FI114637B

FI114637B - Menetelmä terapeuttisesti käytettävien substituoitujen kinuklidiinien valmistamiseksi

Info

Publication number: FI114637B
Application number: FI934752A
Authority: FI
Inventors: Kunio Satake; Hiroaki Wakabayashi; Masami Nakane; Fumitaka Ito; Toshihide Kokura
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1992-10-28
Filing date: 1993-10-27
Publication date: 2004-11-30
Also published as: HUT65831A; JPH06135964A; EP0665843A1; ATE247113T1; DE69333143T2; EP0665843B1; AU5141293A; IL107346A0; HU9303051D0; CA2146007A1; DK0665843T3; ES2202313T3; WO1994010170A1; FI934752A0; JP2656700B2; CA2146007C; PT665843E; MX9306704A; FI934752A; DE69333143D1

Description

1 1 4637 i

Menetelmä terapeuttisesti käytettävien substituoitujen ki-nuklidiinien valmistamiseksi

Esillä oleva keksintö koskee terapeuttisesti käy-5 tettävien substituoitujen kinuklidiinien valmistusta, joiden kaava on ΛΛγ1 OR2 (I) "'Ύ,

Rr2 jossa Ar1 ja Ar2 ovat kumpikin toisistaan riippu-10 matta tienyyli, fenyyli, fluorifenyyli, klooritenyyli tai bromifenyyli; X on -CONR3R4, -C02R3, -CH2OR3, -CH2NR3R4 tai -CONR3OR4; R1, R3 ja R4 ovat kukin toisistaan riippumatta vety 15 tai alkyyli, jossa on 1 — 4 hiiliatomia; .* , R2 on alkyyli, jossa on 1 - 4 hiiliatomia; * * ‘ Y on alkyylisulfonyyli, jossa on 1 - 4 hiiliato- • · • " mia, N—alkyyli-N-alkanoyyliamino (jonka alkanoyyliosassa voi olla halogeenisubstituentti) , jossa on 1 - 4 hiili- • V 20 atomia alkyyli- ja alkanoyyliosissa, N-alkyyli-N-alkyyli-• * * ’ : sulfonyyliamino (jonka alkyylisulfonyyliosassa voi olla halogeenisubstituentti), jossa on 1 - 4 hiiliatomia alkyy-li- ja alkyylisulfonyyliosissa, alkenyyli, jossa on 2 - 4 • » ♦ * .·*·. hiiliatomia, alkynyyli, jossa on 2 - 4 hiiliatomia, halo- • 25 geenisubstituoitu alkyyli, jossa on 1 - 4 hiiliatomia, al- : ” kyyliamino, jossa on 1 - 4 hiiliatomia, alkanoyyliamino (jossa voi olla halogeenisubstituentti), jossa on 1 - 4 hiiliatomia, tai alkyylisulfonyyliamino (jossa voi olla ,·, ; halogeenisubstituentti), jossa on 1 - 4 hiiliatomia.

* » 114637 2 Näillä yhdisteillä on kyky antagonisoida P-ai-netta. Näin ollen nämä yhdisteet ovat käyttökelpoisia hoidettaessa ruoansulatuskanavan häiriöitä, keskushermoston häiriöitä, tulehdussairauksia, astmaa, kipua ja migreeniä.

5 E.J. Warawa tuo US-patenttijulkaisussa 3 560 510 esille tiettyjä 3-amino-2-bentshydryylikinuklidiineja, jotka ovat käyttökelpoisia diureetteina, sekä vastaavia substituoimattomia 3-bentsyyliaminoyhdisteitä, jotka toimivat näiden välituotteina. Lisäksi E.J. Warawa et ai., 10 Journal of Medicinal Chemistry, Voi. 18, s. 587 (1975), laajentaa tätä työtään muihin sarjojen yhdisteisiin, joissa 3-amino-osa on joko etyyliamino, β-fenyylietyyliamino, β-isopropyyliamino tai 2-furyyliamino, mutta yhdessäkään tapauksessa itse fenyyliryhmässä ei ole yhtään substitu-15 enttia.

Edelleen yhdessäkään edellä mainituista asiakirjoista ei kerrota tai ehdoteta yhdenkään tällaisen yhdisteen olevan käyttökelpoinen P-aineantagonistina.

P-aine on luonnollisesti esiintyvä undekapeptidi, 20 joka kuuluu peptidien takykiniiniperheeseen, joka nimitys johtuu siitä, että niillä on nopea stimuloiva vaikutus si-leään lihaskudokseen. Tarkemmin P-aine on farmaseuttisesti « vaikuttava neuropeptidi, jota nisäkkäissä syntyy (ja joka • » on alunperin eristetty suolesta) ja jolla on ominainen • * * 25 aminohappojärjestys, jota valaisee D.F. Veber et ai. US-patenttijulkaisussa 4 680 283. P-aineen ja muiden takyki- : ·' niinien laaja mukanaolo tiettyjen sairauksien patofysiolo- t < i '·* ‘ giassa on osoitettu perusteellisesti. Esimerkiksi P-aineen on hiljattain osoitettu olevan mukana kivun tai migreenin >t|;' 30 välityksessä (katso B.E.B. Sandberg et ai., Journal of Me- dicinal Chemistry, Voi. 25, s. 1009 (1982)), kuin myös ./ keskushermoston häiriöissä, kuten tuskaisuudessa ja skit- sofreniassa, hengitys- ja tulehdussairauksissa, kuten ast-

• I

’··/’ massa ja nivelreumassa, vastaavassa järjestyksessä, sekä 35 maha-suolihäiriöissä ja ruoansulatuskanavan sairauksissa, • i • * » • · 114637 3 kuten haavaisessa paksunsuolentulehduksessa ja Crohnin taudissa, jne. (katso D. Regoli, "Trends in Cluster Headache" , toim. F. Sicuteri et ai., Elsevier Scientific Publishers, Amsterdam, 1987, s. 85 - 95).

5 Viime aikoina on tehty joitakin yrityksiä saada peptidin kaltaisia aineita, jotka ovat P-aineen antagonisteja, sekä muita takykiinipeptidejä, jotta edellä lueteltuja erilaisia häiriöitä ja sairauksia voitaisiin hoitaa tehokkaammin. Tällaisten aineiden peptidin kaltainen luon-10 ne tekee niistä liian labiileja aineenvaihdunnallisesta, jotta niistä olisi käytännöllisiksi terapeuttisiksi aineiksi sairauden hoitoon. Ei-peptidin tyyppisillä kaavan (I) mukaisilla antagonisteilla ei toisaalta ole tätä haittapuolta, vaan ne ovat hyvin paljon pysyvämpiä aineenvaih-15 dunnallisesti kuin aikaisemmin kuvatut sinänsä tunnetut aineet.

Yhdisteitä, joilla on samankaltainen rakenne ja samankaltainen farmakologinen vaikutus kuin nyt esitetyillä yhdisteillä, kuvataan julkaisuissa WO 90/05729 ja WO 20 92/20676.

Julkaisussa WO 90/05729 tuodaan esille sarja cis- · 3-[(syklinen)metyyliamino]-2-[(α-substituoitu)aryylimetyy- *. li] kinuklidiineja, mukaan lukien 2-bentshydryylijohdannai- ;·. set, 2-substituoidut bentshydryyli j ohdannaiset (joissa 25 substituent it olivat alkyyli, alkoksi, halogeeni ja vas- taava ryhmä), 2-(bis (2-tienyyli) metyyli) johdannaiset ja • · » *ti’ vastaavat yhdisteet.

• · » *·* ' Julkaisussa WO 92/20676 tuodaan esille sarja 3— [2 — metoksi-5-(substituoitu)bentsyyliamino]-2-bentshydryyliki- 30 nuklidiineja, mukaan lukien 4-alkenyylijohdannaiset, 6-fe- : ^ : netyylijohdannaiset, 5- ja 6-dialkyyliaminokarbonyylijoh- ;·* dannaiset, 5-dialkyyliaminoalkyylij ohdannaiset, 6-hydrok- » » · sialkyyli johdannaiset, 5-alkyyliaminokarbonyylijohdannai- • · *,' set, 5-aminokarbonyylij ohdannaiset, 5-karboksyyli j ohdan- "·"· 35 naiset, 5- ja 6-alkoksikarbonyylijohdannaiset, 5-(N-alkok- • » • * · 4 Ί14637 si-N-alkyyli)aminokarbonyylijohdannaiset, 5-morfolinokar-bonyylijohdannaiset ja vastaavat yhdisteet. Lisäksi julkaisussa WO 92/20676 esille tuoduissa kinuklidiiniyhdis-teissä on erilaisia substituentteja myös bentsyyliamino-5 osan 5-asemassa, kuten alkoksi (metoksi), alkyyli (isopro-pyyli), alkyylitio (metyylitio), halogeenisubstituoitu alkoksi (trifluorimetoksi), halogeeni, alkyylisulfinyyli (metyylisulfinyyli) , dialkyyliamino (dimetyyliamino) ja vastaavat substituentit. Edelleen esitetään, että sekä 10 julkaisuissa WO 90/05729 ja WO 92/20676 esille tuoduilla yhdisteillä on vaikutusta P-aineantagonisteina, niillä on tulehduksenvastaista vaikutusta ja antipsykoottista vaikutusta .

Esillä olevat keksijät ovat työskennelleet valmis-15 taakseen yhdisteitä, jotka ovat käyttökelpoisia P-aineen antagonisteina, ja laajojen tutkimusten jälkeen he ovat onnistuneet syntetisoimaan sarjan yhdisteitä, jotka tuodaan esille tässä yksityiskohtaisesti.

Kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä on farmaseuttis-20 ta vaikutusta P—aineen antagonisteina. Siten ne ovat käyttökelpoisia hoidettaessa tai estettäessä tiloja, jotka on . . valittu ryhmästä, joka koostuu seuraavista: tulehdussai-

• » I

,* raudet (esim. niveltulehdus, psoriasis, astma ja suolen • · *·· · tulehdussairaus) , tuskaisuus, masennus tai kateenkorvaan • · • · • " 25 liittyvät häiriöt, paksunsuolentulehdus, psykoosi, kipu, mahanesteen nousu ruokatorveen, allergiat, kuten ihottuma • t « • \· ja allerginen nuha, krooninen ilmateiden tukkeumasairaus, yliherkkyyshäiriöt, kuten myrkkysumakki-ihottuma, verisuo-nikouristussairaus, kuten voimakas kipu, migreeni ja Reu-30 naud'in tauti, sidekudoksen ja kollageenin muodostumissai-.*··, raus, kuten ihon kovettumatauti ja eosinofiilinen maksama- totauti, sympaattisen refleksin toimintahäiriö, kuten ol-i ·* kapää/käsisyndrooma, riippuvuushäiriöt, kuten alkoholismi, stressiin liittyvät somaattiset häiriöt, perifeerinen her-35 mosairaus, hermosärky, neuropatologiset häiriöt, kuten 114637 5

Alzheimerin tauti, AIDSiin liittyvä dementia, sokeritautiin liittyvä hermosairaus ja multippeliskleroosi, häiriöt, jotka liittyvät vastustuskyvyn voimistumiseen tai heikkenemiseen, kuten systeeminen punahukka ja reumasai-5 raudet, kuten sidekudoksen tulehdus nisäkkäissä, ihminen mukaan lukien.

Näin ollen kaavan (I) mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia hoidettaessa tai estettäessä edellä mainittuja tiloja nisäkkäässä, ihminen mukaan lukien.

10 Kaavan (I) mukaisen yhdisteryhmän määrittelyssä ja jäljempänä termillä "alkyyli" tarkoitetaan suoria tai haaroittuneita hiilivetyketjuradikaaleja, joita ovat mutta eivät rajoitu näihin, metyyli, etyyli, n-propyyli, isopro-pyyli, n-butyyli, isobutyyli, t-butyyli ja vastaavat radi-15 kaalit; termillä "alkenyyli" tarkoitetaan suoria tai haaroittuneita hiilivetyketjuradikaaleja, joissa on yksi kak-soissidos, ja tällaisia ovat mutta eivät rajoitu näihin, etenyyli, 1- ja 2-propenyyli, 2-metyyli-l-propenyyli, 1-20 ja 2-butenyyli ja vastaavat radikaalit; termillä "alkynyyli" tarkoitetaan suoria tai haa-. roittuneita hiilivetyketjuradikaaleja, joissa on yksi kol- moissidos, ja tällaisia ovat mutta eivät rajoitu näihin, - etynyyli, propynyyli, butynyyli ja vastaavat radikaalit; ; ” 25 termillä "halogeenisubstituoitu alkyyli" tarkoite- taan alkyyliradikaalia, joka on substituoitu yhdellä tai ί ‘ ; useammalla halogeenilla, ja tällaisia ovat mutta eivät ra- joitu näihin, kloorimetyyli, bromietyyli, trifluorimetyyli ja vastaavat radikaalit; 30 termillä "alkyylisulf onyyli" tarkoitetaan tässä -S02R5:ttä (R5 on alkyyli), ja tällaisia ovat mutta eivät rajoitu näihin, metyylisulfonyyli, etyylisulf onyyli, n-• '·· propyylisulfonyyli, isopropyylisulfonyyli, n-butyylisulfo- : nyyli, isobutyylisulfonyyli, t-butyylisulfonyyli ja vas- 35 taavat radikaalit; 114637 6 termillä "alkyyliamino" tarkoitetaan tässä -NHR6:tta (R6 on alkyyli) , ja tällaisia ovat mutta eivät rajoitu näihin, metyyliamino, etyyliamino, n-propyyli-amino, isopropyyliamino, n-butyyliamino, t-butyyliamino ja 5 vastaavat radikaalit; termillä "alkanoyyliamino" tarkoitetaan tässä NHCO-R7:ää (R7 on alkyyli tai halogeenisubstituoitu alkyyli) , ja tällaisia ovat mutta eivät rajoitu näihin, formyy-liamino, asetyyliamino, propionyyliamino, butyryyliamino, 10 trifluoriasetyyliamino ja vastaavat radikaalit; termillä "alkyylisulfonyyliamino" tarkoitetaan tässä -NHSC>2R8:aa (R8 on alkyyli tai halogeenisubstituoitu alkyyli), ja tällaisia ovat mutta 'eivät rajoitu näihin, metyylisulfonyyliamino, etyylisulfonyyliamino, trifluori-15 metyylisulfonyyliamino ja vastaavat -radikaalit; termillä "N-alkyyli-N-alkyylisulfonyyliamino" tarkoitetaan tässä -N (R9) S02R10: tä (R9 on alkyyli ja R10 on alkyyli tai halogeenisubstituoitu alkyyli), ja tällaisia ovat mutta eivät rajoitu näihin, N-metyyli-N-metyylisul-20 fonyyliamino, N-etyyli-N-metyylisulfonyyliamino, N-n-pro-pyyli-N-metyylisulfonyyliamino, N-isopropyyli-N-metyyli- . sulfonyyliamino, N-metyyli-N-trifluorimetyylisulfonyyli- * < · / amino, N-etyyli-N-trifluorimetyylisulfonyyliamino, N-n- ·;1 · propyyli-N-trifluorimetyylisulfonyyliamino, N-isopropyyli- • · " 25 N-trifluorimetyylisulfonyyliamino; ja termillä "N-alkyyli-N-alkanoyyliamino" tarkoite- • ’,· taan tässä -N (RnCOR12: ta (R11 on alkyyli ja R12 on alkyyli tai halogeenisubstituoitu alkyyli), ja tällaisia ovat mutta eivät rajoitu näihin, N-asetyyli-N-metyyliamino, N-ase-30 tyyli-N-etyyliamino, N-asetyyli-N-n-propyyliamino, N-ase- • 114 ,···, tyyli-N-isopropyyliamino, N-trifluoriasetyyli-N-metyyli- "1 amino, N-trifluoriasetyyli-N-etyyliamino, N-trifluoriase- i 1·1 tyyli-Nn-propyyliamino, N-trifluoriasetyyli-N-isopropyyli- amino.

..’.N 35 • · »

• i t I I

114637 7

Edullinen ryhmä Ar1:lle ja Är2:lle on fenyyli, edullinen ryhmä Ar1-CH-Ar2: lie on difenyylimetyyli.

Erityisesti edullinen kaavan (I) mukaisten yhdisteiden alaryhmä koostuu yhdisteistä, joiden kaava on I, 5 jossa Ar1 ja Ar2 ovat kumpikin fenyylejä, R1 on vety, R2 on metyyli. X on kinuklidiinirenkaan 3-asemassa ja X on joko karboksi tai aminokarbonyyli. Erityisesti edullisia yhdisteitä tässä erityisesti edullisessa alaryhmässä ovat: (i) yhdisteet, joissa Y on alkenyyli, erityisesti isopropenyy-10 li; ja (ii) yhdisteet, joissa Y on metyylisulfonyyli, N-asetyyli-N-metyyliamino tai N-metyyli-N-metyylisulfonyyli-amino.

Erityisiä yksittäisiä yhdisteitä ovat seuraavat yhdisteet: 15 (3R,4S,5S,6S)-5-(5-isopropenyyli-2-metoksibentsyy- liamino)-6-difenyylimetyyli-l-atsabisyklo[2.2.2]oktaani-3-karboksiamidi ja 3-karboksyylihappojohdannainen; (3R,4S,5S,6S)-β-difenyylimetyyli-5-(2-metoksi-5-metyylisulfonyylibentsyyliamino)-l-atsabisyklo[2.2.2]-ok-20 taani-3-karboksiamidi ja 3-karboksyylihappojohdannainen; (3R,4S,5S,6S)-5-{5-(N-asetyyli-N-metyyliamino)-2-. metoksibentsyyliamino]-5-difenyylimetyyli-l-atsabisyklo- / / [2.2.2]oktaani-3-karboksiamidi ja 3-karboksyylihappojoh- :·! · dannainen; ja : ” 25 (3R,4S,5S,6S)-6-difenyylimetyyli-5-[2-metoksi-5- (N-metyyli-N-metyylisulfonyyliamino) bentsyyliamino] -1-at-\ sabisyklo [2.2.2] oktaani-3-karboksiamidi ja 3-karboksyyli- ' happojohdannainen.

Edellä olevan kaavan (I) mukaiset yhdisteet voivat 30 muodostaa happosuoloj a. Farmaseuttisesti hyväksyttävät #···, happosuolat ovat sellaisia, jotka on muodostettu hapoista, • » jotka muodostavat myrkyttömiä happosuoloja.

< · • · • I I 1 t I i « 114637 8

Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa siten, että (A) saatetaan yhdiste, jonka kaava on ‘'tZC·

Vy

Rr2 5 jossa Ar1, Ar2 ja X tarkoittavat samaa kuin edellä, reagoimaan seuraavan kaavan mukaisen bentsaldehydiyhdis- teen kanssa

V

rt

OH

0Rl jossa R2 ja Y tarkoittavat samaa kuin edellä, pel- 10 kistimen läsnä ollessa.

Kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa käyttäen tunnettuja synteesimenetelmiä. Esimerkiksi, katso : .*. julkaisu WO 92/20676. Siten seuraavan kaavion menetelmiä • · » ;·. voidaan tavallisesti käyttää nyt kuvattujen yhdisteiden • * » 15 valmistamiseksi.

t « I

• · · • · * * * 114637 9 OR2

Or2 -eC·' -ec-

Hre Hr2 " x . o?' -¾ -c£S ‘ fir* \ v X.

y IX^jL^Rr·1 ORe i * • » ·· · (jossa kaikki symbolit ovat samoja kuin kaavassa I) .

Ensimmäinen vaihe (yhdiste II -IV) : ;· Ensimmäinen vaihe käsittää substituoidun bentsyy- :v. 5 liamiinin (esim. 2-alkoksibentsyyliamiini jne.) liittämi- • » sen 2-diaryylimetyylikinuk.lidin-3-onin II 3-asemaan ja tämän jälkeen bentsyyliryhmän vapauttamisen 3-bentsyyliami-, nokinuklidiinista III, käyttäen hydrausta jne., jolloin t ! · ·;*; saadaan haluttu välituote, 2-diaryylimetyylikinuklidin-3- 10 amiini IV.

