PT665844E - Benziloaminoquinuclidinas substituidas como antagonistas da substancia p - Google Patents

Description

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DESCRIÇÃO "BENZILOAMINOQUINUCLIDINAS SUBSTITUÍDAS COMO ANTAGONISTAS DA SUBSTÂNCIA P"

Campo Técnico

Esta invenção diz respeito a compostos novos e úteis que são benzilaminoquinuclidina substituídas com interesse para quantos trabalhem nos domínios da química medicinal ou da quimioterapia. Mais particularmente, encontra-se ligada a uma nova série de 3-aminoquinuclidinas substituídas, incluindo os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, que evidenciam especial valor pela sua capacidade de antagonizar a substância P. Deste modo, estes compostos encontram utilidade no tratamento de disfunções gastro-intestinais, disfunções do sistema nervoso central, doenças inflamatórias, asma, algias ou enxaqueca. A invenção também inclui no seu âmbito um novo procedimento de terapia. Técnica Anterior E. J. Warawa, na Patente Estados Unidos N° 3560510, revela certas 3-amino-2-benzidrilquinuclidinas que são úteis como agentes diuréticos, com os correspondentes compostos 3-benzilamino insubstituídos agindo como intermediários para as mesmas. Adicionalmente, E. J. Warawa et al. no Journal or Medicinal Chemistrv. Vol.18, p.587 (1975) alarga este trabalho a outros membros da série em que o grupo 3-amino é, quer etilamino, quer yS-feniletilamino, β-isopropilamino, ou ainda 2-furfurilamino, mas não havendo em qualquer

-2- (Αί*Ι circunstância qualquer substituinte no próprio grupo fenilo.

Além do mais, nenhum dos documentos atrás mencionados ensina ou sugere a utilidade de quaisquer destes compostos como antagonistas da substância P. A substância P é um undecapéptido que existe na natureza e que pertence à família de péptidos da taquiquinina, tendo esta última a referida nomenclatura pela sua pronta acção estimuladora sobre os tecidos musculares lisos. Mais especialmente, a substância P é um neuropéptido farmaceuticamente activo que é produzido pelos mamíferos (tendo sido originalmente isolado de tecido intestinal) e possui uma sequência de aminoácidos característica que é ilustrada por D. F. Veber et al. na Patente Estados Unidos N° 4680283. A grande incidência da substância P e de outras taquiquininas na patofísiologia de numerosas doenças tem sido amplamente demonstrada na literatura especializada. Por exemplo, demonstrou-se recentemente que a substância P tem funções na transmissão de dores ou enxaqueca (consultar B. E. B. Sandberg et al, Journal of Medicinal Chemistrv. Vol. 25, p. 1009 (1982)), bem como em disfunções do sistema nervoso central tais como a ansiedade e a esquizofrenia, em doenças respiratórias e inflamatórias tais como a asma e a artrite reumatóide, respectivamente, e em disfunções e doenças do tracto gastro-intestinal, tais como a colite ulcerosa e as doenças de Crohn, etc. (consultar D. Regoli em "Trends in Cluster Headache" editado por F. Sicureti et al., Elsevier Scientific Publishers, Amsterdam, 1987, PP. 85-95).

No passado recente, efectuaram-se algumas tentativas para se proporcionarem substâncias semelhantes a péptidos que sejam antagonistas da substância P e de outros péptidos de tipo taquiquinina por forma a tratarem-se mais efectivamente as várias disfunções e doenças que acima se enunciaram. A natureza semelhante a péptidos de tais substâncias toma-as lábeis demais de um ponto de vista metabólico para servirem como agentes práticos de terapêutica para o tratamento de doenças. Por outro lado, os antagonistas não-peptídicos da invenção presente não possuem esta desvantagem, sendo bastante mais estáveis em termos metabólicos do que os agentes atrás referidos e que eram já conhecidos anteriormente.

Descrevem-se nas WO 90/05729 e WO 92/20676, compostos com estruturas similares e de actividade farmacológica semelhante à dos compostos que são objecto da invenção presente.

Particularmente, a WO 90/05729 revela uma série de cis-3-[(metilamino cíclica)]-2-[(arilmetilo substituído em a)]quinuclidinas, incluindo derivados de 2-benzidrilo, derivados de benzidrilo 2-substituídos (em que os substituintes eram alquilo, alcoxilo, halogéneo e seus semelhantes), derivados de 2-(bis-(2-tienil)metilo) e seus semelhantes. Além disso, evidencia que os compostos revelados na WO 90/05729 têm actividade como antagonistas da substância P, actividade anti-inflamatória e actividade antisséptica.

Nestas circunstâncias, os inventores presentes trabalharam na síntese de compostos úteis como antagonistas da substância P, e após uma pesquisa extensiva, obtiveram sucesso ao sintetizarem uma série de compostos que aqui serão revelados em detalhe.

Breve Apresentação da Invenção A invenção presente proporciona novos derivados de quinuclidina di-substituídos com a seguinte fórmula química, e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis: -4- Ιμ, ^ 7

em que Ar1 e Ar2 significam cada um deles independentemente arilo ou arilo substituído (tal como são definidos adiante); R1 significa alquilo com entre 1 a 6 átomos de carbono; R2 significa hidrogénio ou alquilo com entre 1 a 6 átomos de carbono; e quer X ou Y são tomados separadamente e significam cada um deles, independentemente, hidrogénio, dialquilfosforilo com entre 2 a 12 átomos de carbono, alquilo com entre 1 a 6 átomos de carbono, alcenilo com entre 2 a 6 átomos de carbono ou alcinilo com entre 2 a 6 átomos de carbono; ou tomam-se X e Y em conjunto e representam uma cadeia carbonada tendo 3, 4 ou 5 átomos de carbono, contendo opcionalmente até 2 ligações duplas e tendo opcionalmente 1 ou 2 substituintes seleccionados de entre oxo, hidroxilo e alquilo com entre 1 a 6 átomos de carbono; desde que quando X e Y se tomem em conjunto estes se encontrem ligados a átomos de carbono adjacentes; e desde que se X ou Y for hidrogénio, então o outro terá que ser alcenilo ou alcinilo.

