járhatunk el, hogy a savkomponensként szereplő vegyület és a kívánt alkálifém-alkoxid kis szénatomszámú alkánnal képzett oldatait összekeverjük, majd a kapott oldatot a fenti módon szárazra pároljuk. Mindegyik módszer szerint, a reagenseket előnyösen sztöchiometrikus mennyiségben használjuk, ily módon a reakciót teljessé téve és biztosítva a végtermék maximális hozamát.
Az (I) általános képletű kinuklidin vegyületek jelentős ·· ·♦ • · · ·
♦ ·· « ♦ ·· ·♦ · • •4 ·« • · «« ·«
P-anyagreceptor-kötési aktivitással rendelkeznek, és így fokozott P-anyag-aktivitással jellemezhető számos klinikai kórkép kezelésében van jelentőségük. Például gyomor- és bélrendszeri betegségek - így például fekélybetegségek, kolitisz és a gasztrointesztinális szakasz hasonló megbetegedéseinek - kezelésére, központi idegrendszeri zavarok - például szorongás és pszichózis -, gyulladásos megbetegedések - például reumatoid arthritisz és gyulladásos bélbetegség -, légzőszervi megbetegedések - például asztma - és a fenti kórképekben, valamint migrénes fájdalom kezelésére. így a találmány szerinti vegyületeket terápiásán a P-anyag antagonistáiként emlősökben, idesoroljuk a humán terápiát is, a fenti klinikai állapotok befolyásolására és/vagy kezelésére használjuk.
Néhány találmány szerinti vegyületet gyulladáscsökkentő hatásra nézve vizsgálva, közelebbről patkány lábon mustárolajjal előidézett ödéma tesztben úgy találtuk, hogy jelentős hatással rendelkeznek. [A vizsgálatot a British Journal of Pharmacology, 105, 527 (1992) (szerzők F. Lembeck és munkatársai) közleményben leírtak szerint végeztük.]
Radioaktív izotóppal jelzett (I) általános képletü kinuklidinszármazékokat állatokban és emberben metabolizmus és farmakokinetikai, valamint receptor-kötési vizsgálatokban kutatási és diagnosztikai céllal használhatjuk. így például radioligandum kötési vizsgálatokban, autoradiográfiás és in vivő kötési vizsgálatokban használhatók a kutatás területén, illetve az emberi agyban P-anyag-receptoriális vizsgálata során - például egy bizonyos kórfolyamat előrehaladtának
vagy visszafejlődésének tanulmányozására megfelelő szövetekben in vivő kötési vizsgálatokban gyulladásos folyamat vizsgálatára - így gyulladásos bélbetegségben a közvetlenül érintett immun-típusú sejt(ek) vizsgálatára -, és más ezekhez hasonló vizsgálatokban használhatók diagnosztikai céllal. Közelebbről, a találmány szerinti helyettesített 3-amino-kinuklidin származékok 3H-(triciált) és 14C-izotóppal jelzett származékait használjuk kinuklidinszármazékok radio aktív izotóppal jelzett formáiként.
A találmány szerinti (I) általános képletű kinuklidin származékokat emlősöknek, és embernek is, orálisan, parenterálisan vagy helyileg adagolhatjuk.
A humán terápiában általában a vegyületeket célszerűen kb. 1 mg és 300 mg közötti napi dózisban adagoljuk, kívánt esetben azonban, a kezelt személy testtömegétől, általános állapotától és az adagolás módjától függően ettől el is térhetünk. Különösen előnyösen testtömeg-kilogrammonként kb. 0,06 mg és kb. 6 mg közötti napi dózisokat alkalmazunk. Ettől eltérő adagolás is szükséges lehet azonban az alkalmazott vegyület hatékonyságától, a kezelt személy vegyülettel szemben mutatott egyéni érzékenységétől és állapotá nak súlyosságától, valamint az alkalmazott gyógyszert ormától, a kezelési időtől és gyakoriságától függően. Bizonyos esetekben az előbbi dózistartomány alsó szintjénél kisebb dózisok kedvezőbbek lehetnek, illetve más esetekben nagyobb dózisokat is alkalmazhatunk mindenfajta veszélyes mellékhatás nélkül, feltéve azonban, ha a nap folyamán a magasabb dózisszintet több kisebb dózisra osztjuk. A találmány sze«·«« • ·· s ··: *·· ·· ···
- 19 rinti vegyületeket adagolhatjuk önmagukban vagy gyógyászatilag elfogadható vivő- és hígítóanyagokkal együtt, a fentiekben ismertetett három adagolási mód bármelyike szerint egy vagy többszörös dózisban. Közelebbről a találmány szerinti új terápiás ágenseket számos különféle adagolási egységformában, adott esetben különböző gyögyászatilag elfogadható közömbös vivőanyagokkal kombinálva, tabletta, kapszula, pasztilla, kemény kandiscukor, por, spray, krém, kenőcs, kúp, zselé, gél, paszta, lemosó- és öblítőszer, gyógykenőcs, vizes szuszpenzió, injekciós oldat, elixír vagy más ezekhez hasonló készítmény formájában adagoljuk.
Vivőanyagokként szilárd hígítószereket vagy töltőanyagokat, steril vizes közegeket és nem-toxikus szerves oldószereket stb. alkalmazhatunk. Az orális gyógyszerkészítményeket édesíthetjük és/vagy ízesíthetjük. E dózisformákban a találmány szerinti terápiásán hatásos vegyületek általában kb. 5,0 és kb. 70 tömeg% közötti koncentrációban vannak jelen.
