JP3837011B2 - 2−フェニル−3−アミノピリジン、その置換フェニル誘導体、及びその塩の製造法 - Google Patents
2−フェニル−3−アミノピリジン、その置換フェニル誘導体、及びその塩の製造法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP3837011B2 JP3837011B2 JP2000136185A JP2000136185A JP3837011B2 JP 3837011 B2 JP3837011 B2 JP 3837011B2 JP 2000136185 A JP2000136185 A JP 2000136185A JP 2000136185 A JP2000136185 A JP 2000136185A JP 3837011 B2 JP3837011 B2 JP 3837011B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- alkyl
- compound
- formula
- phenyl
- aryl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- XTHJCITVHCRQRD-UHFFFAOYSA-N 2-phenylpyridin-3-amine Chemical compound NC1=CC=CN=C1C1=CC=CC=C1 XTHJCITVHCRQRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 32
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 23
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 title claims description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 17
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 68
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 28
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 23
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 16
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 12
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 8
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 5
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004738 (C1-C6) alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004739 (C1-C6) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 claims description 3
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 claims description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- 125000000041 C6-C10 aryl group Chemical group 0.000 claims 6
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims 2
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- -1 1,3-butadienyl Chemical group 0.000 description 15
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000003890 substance P antagonist Substances 0.000 description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N phenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1 HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BWHDROKFUHTORW-UHFFFAOYSA-N tritert-butylphosphane Chemical compound CC(C)(C)P(C(C)(C)C)C(C)(C)C BWHDROKFUHTORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N (2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-1-[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-1-[(2R)-2-amino-5-carbamimidamidopentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-N-[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-amino-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]pentanediamide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](N)CCCNC(N)=N)C1=CC=CC=C1 QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N 0.000 description 5