Os compostos com a fórmula I evidenciam actividade como antagonistas da substância P. Portanto são úteis para o tratamento ou para a prevenção de estados seleccionados de entre o grupo que consiste em doenças inflamatórias (por exemplo, artrite, psoriase, asma e doenças inflamatórias dos intestinos), ansiedade, depressão ou disfunções distímicas, colite, psicose, dor, -5-

doenças de refluxo gastro-esofágico, alergias tais como o eczema e a rinite, doenças crónicas obstrutivas das vias nasais, disfunções relacionadas com a hipersensibilidade tais como ao sumagre venenoso, doenças vasoespásticas tais como a angina de peito, a enxaqueca e a doença de Reynaud, doenças fibrosantes e do colagénio tais como o escleroderma e a fascioliase eosinofílica, as distrofias reflexas do simpático tais como o síndroma de ombro/mão, disfunções de vícios tais como o alcoolismo, disfunções somáticas relacionadas com o stress, neuropatia periférica, neuralgia, disfunções neuropatológicas tais como a doença de Alzheimer, demência relacionada com a SIDA, neuropatia diabética e esclerose múltipla, disfunções relacionadas com o fortalecimento imunitário ou com a supressão imunitária tais como o lupus eritematose sistémico, e doenças reumáticas tais como a fibrosite, em mamíferos, incluindo seres humanos. Em conformidade, a invenção presente inclui composições farmacêuticas para antagonizar a substância P em mamíferos que é composta por um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável e um composto com a fórmula I ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. Estas composições farmacêuticas são úteis para o tratamento ou para a prevenção de uma das condições atrás mencionadas, em mamíferos, incluindo seres humanos. A invenção presente também diz respeito à utilização de compostos com a fórmula (I) para o fabrico de medicamentos para antagonizar a substância P em sujeitos mamíferos. Também diz respeito aos compostos com a fórmula I, para utilização como medicamentos, particularmente para utilização no tratamento ou na prevenção dos estados atrás mencionados em mamíferos, incluindo Seres humanos.

Apresentação Detalhada da Invenção

Nesta especificação: 6 l/Uuj Ο termo "alquilo" emprega-se significando grupos com cadeia carbonada linear ou ramificada incluindo, mas não de limitando a, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, t-butilo, e seus semelhantes. O termo "alcenilo" emprega-se significando grupos com cadeia carbonada linear ou ramificada tendo uma ligação dupla, incluindo, mas não se limitando a, etenilo, 1- e 2-propenilo, 2-metil-l-propendo, 1- e 2-butenilo e seus semelhantes. O termo "alcinilo" emprega-se significando grupos com cadeia carbonada linear ou ramificada tendo uma ligação tripla, incluindo, mas não se limitando a, etinilo, propinilo, butinilo e seus semelhantes.

Os termos "ardo" e "ardo substituído" significam fendo, naftilo, piridilo, quinolilo, tienilo, furilo, oxazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, imidazolilo ou pirazolilo, todos opcionalmente substituídos com alquilo, alcoxilo, alquiltio, halogénio, ciano, nitro, fenoxi ou mono- ou dialquilamino. 5 *5 O termo "alcoxilo" emprega-se aqui para significar -OR (R significa alquilo) incluindo, mas não se limitando a, metoxilo, etoxilo, propoxilo, isopropoxilo, n-butoxilo, isobutoxilo, t-butoxilo e seus semelhantes. O termo "halogénio" utiliza-se aqui para significar grupos que derivam dos elementos flúor, cloro, bromo e iodo. O termo "alquiltio" utiliza-se aqui para significar -SR4 (R4 significa alquilo) incluindo, mas não se limitando a, metiltio, etiltio, n-propiltio, isopropiltio, n-butiltio, isobutiltio, t-butiltio e seus semelhantes. l/Λη ^2λ/^ Ο termo "dialquilfosforilo" emprega-se aqui para significar -P(0)(0R5)(0R6) (R5 e R6 significam alquilo) incluindo, mas não se limitando a, dietilfosforilo, etilmetilfosforilo e seus semelhantes.

Os grupos preferidos para Ar e Ar são fenilo, tienilo, fluorofenilo, 1 i clorofenilo e bromofenilo, especialmente fenilo. Para Ar -CH-Ar prefere-se especialmente difenilmetilo.

Um sub-grupo de compostos particularmente preferido desta invenção consiste nos compostos com a fórmula I, em que Ar e Ar significam cada um deles fenilo, R significa metilo, R significa hidrogénio, X significa alcenilo ou alcinilo e Y significa hidrogénio.

Outro sub-grupo de compostos preferido desta invenção consiste nos compostos com a fórmula I, em que Ar e Ar significam cada um deles fenilo, R1 significa metilo, R2 significa hidrogénio, X significa alcenilo ou alcinilo e Y significa hidrogénio.

Ainda outro sub-grupo de compostos da invenção consiste nos compostos com a fórmula I, em que Ar1 e Ar2 significam cada um deles fenilo, R1 significa metilo, R2 significa hidrogénio e X e Y representam em conjunto CH2CH2CH2 ou ch2ch2ch2ch2.

Os compostos individuais preferidos desta invenção são os seguintes: (2S,3 S)-N-(5-Isopropenil-2-metoxifenil)metil-2-difenilmetil-1 -azabiciclo[2.2.2]octano-3-amina; (25.35) -N-(2-Metoxi-5-vinilfenil)metil-2-difenilmetil-1 -azabiciclo[2.2.2]octano-3-amina; (25.35) -N-(2-Metoxi-4,5-dimetilfenil)metil-2-difenilmetil-l-azabiciclo [2.2.2] octano-3 -amina; (25.35) -N-(5,6,7,8-Tetrahidro-3-metoxi-2-naftil)metil-2-difenilmetil-1 -azabiciclo [2.2.2] octano-3 -amina; (2S,3 S)-N-(5-Metoxiindan-6-il)metil-6-difenilmetil-1 -azabiciclo[2.2.2]octano-3-amina; (25.35) -3-(2,4-Dimetoxi-5-etilbenzilamino)-2-difenilmetil-l-azabiciclo[2.2.2]octano-3-amina; e (25.35) -2-Difenilmetil-N-[2-metoxi-5-(dietilfosforil)fenil]metil-l-azabiciclo[2.2.2]octano-3-amina.

Os compostos com a fórmula I poderão formar sais de adição de ácidos. Os sais de adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis são os que se formam a partir de ácidos que formam sais de ácido não-tóxicos.

Os compostos novos da invenção presente podem sintetizar-se utilizando os processos seguintes.

Os composto com a fórmula I podem sintetizar-se seguindo uma série de processos sintéticos bem conhecidos pelos entendidos na matéria. Consultar a título de exemplo, WO 90/05729. Assim, as vias 1 e 2 seguintes (que -9-

se indicam com as equações seguintes) encontram-se disponíveis para a síntese dos compostos objectivos da invenção presente.

Equação 1

Equação 2

(em que todos os símbolos são os mesmos que na fórmula I). A via indicada na equação 1 passa pela condensação de uma 2-diarilmetilquinuclidin-3-ona (i) e por uma benzilamina substituída, e pela subsequente redução do intermediário resultante, uma imina.

Pode sintetizar-se o derivado de quinuclidin-3-ona (i) por analogia com procedimentos conhecidos [i.e., Patente Estado Unidos N° 3560510, Journal of the Chemical Society (London), P. 1241 (1939) e a WO 90/05729]. A introdução directa de um grupo benzilamino na posição 3 da quinuclidin-3-ona (i) leva-se a cabo pela formação, em primeiro lugar, de uma - 10- imina a partir de (i) e da benzilamina, na maioria dos casos catalisada por ácido (por exemplo, ácido canforossulfónico em tolueno quente com remoção de água por destilação azeotrópica). A redução da ligação dupla C=N na imina poderá completar-se pela reacção com uma fonte apropriada de hidrogénio. Por exemplo, encontram-se disponíveis para este efeito a hidrogenação catalítica, os vários reagentes redutores tais como os agentes de redutores de alumínio, boranos, borohidretos ou trialquilsilanos. Na maioria dos casos, a reacção com trialquilboranos (por exemplo, 9-BBN) ou NaBH(OAc)3 em THF ou em cloreto de metileno à temperatura ambiente durante entre meia hora e alguns dias, proporciona resultados satisfatórios.