Orális adagolásra szánt készítmények esetében, a tabletta készítmény különböző kötőanyagokat, így például mikrokristályos cellulózt, nátrium-citrátot, kalcium-karbonátot, dikalcium-foszfátot és glicint, adott esetben szétesést elősegítő szereket, így pl. keményítőt, előnyösen kukorica, burgonya vagy tápióka keményítőt, alginsavat és bizonyos komplex szilikátokat, granulálási kötő anyagot, így pl. poli(vinil-pirrolidont), répacukrot, zselatint és akácmézgát tartalmazhat.
Tabletta készítményben továbbá síkosító szereket, példá20 ul magnéz ium-sztearátot, nátrium-lauril-szulfátot és talkumot is alkalmazhatunk. Hasonló szilárd kompozíciókat zselatin kapszulák tölteteként is használhatunk. Ez esetben előnyösen laktózt vagy tejcukrot, valamint nagy molekulatömegű poli(etilén-glikolókat) alkalmazunk. Amennyiben orális adagolásra szánt készítményként vizes szuszpenziókat és/vagy elixíreket használunk, úgy a hatóanyagot adott esetben különböző édesítő- vagy ízesítőszerekkel, festékkel vagy színezőanyaggal, továbbá kívánt esetben emulgeáló és/vagy szuszpendáló szerekkel, valamint hígító szerrel, így például vízzel, etanollal, propilén-glikollal, glicerinnel, és ezek különféle kombinációival használjuk együtt.
Parenterális adagolásra szánt készítmények esetében, a találmány szerinti vegyületek szezám vagy földimogyoró olajjal vagy vizes propilén-glikollal készített oldatait használhatjuk. A vizes oldatokat szükség szerint pufferoljuk (előnyösen pH>8) és a folyékony hígítószert izotóniásra állítjuk be. Ezek a vizes oldatok intravénás injekciós célokra alkalmasak. Az olajos oldatok intraartikuláris, intramuszkuláris és szubkután injekciós célokra alkalmasak. Valamennyi ilyen oldatot steril körülmények között a területen jártas szakember számára jól ismert módszerekkel állíthatunk elő. A találmány szerinti vegyületeket a bőr gyulladásos állapotainak kezelésére helyileg is alkalmazhatjuk. Helyileg (topikálisan) alkalmazható készítményként a farmakológiai gyakorlattal összhangban krém, zselé, gél, paszta, kenőcs vagy ezekhez hasonló készítményeket használhatunk.
A találmány szerinti vegyületek P-anyagot antagonizáló hatását, a P-anyagnak marha farok szövetben vagy IM-9 sejtben lévő saját receptoraihoz való kötődését gátló hatásuk alapján radioaktív ligandum alkalmazásával határozzuk meg. A találmány szerinti kinuklidinszármazékok P-anyagot antagonizáló hatását M.A. Cascieri és munkatársai által leírtak szerint [Journal of Biological Chemistry, 258, 5158 (1983) ] határoztuk meg. A módszer abban áll, hogy meghatározzuk a vizsgálandó vegyületnek azt a koncentrációját, amely a P-anyag radioaktív ligandumának az említett marhaszövetben vagy IM-9 sejtben lévő receptorokhoz kötődő menynyiségét 50 %-kal csökkenti. Az egyes vizsgált vegyületeket így egy IC5Q értékekkel jellemezhetjük. A kísérletben néhány előnyös vegyület a receptor-kötést igen alacsony koncentrációban gátolta, és IC5Q értékük 0,1 mmól/l-nél kisebbnek adódott. A találmány szerinti vegyületek gyulladásgátló hatását a fent említett módszerrel, patkány lábán mustárolajjal előidézett ödéma képződésére gyakorolt hatásuk alapján határoztuk meg. E módszerrel azt állapítjuk meg, hogy 100-150 g testtömegű nőstény Sprague-Dawley patkányok farokrészi bőrét mustárolajjal kezelve, a hátsó lábon bekövetkező plazma fehérje kiáramlását a vizsgált vegyület milyen mértékben gátolja. A találmány szerinti vegyületeket 0,1 %-os metil-cellulóz/víz elegyben feloldva a mustárolajos kezelés előtt egy órával orálisan alkalmaztuk. Intravénásán Evans-kék festékoldatot (0,02 % marhaszérumot tartalmazó sóoldatban 50 mg/kg festéket) adagolunk, majd a patkány hátsó lábát mustárolajnak paraffin olajjal készített 5 %-os oldatával megfestettük. Ezután 20 perccel a lábát amputáltuk, fagyasz22 tottuk, porítással homogenizáltuk, az Evans-kék festéket extraháltuk és kolorimetriásan mértük.
A találmány szerinti vegyületek gyulladásgátló hatását vagy a fenti, vagy az alábbi, kapszaicin hatására bekövetkező plazma kiáramlás vizsgálata alapján határozhatjuk meg. Ez utóbbi vizsgálatban a gyulladáscsökkentő hatást altatott 450-500 g testtömegű Hartley tengeri malacoknak intraperitoneálisan adagolt kapszaicin hatására az uréterben bekövetkező plazma kiáramlásának százalékos gátlásával jellemezzük. A találmány szerinti vegyületeket 0,1 %-os metil-cellulóz/víz elegyben feloldva a kapszaicin injekció beadása előtt 1 órával orálisan alkalmaztuk.
A kapszaicines kezelés előtt 5 perccel 30 mg/kg Evans-kék festéket intravénásán adagoltunk. A kapszaicin injekció beadása után 10 perccel az állatokat leöltük és a jobb- és baloldali urétert kivettük, majd az Evans-kék festéket extraháltuk és kolorimetriásan mértük.