"t, 2-diaryylimetyylikinuklidin-3-oni II voidaan syn- ,*·*. tetisoida samalla tavoin kuin menetelmissä, jotka käsittä- > · • _ vät arylideenin muodostuksen ja tämän jälkeen tapahtuvan • · • ( » * * 10 1 1 4637 1,4-additioreaktion ja jotka on kuvattu julkaisussa WO 92/ 20676. Yhdiste II voidaan muuttaa yhdisteeksi III menetelmällä, joka käsittää pelkistävän aminoinnin substitu-oidulla bentsyyliamiinilla ja joka on hyvin kuvattu jul-5 kaisussa WO 92/20676.

Yhdisteen III tämän jälkeen tapahtuva muuttaminen yhdisteeksi IV käsittää pelkistyksen katalyyttisesti hyd-raamalla (se on Pearlmanin katalyytti jne.) tai käyttäen hydridireagensseja, kuten alumiinipohjaisia reagensseja, 10 boraaneja, boorihydridejä tai trialkyylisilaaneja. Useimmissa tapauksissa katalyyttinen hydraus voidaan suorittaa sopivassa orgaanisessa liuottimessa vetypaineessa, huoneenlämpötilassa, reaktioajan ollessa muutamasta tunnista muutamaan päivään, katalyytin läsnä ollessa.

15 Toinen vaihe (yhdiste IV - V) :

Toinen vaihe käsittää 3-amino-2-diaryylimetyyli-kinuklidiinin IV ja substituoidun bentsaldehydin konden-saation ja tämän jälkeen pelkistyksen. Tässä toisessa vaiheessa suora aryylimetylointi voidaan suorittaa pelkistä-20 västi aminoimalla [esim. natriumboorihydridi metanolissa: Journal of American Chemical Society, 93, 2897 (1971)], ; jolloin saadaan haluttu yhdiste V. Useita muita pelkisti- • » > , miä, kuten NaNH4:ää, NaBH(OAc)3:a tai trialkyylisilaaneja ·]*· “ voidaan myös käyttää tämän muutosreaktion suorittamiseksi.

: 25 Vaihtoehtoisesti yhdisteen II pelkistävä aminointi vastaavalla substituoidulla bentsyyliamiinilla voidaan n · • ’,· myös suorittaa, jolloin saadaan haluttu yhdiste V (katso : ; : julkaisu WO 92/20676).

Valmistettaessa substituoitua betsaldehydiä voi-30 daan käyttää perusmenetelmiä (substituoidun alkoksibent- III* seenin formylointi) , jotka ovat asiantuntijoiden hyvin tuntemia seuraavan kirjallisuuden perusteella: (A) Duff'in : " reaktio (heksametyleenitetramiini/TFA), Synthetic Com- • · « munication, 15, 61 (1985), (B) TiCL4/dikloorimetyylieet- 35 teri, Journal of Organic Chemistry, 51, 4073 (1986), (C) i »

t t I

* Il 114637 11 kaksivaiheinen menetelmä (HC1, HCHO, sitten 2-nitropro-paani, NaOMe), JP-58-501127 ja (D) Journal of the American Chemical Society/ 2466 (1955).

Lisäksi alkoksibentsaldehydien, joissa substituen-5 tit ovat alkenyyli tai alkynyyli, valmistamiseksi voidaan käyttää Pd-katalysoitua liitosreaktiota halogeenisubstitu-oidun alkoksibentseenin kanssa seuraavassa kirjallisuudessa kuvatulla tavalla: (E) Angewandte Chemie, kansainväli nen englanninkielinen painos, 25, 508 (1986), J.K. Stille 10 et ai., (F) Journal of Organic Chemistry, 53, 1170 (1988), J. K. Stille et ai., (G) Tetrahedron Letters, 4467 (1975), K. Sonogashira et ai., (H) Synthesis, 627 (1980), N. Hagi-hara et ai.

Esimerkiksi vastaavat alkenyylitinayhdisteet ja 15 alkynyylitinayhdisteet saatetaan reagoimaan 5-halogeeni-o-anisaldehydin kanssa reaktioinertissä liuottimessa, sopivan palladiumkatalyytin läsnä ollessa. Tässä reaktiossa edullisia palladiumkatalyyttejä ovat Pd(PPh3)4 tai PdCl2(PPh3) 2· Reaktiolämpötila on tavallisesti huoneenläm-20 potilasta palautusjäähdytyslämpötilaan, ja reaktio on tavallisesti päättynyt 1-48 tunnissa. 5-alkenyyli-2-alkoksi-bentsaldedehydin valmistamiseksi edullisia liuottimia ovat DMF, THF, tolueeni ja vastaavat liuottimet. 5-alkynyyli-2-alkoksibentsaldehydin saamiseksi edullisia ; 25 liuottimia ovat dietyyliamiini, piperidiini, trietyyli- !" “ amiini ja vastaavat liuottimet.

• ’’ Lisäksi, kun Y on edellä olevassa kaavassa alkyy- ...I lisulfonyyli, 5-halogeeni-o-anisaldehydiä voidaan käyttää j V lähtöyhdisteenä. Ensin lähtöyhdisteen 5-asema muutetaan 5- 30 alkyylitioksi ja sitten 5-alkyylisulfonyyliksi, jolloin saadaan haluttu välituote, 5-alkyylisulfonyyli-o-anisalde-hydi. Reaktiotiessä täytyy suorittaa syklinen asetalisoin-”” ti edellä olevassa anisaldehydissä olevan aldehydiryhmän suojaamiseksi. Mainittu 5-alkyylitiovälituote voidaan myös 35 syntetisoida menetelmällä, joka on kuvattu julkaisussa

Bulletin of the Chemical Society of Japan, 51, 2435 * (1978), M. Ando et ai.

114637 12

Edelleen, kun edellä olevassa kaavassa Y on halo-geenisubstituioitu alkyyli, 4-(halogeenisubstituoitu al-kyyli)fenolia voidaan käyttää lähtöaineyhdisteenä. Läh-töyhdiste alkyloidaan alkyylihalogenidillä sopivan emäksen 5 läsnä ollessa. Tämän jälkeen syntynyt alkoksibentseeni formyloidaan perusmenetelmällä, jolloin saadaan haluttu välituote 5-halogeenisubstituoitu alkyyli-o-anisaldehydi.

Lisäksi, kun edellä olevassa kaavassa Y on alkyy-liamino, lähtöyhdisteenä voidaan käyttää 3-(1,3-dioksolan-10 2-yyli)-4-metoksianiliinia. Lähtöyhdiste saatetaan reagoimaan vastaavan aldehydin kanssa sopivan pelkistimen (se on NaCNBH4 jne.) läsnä ollessa, pelkistävällä alkylointimene-telmällä, jolloin saadaan haluttu välituote, 5-alkyyli-amino-o-anisaldehydi. Tämä menetelmä kuvataan hyvin jul-15 kaisussa Journal of the American Chemical Society, 2897 (1971), R.F. Borch et ai.

Kun edellä olevassa kaavassa Y on N-alkyyli-N-alkyylisulfonyyliamino, N-alkyyli-N-alkanoyyliamino, alka-noyyliamino tai alkyylisulfonyyliamino, 5-nitrosalisyyli-20 aldehydiä voidaan käyttää lähtöyhdisteenä. Ensin 5-nitro-salisyylialdehydin hydroksyyliryhmä alkyloidaan sopivalla ; alkyloivalla aineella (esim. metyylijodidi, jne.). Tämän jälkeen, kun edellä olevan 5-nitroaldehydin aldehydiryhmä I I · * on syklisesti asetalisoitu sopivalla happokatalyytillä (se ’ “ 25 on kamforisulfonihappo (CSA), p-tolueenisulfonihappo, ..2 jne.), 5-nitrojohdannaisessa oleva nitroryhmä muutetaan ; aminoryhmäksi sopivan katalyytin, kuten Pt02:n avulla. 5- : aminojohdannaisen aminoryhmä muutetaan vastaavaksi funk tionaaliseksi ryhmäksi, jolloin saadaan haluttu substitu-.)· 30 oitu aldehydi. Alkylointi-, asylointi- ja alkyylisulfonyy-

Iin muodostusmenetelmät, joita käytetään tässä muutosreak-tiossa, ovat asiantuntijoiden hyvin tuntemia menetelmiä.

: " Nämä menetelmät kuvataan yksityiskohtaisesti seuraavissa ’,,,· esimerkeissä.

35 Kuten edellä mainittiin, synteesimenetelmät alkok- ; sibentsaldehydivälituotteille, joissa Y on substituoitu 5- 114637 13 asemasta 2-alkoksibentsaldehydiin ja R2 on metyyli, on pääasiassa kuvattu. On kuitenkin itsestään selvää, että samanlaisia menetelmää voidaan käyttää myös välituotteille, joissa Y on substituoitu jostakin toisesta asemasta 2-5 alkoksibentsaldehydissä tai R2 kuvaa alkyyliryhmiä, jotka ovat muita kuin metyylejä, kuten etyyli, n-propyyli, iso-propyyli, n-butyyli, isobutyyli, t-butyyli ja vastaavat ryhmät.

Kuten julkaisussa W0 92/20676 kuvataan, yhdistees-10 sä V oleva substituenttiryhmä voidaan muuttaa erilaisiksi substituenttiryhmiksi. Esimerkiksi yhdiste, jossa on kar-boksyyli, metoksikarbonyyli, hydroksimetyyli, alkyyliami-nometyyli tai dialkyyliaminometyyli X:na, voidaan syntetisoida vastaavasta karboksiamidijohdannaisesta menetelmil-15 lä, jotka ovat asiantuntijoiden hyvin tuntemia.

Lisäksi, useita muita karboksiamidijohdannaisia, kuten sellaisia, joissa X on morfolinokarbonyyli, tiamor-folinokarbonyyli, N-metyyli-N-metoksiaminokarbonyyli, N-etyylikarboksiamidi, voidaan syntetisoida vastaavasta kar-20 boksyylihaposta tai karboksiamidista, käyttäen hyväksi menetelmää, joka on esitetty julkaisussa W0 92/20676.