Pode sintetizar-se a benzilamina substituída utilizada na equação 1 a partir do benzaldeído substituído seguinte de acordo com procedimentos bem conhecidos pelos entendidos na matéria (isto é, aminação reductiva com amoníaco). A via da equação 2 passa pela condensação de 3-amino-2-diarilmetilquinuclidina (ii) com um benzaldeído substituído seguindo-se a redução. O derivado de 3-aminoquinuclidina (ii) pode ser sintetizado por um processo semelhante ao do Journal of Medicinal Chemistry. Vol. 18, p. 587 (1975).

Em termos da síntese do benzaldeído substituído, podem utilizar-se os procedimentos habituais (formilação de um alcoxilobenzeno), bem conhecidos pelos entendidos na matéria, e que se encontram na literatura seguinte: (A)

Reacção de Duff (hexametilenotetramina/TFA), Synth. Commun., 15, 61 (1985), (B) TiCl4/éter diclorometílico, J. Org. Chem., 51, 4073 (1986), (C) Um processo utilizando uma reacção em dois passos (HC1, HCHO, e depois 2-nitropropano, NaOMe), JP-58-501127 e (D) J. Amer. Chem. Soc., 2466, (1955). Adicionalmente, por forma a sintetizar-se o benzaldeído substituído, pode ser utilizada uma reacção de acoplamento catalisada por Pd com um alcoxibenzeno halosubstituído conforme consta da literatura seguinte : (E) Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 25, 508 (1986), J. K. Stille et al., (F) J. Org. Chem., 53, 1170 (1988), J. K. Stille et al., (G) Tetrahedron Lett., 4467 (1975), K. Sonogashira et al., (H) Synthesis, 627 (1980), N. Hagihara et al..

Em termos da preparação de 5-alcenil-2-alcoxibenzaldeído ou 5-alcinil-2-alcoxibenzaldeído relacionados com esta invenção, faz-se reagir um composto de alcenilestanho ou alcinilestanho com 2-alcoxi-5-bromo (ou iodo) benzaldeído num solvente de reacção inerte na presença de um catalisador de Pd adequado. Os catalisadores de Pd preferidos são Pd(PPh3)4 ou PdCl2(PPh3)2. O intervalo de temperaturas preferido encontra-se entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo. Os tempos de duração preferidos para a reacção vão de 1 hora a 48 horas. Os solventes preferidos seleccionam-se de entre DMF, THF, tolueno, etc. para 5-alcenil-2-alcoxibenzaldeído, e de entre dietilamina, piperidina, trietilamina, etc. para 5-alcinil-2-alcoxibenzaldeído.

Na reacção da equação 2, a arilmetilação directa também é possível pela aminação reductiva [e.g. cianoborohidreto de sódio em metanol; no Journal of American Chemical Societv, 93, 2897 (1971)].

Quando X formar anel de carbono saturado ou insaturado com Y, os compostos da invenção presente poderão sintetizar-se pela utilização de qualquer das vias, A ou B. - 12-

Via A

Portanto poderão obter-se os materiais de partida, aldeídos na equação 2, pela permuta dos substituintes que se consegue por procedimentos bem conhecido pelos entendidos na matéria. Por exemplo, poderão sintetizar-se vários aldeídos pela utilização da via sintética A a partir da 5-metoxi-indanona (1) comercialmente disponível como matéria prima.

Assim, ο aldeído (4) que resulta da conversão do carbonilo da Fórmula (1) em metilo, obtém-se pela formilação do 5-metoxi-l-metilindano (3) o qual por sua vez se sintetizou pela reacção de Grignard seguida por hidrogenação. Os vários processos que abaixo se mencionam adequam-se a esta reacção de formilação. O composto (3) também se pode obter por olefinação à qual se segue uma redução. Na olefinação, pode utilizar-se, por exemplo, o processo da reacção de Wittig, em Organic Reactions, 14, 270 (1965) e o do reagente de Tebbe, Jounal of the American Chemical Society, 111, 4392 (1989). Por outro lado a formilação directa produz o aldeído que tem o grupo carbonilo no anel de carbono. O aldeído (8) que resulta da conversão do carbonilo cetónico de (6) em álcool obtém-se protegendo (6), que provinha da formilação directa de (1), e fazendo uma redução com NaBH4 seguida por desprotecção. Poderão seleccionar-se o grupo protector e o proceso de desprotecção entre o que se descreve em Protective Groups in Organic Synthesis da autoria de T. W. Green e P. G. M. Wuts.

Poderá converter-se o composto (7) no aldeído (9) que tem um grupo metileno exo- por olefinação seguida por desprotecção. O composto (7) também poderá converter-se no aldeído (11) que tem uma ligação dupla no anel do metileno por deshidratação do produto de Grignard (10). A desprotecção directa poderá produzir (12) que terá o grupo hidroxilo e o grupo metilo.

Por outro lado, tal como se apresenta na via sintética B, poderá converter-se (1) em (13) que terá o grupo alquilo numa posição adjacente ao grupo cetónico utilizando LDA/halogeneto de alquilo e converter-se (1) em (14) por desmetilação utilizando por exemplo HBr seguido por realquilação. Além - 14-disso, poderão sintetizar-se muitos aldeídos que são objectivos da invenção com a utilização dos compostos (13) e (14) assim obtidos como matérias primas.

Adicionalmente, na reacção de Wittig, na reacção de olefinação e na reacção de alquilação, os benzaldeídos que apresentarem um grupo metileno com um comprimento determinado poderão sintetizar-se recorrendo ao aumento ou decréscimo do número de carbonos do reagente. Poderão utilizar-se estes benzaldeídos para a síntese dos compostos da invenção presente. A 5-metoxi-indanona (1) que tem três carbonos na parte metilénica encontra-se descrita tal como se exemplifica para as matérias primas. A 6-metoxiindanona (disponível no comércio) e as metoxitetralonas (cujo número de carbonos é de quatro na cadeia metilénica), excusado será referir, adaptam-se de modo semelhante às transformações acima mencionadas.

Os compostos objectivos acima descritos poderão isolar-se e purificar-se recorrendo a procedimentos convencionais, tais como a recristalizáção ou a purificação cromatográfica.