A fenti gyulladásgátló tesztekben egy vegyületet akkor tekintünk hatásosnak, ha az azzal kezelt állatok és a csak vivőanyagot kapott kontroll csoport között a különbség szignifikáns. Néhány előnyös vegyület, százalékban kifejezve, jelentős mértékben gátolta a plazma kiáramlását e vizsgálatokban .
A találmány szerinti vegyületeknek, mint pszichotikus zavarok kezelésére alkalmas neuroleptikumoknak, antipszichotikus hatását patkányokon P-anyaggal előidézett hipermotilitást gátló hatásukkal jellemezzük. Ilyenkor úgy járunk el, hogy a patkányokat először egy kontroll vagy egy vizsgálandó vegyülettel kezeljük, majd az állatoknak egy kanülön át intracerebrálisan P-anyagot adagolunk, és ezután a lokomotoros válaszreakciót meghatározzuk.
A találmányt az alábbi példákkal világítjuk meg közelebbről az oltalmi kör korlátozása nélkül.
Az olvadáspontokat Yanako típusú mikro olvadáspont meghatározó készülékkel határoztuk meg; az értékek korrigálatlanok. Az infravörös (IR) spektrumokat Shimazu IR-470 típusú spektrométerrel vettük fel. A proton magmágneses rezonancia (NMR) spektrumokat deutero-kloroformban (CDCI3) JEOL JNM-GX270 típusú spektrométeren 270 MHz-en vettük fel, és a kémiai eltolódást S skálán tetrametil-szilánra vonatkoztatva ppm-ben (part per millión) fejezzük ki. A jelek multiplicitását a következőképpen jelöljük, s: szingulett; d: dublett, t: triplett; m: multiplett; br: széles (broad).
1. példa (i) (2S, 3S) -N-(5-Izopropenil-2-metoxi-fenil-metil) -2-(difenil-metil)-1-azabiciklo [2.2.2]oktán-3-amin
Az 5-izopropenil-o-ánizsaldehidet J.K. Stíllé módszere szerint [Journal of Organic Chemistry, 52, 422 (1987)] állítjuk elő.
12,1 g (36,6 mmol) tri-n-butil-izopropenil-ón 10 ml toluollal készített oldatát nitrogénatmoszférában és szobahőmérsékleten 6,00 g (27,9 mmol) 5-bróm-o-ánizsaldehid, 1,21 g (1,05 mmol) tetrakisz (trifenil-foszfin)-palládium és 10 mg
2,6-di-terc-butil-4-metil-fenol 50 ml toluollal készített oldatához adjuk. A reakcióelegyet 7 órán át visszafolyatással forraljuk, majd étert és 80 ml vizes kálium-fluorid oldatot adunk hozzá. A kapott oldatot 3 órán át keverjük, az oldatlan részt celiten való szűréssel elkülönítjük. A szűr- letet éterrel extraháljuk, a szerves fázist 1 n nátrium-hid rogén-szulfáttal, vizes nátrium-hidrogén-karbamát oldattal, majd sóoldattal mossuk. Az egyesített extraktumokat nátrium-szulfáton szárítjuk, majd szárazra pároljuk. A kapott olajat szilikagélen (140 g) 5 % etil-acetátot tartalmazó hexánnal kromatografáljuk. így 2,49 (51 %) 5-izopropenil-o-ánizsaldehidet kapunk.
1H-NMR 5: 10,47 (s, 1H) , 7,93 (d, J= 2,6 Hz, 1H) , 7,69 (dd,
J= 8,8, 2,6 Hz, 1H) , 6,96 (d, J=8,8 Hz, 1H), 5,35 (széles, s, 1H), 5,07 (m, 1H), 3,94 (s, 3H), 2,15 (m, 3H) .
Tri-n-butil-izopropenil-ón vegyületet D.
Seyferth módszere szerint [Journal of American Chemical Society, 79, 515 (1957)] állítjuk elő.
(ii) (2S,3S)-N-(5-Izopropenil-2-metoxi-fenil-metil)-2-(difenil-metil) -l-azabiciklo[2.2.2]oktán-3-amin
717 mg (4,07 mmol) 5-izopropenil-o-ánizsaldehid, 1,00 g (3,42 mmol) (-)-(2S,3S)-cisz-2-(difenil-metil)-1-azabiciklo[2.2.2]oktán-3-amin és 1,01 g (4,76 mmol) nátrium-triacetoxi-bór-hidrid [NaBH(0Ac)3] diklór-metánnal készített elegyét szobahőmérsékleten 5 órán át keverjük. A reakcióelegyet ezután 20 ml vizes kálium-karbonát oldattal meglúgosítjuk, diklór-metánnal extraháljuk, majd nátrium-szulfáton szárítjuk. Bepárlás után a maradékot szilikagélen (SÍO2, 2,0 g) 0-5 % metanol-izopropil-éter oldószereleggyel kromatografáljuk, majd izopropil-éterből végzett átkristályosítás után 820 mg (53 %) cím szerinti vegyületet kapunk. O.p.: 99,0-
- 25 103,0 °C.