Lisäksi, kaavan (I) mukainen substituoitu kinukli-;,· diini, jossa R1 on alkyyli, voidaan syntetisoida suorittaja maila pelkistävä alkylointireaktio (joka on hyvin kuvattu ’ , 25 julkaisussa Journal of the American Chemical Society, 2897 (1971), R.F. Borch et ai.) substituoidulle kinuklidiinille : . V, jossa R1 on vety ja joka on valmistettu edellä maini- V tuilla menetelmillä. Erityisesti se voidaan syntetisoida siten, että saatetaan yhdiste V reagoimaan aldehydin kans-·;· 30 sa, jossa on vastaavia hiiliatomeja, etikkahappo/metano- lissa, sopivan pelkistimen, kuten NaCNBH4:n läsnä ollessa.

Lisäksi ( + )-(3R,4R)- ja (-)-(3S,45)-N,N-dietyyll-:itj‘ 5-okso-l-atsabisyklo [2.2.2] oktaani-3-karboksiamidi (katso '·*·’ W0 92/20676) ovat käyttökelpoisia valmistettaessa kaavan ·;··· 35 mukaisten I yhdisteiden yksittäisiä isomeerejä.

114637 14

Kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan eristää ja puhdistaa tunnetuilla menetelmillä, kuten uudelleenkiteyt-tämällä tai kromatografisesti puhdistamalla.

Koska nyt kuvatuissa kinuklidiiniyhdisteissä on 5 vähintään neljä asymmetristä keskusta, ne voivat esiintyä erilaisissa stereoisomeerimuodoissa tai konfiguraatioissa.

Kaavan (I) mukainen yhdisteryhmä käsittää kaikki tällaiset muodot. Esimerkiksi diastereoisomeeriseokset voidaan erottaa menetelmillä, jotka ovat asiantuntijoiden hyvin tunte-10 mia, esim. jakokiteytyksellä, pylväskromatografoimalla ja vastaavilla tavoilla. Yksittäisiä diastereomeerejä voidaan myös syntetisoida hajottamalla kaavan (I) mukaisia rasee-misia seoksia orgaanisen kemian perusmenetelmiä käyttäen.

Mikäli kinuklidiiniyhdisteet ovat emäksisiä yhdis-15 teitä, ne voivat muodostaa monia erilaisia suoloja eri laisten epäorgaanisten ja orgaanisten happojen kanssa.

Vaikka tällaisten suolojen täytyy olla farmaseuttisesti hyväksyttäviä, jotta ne voidaan antaa eläimille, käytännössä on usein toivottavaa eristää aluksi kinukli-20 diiniemäsyhdiste reaktioseoksesta farmaseuttisesti ei-hy- väksyttävänä suolana ja sitten yksinkertaisesti muuttaa se : vapaaksi emäsyhdisteeksi, käsittelemällä sitä emäksisen ; reagenssin kanssa ja sen jälkeen samantien muuttaa vapaa ♦ · ♦ ’ emäs farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolak- ”, 25 si. Kinuklidiiniemäsyhdisteiden happoadditiosuolat voidaan helposti valmistaa siten, että käsitellään emäsyhdistettä : ·’ suurin piirtein ekvivalenttisella määrällä valittua mine- V ’ raali- tai orgaanista happoa vesiliuottimessa tai sopivas sa orgaanisessa liuottimessa, kuten metanolissa tai etanoli’ 30 lissa. Kun liuotin on haihdutettu varovasti, haluttu kiin-teä suola voidaan ottaa helposti talteen.

Hapot, joita käytetään valmistettaessa nyt kuvat-tujen kinuklidiiniemäsyhdisteiden farmaseuttisesti hyväksy* syttäviä happoadditiosuoloj a, ovat sellaisia, jotka muo- ·;··: 35 dostavat myrkyttömiä happoadditiosuoloja, se on suoloja, :\j jotka sisältävät farmaseuttisesti hyväksyttäviä anioneja, 114637 15 kuten hydrokloridi-, hydrobromidi-, hydrojodidi-, nitraatti-, sulfaatti- tai bisulfaatti-, fosfaatti- tai happofos-faatti-, asetaatti-, laktaatti-, sitraatti- tai happosit-raatti-, tartraatti- tai bitartraatti-, sukkinaatti-, ma-5 leaatti-, fumaraatti-, glukonaatti-, sakkaraatti-, bentso-aatti-, metaanisulfonaatti-, etaanisulfonaatti-, bentsee-nisulfonaatti-, p-tolueenisulfonaatti- ja pamoaatti-[se on 1,1' -metyleenibis(2-hydroksi-3-naftoaatti)-}suolat.

Jotkut kaavan (I) mukaisista kinuklidiiniyhdis-10 teistä, joissa on myös happamia ryhmiä, voivat muodostaa emässuoloja erilaisten farmaseuttisesti hyväksyttävien kationien kanssa. Esimerkkeinä tällaisista suoloista ovat alkalimetalli- tai maa-alkalimetallisuolat ja erityisesti natrium- ja kaliumsuolat. Kaikki nämä suolat valmistetaan 15 tunnetuilla menetelmillä. Kemialliset emäkset, joita käytetään reagensseina valmistettaessa farmaseuttisesti hyväksyttäviä emässuoloja, ovat sellaisia, jotka muodostavat myrkyttömiä emässuoloja tässä kuvattujen happamien kinuk-lidiinijohdannaisten kanssa. Näitä erityisiä myrkyttömiä 20 emässuoloja ovat sellaiset, jotka on johdettu farmaseuttisesti hyväksyttävistä kationeista, kuten natrium, kalium, .·. : kalsium ja magnesium jne. Nämä suolat voidaan helposti : ( valmistaa siten, että käsitellään edellä mainittuja happa- * mia kinuklidiiniyhdisteitä vesiliuoksella, joka sisältää * ’’ 25 halutun farmaseuttisesti hyväksyttävän kationin, ja sitten haihdutetaan syntynyt liuos kuiviin, edullisesti alenne-: .* tussa paineessa. Vaihtoehtoisesti ne voidaan valmistaa V ·’ myös siten, että sekoitetaan alempia alkaaniliuoksia, joissa on happamia yhdisteitä, ja haluttu alkalimetallial-·;· 30 koksidi yhteen ja sitten haihdutetaan syntynyt liuos kui- viin samalla tavoin kuin edellä. Kummassakin tapauksessa käytetään edullisesti stökiömetrisiä määriä reagensseja, • ” jotta voidaan varmistua reaktion kulkemisesta loppuun ja jotta haluttua lopputuotetta saadaan maksimisaannolla.

» · · i · » 35 114637 16

Kaavan (I) mukaisilla kinuklidiiniyhdisteillä ilmenee huomattavaa P-ainereseptoriin sitoutumisvaikutusta ja siten ne ovat käyttökelpoisia arvokkaita monien erilaisten kliinisten tilojen hoidossa, joille tiloille on 5 ominaista, että niissä esiintyy ylimäärin mainittua P- aineaktiivisuutta. Tällaisia tiloja ovat mahasuolikanavan häiriöt, kuten haavainen paksunsuolentulehdus ja paksunsuolentulehdus, sekä muita samankaltaisia ruoansulatuskanavan sairauksia, keskushermoston häiriöt, kuten tuskai-10 suus ja psykoosi, tulehdussairaudet, kuten nivelreuma ja suolen tulehdussairaudet, hengityssairaudet, kuten astma, kuin myös kipu missä tahansa edellä mainituista tiloissa, migreeni mukaan lukien. Siten näitä yhdisteitä voidaan helposti soveltaa terapeuttiseen käyttöön P-aineen anta-15 gonisteina säädeltäessä ja/tai hoidettaessa mitä tahansa edellä mainittua kliinistä tilaa nisäkkäissä, ihmiset mukaan lukien.

Kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä, kun niitä testataan tulehduksenvastaisena aineena, ilmenee huomattavaa 20 vaikutusta sinappiöljyllä aiheutetussa rotan käpälän tur-votuskokeessa [kuvannut F. Lembeck el ai., British Journal .* : of Pharmacology, Voi. 105, s. 527 (1992)] ja kapsaisiinil- ; ·_ la aiheutetussa plasman ulostihkumiskokeessa marsun virt- 1 ' sajohtimessa [kuvannut A. Nagahisa et ai., European Jour- ' , 25 nai of Pharmacology, Voi. 217, s. 191 (1992)].

'·* Radioaktiivisesti leimatut edellä olevan kaavan .* mukaiset kinuklidiiniyhdisteet ovat käyttökelpoisia tutki- » * » V · mus- ja diagnostisina työvälineinä aineenvaihdunnan farma- kokineettisissä tutkimuksissa ja lääkeaineen sitoutumisko- '·· 30 keissa sekä eläimessä että ihmisessä. Erityisiä sovelluk- * * * # E"; siä tutkimusalalla ovat radioaktiivisten ligandien sitou- tumiskokeet, autoradiografiatutkimukset ja in vivo sitou-·” tumiskokeet, kun taas erityisiä sovelluksia diagnostisella I · alueella ovat P-aineen reseptoritutkimukset ihmisaivoissa, ·;··· 35 kuten ylös/alas-säätely sairaustiloissa, sekä in vivo si- : toutuminen asiaankuuluvissa kudoksissa, tutkittaessa tu- 114637 17 lehdusta, esim. immuunityyppisessä solussa tai soluissa, jotka liittyvät suoraan suolen tulehdushäiriöihin, ja vastaavissa tapauksissa. Erityisesti kinuklidiiniyhdisteiden radioaktiivisesti leimatut muodot ovat tämän keksinnön 5 substituoidun kinuklidiinin tritium- ja 14C-isotooppeja.