Uma vez que os compostos de quinuclidina desta invenção possuem todos eles pelos menos quatro centros dissimétricos, têm a capacidade de ocorrerem sob várias formas estereoisoméricas ou configurações. A invenção presente pretende incluir no seu âmbito todas essas formas. Por exemplo, poderão separar-se as misturas diaestereoméricas seguindo procedimentos bem conhecidos pelos entendidos na matéria, por exemplo, por cristalização fraccionada e outros semelhantes, enquanto que as misturas racémicas poderão separar-se pelos procedimentos habituais de resolução utilizados em química orgânica. - 15 - - 15 -

<~2aÀí/t~'

Tomando os compostos de quinuclidinas desta invenção, como têm propriedades básicas, todos eles apresentam capacidade de formarem uma larga variedade de diferentes sais com variados ácidos inorgânicos e orgânicos. Embora tais sais tenham que obrigatoriamente ser farmaceuticamente aceitáveis para a administração a animais, é na especialidade muitas vezes desejável que se isole inicialmente o composto base de quinuclidina da mistura reaccional sob a forma de um sal farmaceuticamente inaceitável e então convertê-lo num composto de base livre tratando-o com um reagente alcalino e, em seguida, convertendo subsequantemente a base livre num sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável. Os sais de adição de ácidos dos compostos baseados em quinuclidinas desta invenção preparam-se prontamente tratando o composto base com uma quantidade substancialmente equivalente do ácido mineral ou orgânico seleccionado, num solvente aquoso ou num solvente orgânico adequado, tal como metanol ou etanol. Após uma cuidadosa evaporação do solvente, obtém-se prontamente o desejado sal em estado sólido.

Os ácidos que se empregam para a síntese dos sais ácidos de adição farmaceuticamente aceitáveis dos compostos baseados em quinuclidinas desta invenção atrás mencionados são aqueles que formam sais ácidos de adição não-tóxicos, isto é, sais que contenham aniões farmaceuticamente aceitáveis, tais como os sais cloridrato, bromidrato, iodoidrato, nitrato, sulfato ou bissulfato, fosfato ou fosfato ácido, acetato, lactato, citrato ou citrato ácido, tartarato ou bi-tartarato, succinato, maleato, fumarato, gluconato, sacarato, benzoato, metanossulfonato, etanossulfonato, benzenossulfonato, p-toluenossulfonato e pamoato (isto é, l,l'-metileno-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)).

Alguns compostos de quinuclidinas da invenção que também possuem grupos ácidos são capazes de formarem sais de base com vários catiões farmaceuticamente aceitáveis. Os exemplos de tais sais incluem os sais de metais 16- (^*i alcalinos ou sais de metais alcalino-terrosos e, particularmente, os sais de sódio e de potássio. Estes sais também se sintetizam recorrendo a técnicas convencionais. As bases químicas que se utilizam como reagentes para se sintetizar os sais básicos farmaceuticamente aceitáveis são aquelas que formam sais básicos não-tóxicos com os derivados de quinuclidinas ácidas aqui descritos. Estes sais básicos não-tóxicos específicos incluem aqueles que derivam de tais catiões farmaceuticamente aceitáveis como o sódio, o potássio, o cálcio e o magnésio, etc.. Estes sais poderão sintetizar-se facilmente pelo tratamento dos compostos de quinuclidinas ácidas atrás mencionados com uma solução aquosa que contenha o catião farmaceuticamente aceitável desejado, e então evaporando a solução resultante até à secura, preferencialmente sob pressão reduzida. Altemativamente, poderão também sintetizar-se recorrendo à mistura de soluções em alcanóis menores dos compostos ácidos, com o alcóxido do metal alcalino desejado, e então evaporando a solução resultante até à secura do mesmo modo que anteriormente. Em qualquer dos casos, serão empregues de preferência as quantidades estequiométricas de reagentes por forma a assegurar o cumprimento da reacção e uma obtenção maximizada de rendimentos do produto final desejado.

Os compostos de quinuclidinas com a fórmula I exibem uma actividade significativa de ligação aos receptores da substância P e portanto, têm importância no tratamento de uma larga variedade de condições clínicas que se caracterizam pela presença de um excesso da dita actividade da substância P. Tais condições incluem disfunções gastro-intestinais tais como a úlcera e a colite e outras doenças semelhantes do tracto gastro-intestinal, disfunções do sistema nervoso central tais como a ansiedade e a psicose, doenças inflamatórias tais como a artrite reumatóide e as doenças inflamatórias dos intestinos, doenças respiratórias tais como a asma, bem como as dores associadas a qualquer das condições atrás mencionadas, incluindo a enxaqueca. Portanto, estes compostos adaptam-se prontamente à utilização terapêutica com antagonistas da substância P para o controlo e/ou tratamento das condições clínicas atrás referidas em mamíferos, incluindo os seres humanos.

Alguns compostos da invenção presente, quando testados como agentes anti-inflamatórios, exibem um grau significante de actividade no teste de edema induzido por óleo de mostarda na pata do rato [descrito por F. Lembeck et ai, British Journal of Pharmacology. Vol.105, P.527 (1992)].

Os composto de quinuclidinas com a fórmula I marcados radioactivamente são úteis como ferramentas de pesquisa e diagnóstico em estudos farmaco-cinéticos do metabolismo, e em ensaios de ligação com o medicamento, tanto em animais como em seres humanos. As aplicações específicas na pesquisa incluem ensaios de ligação por radioligantes, estudos de auto-radiografia e estudos de ligação in vivo, enquanto que as aplicações específicas na área do diagnóstico incluem estudos de receptores da substância P no cérebro humano, tais como a regulação a montante/jusante em estados de doença, e a ligação in vivo nos tecidos relevantes para a inflamação, por exemplo, células do tipo imunitário ou células que se encontram directamente envolvidas em disfunções inflamatórias dos intestinos, e outras semelhantes. Especificamente, as formas radioactivamente marcadas dos compostos de quinuclidinas são as que contenham os isótopos de trítio e de 14C das 3-aminoquinuclidinas substituídas nesta invenção.

Os compostos de quinuclidinas com a fórmula I acima apresentados neste documento poderão administrar-se a sujeitos mamíferos, por exemplo, a um seres humanos, utilizando as vias de administração orais, parentéricas ou tópicas. Geralmente, administram-se estes compostos do modo mais desejado a sujeitos humanos quando em doses que variam de cerca de lmg a 300mg por dia, embora