- 102100024304 Protachykinin-1 Human genes 0.000 description 5
- 101800003906 Substance P Proteins 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 4
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 4
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 4
- KWZIDENWDCKKPW-UHFFFAOYSA-N n-(2-chloropyridin-3-yl)acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CN=C1Cl KWZIDENWDCKKPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NTAJAEPMBORQGY-UHFFFAOYSA-N n-(2-phenylpyridin-3-yl)acetamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(=O)NC1=CC=CN=C1C1=CC=CC=C1 NTAJAEPMBORQGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 4
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 3
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MEQBJJUWDCYIAB-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyridin-3-amine Chemical compound NC1=CC=CN=C1Cl MEQBJJUWDCYIAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WUUPIONDVKXCBK-UHFFFAOYSA-N 2-phenylpyridin-3-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.NC1=CC=CN=C1C1=CC=CC=C1 WUUPIONDVKXCBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 3
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 3
- 102000003141 Tachykinin Human genes 0.000 description 3
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 3
- TWKVUTXHANJYGH-UHFFFAOYSA-L allyl palladium chloride Chemical class Cl[Pd]CC=C.Cl[Pd]CC=C TWKVUTXHANJYGH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 108060008037 tachykinin Proteins 0.000 description 3
- COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N tris(2-methylphenyl)phosphane Chemical compound CC1=CC=CC=C1P(C=1C(=CC=CC=1)C)C1=CC=CC=C1C COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 3
- 0 **(C=CC=C1)C=C1c1ncccc1NC(*)=O Chemical compound **(C=CC=C1)C=C1c1ncccc1NC(*)=O 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 2
- 241000590002 Helicobacter pylori Species 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N N-phenyl amine Natural products NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010042496 Sunburn Diseases 0.000 description 2
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 2
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 2