IR (nujol): 1605, 1500, 1250, 1030cm-1. iH-NMR <5: 7,32-7,03 (m, 11H) , 6,94 (d, J= 2,2 Hz, 1H) , 6,66 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 5,22 (m, 1H), 4,99 (m, 1H), 4,49 (d, J= 12 Hz, 1H) , 3,67 (dd, J=12,8 Hz, 1H), 3,58 (d, J= 13 Hz, 1H) , 3,54 (S, 3H) , 3,20 (m, 1H) , 3,18 (d, J= 13 Hz, 1H) , 2,93 (dd, J= 8,4 Hz, 1H), 2,75 (széles t, J= 8 Hz, 2H), 2,60 (széles t, J= 12 Hz, 1H), 2,14-2,04 (m, 1H), 2,10 (d,
J= 0,5 Hz, 3H), 1,98-1,85 (m, 1H), 1,72-1,45 (m, 2H), 1,26 (m, 2H).
2. példa (i) (2S, 3S)-N-(2-Metoxi-5-vinil-fenil)-metil-2-(difenil-metil) -1-azabiciklo [2.2.2] oktán-3-amin monometán-szulfonát
Az 5-vinil-o-ánizsaldehidet J.K. Stíllé módszerével [Journal of Organic Chemistry, 52, 410 (1987)] 5-bróm-o-ánizsaldehidből vinil-tributil-ónnal állítjuk elő. iH-NMR <5: 10,46 (s, 1H) , 7,88 (d, J= 2,6 Hz, 1H) , 7,60 (dd, J= 9,0, 2,6 Hz, 1H), 6,97 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 6,67 (dd, J=
17,6, 10,6 HZ, 1H), 5,70 (d, J= 17,6 Hz, 1H), 5,12 (d, J= 10,6 HZ, 1H), 3,94 (s, 3H).
(2S,3S)-N-(2-Metoxi-5-vinil-benzil)-2-(difenil-metil)-1-azabiciklo[2.2.2 ] oktán-3-amint az 1. példa szerinti módon
5-vinil-o-ánizsaldehidből és (-)-(2S, 3S)-cisz-2-(difenil-metil)-l-azabiciklo[2 . 2 . 2 ] oktán-3-aminból állítjuk elő. A nyers termékből a szokásos módon monometán-szulfonátot képezünk, majd a monometán-szulfát sót acetonból átkristályosítjuk. így 0,45 g (33,7 %) cím szerinti vegyületet kapunk. O.p.: 225-232 °C (aceton)
- 26 1H-NMR 5: 7,34-7,03 (m, 11H) , 6,75 (d, J= 2,0 Hz, 1H) , 6,66 (d, J= 8,4 Hz, 1H) , 6,59 (dd, J= 17,8, 10,9 Hz, 1H) , 5,55 (dd, J=17,8, 1,0 HZ, 1H), 5,12 (dd, J= 10,9, 1,0 Hz, 1H) ,
4,49 (d, J=12,4 HZ, 1H), 3,68 (dd, J=12,4, 8,0 Hz, 1H), 3,57 (d, J= 13,0 Hz, 1H), 3,56 (s, 3H), 3,22 (d, J= 13,0 Hz, 1H),
1,21 (m, 1H) .
3. példa (i) (2S, 3S) -N-(2-Metoxi-4,5-dimetil-fenil) -metil-2- (di f enil-metil) -1-azabiciklo [2.2.2] oktán-3-amin-dihidroklorid
2-Metoxi-4,5-dimetil-benzaldehid előállítása
E vegyületet a szakirodalomban ismertetett módszer szerint állítjuk elő, amelyet a leíró részben adtunk meg. iH-NMR Sz 10,38 (1H, s), 7,58 (1H, s), 6,77 (1H, s), 3,89 (3H, s), 2,31 (3H, s) és 2,21 (3H, s) .
(2S,3S) -N- (2-Metoxi-4,5-dimetil-fenil) -metil-2-(difenil-metil) -1-azabicikloΓ2.2.21oktán-3-amin-dihidroklorid előállítása
0,26 g (1,57 mmol) 2-metoxi-4,5-dimetil-benzaldehid, 0,40 g (1,57 mmol) (-)-(2S, 3S)-cisz-2-(difenil-metil)-1-azabiciklo[2.2.2]oktán-3-amin és 0,41 g (1,92 mmol) nátriumtriacetoxi-bór-hidrid [NaBH(OAc)3] diklór-metánnal készített oldatát szobahőmérsékleten 5 órán át keverjük. A reakcióelegyet ezután sóoldattal mossuk és a diklór-metános fázist nátrium-szulfáton szárítjuk. Vákuumban végzett bepárlás után a kapott csapadékot etanolból átkristályosítjuk. így
0,40 g cím szerinti vegyületet kapunk.
Ο.ρ.: 218-225 °C
IR (KBr): 3400, 3200, 1620, 1510 és 1455 cm-1.
íh-NMR 5: ! 7,36 -7, 00 (m, 10H) , 6,51 (1H, S), 6,34 (1H, s),
4,48 (d, J=12, 1 H z, 1H), 3,63 (dd, J=12, 1, 8,4 HZ, 1H), 3,52
(s, 3H), 3,50 (d, J= 12,8 Hz, 1H) , 3,20 (d, J= 12,8 HZ, 1H),
2,90 (dd, , J= 8 ,4, 4,0 HZ, 1H), 2,81 -2,73 (m, 2H), 2,66-2,55
(m, 1H), 2,20 (s, 3H), 2,11 (s , 1H) , 2,1 0-2,04 (m, 1H),
2,00-1,85 (m, 1H) , 1,65-1,45 (m, 3H) és 1,30-1,18 (m, 1H).