bu*i venham a ocorrer necessariamente variações dependendo do peso e do estado em que se encontra o sujeito sob tratamento e da forma específica de administração escolhida. Contudo, deve praticar-se o nível de dosagem que se encontra no intervalo de cerca de 0,06mg a 6mg por kg de massa corporal por dia. Ocorrerão variações dependendo da potência do composto administrado e da resposta individual dos sujeitos humanos ao referido medicamento, bem como da severidade do estado sob tratamento, e do tipo de formulação farmacêutica escolhida e do período de tempo e do intervalo utilizado para tal administração. Nalgumas instâncias, os níveis de dosagem abaixo do limite inferior do intervalo atrás enunciado poderão ser mais do que adequados, embora noutros casos possam empregar-se quantidades ainda superiores sem que venham a provocar quaisquer efeitos secundários nocivos, já que inicialmente se dividem os níveis de dosagem mais elevados em várias pequenas doses para administração ao longo do dia. Os compostos da invenção presente poderão administrar-se isoladamente ou em combinação com veículos ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis por qualquer uma das três vias previamente indicadas, e tais administrações poderão levar-se a cabo em doses unitárias ou múltiplas. Mais particularmente, poderão administrar-se os novoa agentes terapêuticos da invenção recorrendo a uma grande variedade de diferentes formas de dosagem, isto é, poderão combinar-se com vários veículos inertes farmaceuticamente aceitáveis sob a forma de comprimidos, cápsulas, pastilhas, trochas, drageias rijas, pós, aerossóis, cremes, salvas, supositórios, geleias, geles, pastas, loções, unguentos, suspensões aquosas, soluções injectáveis, elixires, xaropes, e seus semelhantes. Tais veículos incluem diluentes sólidos ou cargas, meios aquosos estéreis e vários solventes orgânicos não-tóxicos, etc.. Além do mais, as composições farmacêuticas orais poderão ser adequadamente adocicadas e/ou aromatizadas. Geralmente, os compostos terapeuticamente eficazes desta invenção encontram-se presentes em tais formas de dosagem com níveis de concentração que variam entre cerca de 5,0% e cerca de 70% por peso. - 19- (amj ίχ^^η

Para administração oral, poderão utilizar-se comprimidos contendo vários excipientes tais como celulose microcristalina, citrato de sódio, carbonato de cálcio, fosfato de dicálcio e glicina em conjunto com vários desintegrantes tais como amido e, de preferência, amido de milho, batata ou de mandioca, ácido algínico e certos silicatos complexos, em conjunto com ligantes de granulação tais como polivinilpirrolidona, sacrose, gelatina e goma arábica. Adicionalmente, os agentes lubrificantes tais como o estearato de magnésio, laurilsulfato de sódio e talco, são bastantes vezes muito úteis para o fabrico de comprimidos. Também se poderão utilizar composições sólidas de um tipo semelhante como cargas em cápsulas de gelatina; neste domínio as substâncias preferidas também incluem a lactose ou o açúcar de leite bem como polietilenoglicóis de elevada massa molecular. Quando se desejarem suspensões aquosas e/ou elixires para administração oral, poderá combinar-se o ingrediente activo com vários agentes adoçantes ou aromatizantes, matérias corantes ou tintas, e, se assim se desejar, também agentes emulsionantes e/ou de suspensão, em conjunto com diluentes tais como água, etanol, propilenoglicol, glicerina e varias suas combinações semelhantes.

Para administração parentérica, poderão utilizar-se soluções dos compostos da invenção presente quer em óleo de sésamo ou de amendoim ou em proilenoglicol aquoso. Se necessário for, as soluções aquosas deverão ser adequadamente tamponizadas (de preferência a um valor de pH > 8) e o diluente líquido deverá em primeiro lugar ser tomado isotónico. Estas soluções aquosas são adequadas para situações de injecção endovenosa. As soluções oleosas são adequadas para situações de injecção intra-articular, intra-muscular ou subcutânea. Consegue-se prontamente a preparação de todas estas soluções sob condições de esterilidade seguindo técnicas farmacêuticas habituais bem conhecidas pelos entendidos na matéria. Adicionalmente, também será possível -20- l/Μβ administrar topicamente os compostos desta invenção ao tratarem-se condições inflamatórias da pele e isto deverá fazer-se de preferência recorrendo a cremes, geleias, geles, pastas, unguentos e seus semelhantes, de acordo com as práticas farmacêuticas habituais. A actividade dos compostos da invenção presente , como antagonistas da substância P, determina-se pela sua capacidade de inibição quanto à ligação da substância P nos seus locais receptores em tecido caudal bovino ou em células IM-9 utilizando ligantes radioactivos. A actividade antagonista para com a substância P, dos compostos de quinuclidinas descritos neste documento avalia-se pela implementação do procedimento de ensaio padrão já descrito por Μ. A. Cascieri et al., tal como se relata no Journal of Biological Chemistrv. Vol.258, p.5158 (1983). Este método envolve essencialmente a determinação da concentração de cada composto que é necessária para uma redução de 50% da quantidade de ligantes da substância P marcados radioactivamente presentes nos seus locais receptores nos referidos tecidos de vaca isolados ou nas células IM-9, obtendo-se assim valores de IC5o característicos para cada um dos compostos em teste. Neste teste, alguns dos compostos preferidos denotaram valores de IC50 inferiores a 0,1 nM no que diz respeito à inibição de ligação no dito receptor.

Demonstra-se a actividade anti-inflamatória dos compostos da invenção presente no teste anteriormente mencionado do edema induzido por óleo de mostarda em pata de rato. Neste teste, determina-se a actividade anti-inflamatória como a percentagem de inibição da extravasão das proteínas do plasma na pata traseira de ratos fêmeas Sprague-Dawley (pesando 100-150g) ao reagirem à aplicação de óleo de mostarda na pele da região dorsal. Dissolvem-se os compostos da invenção presente em metilcelulose a 0,1% em água e administra-se oralmente 1 hora antes do ensaio com óleo de mostarda. Após a -21 - injecção intravenosa de solução de injecção Evans Blue (50mg/kg, dissolvida em soro salino incluindo albumina de soro bovino a 0,02%), pinta-se a pata traseira do rato com óleo de mostarda a 5% em óleo de parafina e, 20 minutos mais tarde, amputa-se o pé, congela-se, pulveriza-se e extrai-se a tinta Evans Blue, e determina-se colorimetricamente.

Altemativamente, demonstra-se a actividade anti-inflamatória dos compostos da invenção presente pelo teste da extravasão de plasma induzida por por capsaicina. Neste teste, determina-se a actividade anti-inflamatória como a percentagem de extravasão das proteínas do plasma no ureter de cobaias macho Hartley (pesando 450-500g) em resposta à injecção intraperitoneal de capsaicina em animais anestesiados. Dissolvem-se os compostos da invenção presente em metilcelulose a 0,1% em água e administra-se oralmente 1 hora antes do ensaio com a capsaicina. Administra-se intravenosamente tinta Evans Blue (30mg/kg), 5 minutos antes do ensaio com capsaicina. Sacrificam-se os animais 10 minutos após a injecção de capsaicina e retiram-se tanto os ureteres direitos como os esquerdos. Extrai-se a tinta Evans Blue e determina-se colorimetricamente.

Nos testes anti-inflamatórios acima descritos, os composto são considerados como sendo activos se a diferença de resposta entre os animais tratados com medicamentos e o grupo de controlo que recebe somente o veículo for estatisticamente significativa. Nesses testes, alguns compostos preferidos indicavam uma alta percentagem no que diz respeito à inibição da extravasão das proteínas do plasma. A actividade anti-psicótica dos compostos da invenção presente como agentes neurolépticos para o controlo de várias disfunções psicóticas determina-se, em primeiro lugar, levando a cabo um estudo quanto à sua capacidade para suprimirem a hipermotilidade induzida pela substância P em

ratos. Este estudo leva-se a cabo doseando primeiramente os ratos com um composto de controlo ou com um composto de teste da invenção presente adequado, injectando-se então os ratos com a substância P por injecção intracerebral por meio de uma cânula e medindo-se depois a sua resposta locomotora individual aos referidos estímulos.