- 229940037467 helicobacter pylori Drugs 0.000 description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 208000024714 major depressive disease Diseases 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- OBTZDIRUQWFRFZ-UHFFFAOYSA-N 2-(5-methylfuran-2-yl)-n-(4-methylphenyl)quinoline-4-carboxamide Chemical compound O1C(C)=CC=C1C1=CC(C(=O)NC=2C=CC(C)=CC=2)=C(C=CC=C2)C2=N1 OBTZDIRUQWFRFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFMAFYNUQDLPBP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylpiperidin-3-amine Chemical compound NC1CCCNC1C1=CC=CC=C1 GFMAFYNUQDLPBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010027654 Allergic conditions Diseases 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009079 Bronchial Spasm Diseases 0.000 description 1
- 208000014181 Bronchial disease Diseases 0.000 description 1
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-M L-tartrate(1-) Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-M 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000016285 Movement disease Diseases 0.000 description 1
- KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N N,N,N',N'-tetramethylethylenediamine Chemical compound CN(C)CCN(C)C KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIWILGQIZHDAQG-UHFFFAOYSA-N NC1=C(C(=O)NCC2=CC=C(C=C2)OCC(F)(F)F)C=C(C(=N1)N)N1N=C(N=C1)C1(CC1)C(F)(F)F Chemical compound NC1=C(C(=O)NCC2=CC=C(C=C2)OCC(F)(F)F)C=C(C(=N1)N)N1N=C(N=C1)C1(CC1)C(F)(F)F FIWILGQIZHDAQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000002002 Neurokinin-1 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010040718 Neurokinin-1 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000003797 Neuropeptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000189 Neuropeptides Proteins 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 201000001880 Sexual dysfunction Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000013200 Stress disease Diseases 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005347 biaryls Chemical group 0.000 description 1
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003563 calcium carbonate Drugs 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006125 ethylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002290 gas chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 229960005150 glycerol Drugs 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 125000006216 methylsulfinyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)=O 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- HONKMDIOMGXYSS-UHFFFAOYSA-N n-(2-chloropyridin-3-yl)-1-phenylmethanimine Chemical compound ClC1=NC=CC=C1N=CC1=CC=CC=C1 HONKMDIOMGXYSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 1
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 231100000872 sexual dysfunction Toxicity 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229960001790 sodium citrate Drugs 0.000 description 1