4. példa (2S, 3S) -N- (5,6,7,8-Tetrahidro-3-metoxi-2-naftil) -metil-2- (difenil-metil) -l-azabiciklo[2.2.2]oktán-3-amin
1,170 g (4 mmol) (-)-(2S,3S)-cisz-2-(difenil-metil)-l-azabiciklo[2.2.2]oktán-3-amin, 0,913 g (4,8 mmol) 3-metil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftaldehid és 0,933 g (4,4 mmol) nátrium-triacetoxi-bór-hidrid [NaBH(OAc)3] diklór-metánnal készített elegyét szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet 20 ml telített nátrium-szulfáton szárítjuk. Bepárlás után a kapott maradékot szilikagél oszlopon kromatografáljuk. A kapott termékből hidrogén-klorid éterrel készített oldatával hidrogén-klorid-sót készítünk. így 1,796 g cím szerinti vegyületet kapunk hidrogén-klorid-só formájában. O.p.: 231 °C IR (KBr): 3420, 2900, 1620, 1505, 1445, 1260, 1105, 750 és 710 cm1.
1H-NMR (szabad bázis) 6: 8,40 (széles, 1H), 7,92 (m, 2H), 7,67 (m, 2H), 7,43-7,18 (m, 6H), 6,73 (m, 1H) , 6,42 (m, 1H) , 6,10 (m, 1H) , 5,57 (d, J= 12,5 Hz, 1H) , 5,53 (m, 1H), 4,48 (m, 1H), 4,34 (m, 1H), 4,16 (m, 1H), 3,83 (m, 2H),
3,71-3,42 (m, 4H) , 3,31 (s, 3H), 3,29 (m, 2H), 2,77-2,56 (m, 5H), 2,40-1,95 (m, 4H) és 1,78 (m, 4H).
5. példa (2S, 3S) -N-(5-Metoxi-indán-6-il) -metil-2-(difenil-metil) -1-azabiciklo [2.2.2] oktán-3-amin-dihidroklorid
E vegyületet a 2. példában ismertetett módszerhez hasonló módon állítjuk elő.
O.p. : 160-163 °C
IR (KBr) : 3420, 1495 és 1460 cm-1.
ÍH-NMR (szabad bázis) δ: 7,41-7,12 (m, 9H), 7,12-7,02 (m, 1H) , 6,61 (s, 1H), 6,37 (s, 1H), 4,50 (d, J= 12,1 Hz, 1H), 3,66 (dd, J= 12,1, 7,7 Hz, 1H), 3,60-3,48 (m, 1H), 3,54 (s, 3H) , 3,26 (d, J=13,2 Hz, 1H) , 3,28-3,15 (m, 1H), 2,97-2,70 (m, 7H), 2,81-2,73 (m, 2H), 2,60 (t, J=ll,0Hz, 1H), 2,14-1,87 (m, 4H) , 1,73-1,44 (m, 2H) és 1,35-1,20 (m, 1H).
6. példa (2S,3S)-3-(2,4-Dimetoxi-5-etil-benzil-amino)-2-(difenil-metil) -1-azabiciklo[2.2.2] oktán-monomezilát (i) 5-Etil-4-metoxi-o-ánizsaldehid
5,75 g (48,1 mól) hexametilén-tetramin (HMTA) 40 ml trif luor-ecetsawal készített oldatához visszafolyatással való forralás közben 90 perc alatt 4,0 g (24,1 mól) 4-etoxi-l,3-dimetoxi-benzolt csepegtetünk. A reakcióelegyet 2 órán át visszafolyatással forraljuk. A sötét színű oldatot vákuumban enyhe melegítéssel betöményítjük, és a kapott sötét vörös sziruphoz zavarosodásig jeges vizet adunk. A zavaros oldatot 20 percen át szobahőmérsékleten keverjük, szilárd kálium-karbonáttal meglúgosítjuk, majd 20 percen át szobahőmérsék-
létén keverjük. Ezután 4x200 ml diklór-metánnal extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat vízzel és sóoldattal mossuk, majd magnézium-szulfáton szárítjuk. így 4,46 g cím szerinti terméket kapunk narancsszínű szilárd anyag formájában. A nyers terméket hexán és etil-acetát oldószerelegyéből átkristályosítva 2,51 g (53,7 %) halványsárga szilárd cím szerinti vegyületet kapunk.
XH-NMR 5: 10,30 (s, 1H) , 7,63 (s, 1H) , 6,40 (s, 1H) , 3,93 (s, 3H) , 3,92 (s, 3H) , 2,56 (q, J= 7,3 Hz, 2H), 1,16 (t, J= 7,3 HZ, 3H) .
IR (KBr, cm-1): 1662, 1610, 1578, 1505, 1488, 1477, 1457, 1437, 1408, 1354, 1320, 1279, 1261, 1216, 1189, 1111, 1025, 908, 825, 697.
(ii) (2S,3S)-3-(2,4-Dimetoxi-5-etil-benzil-amino)-2-difenil-metil-l-azabiciklo[2.2.2]oktán-monomezilát
E vegyületet a 2. példa szerintihez hasonló módon állítjuk elő.