EXEMPLOS

Os exemplos seguintes ilustram a invenção presente. Contudo, deve clarificar-se que a invenção não se limita aos detalhes específicos a estes exemplo. Os pontos de fusão registaram-se com a utilização de um aparelho de determinação do ponto de fusão microscópicoYanako e não são corrigidos. Os espectros de absorção de Raios Infra-vermelhos (IV) mediram-se com um espectrómètro de infra-vermelhos Shimazu (IR-470). Os espectros de resonância magnética nuclear de protões (RMN) mediram-se em CDC13 com um espectrómetro de RMN JEOL (JNM-GX270, 270 MHz) a menos que se indique expressamente o contrário e as posições dos picos exprimiram-se em partes por milhão (ppm) a campo baixo em relação ao tetrametilsilano. As formas dos picos encontram-se descritas segundo a seguinte chave: s, singleto; d, dubleto; t, tripleto; m, multipleto, largo.

Exemplo 1 (i)(2S.3S)-N-('5-Isopropenil-2-metoxifenilmetil)-2-difenilmetil-l-azabiciclo- r2.2.21octan-3-amina-5-isopropenil-o-anisaldeído

Sintetizou-Se o 5-isopropenil-o-anisaldeído segundo o procedimento de J. K. Stille ΓJournal of Organic Chemistrv, 52, 422 (1987)]. A tri-n-butil-isopropenilestanho (12,lg, 36,6 mmole) dissolvido em tolueno (10 ml) adicionaram-se 5-bromo-o-anisaldeído (6,00g, 27,9 mmole) tetraquis(trifenilfosfína)paládio (12,lg, 1,05 mmole), e 2,6-t-butil-4-metilfenol (lOmg) em tolueno (50 ml) sob azoto à temperatura ambiente. Aqueceu-se esta mistura sob refluxo durante 7 horas. Adicionaram-se éter e solução aquosa de KF (80 ml) à mistura reaccional, e agitou-se a mistura resultante durante 3 horas Separaram-se os materiais insolúveis por filtração através de Celite. Extraiu-se o filtrado com éter, e lavou-se a fase aquosa com NaHS04 IN, solução aquosa de NaHCOs e salmoura. Secaram-se os extractos sobre Na2S04, e concentraram-se por evaporação. Purificou-se o óleo residual por cromatografia (Si02, 140g, EtOAc-hexano a 5%) para se obter o 5-isopropenil-o-anisaldeído sob a forma de um óleo amarelo (2,49g, 51%). 'H-RMN & 10,47 (s, 1H), 7,97 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,69 (dd, J - 8,8, 2,6 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,35 (s largo, 1H), 5,07 (m, 1H), 3,94 (s, 3H), 2,15 (m, 3H).

Sintetizou-se tri-n-butilisopropenilestanho de acordo com o procedimento de D. Seyferth ΓJournal of the American Chemichal School. 79, 515 (1957)]. (nY2S.3SVN-f5-Isopropenil-2-metoxifenilmetir)-2-difenilmetil-l-azabiciclo- [~2.2.21octan-3-amina

Agitou-se uma mistura de 5-isopropenil-o-anisaldeído (717mg, 4,07 mmole), (-)-(2S,3S)-m-2-(difenilmetil)-l-azabiciclo[2.2.2]octano-3-amina (l,00g, 3,42 mmole) e de NaBH(OAc)3 (l,01g, 4,76 mmole) em CH2C12 à temperatura ambiente durante 5 horas. Basificou-se a mistura reaccional com solução aquosa de K2C03 (20 ml), extraiu-se com CH2C12, secou-se sobre Na2S04 e concentrou-se em vácuo. Purificou-se o resíduo por cromatografia -24- ί/Uη (1>* (Si02, 2,0g, MeOH/éter di-isopropílico a 0-5%) e recristalizou-se a partir d r\ di-isopropílico para se obter o composto em título (820mg, 53%). p.f.: 99,0- 103,0 °C. IV (nujol): 1605, 1500, 1250, 1030 cm'1. !H-RMN â. 7,23-7,03 (m, 11H), 6,94 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 8 5 Hz 1H), 5,22 (m, 1H), 4,99 (m, 1H), 4,49 (d, J - 12 Hz, 1H), 3,67 (dd, J = 12, 8 Hz! 1H), 3,58 (d, J = 13 Hz, 1Η), 3,54 (s, 3H), 3,20 (m, 1H), 3,18 (d, J = 13 Hz, 1H)! 2,93 (dd, J = 8, 4 Hz, 1H), 2,75 (t largo, J = 8 Hz, 2H), 2,60 (t largo, J = 12 Hz 1H), 2,14 - 2,04 (m, 1H), 2,10 (d, J = 0,5 Hz, 3H), 1,98 - 1,85 (m, 1H), 1}72 -1,45 (m, 2H), 1,26 (m, 2H).

Exemplo 2 (i)Monometanossulfonato de (2S.3SVN-('2-metoxi-5-vinilfenil)metil-2-Hifpni]TnQ-til-l-azabiciclor2.2.21octan-3-amina

Sintetizou-se 5-vinil-o-anisaldeído segundo o procedimento de J. K. Stille ΓJournal of Organic Chemistrv. 52, 420 (1987)] a partir de 5-bromo-o-anisaldeído e viniltributilestanho. ‘H-RMN & 10,46 (s, 1H), 7,88 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 9,0, 2,6 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,67 (dd, J = 17,6, 10,6 Hz, 1H), 5,70 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 5,12 (d, J = 10,6 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H).

Sintetizou-se (2S,3S)-N-(2-metoxi-5-vinilbenzil-2-difenilmetil-l-azabiciclo[2.2.2]octan-3-amina de acordo com o procedimento do Exemplo 1 a partir de 5-vinil-o-anisaldeído e de (-)-(2S,3 S)-m-2-(difenilmetil)-1 -azabiciclo[2.2.2]octano-3-amina. Converteu-se o produto impuro em monometanossulfonato segundo um procedimento convencional e em seguida -25- 1/ί4η composto recristalizou-se o metanossulfonato a partir de acetona para se obter o em título (0,45g, 33,7%). p.f.: 225 - 232 °C (acetona). IV (KBr): 3410 (largo), 1502 (s.), 1454 (m.), 1300 - 1100 (m. largo), 898 (s) 821 (s.), 753 (s.), 709 (s.) cm'1. !H-RMN ã 7,34-7,03 (m, 11H), 6,75 (d, J - 2,0 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,59 (dd, J = 17,8, 10,9 Hz, 1H), 5,55 (dd, J = 17,8, 1,0 Hz, 1H), 5,12 (dd, J = 10,9, 1,0 Hz, 1H), 4,49 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 3,68 (dd, J = 12,4, 8,0 Hz, 1H), 3,57 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 3,56 (s, 3H), 3,22 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 3,29 - 3,15 (m, 1H), 2,92 (dd, J = 8,0, 4,0 Hz, 1H), 2,76 (m, 2H), 2,60 (m, 1H), 2,09 (m, 1H), 1,93 (m, 1H), 1,71 - 1,46 (m, 2H), 1,32 - 1,21 (m, 1H).