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 201000009032 substance abuse Diseases 0.000 description 1
- 231100000736 substance abuse Toxicity 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000009278 visceral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003021 water soluble solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
【0001】
【発明の属する技術分野】
本発明は、2−フェニル−3−アミノピリジン、その置換フェニル誘導体、及びその塩の製造法に関する。2−フェニル−3−アミノピリジン及びその置換誘導体は、サブスタンスP拮抗薬としての有用性を有する化合物の製造に有用である。
【0002】
【従来の技術】
サブスタンスPは、タキキニン類のペプチドに属する天然のウンデカペプチドであり、その仲間は平滑筋組織に迅速な刺激作用を及ぼす。サブスタンスPは、哺乳類の体内で産生される製薬的に活性な神経ペプチドで、特徴的なアミノ酸配列を有する。これについては、米国特許第4,680,283号に記載がある。サブスタンスP及び他のタキキニン類が多数の疾患の病態生理学に関与していることは、当該技術分野で十分に示されている。例えば、サブスタンスPは、疼痛又は片頭痛の伝達、並びに不安及び分裂病のような中枢神経系の障害、喘息及び慢性関節リウマチのような呼吸器及び炎症性疾患、潰瘍性大腸炎、過敏腸管症候群、及びクローン病のような胃腸障害に関与していることが示されている。タキキニン拮抗薬は、これらの状態の処置、並びに心臓血管疾患、アレルギー状態、免疫制御機構、血管拡張、気管支けいれん、内臓の反射又は神経制御、アルツハイマー型老年性痴呆、嘔吐、日焼け、及びヘリコバクター・ピロリ感染の処置に有用であると報告されている。
【0003】
各種のサブスタンスPが2−フェニル−3−アミノピリジンから製造できる。例えば、米国特許第5,323,929号には、式:
【0004】
【化11】
【0005】
のサブスタンスP拮抗薬が記載されている。上記式中、R3は置換又は非置換アリール、ヘテロアリール、又はシクロアルキル基である。これらの拮抗薬は、2−フェニル−3−アミノピリジンを還元し、次いで得られた2−フェニル−3−アミノピペリジンを、式R3CHOの適当なアルデヒドを用いて還元的アミノ化をすることによって製造できる。あるいは、これらのサブスタンスP拮抗薬は、2−フェニル−3−アミノピリジンを、式R3CHO又はR3CH2X(Xは脱離基)の化合物と反応させ、サブスタンスP拮抗薬のピリジン類似体を製造することによって得ることができる。次にこのピリジン類似体を還元して最終生成物を得る。
【0006】
2−フェニル−3−アミノピリジンから製造できるこの他のサブスタンスP拮抗薬が、米国特許第5,773,450号、並びにWO97/08144及びPCT/IB97/01466に記載されている。2−フェニル−3−アミノピリジンを用いてサブスタンスP拮抗薬を製造する方法も米国特許第5,232,929号に記載されている。
【0007】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、Miller及びFarrellが記載した2−フェニル−3−アミノピリジンの製造に用いられる従来法(Tetrahedron Letters,1998,39:6441−6444)は、空気に対する感受性が高く、その結果として比較的低収率である。
【0008】
【課題を解決するための手段】
本発明は、2−フェニル−3−アミノピリジン、その置換フェニル誘導体、及びその塩の製造法に関する。一態様において、本発明は、式:
【0009】
【化12】
【0010】
の化合物を、式:
【0011】
【化13】
【0012】
の化合物と、塩基及びパラジウム触媒の存在下、反応不活性溶媒中で反応させ、式:
【0013】
【化14】
【0014】
の化合物を得ることを含む。
上記式中、
Xは、Cl、Br、又はIであり;
Zは、H、(C1−C4)アルキル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、F、又はClであり;
Arは、場合により1〜3個のR5基で置換された(C6−C10)アリールであり;
R1は、(C1−C6)鎖状又は分枝アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、又は(C6−C10)アリールで、前記アルキル、シクロアルキル、及びアリール基は、場合により1〜3個のR5基で置換されており;
R3及びR4は、H及び(C1−C6)アルキルから独立して選ばれ、R3及びR4が(C1−C6)アルキルの場合、それらは一緒に縮合して環構造を形成してもよく;
各R5は、ハロ、シアノ、ニトロ、(C1−C6)ハロ置換アルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C6−C10)アリールオキシ、(C1−C6)ハロ置換アルコキシ、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、(C1−C6)アルキルチオ、(C1−C6)アルキルスルフィニル、(C1−C6)アルキルスルホニル、(C1−C6)アルキル−OC(O)−、(C1−C6)アルキル−OC(O)−(C1−C6)アルキル−、(C1−C6)アルキル−C(O)O−、(C1−C6)アルキル−C(O)−(C1−C6)アルキル−O−、(C1−C6)アルキル−C(O)−、(C1−C6)アルキル−C(O)−(C1−C6)アルキル−、(C6−C10)アリール−、(C6−C10)アリール−(C1−C6)アルキル−、及び(C3−C7)シクロアルキルから独立して選ばれ、前記シクロアルキルの1又は2個の炭素原子は場合により窒素、酸素、又は硫黄で置換されていてもよい。