O.p.: 222-223 °C ^-H-NMR (szabad amin) <5: 7,39-7,02 (m, 10H) , 6,39 (s, 1H) ,
6,29 (S, 1H), 4,50 (d, J= 12,5 Hz, 1H) , 3,80 (s, 3H), 3,70
(dd, J= 12,5, 7,7 Hz, 1H), 3,56 (s, 3H) , 3,60-3,47 (m, 1H) ,
3,31-3,08 (m, 1H), 3,15 (d, J=12,5 Hz, 1H), 2,92 (dd, J=
4,0, 7,7 Hz, 1H), 2,86-2,40 (m, 5H) , 2,16-1,87 (m, 2H) ,
1,74-1,43 (m, 2H) , 1,36-1,18 (m, 1H) , 1,12 (t, J=7,3 Hz, 3H)
IR (KBr) (szabad amin): 3435, 3340, 1615, 1590, 1503, 1464,
1449, 1438, 1294, 1203, 1117, 1037, 818, 798, 743, 701 cm-1
7. példa (2S,3S)-2-(Difenil-metil) -N-[2-metoxi-5-(dietil-foszforil)-fenil]-metil-l-azabiciklo[2.2.2]oktán-3-amin (i) 5-(Dietil-foszforil)-2-metoxi-benzaldehid
860 mg (4,00 mmol) 5-bróm-o-ánizsaldehid, 462 mg (0,399 mmol) tetrakisz (trifenil-foszfor)-palládium (0), 607 mg (4,40 mmol) dietil-foszfit és 1,10 ml (7,94 mmol) trietil-amin elegyét 100 °C-on 1 napon át melegítjük. A reakcióelegyet metilén-kloridban feloldjuk, és vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A kapott maradékot szilikagélen 30 %-os toluol - etil-acetát oldószereleggyel kromatografáljuk. így 162 mg cím szerinti vegyületet kapunk. l-H-NMR 6: 10,46 (d, J= 2,2 Hz, 1H) , 8,23 (dd, J=13,2 Hz, 1H), 8,04 (ddd, J=13, 9, 2 Hz, 1H), 7,09 (dd, J= 9,3 Hz, 1H) , 4,00 (s, 3H) . Ez az anyag XH-NMR vizsgálat szerint szennyezéseket is tartalmaz.
(ii) (2S,3S)-2-(Difenil-metil)-N-[2-metoxi-5-(dietil-foszforil)-fenil]-metil-l-azabiciklo[2.2.2]oktán-3-amin
150 mg (0,51 mmol) (2S,3S)-2-(difenil-metil)-l-azabiciklo[2.2.2]oktán-3-amin és 150 mg (0,55 mmol) 5-(dietil-foszforil) -2-metoxi-benzaldehid 5 ml diklór-metánnal készített oldatához szobahőmérsékleten 202 mg (0,95 mmol) nátrium-triacetoxi-bór-hidridet adunk, és a reakcióelegyet 16 órán át keverjük. Ezután etilén-kloridot és 1 n nátrium-biszulfit oldatot adunk hozzá, majd 5 perccel később a szerves fázist vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd sóoldattal mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, majd • · ·
- 31 bepároljuk. A kapott olajat az alábbi módon tisztítjuk:
1) Szilikagélen 4-14 %-os metanol - metilén-klorid eluálószerrel kromatografáljuk, majd
2) Merek Lobar Li Chroprep NH2 (25-70 %) rendszerrel végzett tisztítás, és végül
3) kristályosítás diizopropil-éterből. így 11 mg tiszta cím szerinti vegyületet kapunk.
IR (CH2C12) 1270 cm1.
ÍH-NMR δ: 7,66 (ddd, J= 13,8, 2 Hz, 1H), 7,39 (dd, J= 13,2
Hz, 1H), 7,31-7,03 (m, 10H), 6,75 (dd, J= 8, 3,5 Hz, 1H),
4,47 (d, 12,2 Hz, 1H), 4,10 (m, 4H), 3,69-3,57 (m, 2H), 3,54
(s, 3H), 3,25-3,10 (m, 1H), 3,19 (d, J= 13 Hz, 1H), 2,87
(dd, J= 7,8, 4,4 Hz, 1H), 2,75 (m, 2H), 2,60 (π :, 1H), 2,05
(m, 1H), 1,88 (m, 1H), 1,70-1,20 (m, 3H), 1,35 (t, J= 7 Hz,
3H) , 1,34 (t, J= 7 Hz, 3H).

Claims (3)

1. Eljárás (I) általános képletü vegyületek és sóik előállítására - ahol a képletben
Ar3- és Ar2 jelentése egymástól függetlenül, adott esetben helyettesített arilcsoport;
R1 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport;
R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport; és
X és Y együttesen egy 3-, 4- vagy 5-szénatomos szénhidrogénláncot képeznek, amely adott esetben legfeljebb két kettős kötést tartalmaz és adott esetben egy vagy két oxocsoporttal, hidroxilcsoporttal és 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált lehet;
azzal a megkötéssel, hogy ha
X és Y együttes jelentése egy szénhidrogénlánc, úgy egymáshoz kötődő szénatomokhoz kapcsolódnak; vagy ha
X vagy Y jelentése hidrogénatom, úgy a másik csak alkenil- vagy alkinilcsoportot jelenthet;
azzal jellemezve, hogy
a) egy (i) általános képletü vegyületet egy redukáló ágens jelenlétében egy (iii) általános képletü benzil-aminnal reagáItatunk; vagy
b) θ9Υ (ü) általános képletü vegyületet egy redukáló ágens jelenlétében egy (iv) általános képletü benzaldehiddel reagáItatunk.
2. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás, azzal jellemezve, hogy redukáló ágensként trialkil-boránt vagy nátrium33
-triacetoxi-bór-hidridet alkalmazunk és a reakciót egy közömbös oldószerben hajtjuk végre.
3. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás, azzal jellemezve, hogy redukáló ágensként trialkil-boránt vagy nátrium-triacetoxi-bór-hidridet alkalmazunk és a reakciót egy közömbös oldószerben hajtjuk végre.