Exemplo 3 filDicloridrato de f2S.3S>N-(2-metoxi-4,5-dimetilfeniDmetil-2-difenilmeti1-1 -azabiciclor2.2.21octan-3-amina

Preparação de 2-metoxi-4.5-dimetilbenzaldeído

Sintetizou-se este composto de acordo com a literatura descrita na síntese geral desta especificação. ^-RMN & 10,38 (1H, s), 7,58 (1H, s), 6,77 (s, 1H), 3,89 (3H, s), 2,31 (3H, s) e 2,21 (3H, s). Síntese de dicloridrato de (2S.3SVN-(2-metoxi-4.5-dimetilfenil)metil-2-difeni1metil-l-azabiciclor2.2.21octan-3-amina

Agitou-se uma mistura de 2-metoxi-4,5-dimetilbenzaldeído (0,26g, -26- (Μη ^ ϋο^~η 1,57 mmole), (-)-(2S,3S)-cA-2-(difenilmetil)-l-azabiciclo[2.2.2]octano-3-amina (0,40g, 1,57 mmole) e NaBH(OAc)3 (0,41g, 1,92 mmole) em CH2CI2 à temperatura ambiente durante 5 horas. Lavou-se a mistura reaccional com salmoura. Secou-se a fase de CH2C12 sobre Na2S04 e concentrou-se em vácuo. Recristalizou-se o resíduo a partir de etanol para se obter o composto em título (0,40g). p.f.: 218 - 225 °C. IV (KBr): 3400, 3200, 1620, 1510 e 1455 cm'1. Ή-RMN (base livre) â. 7,36-7,00 (10H, m), 6,51 (1H, s), 6,34 (1H, s), 4,48 (1H, d, J = 12,1 Hz), 3,63 (1H, dd, J = 12,1, 8,4 Hz), 3,52 (3H, s), 3,50 (1H, d, J = 12,8 Hz), 3,20 (1H, d, J = 12,8 Hz), 2,90 (1H, dd, J = 8,4, 4,0 Hz), 2,81-2,73 (2H, m), 2,66-2,55 (1H, m), 2,11 (3H, s), 2,10-2,04 (1H, m), 2,00-1,85 (1H, m), 1,65 -1,45 (3H,m)e 1,30- 1,18 (lH,m).

Exemplo 4 (2S,3S)-N-(5.6.7.8-Tetrahidro-3-metoxi-2-naftil)metil-2-difenilmetil-l- azabiciclor2.2.21octano-3-amina

Agitou-se uma solução de (-)-(2S,3S)-cz's-2-difenilmetil-l-azabici-clo[2.2.2]octano-3-amina (l,170g, 4 mmole), 3-metil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftaldeído (0,913g, 4,8 mmole) e NaBH(OAc)3 (0,933g, 4,4 mmole) em CH2C12 à temperatura ambiente. Basificou-se a mistura reaccional com solução saturada de NaHC03 (20 ml). Lavou-se a fase de CH2C12 com água, secou-se sobre Na2S04 e concentrou-se. Cromatografou-se o resíduo resultante sobre uma coluna de silicagel. Converteu-se o produto ao sal de HC1 com HCl-Éter (l,796g). p.f.: 231°C. -27- l/My IV (KBr): 3420, 2900, 1620, 1505, 1445, 1260,1105, 750 e 710 cm'1. !H-RMN (base livre) δ 8,40 (1H, largo), 7,92 (2H, m), 7,67 (2H, m), 7,43-7,18 (6H, m), 6,73 (1H, m), 6,42 (1H, m), 6,10 (1H, m), 5,57 (1H, d, J = 12,5 Hz), 5,53 (1H, m), 4,48 (1H, m), 4,34 (1H, m), 4,16 (1H, m), 3,83 (2H, m), 3,71-3,42 (4H, m), 3,31 (3H, s), 3,29 (2H, m), 2,77-2,56 (5H, m), 2,40 - 1,95 (4H, m) e 1,78 (4H, m).

Exemplo 5

Dicloridrato de (2S3S)-N-(5-metoxiindan-6-iDmetil-2-difenilmetil-l-azabiciclo-r2.2.21octano-3-amina

Sintetizou-se este composto de acordo com um procedimento semelhante ao do Exemplo 2. p.f.: 160- 163 °C. IV (KBr): 3420, 1495 e 1460 cm1. !H-RMN (base livre) δ 7,41-7,12 (9H, m), 7,12-7,02 (1H, m), 6,61 (1H, s), 6,37 (1H, s), 4,50 (1H, d, J = 12,1 Hz), 3,66 (1H, dd, J = 12,1, 7,7 Hz), 3,60-3,48 (1H, m), 3,54 (3H, s), 3,26 (1H, d, J = 13,2 Hz), 3,28-3,15 (1H, m), 2,97-2,70 (7H, m), 2,81-2,73 (2H, m), 2,60 (1H, t, J = 11,0 Hz), 2,14-1,87 (4H, m), 1,73 - 1,44 (2H, m) e 1,35 - 1,20 (1H, m).

Exemplo 6 (2S.3 SV2-Difenilmetil-N-r2-metoxi-5-(dietilfosforillfenil1metil-1 -azabiciclo-r2.2.2~|octano-3-amina (T)5-Dietilfosforil-2-metoxibenzaldeído

Aqueceu-se uma mistura de 5-bromo-o-anisaldeído (860mg, 4,00 -28 -

Uuj mmole), tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0) (462mg, 0,399 mmole), fosfito de dietilo (607mg, 4,40 mmole), trietilamina (1,10 ml, 7,94 mmole) a 100°C durante 1 dia. Dissolveu-se a mistura reaccional em cloreto de metileno, e lavou-se com solução aquosa de bicarbonato de sódio. Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio, e concentrou-se por evaporação. Purificou-se o resíduo por cromatografia (silicagel, tolueno/acetato de etilo a 30%) para se obter 162mg do composto em título. *H-RMN â. 10,46 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,23 (dd, J = 13,2, 1H), 8,04 (ddd, J = 13, 9, 2 Hz, 1H), 7,09 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H), 4,00 (s, 3H). Este material continha outras impurezas que se detectaram com 'H-RMN. fii)(2 S .3 S)-2-Difenilmetil-N- r2-metoxi- 5-( dietilfosforiDfenillmetil-1 -azabiciclor2.2.21octano-3-amina