【0015】
好適な実施態様において、式III又はVIIIの化合物は、式:
【0016】
【化15】
【0017】
の化合物を、式:
【0018】
【化16】
【0019】
の化合物と、反応不活性溶媒中で反応させることにより製造され、
上記式中、
Yは、Cl、Br、I、又は−OC(O)R2であり;
R2は、(C1−C6)鎖状又は分枝アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、又は(C6−C10)アリールで、前記アルキル、シクロアルキル、及びアリール基は、場合により1〜3個のR5基で置換されており、
化合物III又はVIIIと化合物IVとの前記反応は、化合物Iと化合物II又はVIIとの前記反応と実質的に同時、又はその後に起こる。
【0020】
式Vの化合物は、好ましくは酸水溶液中で脱保護され、化合物Xの塩を得る。
前述の方法の一態様において、本発明は、
(a)式:
【0021】
【化17】
【0022】
の化合物を、式:
【0023】
【化18】
【0024】
の化合物と、塩基の存在下、反応不活性溶媒中で反応させて、式:
【0025】
【化19】
【0026】
の化合物を得るステップと、
(b)式IIIの化合物を、式:
【0027】
【化20】
【0028】
の化合物と、塩基及びパラジウム触媒の存在下、反応不活性溶媒中で反応させて、式:
【0029】
【化21】
【0030】
の化合物を得るステップと、
(c)式Vの化合物を酸水溶液中で脱保護して、式:
【0031】
【化22】
【0032】
の化合物を得るステップとを含む。
上記式中、X、Y、Z、R1、R2、R3、R4、及びR5は前述の定義の通りである。
【0033】
前述の方法の別の態様において、本発明は、
(a)式:
【0034】
【化23】
【0035】
の化合物を、式:
【0036】
【化24】
【0037】
の化合物と、反応不活性溶媒中で反応させて、式:
【0038】
【化25】
【0039】
の化合物を得るステップと、
(b)ステップ(a)と実質的に同時又はその後に、式VIIIの化合物を、式:
【0040】
【化26】
【0041】
の化合物と、塩基及びパラジウム触媒の存在下、反応不活性溶媒中で反応させて、式:
【0042】
【化27】
【0043】
の化合物を得るステップとを含み、
ステップ(a)と(b)が実質的に同時に実施される場合、ステップ(a)はさらに塩基の存在下で実施され、
Ar、X、Z、R3、R4、及びR5は前述の定義の通りである。
【0044】
本発明の好適な実施態様において、XはCl、ZはHであり、適切な場合、YはClである。
【0045】
好適な実施態様において、Arは、場合により1〜3個のR5基で置換されたフェニル及びナフチルから選ばれる。
【0046】
本発明の他の実施態様において、R1及びR2は同じであり、好ましくは両方ともメチルである。
【0047】
他の実施態様において、R1はメチル、R2はt−ブチルである。
別の実施態様において、R1及びR2は、(C1−C6)鎖状又は分枝アルキル、及びフェニルから独立して選ばれる。
【0048】
さらに好適な実施態様において、R3及びR4はHである。
別の好適な実施態様において、各R5は、(C1−C6)鎖状又は分枝アルキル、フェニル、ベンジル、トリフルオロメチル、(C1−C6)アルコキシ、F、Cl、及びトリフルオロメトキシから独立して選ばれる。
【0049】
さらに好適な実施態様において、ZはHであり;R1及びR2は同じ、(C1−C6)鎖状又は分枝アルキル及びフェニルから独立して選ばれ、そして場合により1〜3個のR5基で置換されており;R3及びR4はHであり;各R5は、(C1−C6)鎖状又は分枝アルキル、フェニル、ベンジル、トリフルオロメチル、(C1−C6)アルコキシ、及びトリフルオロメトキシから独立して選ばれる。
【0050】
本明細書中で使用している“アルキル”という用語は、別途記載のない限り、飽和一価炭化水素ラジカル、例えばメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、及びt−ブチルのことであるが、これらに限定されない。
【0051】
本明細書中で使用している“アルケニル”という用語は、別途記載のない限り、少なくとも1個の炭素−炭素二重結合を有する一価の炭化水素ラジカル、例えばビニル、1−プロペニル、アリル、イソプロペニル、1−ブテニル、2−ブテニル、3−ブテニル、1,3−ブタジエニル、及びそれらのアルケニルラジカルに含まれるE及びZ異性体のことであるが、これらに限定されない。
【0052】
本明細書中で使用している“アルキニル”という用語は、別途記載のない限り、少なくとも1個の炭素−炭素三重結合を有する一価の炭化水素ラジカル、例えばエチニル、2−プロピニル、及び3−ブチニルのことであるが、これらに限定されない。
【0053】
本明細書中で使用している“アリール”という用語は、別途記載のない限り、芳香族ラジカル、例えばフェニル、ナフチル、ピリジル、キノリル、チエニル、フリル、オキサゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、及びピラゾリルのことであるが、これらに限定されない。
【0054】
本明細書中で使用している“アルコキシ”という用語は、別途記載のない限り、−O−アルキルラジカル、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブトキシ、イソブトキシ、及びt−ブトキシのことであるが、これらに限定されない。
【0055】
本明細書中で使用している“ハロ”という用語は、別途記載のない限り、元素のフッ素、塩素、臭素又はヨウ素から誘導されたラジカルのことである。