Kaavan (I) mukaiset kinuklidiiniyhdisteet voidaan antaa nisäkkäälle, esim. ihmiselle, joko suun kautta, ruoansulatuskanavan ulkopuolelle tai paikallisesti. Yleensä nämä yhdisteet annetaan mieluiten ihmiselle annoksina, 10 jotka ovat 1 - 300 mg päivässä, joskin variaatioita luonnollisesti ilmenee, riippuen hoidettavan potilaan painosta ja tilasta sekä tietystä valitusta antotavasta. Kuitenkin annostasoa, joka on noin 0,06 - 6 mg ruumiinpainoa kohden päivässä, käytetään edullisimmin. Variaatioita ilmenee, 15 riippuen annettavan yhdisteen voimakkuudesta ja mainitun lääkkeen yksittäisestä vasteesta, kuin myös hoidettavan tilan vakavuudesta ja valitusta farmaseuttisen formulaati-on tyypistä sekä ajanjaksosta ja aikaväleistä, jona tällainen lääkitys suoritetaan. Joissakin tapauksissa annos-20 tasot, jotka ovat alhaisempia kuin edellä mainittujen rajojen alataso, voivat olla enemmän kuin riittäviä, kun : taas joissakin tapauksissa voidaan käyttää vieläkin suu rempia annoksia ilman, että aiheutetaan lainkaan haitalli-' siä sivuvaikutuksia, edellyttäen, että tällaiset suuremmat ’’ 25 annostasot jaetaan ensin useisiin pieniin annoksiin, jotka • · annetaan pitkin päivää.

; .* Kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan antaa yksis- tään tai yhdistelmänä farmaseuttisesti hyväksyttävien kantaja-aineiden ja laimentimien kanssa jollakin edellä mai-·;· 30 nituista kolmesta antotavasta, ja tällainen anto voidaan suorittaa yksittäisenä tai monina annoksina. Tarkemmin * ♦ · keksinnön uudet terapeuttiset aineet voidaan antaa monissa : ** eri lääkemuodoissa, eli ne voidaan yhdistää erilaisten farmaseuttisesti hyväksyttävien reagoimattomien kantaja- * 35 aineiden kanssa tableteiksi, kapseleiksi, pastilleiksi, : keilamaisiksi tableteiksi, koviksi karkeiksi, jauheiksi, • 1 · 114637 18 suihkeiksi, emulsiovoiteiksi, salvoiksi, peräpuikoiksi, hyytelöiksi, geeleiksi, tahnoiksi, lotioneiksi, voiteiksi, vesisuspensioiksi, injektioliuoksiksi, eliksiireiksi, siirapeiksi ja vastaaviksi lääkemuodoiksi. Tällaisia kantaja-5 aineita ovat kiinteät laimentimet tai täyteaineet, steriilit vesipitoiset väliaineet ja erilaiset myrkyttömät orgaaniset liuottimet jne. Ennen kaikkea suun kautta annettavat farmaseuttiset koostumukset voidaan sopivasti makeuttaa ja/tai niihin voidaan lisätä makua. Yleisesti tä-10 män keksinnön terapeuttisesti vaikuttavia yhdisteitä on mukana tällaisissa lääkemuodoissa konsentraatiotasoilla, jotka ovat noin 5,0 - 70 paino-%.

Annettaessa suun kautta, voidaan käyttää tabletteja, jotka sisältävät erilaisia apuaineita, kuten mikroki-15 teistä selluloosaa, natriumsitraattia, kalsiumkarbonaat- tia, dikalsiumfosfaattia ja glysiiniä, yhdessä erilaisten hajotusaineiden, kuten tärkkelyksen ja edullisesti maissi-, peruna- tai tapiokatärkkelyksen kanssa, alginiiniha-pon ja tiettyjen silikaattikompleksien kanssa, yhdessä ra-20 keistuksen sideaineiden, kuten polyvinyylipyrrolidonin, sakkaroosin, gelatiinin ja akaasian kanssa. Lisäksi liuku-,* : aineet, kuten magnesiumstearaatti, natriumlauryylisulfaat- ’ ti ja talkki ovat usein hyvin käyttökelpoisia tabletointi- ;, ‘ tarkoituksissa. Samantyyppisiä kiinteitä koostumuksia voi- ’ ’ 25 daan myös käyttää täyteaineina gelatiinikapseleissa; edul- » lisiä aineita tässä yhteydessä ovat laktoosi tai maitoso-; .* keri, kuin myös suuren molekyylipainon omaavat polyety- : leeniglykolit. Kun halutaan suun kautta annettavia ve sisuspensioita ja/tai eliksiirejä, vaikuttava aineosa voi-·;· 30 daan yhdistää erilaisten makeutus- tai makuaineiden, vär- j". jäävien tai väriaineiden, ja haluttaessa emulgaattori- ja/tai suspensoivien aineiden kanssa, kuin myös laimenti-: ’* mien, kuten veden, etanolin, propyleeniglykolin, glyserii- ’...· nin ja näiden erilaisten yhdistelmien kanssa.

./,.: 35 » > » • » · 114637 19

Annettaessa ruoansulatuskanavan ulkopuolelle voidaan käyttää liuoksia, joissa on kaavan (I) mukaista yhdistettä joko seesami- tai maapähkinäöljyssä tai vesipitoisessa propyleeniglykolissa. Vesiliuokset tulisi pusku-5 roida sopivasti (edullisesti pH >8) tarvittaessa ja nestemäinen laimennin tulisi ensin tehdä isotoniseksi. Tällaiset vesiliuokset ovat sopivia suonensisäisesti annettaviin injektioihin. Öljyliuokset ovat sopivia annettaviksi injektioina niveleen, lihakseen ja ihon alle. Kaikkien näi-10 den liuosten valmistaminen steriileissä olosuhteissa voidaan suorittaa helposti farmasian teknologian perusmenetelmillä, jotka ovat asiantuntijoiden hyvin tuntemia. Lisäksi on myös mahdollista antaa yhdisteet paikallisesti, kun hoidetaan ihon tulehdustiloja, ja tämä tapahtuu edul-15 lisesti emulsiovoiteilla, hyytelöillä, geeleillä, tahnoilla, voiteilla ja vastaavilla lääkemuodoilla farmaseuttisen peruskäytännön mukaisesti.

Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden vaikutus P-aine- antagonisteina määritetään niiden kykynä estää P-aineen 20 sitoutuminen sen reseptorikohdissa naudan häntätumakeku- doksessa tai IM-9-soluissa, käyttäen radioaktiivisia li- : gandeja. Tässä kuvattujen kinuklidiiniyhdisteiden P-aine- ; t ( antagonistivaikutusta arvioidaan käyttäen perusmenetelmää, ‘ jonka on kuvannut M.A. Cascieni et ai. ja joka on selos- ' , 25 tettu julkaisussa Journal of Biological Chemistry, Voi.

258, s 5158 (1983). Tässä menetelmässä määritetään se yk- ; i sittäisen yhdisteen konsentraatio, joka tarvitaan vähentä- ·, mään 50 % radioaktiivisesti leimattujen P-aineligandien määrää niiden reseptorisitoutumiskohdissa mainituissa ·;* 30 eristetyissä lehmän kudoksissa tai IM-9-soluissa, ja näin 2"; saadaan ominaiset lCso-arvot, jotka ovat rajoissa 0,1 -1,9 ,/ nM ja jotka kuvaavat aineen sitoutumisen estoa sen resep- : ” torissa.

? * » # 114637 20

Nyt kuvattujen yhdisteiden tulehduksenvastainen vaikutus osoitetaan aikaisemmin mainitulla sinappiöljyllä aiheutetulla rotan käpälän turpoamiskokeella. Tässä kokeessa tulehduksenvastainen vaikutus määritetään plasman 5 proteiinin ulostihkumisen prosentuaalisena estona Spraque-Dawley-naarasrottien (jotka painoivat 100 - 150 g) takakä-pälässä vasteena sinappiöljyn levittämiselle selänpuoleiselle iholle. Kaavan (I) mukaiset yhdisteet liuotetaan 0,1 % metyyliselluloosa/veteen ja annetaan suun kautta yksi 10 tunti ennen sinappiöljylle altistusta. Sen jälkeen, kun Evans Blue -injektioliuos (50 mg/kg, liuotettuna suolaliuokseen, jossa on 0,02 % naudan seerumin albumiinia) on in-jisoitu suonensisäisesti, rotan takakäpälä sivellään 5 % sinappiöljyllä, joka on parafiiniöljyssä, ja 20 minuuttia 15 myöhemmin jalka amputoidaan, jäädytetään, jauhetaan hienoksi ja Evans Blue -väriaine uutetaan ja määritetään ko-lorimetrisesti.

Vaihtoehtoisesti nyt kuvattujen yhdisteiden tulehduksenvastainen vaikutus osoitetaan kapsaisiinilla aiheu-20 tetulla plasman ulostihkumiskokeella. Tässä kokeessa tulehduksenvastainen vaikutus määritetään plasman proteiinin ulostihkumisen prosentuaalisena estona Hartley-urosmarsu- i $ \'*i jen (jotka painoivat 450 - 500 g) virtsajohtimessa vastee- i ; na kaps ai s i ini 1 le, joka annetaan vatsaonteloon nukutetuil- 25 le eläimille. Kaavan (I) mukaiset yhdisteet liuotetaan 0,1 ·· % metyyliselluloosa/veteen ja annetaan suun kautta yksi II)· tunti ennen kapsaisiinille altistusta. Evans Blue -väri-aine (30 mg/kg) annetaan suonensisäisesti 5 min ennen kap-saisiinialtistusta. Eläimet lopetetaan 10 min kapsaisiini-30 injektion jälkeen ja sekä oikea että vasen virtsajohdin poistetaan. Evans Blue -väriaine uutetaan ja määritetään

1 I

kolorimetrisesti.

i ·

» I

• I · I ·

I I I

> * t * » I I > · 114637 21

Sinappiöljyllä aiheutetussa rotan käpälän turpo-amiskokeessa ja kapsaisiinilla aiheutetussa plasman ulos-tihkumiskokeessa yhdisteet katsotaan vaikuttaviksi, jos ero vasteissa lääkeaineella käsitellyissä eläimissä ja 5 kontrolliryhmässä, joka on saanut ainoastaan vehiikkelia, on tilastollisesti merkitsevä. Näissä kokeissa joillakin edullisilla yhdisteillä ilmeni suuria prosenttiarvoja plasman proteiinin ulostihkumisen estossa.