Adicionou-se triacetoxiborohidreto (202mg, 0,95 mmole) a uma solução de (2S,3S)-2-difenilmetil-l-azabiciclo[2.2.2]octano-3-amina (150mg, 0,51 mmole) e 5-dietilfosforil-2-metoxibenzaldeído (150mg, 0,55 mmole) dissolvido em cloreto de metileno (5 ml) à temperatura ambiente, e agitou-se a solução resultante durante 16 horas. Adicionaram-se cloreto de etileno e bissulfato de sódio IN à mistura reaccional. Após 5 minutos lavou-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio, e concentrou-se por evaporação. Purificou-se o óleo residual segundo o processo seguinte: (1) cromatografia em silicagel (metanol/cloreto de metileno a 4-14%), (2) Merck Lobar Li Chroprep NH2 (25-70%), (3) cristalização a partir de éter di-isopropílico. Obteve-se assim o composto em título sob forma purificada (11 mg). IV (CH2C12): 1270 cm1. 'H-RMN & 7,66 (ddd, J = 13, 8, 2 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 13, 2 Hz, 1H), 7,31 - -29- 7,03 (m, 10H), 6,75 (dd, J = 8, 3,5 Hz, 1H), 4,47 (d, J = 12,2, 1H), 4,10 (m, 4H), 3,69 - 3,57 (m, 2H), 3,54 (s, 3H), 3,25 - 3,10 (m, 1H), 3,19 (d, J = 13 Hz, 1H), 2,87 (dd, J = 7,8, 4,4 Hz, 1H), 2,75 (m, 2H), 2,60 (m, 1H), 2,05 (m, 1H), 1,88 (m, 1H), 1,70 - 1,20 (m, 3H), 1,35 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,34 (t, J = 7 Hz, 3H).

Lisboa, 2 de Novembro de 2000 t/U^

LUIS SILVA CARVALHO Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 14 1200 USBÒA

Claims (14)

1. REIVINDICAÇÕES 1. Compostos com a fórmula química seguinte ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis;

   1 2 em que Ar e Ar são cada um deles, independentemente seleccionados de entre fenilo, naftilo, piridilo, quinolilo, tienilo, furilo, oxazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, imidazolilo ou pirazolilo, todos opcionalmente substituídos com alquilo, alcoxilo, alquiltio, halo, ciano, nitro, fenoxi ou mono- ou dialquilamino; R1 significa alquilo com entre 1 e 6 átomos de carbono; R significa hidrogénio ou alquilo com entre 1 e 6 átomos de carbono; e quer X ou Y são tomados separadamente e significam cada um ) deles, independentemente, hidrogénio, dialquilfosforilo com entre 2 e 12 átomos de carbono, alquilo com entre 1 e 6 átomos de carbono, alcenilo com entre 2 e 6 átomos de carbono ou alcinilo com entre 2 e 6 átomos de carbono; ou tomam-se X e Y em conjunto e representam uma cadeia carbonada tendo 3, 4 ou 5 átomos s de carbono, contendo opcionalmente até 2 ligações duplas e tendo opcionalmente 1 ou 2 substituintes seleccionados de entre oxo, hidroxilo e alquilo com entre 1 e 6 átomos de carbono; desde que quando X e Y se tomem em conjunto estes se encontrem ligados a átomos de carbono adjacentes; e -2-

   desde que se X ou Y for hidrogénio, então o outro terá que ser alcenilo ou alcinilo.
2. 2. Compostos de acordo com a reivindicação 1, em que Ar1 e Ar2 são cada um deles, fenilo, tienilo, fluorofenilo, clorofenilo e bromofenilo. 1 2
3. 3. Compostos de acordo com reivindicação 2, em que Ar e Ar 1 2 são cada um deles, fenilo, e R é metilo e R é hidrogénio.
4. 4. Compostos de acordo com a reivindicação 3, em que X é o referido alcenilo ou o referido alcinilo e Y é hidrogénio.
5. 5. Compostos de acordo com a reivindicação 3, em que X e Y são cada um deles, alquilo.
6. 6. Compostos de acordo com a reivindicação 3, em que X e Y se tomam em conjunto e em que representam CH2CH2CH2 ou CH2CH2CH2CH2.
7. 7. Compostos seleccionados de entre: (2S,3S)-N-(5-Isopropenil-2-metoxifenil)metil-2-difenilmetil-l-azabiciclo[2.2.2]- octano-3-amina; (2S,3 S)-N-(2-Metoxi-5-vinilfenil)metil-2-difenilmetil-1 -azabiciclo-[2.2.2]octano-3-amina; (2S,3 S)-N-(2-Metoxi-4,5-dimetilfenil)metil-2-difenilmetil-1 -azabi-ciclo[2.2.2]octano-3-amina; -3- (2S,3S)-N-(5,6,7,8-Tetrahidro-3-metoxi-2-naftil)metil-2-difenilme- til-l-azabiciclo[2.2.2]octano-3-amina; (2S,3 S)-N-(5-Metoxiindan-6-il)metil-6-difenilmetil-1 -azabiciclo-[2.2.2]octano-3-amina; (2S,3S)-2-Difenilmetil-N-[2-metoxi-5-(dietilfosforil)fenil]metil-l-azabici-clo [2.2.2] óctano-3-amina.
8. 8. A utilização de compostos ou dos seus sais tal como se reivindica em qualquer uma das reivindicações precedentes para o fabrico de medicamentos para antagonizar a substância P em sujeitos mamíferos.
9. 9. A utilização de compostos ou dos seus sais tal como se reivindica em qualquer uma das reivindicações 1 a 7 para o fabrico de medicamentos para o tratamento de disfunções gastro-intestinais ou do sistema nervoso central ou para o alívio de doenças inflamatórias, asma, dores ou enxaquecas em sujeitos mamíferos.
10. 10. Compostos ou os seus sais tal como se reivindicam em qualquer das reivindicações 1 a 7 para utilizações como medicamentos.
11. 11. Composições farmacêuticas compostas por compostos ou seus sais tal como se reivindicam em qualquer uma das reivindicações 1 a 7 e por veículos farmaceuticamente aceitáveis.
12. 12. Processo para a preparação de compostos de acordo com a reivindicação 1, que compreende quer: -4- -4-

    (A) a reacção de um composto com a fórmula

    com um composto de benzilamina com a fórmula

    na presença de um agente redutor; ou (B) a reacção de um composto com a fórmula

    com um derivados de benzaldeído com a fórmula

    na presença de um agente redutor.
13. 13. Processo de acordo com a reivindicação 12, parte (A), em -5- que a reacção se leva a cabo na presença de um agente redutor seleccionado de entre trialquilboranos e NaBH(OAc)3 num solvente inerte.
14. 14. Processo de acordo com a reivindicação 12, parte (B), em que a reacção se leva a cabo na presença de um agente redutor seleccionado de entre trialquilboranos e NaBH(OAc)3 num solvente inerte. Lisboa, 22 de Novembro de 2000

    luís silva carvalho Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 14 1200 USBÒA