【0056】
本明細書中で使用している“ハロ置換アルキル”という用語は、別途記載のない限り、1個以上のハロゲンで置換されたアルキルラジカル、例えばクロロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、及び2,2,2−トリクロロエチルのことであるが、これらに限定されない。
【0057】
本明細書中で使用している“ハロ置換アルコキシ”という用語は、別途記載のない限り、1個以上のハロゲンで置換されたアルコキシラジカル、例えばクロロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、及び2,2,2−トリクロロエトキシのことであるが、これらに限定されない。
【0058】
本明細書中で使用している“アルキルチオ”という用語は、別途記載のない限り、−S−アルキルラジカル、例えばメチルチオ、エチルチオ、n−プロピルチオ、イソプロピルチオ、n−ブチルチオ、イソブチルチオ、及びt−ブチルチオのことであるが、これらに限定されない。
【0059】
本明細書中で使用している“アルキルスルフィニル”という用語は、別途記載のない限り、−SO−アルキルラジカル、例えばメチルスルフィニル、エチルスルフィニル、及びイソプロピルスルフィニルのことであるが、これらに限定されない。
【0060】
本明細書中で使用している“アルキルスルホニル”という用語は、別途記載のない限り、−SO2−アルキルラジカル、例えばメチルスルホニル、エチルスルホニル、及びイソプロピルスルホニルのことであるが、これらに限定されない。
【0061】
【発明の実施の形態】
本願中に引用したすべての出版物、特許、及び特許出願は、参照により全内容を本発明に取り込まれる。
【0062】
本発明の方法は、2−フェニル−3−アミノピリジン、及びその置換誘導体を、従来法を用いた場合よりも高収率で得ることができる。また、本発明の方法は空気に対する感受性が従来法よりも低い。
【0063】
本発明による2−フェニル−3−アミノピリジンの製造を以下の反応スキームによって図示する。
【0064】
【化28】
【0065】
【化29】
【0066】
【化30】
【0067】
スキーム1のステップ1は、化合物Iの保護に関わる。特に、化合物Iを、塩基及び反応不活性溶媒の存在下、−20℃〜60℃の温度で1時間〜48時間の間、式IIのアシル化剤と反応させて、式IIIのアシル化アニリン化合物を得る。適切な塩基は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、2,6−ルチジン、N,N,N’,N’−テトラメチルエチレンジアミン、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、及び水酸化カリウムなどであるが、これらに限定されない。適切な反応不活性溶媒は、ジクロロメタン、ジクロロエタン、及びトルエンなどであるが、これらに限定されない。例えば、一実施態様において、スキーム1のステップ1は、トリエチルアミンとジクロロメタンの存在下、0℃〜室温の温度で約14時間の間実施される。
【0068】
スキーム1のステップ2は、式IIIの化合物と式IVの化合物の間のスズキカップリング(Miyauraら、Chem.Rev.1995,95:2457)により、式Vのビアリールを得ることに関わる。ステップ2は、塩基及びパラジウム触媒の存在下、反応不活性溶媒中で、室温〜125℃の温度で30分間〜48時間の間実施され、式Vの化合物を得る。適切な塩基は、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、フッ化カリウム、及び水酸化バリウムなどであるが、これらに限定されない。適切なパラジウム触媒は、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、酢酸パラジウム(II)、塩化アリルパラジウム二量体、及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)などであるが、これらに限定されない。反応媒体は、場合により、トリ(C6−C10)アリールホスフィン又はトリ(C1−C6)アルキルホスフィンも含み得る。これらの例は、トリフェニルホスフィン、トリ−tert−ブチルホスフィン、及びトリ−o−トリルホスフィンなどであるが、これらに限定されない。適切な反応不活性溶媒は、テトラヒドロフラン、トルエン、ジオキサン、ジメトキシエタン、エタノール、ジメチルホルムアミド、及びジメチルアセトアミドなどであるが、これらに限定されない。場合により水を含むこともある。例えば、一実施態様において、スキーム1のステップ2は、式IIIの化合物を、炭酸ナトリウムとパラジウム触媒のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)の存在下、トルエン、エタノール、及び水の混合物中で、フェニルホウ酸と約100℃の温度で約8時間反応させることによって実施される。
【0069】
スキーム1のステップ3は、化合物Vの脱保護に関わる。特に、化合物Vのアシル化アニリンを、酸水溶液と室温〜還流温度で1〜48時間反応させて、2−フェニル−3−アミノピリジンの塩(化合物VI)を得る。適切な酸は、塩酸、臭化水素酸、硫酸及びトリフルオロ酢酸などであるが、これらに限定されない。例えば、一実施態様において、ステップ3は、塩酸中、還流温度で約14時間実施され、2−フェニル−3−アミノピリジンの塩酸塩を得る。
【0070】