HU9302965A 1992-10-21 1993-10-20 Process for producing substituted benyl-amino-quinuclidine derivatives HUT65133A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP4283135A JP2656699B2 (ja) 1992-10-21 1992-10-21 置換ベンジルアミノキヌクリジン

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9302965D0 HU9302965D0 (en) 1993-12-28
HUT65133A true HUT65133A (en) 1994-04-28

Family

ID=17661684

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9302965A HUT65133A (en) 1992-10-21 1993-10-20 Process for producing substituted benyl-amino-quinuclidine derivatives

Country Status (16)

Country Link
EP (1) EP0665844B1 (hu)
JP (1) JP2656699B2 (hu)
AT (1) ATE196140T1 (hu)
AU (1) AU5165393A (hu)
CA (1) CA2146259C (hu)
DE (1) DE69329386T2 (hu)
DK (1) DK0665844T3 (hu)
ES (1) ES2149215T3 (hu)
FI (1) FI114636B (hu)
GR (1) GR3034498T3 (hu)
HU (1) HUT65133A (hu)
IL (1) IL107292A0 (hu)
MX (1) MX9306527A (hu)
PT (1) PT665844E (hu)
WO (1) WO1994008997A1 (hu)
ZA (1) ZA937780B (hu)

Families Citing this family (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH10508837A (ja) * 1994-11-10 1998-09-02 ファイザー・インコーポレーテッド 眼の疾患を治療するためのｎｋ−１レセプターアンタゴニスト
FR2728166A1 (fr) 1994-12-19 1996-06-21 Oreal Composition topique contenant un antagoniste de substance p
TW458774B (en) 1995-10-20 2001-10-11 Pfizer Antiemetic pharmaceutical compositions
FR2741262B1 (fr) 1995-11-20 1999-03-05 Oreal Utilisation d'un antagoniste de tnf-alpha pour le traitement des rougeurs cutanees d'origine neurogene
US6861526B2 (en) 2002-10-16 2005-03-01 Pfizer Inc. Process for the preparation of (S,S)-cis-2-benzhydryl-3-benzylaminoquinuclidine
WO2006020049A2 (en) 2004-07-15 2006-02-23 Amr Technology, Inc. Aryl-and heteroaryl-substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine, and serotonin
ES2382814T3 (es) 2005-05-17 2012-06-13 Merck Sharp & Dohme Ltd. Ácido cis-4-[(4-clorofenil)sulfonil]-4-(2,5-difluorofenil)ciclohexanopropanoico para el tratamiento del cáncer
US7956050B2 (en) 2005-07-15 2011-06-07 Albany Molecular Research, Inc. Aryl- and heteroaryl-substituted tetrahydrobenzazepines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine, and serotonin
JP4879988B2 (ja) 2005-09-29 2012-02-22 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション メラノコルチン−４受容体モジュレーターとしてのアシル化スピロピペリジン誘導体
GB0603041D0 (en) 2006-02-15 2006-03-29 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
CA2770486C (en) 2006-09-22 2014-07-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Use of platencin and platensimycin as fatty acid synthesis inhibitors to treat obesity, diabetes and cancer
US20110218176A1 (en) 2006-11-01 2011-09-08 Barbara Brooke Jennings-Spring Compounds, methods, and treatments for abnormal signaling pathways for prenatal and postnatal development
PL2109608T3 (pl) 2007-01-10 2011-08-31 Msd Italia Srl Indazole podstawione grupą amidową jako inhibitory polimerazy poli(ADP-rybozy)-(PARP)
AU2008233662B2 (en) 2007-04-02 2012-08-23 Msd K.K. Indoledione derivative
JP5501227B2 (ja) 2007-06-27 2014-05-21 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション ヒストンデアセチラーゼ阻害剤としての４−カルボキシベンジルアミノ誘導体
JP2011515343A (ja) 2008-03-03 2011-05-19 タイガー ファーマテック チロシンキナーゼ阻害薬
US9156812B2 (en) 2008-06-04 2015-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline form of 6-[(4S)-2-methyl-4-(2-naphthyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl]pyridazin-3-amine
UA105182C2 (ru) 2008-07-03 2014-04-25 Ньюрексон, Інк. Бензоксазины, бензотиазины и родственные соединения, которые имеют ингибирующую nos активность
WO2010114780A1 (en) 2009-04-01 2010-10-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of akt activity
KR20120034644A (ko) 2009-05-12 2012-04-12 알바니 몰레큘라 리써치, 인크. 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클 치환된 테트라하이드로이소퀴놀린 및 이의 용도
DK2429296T3 (en) 2009-05-12 2018-03-12 Albany Molecular Res Inc 7 - ([1,2,4,] TRIAZOLO [1,5, -A] PYRIDIN-6-YL) -4- (3,4-DICHLORPHENYL) -1,2,3,4- TETRAHYDROISOQUINOLINE AND USE thereof
JP5739415B2 (ja) 2009-05-12 2015-06-24 ブリストル−マイヤーズ スクウィブ カンパニー （Ｓ）−７−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの結晶形態およびその使用
US8859776B2 (en) 2009-10-14 2014-10-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted piperidines that increase p53 activity and the uses thereof