Nyt kuvattujen yhdisteiden antipsykoottinen vaiku-10 tus neuroleptisina aineina, joilla säädellään erilaisia psykoottisia häiriöitä, määritetään ensisijaisesti tutkimalla niiden kykyä heikentää P-aineella aiheutettua liiallista liikkumista rotissa. Tämä tutkimus suoritetaan siten, että ensin rotille annetaan kontrolliyhdistettä tai 15 sopivaa esillä olevan keksinnön koeyhdistettä, sitten rottiin injisoidaan P-ainetta kanyylin kautta aivoihin ja tämän jälkeen mitataan niiden yksittäinen liikkumiseen liittyvä vaste mainituille ärsykkeille.

Esimerkit 20 Esillä olevaa keksintöä valaistaan nyt seuraavilla esimerkeillä. Tulisi kuitenkin ymmärtää, että keksintö ei ,·, rajoitu joihinkin näiden esimerkkien yksityiskohtiin.

Ydinmagneettiresonanssispektrit (NMR) mitattiin CDC13: ssa 270 MHz ssa, ellei toisin ole ilmoitettu, ja piikkiasemat » • 25 ilmaistaan miljoonasosina (ppm) alas tetrametyylisilaanis- ta. Piikkien muodot merkitään seuraavasti s, singletti; d, ; dubletti; t, tripletti; m, multipletti; br, leveä.

* « t i I «

( I

» » f »

IM

* 114637 22

Esimerkki 1 (3R,4S,5S,6S)-6-difenyylimetyyli-5-(2-metoksi-5- metyylisulfonyylibentsyyliamino)-l-atsabisyklo- [2.2.2]oktaani-3-karboksiamididihydrokloridi 5 5-metyylisulfonyyli-p-anisaldehydin synteesi

Liuosta, jossa oli 5-bromi-o-anisaldehydiä (49,7 g, 231 mmol), etyleeniglykolia (17,2 g, 277 nunol) ja p-tolu-eenisulfonihappoa ((4,3 g, 23 mmol) kuivassa tolueenissa (400 ml), kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilassa 21 10 tuntia. Ja sitten etyleeniglykolia (4,3 g, 70 mmol) lisättiin reaktioseokseen ja sitä kuumennettiin palautusjäähdy-tyslämpötilassa kuusi tuntia. Syntynyt liuos pestiin kyll. NaHC03:lla, vedellä ja suolaliuoksella, se kuivattiin MgS04:lla ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin käsitte-15 lemätöntä 2-(5-bromi-2-metoksifenyyli)-l,3-dioksolaania (75,7 g) tummanpunaisena öljynä. Jäännös lisättiin NaH-C03:iin ja sitten se tislattiin, jolloin saatiin 2-(5-bro-mi-2-metoksifenyyli)-l,3-dioksolaania (52,8 g, 88,3 %) värittömänä öljynä.

20 "H NMR (CDC13) 6: 7,64 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 2,6, 8,8 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,10 (s, 1H), 4,16 - 4,00 (m, 4H), 3,85 (s, 3H).

4 »

Sekoitettuun, jäähdytettyyn (-78 °C) liuokseen, I jossa oli 2-(5-bromi-2-metoksifenyyli)-l,3-dioksolaania ; 25 (51,13 g, 197,3 mmol) THFrssa (300 ml), lisättiin tipoit taan 1,6 M n-butyylilitiumia (185 ml, 296 mmol) N2-atmos-: fäärissä. Ja seosta sekoitettiin -78 °C:ssa 2,5 tuntia.

. Reaktioseokseen lisättiin tipoittain metyylidisulfidia (23,1 ml, 256,5 mmol) samassa lämpötilassa. Reaktioseosta 30 sekoitettiin -78 °C:ssa yksi tunti ja sitten se tukahduit tettiin vedellä. Kun liuotin oli poistettu, jäännös uutet tiin CH2Cl2:lla. Orgaaninen kerros pestiin vedellä ja suo-• '*· laliuoksella, kuivattiin MgS04:lla ja väkevöitiin tyhjössä.

; : Syntynyt jäännös puhdistettiin kromatografoimalla silika- 114637 23 geelillä, jolloin saatiin 2-(5-metyylitio-2-metoksifenyy-li)-l,3-dioksolaania (34,45 g, 77,2 %).

XH NMR (CDC13) 6: 7,53 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 8,4, 2,6 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,12 5 (s, 1H), 4,17 - 4,00 (m, 4H), 3,85 (s, 3H), 2,45 (s, 3H).

Liuosta, jossa oli 2-(5-metyylitio-2-metoksifenyy-li )-1,3-dioksolaania (34,45 g, 152,24 nunol) 1 N HClrssa (35 ml)/asetonissa (700 ml), sekoitettiin huoneenlämpötilassa kolme tuntia. Kun liuotin oli poistettu, jäännökseen 10 lisättiin vettä ja seos uutettiin CH2Cl2:lla. Yhdistetty orgaaninen kerros pestiin kyll. NaHC03:lla ja suolaliuoksella, kuivattiin MgS04:lla, väkevöitiin tyhjössä ja tislattiin, jolloin saatiin 5-metyylitio-o-anisaldehydiä (24,1 g, 86,7 %) keltaisena öljynä.

15 XH NMR (CDCI3) 6: 10,4 (s, 1H), 7,72 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 8,8, 2,6 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H), 2,46 (s, 3H).

Seokseen, jossa oli 5-metyylitio-o-anisaldehydiä (3,0 g, 16,5 mmol) asetonissa (30 ml) ja vedessä (15 ml), 20 lisättiin 4-metyylimorfoliini-N-oksidia (85,8 g, 49,5 mmol) ja 0,18 M osmiumtetraoksidin vesiliuosta (0,95 ml, 0,17 mmol) huoneenlämpötilassa, ja sen annettiin sekoittua kuusi tuntia. Seos tukahdutettiin lisäämällä natriumbisul-fiitin vesiliuosta (10 ml). Kun tukahdutettu reaktio seos · 25 oli uutettiin CH2Cl2:lla, yhdistetty orgaaninen kerros pes- tiin 1 N natriumbisulfiitilla ja suolaliuoksella, kuivat-j Λ tiin MgS04:lla, suodatettiin ja väkevöitiin tyhjössä.

; Flash-kromatografoimalla jäännös silikageelillä, saatiin 5-metyylisulfonyyli-o-anisaldehydiä (440 mg) värittömänä 30 kiinteänä aineena.

XH NMR (CDCI3) 6: 10,46 (s, 1H), 8,38 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,13 (dd, J - 8,8, 2,6 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 8,8 : '· Hz, 1H), 4,06 (s, 3H), 3,07 (s, 3H).

24 114637 (3R,4S,5S,6S)-6-difenyylimetyyli-5-(2-metoksi-5-metyylisulf onyylibentsyyliami.no) -1-atsabisyk-lo[2.2.2]oktaani-3-karboksiamididihydrokloridin synteesi 5 Seosta, jossa oli 5-metyylisulfonyyli-o-anisaldehy- diä (364 mg, 1,7 mmol), (3R,4S,5S,6S)-5-amino-6-difenyyli-metyyli-l-atsabisyklo[2.2.2]oktaani-3-karboksiamidia (500 mg, 1,50 mmol) NaBH(0Ac)3:a (636 mg, 3,0 mmol) CH2Cl2:ssa (10 ml), sekoitettiin huoneenlämpötilassa kolme 10 tuntia. Reaktioseos uutettiin CH2Cl2:lla (300 ml), pestiin NaHC03:n vesiliuoksella ja suolaliuoksella, kuivattiin MgS04:lla ja väkevöitiin tyhjössä. Jäännös puhdistettiin silikageelikromatografoimalla. Syntynyt tuote laimennettiin HCl/metanolilla (15 ml), sitä sekoitettiin 30 min ja 15 valkoinen saostuma (ilmeni reaktion aikana) otettiin talteen suodattamalla, jolloin saatiin otsikon yhdiste (589 mg, 58,2 %) valkoisena kiteisenä kiinteänä aineena.

Sp. 205 - 208 “C (hajoaa).

IR (KBr): 3045, 3020, 1685, 1605, 1495, 1455, 1320, 20 1260, 1130, 1020, 980, 765, 715 cm’1.

*H NMR (CDC13, vapaa amiini) 6: 7,81 (dd, J = 2,6, 8,8 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,31 - 7,07 (m, V i 10H), 6,82 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,73 (br s, 1H), 5,40 (br i : s, 1H), 4,46 (d, J = 12,1 Hz, 1H), 3,77 (d, J = 13,6 Hz, 25 1H), 3,65 - 3,61 (m, 1H), 3,57 (s, 3H), 3,27 (d, J = 13,6 ··· Hz, 1H), 3,20 - 3,08 (m, 2H), 3,03 (s, 3H), 2,92 - 2,66 V; (m, 3H), 2,44 - 2,37 (m, 2H), 1,76 - 1,72 (m, 2H).

* ;·. Esimerkki 2 (3R,4S,5S,6S)-6-difenyylimetyyli-5-(2-metoksi-5-30 metyylisulfonyylibentsyyliamino)-1-atsabisyklo- ;; [2.2.2]oktaani-3-karboksyylihappodihydrokloridi

Liuosta, jossa oli (3R,4S,5S,6S)-ö-difenyylimetyy-li-S-C 2-metoksi-5-metyylisulf onyylibentsyyliamino )-l-atsa-’; bisyklo[2.2.2]oktaani-3-karboksiamididihydrokloridia(esi- 35 merkin 1 yhdiste, 400 mg) väkevässä HCl:ssa (10 ml), lämmitettiin 90 °C:seen ja sekoitettiin 15 tuntia. Kun seos oli jäähdytetty huoneenlämpötilaan, se haihdutettiin tyh 114637 25 jössä. Jäännös uudelleenkiteytettiin EtOAc-MeOH:sta, jolloin saatiin otsikon yhdiste (268,2 mg, 55,6 %) valkoisena kiteisenä kiintenä aineena.

Sp. 208 - 211 °C (hajoaa).