スキーム2のステップ1は、イミンの形成に関わる。式Iのアニリン化合物を、反応不活性溶媒中で、脱水剤又は脱水装置を用いて、室温〜還流温度で4〜48時間の間、式VIIのアルデヒド化合物で処理し、式VIIIの化合物を得る。適切な反応不活性溶媒は、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、ヘプタン、ジオキサン、及びジメトキシエタンなどであるが、これらに限定されない。適切な脱水剤は、硫酸マグネシウム、四塩化チタン、及び硫酸ナトリウムなどであるが、これらに限定されない。あるいはDean−Stark装置を使用することもできる。例えば、一実施態様において、式Iの化合物を、Dean−Stark装置を用いてトルエン中で約18時間、式VIIの化合物と反応させ、式VIIIの化合物を得る。
【0071】
スキーム2のステップ2は、式VIIIの化合物と式IVの化合物の間のスズキカップリングにより、2−フェニル−3−アミノピリジン(式IX)を得ることに関わる。特に、式VIIIの化合物を、場合により水を含む反応不活性溶媒中で、塩基及びパラジウム触媒の存在下、室温〜125℃の温度で10分間〜24時間、式IVの化合物で処理して、2−フェニル−3−アミノピリジン(式IX)を得る。適切な塩基は、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、及び水酸化バリウムなどであるが、これらに限定されない。適切なパラジウム触媒は、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、酢酸パラジウム(II)、塩化アリルパラジウム二量体、及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)などであるが、これらに限定されない。反応媒体は、場合により、トリ(C6−C10)アリールホスフィン又はトリ(C1−C6)アルキルホスフィンも含み得る。これらの例は、トリフェニルホスフィン、トリ−tert−ブチルホスフィン、及びトリ−o−トリルホスフィンなどであるが、これらに限定されない。適切な溶媒は、テトラヒドロフラン、トルエン、ジオキサン、ジメトキシエタン、エタノール、ジメチルホルムアミド、及びジメチルアセトアミドなどであるが、これらに限定されない。例えば、一実施態様において、式VIIIの化合物を、炭酸ナトリウムとテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)の存在下、トルエンと水の混合物中で、フェニルホウ酸と約100℃の温度で約30分間反応させて、2−フェニル−3−アミノピリジンを得る。
【0072】
スキーム3は、スキーム2の方法と類似した本発明の一実施態様に関するが、式Iのアニリン化合物の現場保護(in situ protection)を通して進行する。すなわち、スキーム2のステップ1及び2におけるような保護化合物の形成と、該化合物とフェニル基とのカップリングが実質的に同時に起こる。具体的には、スキーム3では、化合物Iを、反応不活性溶媒中で塩基及びパラジウム触媒の存在下、室温〜125℃の温度で10分間〜48時間、式VIIのアルデヒドと式IVの化合物で処理することにより、2−フェニル−3−アミノピリジン(式IX)を得る。適切な塩基は、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化カリウム、及び水酸化バリウムなどであるが、これらに限定されない。適切なパラジウム触媒は、酢酸パラジウム(II)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、塩化アリルパラジウム二量体、及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)などであるが、これらに限定されない。反応媒体は、場合により、トリ(C6−C10)アリールホスフィン又はトリ(C1−C6)アルキルホスフィンも含み得る。これらの例は、トリフェニルホスフィン、トリ−tert−ブチルホスフィン、及びトリ−o−トリルホスフィンなどであるが、これらに限定されない。適切な反応不活性溶媒は、トルエン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、エタノール、ジメチルホルムアミド、及びジメチルアセトアミドなどであるが、これらに限定されない。反応媒体は、水も含み得る。例えば、一実施態様において、式Iの化合物を、水酸化ナトリウムと酢酸パラジウム(II)とトリフェニルホスフィンの存在下、トルエン及び水の混合物中で、約100℃の温度で約18時間式VIIの化合物及びフェニルホウ酸で処理し、2−フェニル−3−アミノピリジンを得る。
【0073】
フェニル基が前述の定義のようなZで置換され、ZがH以外の場合、2−フェニル−3−アミノピリジンの誘導体は、示した反応スキーム中の
PhB(OR3)(OR4)
の代わりに、対応する式:
【0074】
【化31】
【0075】
の化合物を使用することによって得られる。
2−フェニル−3−アミノピリジンは、米国特許第5,323,929号;5,232,929号;5,773,450号;並びにWO97/08144及びPCT/IB97/01466に記載された方法によって、サブスタンスP拮抗薬に転化できる。
【0076】
それらによって形成されたサブスタンスP拮抗薬は、種々の無機酸及び有機酸と多様な塩を形成できる。そのような塩は、動物に投与するのに製薬学的に許容可能であるに違いないが、実際上は、まず反応混合物から製薬学的に非許容の塩として塩基性化合物を単離し、次いでアルカリ試薬で処理することにより、遊離の塩基性化合物に転化し、その後該遊離塩基を製薬学的に許容しうる酸付加塩に転化するのが望ましいことが多い。酸付加塩は、該塩基性化合物を、水溶性溶媒又はメタノールもしくはエタノールのような適切な有機溶媒中で、実質的に等量の選択した鉱酸又は有機酸で処理することにより、容易に製造される。溶媒を蒸発させると、所望の固体塩が得られる。塩基性化合物の製薬学的に許容しうる酸付加塩を製造するために使用する酸は、非毒性の酸付加塩、すなわち製薬学的に許容しうるアニオンを含む塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩又は硫酸水素塩、リン酸塩又は酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩又は酸性クエン酸塩、酒石酸塩又は酒石酸水素塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩、及びパモエート(すなわち、1,1’−メチレン−ビス−(2−ヒドロキシ−3−ナフトエート)を形成する酸である。