EP2584903B1 (en) 2010-06-24 2018-10-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel heterocyclic compounds as erk inhibitors
JP6043285B2 (ja) 2010-08-02 2016-12-14 サーナ・セラピューティクス・インコーポレイテッドＳｉｒｎａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ． 低分子干渉核酸（ｓｉＮＡ）を用いたカテニン（カドヘリン結合型タンパク質）β１（ＣＴＮＮＢ１）遺伝子発現のＲＮＡ干渉媒介性阻害
RU2624045C2 (ru) 2010-08-17 2017-06-30 Сирна Терапьютикс,Инк ОПОСРЕДУЕМОЕ РНК-ИНТЕРФЕРЕНЦИЕЙ ИНГИБИРОВАНИЕ ЭКСПРЕССИИ ГЕНОВ ВИРУСА ГЕПАТИТА B (HBV) С ПРИМЕНЕНИЕМ МАЛОЙ ИНТЕРФЕРИРУЮЩЕЙ НУКЛЕИНОВОЙ КИСЛОТЫ (миНК)
US8883801B2 (en) 2010-08-23 2014-11-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as mTOR inhibitors
EP2613782B1 (en) 2010-09-01 2016-11-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Indazole derivatives useful as erk inhibitors
US9242981B2 (en) 2010-09-16 2016-01-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused pyrazole derivatives as novel ERK inhibitors
EP2632472B1 (en) 2010-10-29 2017-12-13 Sirna Therapeutics, Inc. Rna interference mediated inhibition of gene expression using short interfering nucleic acids (sina)
WO2012087772A1 (en) 2010-12-21 2012-06-28 Schering Corporation Indazole derivatives useful as erk inhibitors
CN103732592A (zh) 2011-04-21 2014-04-16 默沙东公司 胰岛素样生长因子-1受体抑制剂
US9023865B2 (en) 2011-10-27 2015-05-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Compounds that are ERK inhibitors
US20150299696A1 (en) 2012-05-02 2015-10-22 Sirna Therapeutics, Inc. SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA) COMPOSITIONS
CA2882950A1 (en) 2012-09-28 2014-04-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel compounds that are erk inhibitors
RU2660349C2 (ru) 2012-11-28 2018-07-05 Мерк Шарп И Доум Корп. Композиции и способы для лечения злокачественной опухоли
WO2014100065A1 (en) 2012-12-20 2014-06-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted imidazopyridines as hdm2 inhibitors
WO2014120748A1 (en) 2013-01-30 2014-08-07 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,6,7,8 substituted purines as hdm2 inhibitors
EP3041938A1 (en) 2013-09-03 2016-07-13 Moderna Therapeutics, Inc. Circular polynucleotides
EP3706742B1 (en) 2017-11-08 2023-03-15 Merck Sharp & Dohme LLC Prmt5 inhibitors
US20210309688A1 (en) 2018-08-07 2021-10-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors
WO2020033282A1 (en) 2018-08-07 2020-02-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1990005525A1 (en) * 1988-11-23 1990-05-31 Pfizer Inc. Quinuclidine derivatives as substance p antagonists
UA26401C2 (uk) * 1991-05-22 1999-08-30 Пфайзер Інк. Заміщеhі 3-аміhохіhуклідиhи

Also Published As

Publication number Publication date
DE69329386D1 (de) 2000-10-12
FI114636B (fi) 2004-11-30
DK0665844T3 (da) 2000-10-16
CA2146259C (en) 1998-04-07
HU9302965D0 (en) 1993-12-28
AU5165393A (en) 1994-05-09
GR3034498T3 (en) 2000-12-29
EP0665844B1 (en) 2000-09-06
MX9306527A (es) 1994-07-29
JP2656699B2 (ja) 1997-09-24
CA2146259A1 (en) 1994-04-28
WO1994008997A1 (en) 1994-04-28
EP0665844A1 (en) 1995-08-09
ES2149215T3 (es) 2000-11-01
PT665844E (pt) 2001-01-31
JPH06135963A (ja) 1994-05-17
DE69329386T2 (de) 2001-01-04
FI934626A0 (fi) 1993-10-20
FI934626A (fi) 1994-04-22
ZA937780B (en) 1995-04-20
ATE196140T1 (de) 2000-09-15
IL107292A0 (en) 1994-01-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUT65133A (en) Process for producing substituted benyl-amino-quinuclidine derivatives
HUT65831A (en) Process for producing substituted 3-amino-quinuclidine derivatives and pharmaceutically acceptable salts
EP0409931B1 (en) Quinuclidine therapeutic agents
EP0699199B1 (en) Heteroatom substituted alkyl benzylaminoquinuclidines as substance p antagonists
JP2514137B2 (ja) キヌクリジン誘導体
PL172069B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych podstawionej 3-aminochinuklidyny PL PL PL PL PL
JPH04103570A (ja) ３−アミノピペリジン誘導体及び関連する窒素含有複素環化合物
FI106797B (fi) Menetelmä atsabisyklo [2.2.1] heptan-3-onioksiimien valmistamiseksi
EP0167901A2 (en) Active compounds
US5604241A (en) Substituted benzylaminoquinuclidines as substance P antagonists
JPH03135980A (ja) 置換ベンゼンの治療学的使用、その製剤および新規な置換ベンゼン
US5837711A (en) Substituted quinuclidines as substance P antagonists
JP2719063B2 (ja) 置換３−アミノキヌクリジンｐ物質拮抗剤
JP3172461B2 (ja) サブスタンスｐアンタゴニストとしての３−［（５−置換ベンジル）アミノ］−２−フェニルピペリジン
JP2822274B2 (ja) Ｐ物質拮抗剤としてのヘテロ原子置換アルキルベンジルアミノキヌクリジン類
JPH03153690A (ja) ヘテロ環スピロ誘導体及びその製造法