5 IR (KBr): 3040, 1725, 1605, 1455, 1400, 1360, 1295, 1130, 1020, 965, 760, 710, 620 cm-1.

1H NMR (CDC13, vapaa amiini) 6: 7,77 (dd, J = 2,1, 8,6 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,41 - 7,07 (m, 10H), 6,80 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,49 (d, J = 12,1 Hz, 1H), 10 4,04 (br t, 1H), 3,60 (s, 3H), 3,01 (s, 3H), 2,56 (m, 2H), 1,87 (m, 2H), 1,60 (m, 2H).

Esimerkki 3 (3R, 4S,5S,6S)-6-difenyylimetyyli-5-[2-metoksi-5-(N-metyyli-N-metyylisulfonyyliamino)bentsyyliami-15 no]-l-atsabisyklo[2.2.2]oktaani-3-karboksiamididi- hydrokloridi 5-(N-metyyli-N-metyylisulfonyyliamino)-o-anisalde-hydin synteesi

Liuokseen, jossa oli 5-nitrosalisyylialdehydiä 20 (1,00 g, 6,0 mmol) DMF:ssa (20 ml), lisättiin NaH:ä (246 mg) ja metyylijodidia (2,56 g, 18 mmol) 0 °C:ssa. Seosta sekoitettiin 8,5 tuntia 60 °C:ssa. Kun reaktioseos oli uutettu eetterillä, uute pestiin NaHC03:n vesiliuoksel-: la, suolaliuoksella ja 5 % HCl/NaCl:n vesiliuoksella, kui- • ·* 25 vattiin MgS04:lla ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin :· 2-metoksi-5-nitrobentsaldehydiä (0,95 g, 87,8 %) keltaisi- •*·’; na neulamaisina kiteinä.

;·. *H NMR (CDCI3) 6: 10,45 (s, 1H), 8,70 (d, J = 2,9

Hz, 1H), 8,45 (dd, J = 8,8, 2,9 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 8,8 30 Hz, 1H), 4,08 (s, 3H).

Liuosta, jossa oli 2-metoksi-5-nitrobentsaldehydiä (100 g, 550 mmol), etyleeniglykolia (36,9 ml, 660 mmol) ja j '· CSA:ta (5,00 g), kuumennettiin palautusjäähdytyslämpöti- : : lassa dehydrausolosuhteissa viisi tuntia. Kun liuotin oli ‘; 35 poistettu, jäännökseen lisättiin trietyyliamiinia (6 ml) * > 1 114637 26 ja seos uudelleenkiteytettiin ensin etyyliasetaatista ja sitten isopropanolista, jolloin saatiin 2-(2-metoksi-5-nitrofenyyli)-l,3-dioksolaania (99,7 g, 80,5 %) keltaisena kiinteänä aineena.

5 NMR (CDC13) 6: 8,44 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 8,26 (dd, J = 8,8, 2,9 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,14 (s, 1H), 4,20 - 4,03 (m, 4H), 3,97 (s, 3H).

Liuokseen, jossa oli 2-(2-metoksi-5-nitrofenyyli)- 1,3-dioksolaania (1,00 g, 4,4 mmol) metanolissa (45 ml), 10 lisättiin Pt02:ta (20 mg) katalyyttinä. Syntynyt seos saatettiin reagoimaan Parr-ravistelulaitteeseen (2,2 kg/cm2) 1,5 tunniksi. Kun katalyytti oli poistettu suodattamalla, reaktioseos haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin käsittelemätöntä 2-(5-amino-2-metoksifenyyli)-l,3-dioksolaania 15 (894,6 mg, 100 %) ruskeana öljynä.

XH NMR (CDCI3) 6: 6,92 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 6,75 (d, J « 8,8 Hz, 1H), 6,66 (dd, J = 8,8, 2,9 Hz, 1H), 6,09 (s, 1H), 4,16 - 3,99 (m, 4H), 3,79 (s, 3H), 3,45 (s, 2H).

Liuokseen, jossa oli 2-(5-amino-2-metoksifenyyli)-20 1,3-dioksolaania (867 mg, 4,4 mmol) pyridiinissä (2 ml), lisättiin metaanisulfonyylikloridia (375 μΐ, 4,84 mmol) ja sekoitettiin 20 tuntia. Syntyneeseen reaktioseokseen lisättiin vettä ja NaHC03:n vesiliuosta ja uutettiin sitten eetteri/CH2Cl2:lla. Uute haihdutettiin tyhjössä, jolloin : 25 saatiin käsittelemätöntä 2-(5-metyylisulfonyyliamino-2- metoksifenyyli)-l,3-dioksolaania (1,06 g, 88,1 %) vaalean : ; ruskeana öljynä.

*H NMR (CDC13) 6: 7,39 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,32 (dd, J = 8,8, 2,9 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,62 30 (s, 1H), 6,11 (s, 1H), 4,18 - 4,00 (m, 4H), 3,86 (s, 3H), ! 2,94 (s, 3H).

Liuokseen, jossa oli 2-(5-metyylisulfonyyliamino-2-metoksifenyyli)-l,3-dioksolaania (8,63 g, 31,6 mmol) DMFrssa (30 ml), lisättiin NaH:ä (1,51 g, 37,9 mmol) ja 35 metyylijodidia (2,36 ml, 37,9 mmol) ja sitten sekoitettiin 114637 27 60 °C:ssa yksi tunti. Reaktioseokseen lisättiin ammonium-kloridin vesiliuosta, seos uutettiin eetteri/CH2Cl2:11a. Uute kuivattiin MgS04:lla ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin käsittelemätöntä 2-[5-(N~metyyli-N-metyy-5 lisulf onyyliamino ) -2-metoksifenyyli] -1,3-dioksolaania (10,29 g) ruskeana öljynä.

1H NMR (CDC13) 6: 7,44 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,30 (dd, J - 8,8, 2,9 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,02 (s, 1H), 4,07 - 3,95 (m, 4H), 3,81 (s, 3H), 3,22 (s, 3H), 10 2,76 (s, 3H).

Liuosta, jossa oli 2-[5-(N-metyyli-N-metyylisul- fonyyliamino)-2-metoksifenyyli]-l,3-dioksolaania (4,0 g), 13,9 mmol) 1 N HClissa (4 ml)/asetonissa (80 ml), sekoitettiin huoneenlämpötilassa kaksi tuntia. Kun liuotin oli 15 poistettu, jäännökseen lisättiin vettä ja seos uutettiin CH2Cl2:lla. Uute pestiin suolaliuoksella, kuivattiin MgS04:lla ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin käsittelemätöntä 5-(N-5-metyyli-N-metyylisulfonyyliamino)-o-anisaldehydiä (4,0 g, 118 %). Syntynyt käsittelemätön yh-20 diste uudelleenkoteytettiin etyyliasetaatti/heksaanista, jolloin satiin 5-(N-metyyli-N-metyylisulfonyyliamino)-o-anisaldehydiä (2,54 g, 81 %).

' " 1H NMR (CDCI3) δ: 10,44 (s, 1H), 7,75 (d, J = 2,6Hz, : 1H), 7,67 (d, J = 8,8, 2,6 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 8,8 Hz, : 1· 25 1H), 3,96 (s, 3H), 3,31 (s, 3H), 2,84 (s, 3H).

. : (3R,4S,5S,6S)-6-difenyylimetyyli-5-[2-metoksi-5- ; .· (N-metyyli-N-metyylisulfonyyliamino)bentsyyliamino] -1-at- : sabisykio[2.2.2]oktaani-3-karboksiamidihydrokloridi Tämä yhdiste valmistettiin samalla tavoin kuin esi-30 merkissä 1 (3R, 4S, 5S, 6S)-5-amino-6-difenyylimetyyli-l-at-

MM

,···. sabisyklo[2.2.2]oktaani-3-karboksiamidista ja 5-(N-metyy- • · li-N-metyylisulfonyyliamino)-o-anisaldehydistä.

* · · » » 114637 28

Sp. 188,3 - 189,1 °C.

IR (KBr): 3435, 1685, 1678, 1502, 1458, 1331, 1246, 1142, 1022, 962 cm'1.

XH NMR (CDClj, vapaa amiini) δ: 7,35 - 7,05 (m, 5 12H), 6,64 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,35 (br s, 1H), 5,26 (br s, 1H), 4,50 (d, J = 12,1 Hz, 1H), 3,76 (d, J = 13,9 Hz, 1H), 3,7 - 3,55 (m, 1H), 3,40 (s, 3H), 3,35 - 3,0 (m, 3H), 3,26 (s, 3H), 2,95 - 2,8 (m, 2H), 2,89 (s, 3H), 2,8 - 2,6 (m, 1H), 2,5 - 2,2 (m, 2H), 1,8 - 1,5 (m, 2H).

10 Esimerkki 4 (3R, 4S, 5S, 6S) -5- [5- (N-asetyyli-N-metyyliamino)-2- metoksibentsyyliamino]-6-difenyylimetyyli-l-atsabi- syklo[2.2.2]oktaani-3-karboksiamididihydrokloridi 5-(N-asetyyli-N-metyyliamino)-o-anisaldehydin syn-15 teesi

Liuokseen, jossa oli 2-(5-amino-2-metoksifenyyli)- 1,3-dioksolaania (välituote esimerkin 3 yhdisteelle, 17,3 g, 88,8 mmol) ja trietyyliamiinia (27 ml, 195,4 mmol) CH2Cl2:ssa (30 ml), lisättiin tipoittain etikkahappoanhyd-20 ridiä (9,3 ml, 97,7 mmol) ja sitten sitä sekoitettiin 20 tuntia. Seokseen lisättiin suolaliuosta ja sitten se uutettiin CH2Cl2:lla, kuivattiin MgS04:lla ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin 2-(5-asetyyliamino-2-metoksi-fenyyli)-l,3-dioksolaania (21,3 g, > 100 %) ruskeana kiin-25 teänä aineena.

XH NMR (CDC13) 6: 7,71 (s, 1H), 7,64 (dd, J = 8,8, 2,9 Hz, 1H); 7,47 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,11 (s, 1H), 4,13 - 3,98 (m, 4H), 3,81 (s, 3H), 2,12 (s, 3H).

30 Liuos, jossa oli 2-(5-asetyyliamino-2-metoksifenyy- li)-l,3-dioksolaania (5,0 g, 21,1 mmol) DMF:ssa (16 ml), lisättiin suspensioon, jossa oli NaH:ä (1,0 g, 25,3 mmol) DMF:ssa (5 ml) ja sitten seosta sekoitettiin huoneenläm- pötilassa 10 min. Seokseen lisättiin metyylijodidia 35 (3,6 g, 25,3 mmol) ja sitä sekoitettiin sitten huoneenläm- 114637 29

Potilassa yksi tunti. Ja syntyneeseen reaktioseokseen lisättiin ammoniumkloridia ja sitten se uutettiin CH2Cl2:lla. Uute pestiin vedellä ja suolaliuoksella, kuivattiin Na2S04-:11a ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin käsittelemä-5 töntä 2-[5-(N-asetyyli-N-metyyliamino)-2-metoksifenyyli]- 1,3-dioksolaania (5,0 g, 94 %) oranssin värisenä öljynä.

*H NMR (CDC13) 6: 7,38 (d, J - 2,6 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 8,8, 2,6 Hz, 1H), 6,93 (d, J « 8,8 Hz, 1H), 6,12 (s, 1H), 4,15 - 4,00 (m, 4H), 3,90 (s, 3H), 3,23 (s, 3H), 10 1,93 (s, 3H).

Liuosta, jossa oli 2-[5-(N-asetyyli-N-metyyliami-no)-2-metoksifenyyli]-l,3-dioksolaania (5,0 g) 1 N HClrssa (4 ml)/asetonissa (80 ml), sekoitettiin huoneenlämpötilassa 1,5 tuntia. Kun liuotin oli poistettu, jäännökseen li-15 sättiin vettä ja seos uutettiin CHCl3:lla. Uute pestiin suolaliuoksella, kuivattiin Na2S04:lla ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin käsittelemätöntä otsikon yhdistettä (3,1 g, 75 %). Syntynyt käsittelemätön tuote uudelleenki-teytettiin etyyliasetaatti/heksaanista, jolloin saatiin 20 otsikon yhdiste (2,18 g, 53 %) ruskeana kiinteänä aineena.

1H NMR (CDClj) 6: 10,46 (s, 1H), 7,66 (d, J = 2,6

Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 8,8, 2,6 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 8,8 *·: Hz, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,23 (s, 3H), 1,86 (s, 3H).

* ii (3R,4S,5S,6S)-5-[5-(N-asetyyli-N-metyyliamino)- ; '·· 25 2-metoksibentsyyliamino] -6-difenyylimetyyli-1- 'atsabisyklo [2.2.2]oktaani-3-karboksiamididihyd- ‘: rokloridin synteesi ;‘j*. Tämä yhdiste valmistettiin samalla tavoin kuin esi merkissä 1 (3R,4S,5S,6S)-5-amino-6-difenyylimetyyli-l-at-30 sabisyklo[2.2.2]oktaani-3-karboksiamidista ja 5~(N-asetyy- ’!! li-N-me tyyli amino) -o-anisaldehydistä.

Sp. 195,2 - 196,0 °C.

IR (KBr): 3410, 1685, 1679, 1632, 1505, 1455, 1391, 1249, 1023 cm'1.

-·!»»* i i t 114637 30 *H NMR (CDC13, vapaa amiini) δ: 7,35 - 7,05 (m, 10-Η), 6,96 (dd, J = 2,6, 8,8 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,34 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 5,54 (br s, 1H), 5,47 (br s, 1H), 4,46 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 3,85 - 3,65 (m, 2H), 5 3,66 (s, 3H), 3,36 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 3,30 - 3,00 (m, 4H), 3,20 (s, 3H), 2,80 - 2,65 (m, 1H), 2,60 - 2,40 (m, 2H), 1,90 - 1,60 (m, 2H), 1,18 (s, 3H).

Esimerkki 5 (3R,4S,5S,6S)-6-difenyylimetyyli-5-(5-isopropenyy-10 li-2-metoksi)bentsyyliamino-l-atsabisyklo[2.2.2]- oktaani-3-karboksiamidi 5-isopropenyyli-o-anisaldehydin synteesi 5-isopropenyyli-o-anisaldehydi valmistettiin J.K. Stillerin menetelmällä [Journal of Organic Chemistry, 52, 15 422 (1987)].

Tri-n-butyyli-isopropenyylitinaa (12,1 g, 36,6 mmol), joka oli liuotettu tolueeniin (10 ml), lisättiin seokseen, jossa oli 5-bromi-o-anisaldehydiä (6,00 g, 27,9 mmol), tetrakis(trifenyylifosfiini)palladiumia (1,21 g, 20 1,05 mmol) ja 2, 6-t-butyyli-4-metyylifenolia (10 mg) tolu- eenissa (50 ml), typpiatmosfäärissä, huoneenlämpötilassa.

Tätä seosta kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilassa 7 tuntia. Eetteriä ja KF:n vesiliuosta (80 ml) lisättiin reaktioseokseen ja syntynyttä seosta sekoitettiin kolme 25 tuntia. Liukenemattomat aineet poistettiin suodattamalla

Celiten läpi. Suodos uutettiin eetterillä ja orgaaninen faasi pestiin 1 N NaHS04:lla, NaHCOtn vesiliuoksella ja ; suolaliuoksella. Uutteet kuivattiin Na2S04:lla ja väkevöi- tiin haihduttamalla. Jäljelle jäänyt öljy puhdistettiin i, 30 kromatografoimalla (Si02, 140 g, 5 % EtOAc/heksaani), jol loin saatiin 5-isopropenyyli-o-anisaldehydiä keltaisena öljynä (2,49 g, 51 %).

*H NMR (CDCI3) 6: 10,47 (s, 1H), 7,93 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,69 (dd, J = 8,8, 2,6 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 8,8 114637 31

Hz, 1H), 5,35 (br s, 1H), 5,07 (m, 1H), 3,94 (s, 3H), 2,15 (m, 3H).

Mainittu tri-n-butyyli-isopropenyyli valmistettiin menetelmällä, jonka on kuvannut D. Seyferth [Journal of 5 American Chemical Society, 79, 515 (1957)].

(3R,4S,5S,6S)-6-difenyylimetyyli-5-(5-isopropenyy-li-2-metoksi)bentsyyliamino-l-atsabisyklo[2.2.2]-oktaani-3-karboksiamidin synteesi Tämä yhdiste valmistettiin samalla tavoin kuin esi-10 merkissä 1 (3R,4S,5S,6S)-6-difenyylimetyyli-l-atsabisyk-lo[2.2.2]loktaani-3-karboksiamidista ja 5-isopropenyyli-o-anisaldehydistä.

Sp. 223 - 237 °C (hajoaa).

IR (nujol): 3300, 3200, 3150, 1685, 1655 cm'1.

15 XH NMR (CDC13, vapaa amiini) 6: 7,35 - 7,10 (m, 11H), 6,94 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,37 (br s, 2H), 5,22 (br s, 1H), 5,00 (m, 1H), 4,47 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 3,70 - 3,53 (m, 2H), 3,56 (s, 3H), 3,55 (d J = 12,0 Hz, 1H), 3,35 - 2,95 (m, 3H), 3,23 (d, J = 20 12,0 Hz, 1H), 2,66 (br t, J = 12,0 Hz, 1H), 2,52 - 2,40 (m, 2H), 2,10 (d, J = 0,50 Hz, 3H), 1,90 - 1,80 (m, 1H), 1,60 (m, 1H).

< ! t

Claims

32 114637

1. Menetelmä terapeuttisesti käytettävien substi-tuoitujen kinuklidiinien valmistamiseksi, joiden kaava on 5 . ( 1 .Ar1 OR2 (i) flr2 jossa Ar1 ja Ar2 ovat kumpikin toisistaan riippumatta tienyyli, fenyyli, fluorifenyyli, klooritenyyli tai 10 bromifenyyli ; X on -CONR3R4, -C02R3, -CH2OR3, -CH2NR3R4 tai -CONR3OR4; R1, R3 ja R4 ovat kukin toisistaan riippumatta vety tai alkyyli, jossa on 1 — 4 hiiliatomia; j 15 R2 on alkyyli, jossa on 1 - 4 hiiliatomia; * · ; Y on alkyylisulfonyyli, jossa on 1 - 4 hiiliato- ! I I .. mia, N—alkyyli-N-alkanoyyliamino (jonka alkanoyyliosassa * · · ‘ . voi olla halogeenisubstituentti) , jossa on 1 - 4 hiili- t I I atomia alkyyli- ja alkanoyyliosissa, N-alkyyli-N-alkyyli-• ·’ 20 sulfonyyliamino (jonka alkyylisulfonyyliosassa voi olla V * halogeenisubstituentti), jossa on 1 - 4 hiiliatomia alkyy li- ja alkyylisulfonyyliosissa, alkenyyli, jossa on 2 - 4 hiiliatomia, alkynyyli, jossa on 2 - 4 hiiliatomia, halo-geenisubstituoitu alkyyli, jossa on 1 - 4 hiiliatomia, al-25 kyyliamino, jossa on 1 - 4 hiiliatomia, alkanoyyliamino (jossa voi olla halogeenisubstituentti), jossa on 1 - 4 '·>·* hiiliatomia, tai alkyylisulfonyyliamino (jossa voi olla ·;· halogeenisubstituentti), jossa on 1 - 4 hiiliatomia; \ tunnettu siitä, että 30 114637 33 (A) saatetaan yhdiste, jonka kaava on Rr2 5 jossa Ar1, Ar2 ja X tarkoittavat samaa kuin edellä, reagoimaan seuraavan kaavan mukaisen bentsaldehydiyhdis-teen kanssa Y rj ohC'^N^ OR2 10 jossa R2 ja Y tarkoittavat samaa kuin edellä, pel- kistimen läsnä ollessa.

2 Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, : .'·· tunnettu siitä, että reaktio suoritetaan trialkyy- : : : liboraanin tai NaBH(OAc)3:n läsnä ollessa, inertissä liu- > 15 ottimessa. » ♦ 1 · < » » · » I I t I » » · t ( M » · » » I * « 1 • · • J I * » «I i t t i t · 114637 34