【0077】
2−フェニル−3−アミノピリジンを中間体として用いて形成したサブスタンスP拮抗薬は、顕著なサブスタンスP受容体−結合活性を示すため、過剰のサブスタンスP活性を特徴とする多様な臨床状態の処置に有用である。そのような状態は、哺乳動物、特にヒトにおける心臓血管疾患、アレルギー性障害、脈管形成、胃腸障害、中枢神経系障害、炎症性疾患、嘔吐、尿失禁、疼痛、片頭痛、重度の不安障害、ストレス障害、不安、大抑うつ性障害、不安を伴う大抑うつ性障害、抑うつ、日焼け、性機能不全、双極性障害、物質乱用障害、分裂病様障害、運動障害、認知障害、並びにヘリコバクター・ピロリが原因の疾患、障害、及び有害状態などであるが、これらに限定されない。嘔吐の処置には、これらの化合物を5HT3受容体拮抗薬と組み合わせて使用しうる。
【0078】
サブスタンスP拮抗薬、又はその製薬学的に許容しうる塩は、哺乳動物に、経口、非経口(例えば、静脈内、筋肉内又は皮下)、又は局所経路で投与できる。一般的に、これらの化合物は、最も望ましくはヒトに対して1日0.3mgから最大750mgまでの用量範囲で投与されるが、処置を受ける患者の体重及び状態、並びに特定の投与経路によって変動は必然的に発生しうる。しかしながら、1日に体重1kg当たり0.06mg〜6mgの範囲の用量が最も望ましい。
【0079】
サブスタンスP拮抗薬は、単独又は製薬学的に許容しうる担体もしくは希釈剤と組み合わせて、前述のいずれかの経路により、1回に又は複数回に分けて投与できる。従って、サブスタンスP拮抗薬は、多様な投与形態、例えば、錠剤、カプセル、ロゼンジ、トローチ、ハードキャンディ、散剤、スプレー、クリーム、膏薬(salves)、坐剤、ゼリー、ゲル、ペースト、ローション、軟膏(ointments)、水性懸濁液、注射用溶液、エリキシル、シロップなどで投与できる。このような投与形態への使用に適した製薬学的に許容しうる担体は、固体希釈剤又は充填剤、無菌水性媒体、及び各種の非毒性有機溶媒などである。経口薬剤組成物は、適切に甘味及び香味を付けることができる。一般に、サブスタンスP拮抗薬は、そのような投与形態中に5.0〜70重量%の濃度で存在する。
【0080】
経口投与については、微結晶性セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウム、及びグリセリンのような各種の賦形剤を含む錠剤を、デンプン(好ましくはトウモロコシ、馬鈴薯、又はタピオカデンプン)、アルギン酸及びある種の複合ケイ酸塩のような各種の崩壊剤、ポリビニルピロリドン、ショ糖、ゼラチン及びアカシアのような顆粒化結合剤と共に使用できる。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクのような潤滑剤も錠剤化に使用できる。同様の組成物はゼラチンカプセルの充填剤としても使用され得る。好適な材料は、乳糖及び高分子量ポリエチレングリコールなどである。経口投与用に水性懸濁液及び/又はエリキシルが所望であれば、活性成分を、各種の甘味剤又は香味剤、着色剤又は染料、所望であれば乳化剤及び/又は懸濁剤と組み合わせることができる。水、エタノール、プロピレングリコール、及びグリセリンのような希釈剤も合わせて使用される。
【0081】
非経口投与については、サブスタンスP拮抗薬の、ゴマ油もしくはピーナツ油中溶液、又は水性プロピレングリコール中溶液が使用され得る。水溶液は必要であれば適切に緩衝し(好ましくはpH>8)、液体希釈剤はまず等張にしなければならない。そのような水溶液は、静脈内注射に適している。油状溶液は、関節内、筋肉内及び皮下注射に適している。無菌下でのこれらの溶液の製造は、標準の製薬技術によって容易に達成される。
【0082】
本発明を以下の実施例によって説明するが、本発明は、実施例の詳細に限定されるものではない。
【0083】
【実施例】
実施例1
N−(2−クロロ−ピリジン−3−イル)−アセトアミド
【0084】
【化32】
【0085】
ジクロロメタン(800mL)中2−クロロ−3−アミノピリジン(51.4g、400mmol)溶液に、0℃でトリエチルアミン(31.0mL、440mmol)、次いで塩化アセチル(62.0mL、440mmol)を加えた。反応を室温に温まらせ、一晩攪拌した。反応混合物を水(800mL)に注ぎ、層を分離した。有機層は、Darco(登録商標)−G−60(活性炭)で処理し、加熱して還流し、Celite(登録商標)(カリフォルニア州サンタバーバラCelite Corp.社製造の珪藻土)でろ過し、濃縮して油状物にした。該油状物をジイソプロピルエーテル中で結晶化し、固体をろ過して42.4g(収率62%)のN−(2−クロロ−ピリジン−3−イル)−アセトアミドを得た。融点=81−83℃。
【0086】
【数1】
【0087】
実施例2
N−(2−フェニル−ピリジン−3−イル)−アセトアミド塩酸塩
【0088】
【化33】
【0089】
トルエン(400mL)、エタノール(100mL)、及び水(200mL)中のN−(2−クロロ−ピリジン−3−イル)−アセトアミド(50.0g、29.3mmol)、フェニルホウ酸(39.3g、32.2mmol)、炭酸ナトリウム(49.7g、46.9mmol)混合物に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(1.02g、0.883mmol)を加えた。反応混合物を加熱して8時間還流し、室温に冷却し、層を分離した。水性層を酢酸エチル(500mL)で抽出し、有機抽出物を合わせて濃縮し、黄色固体とした。粗固体をメタノール(500mL)に溶解し、濃塩酸を加えた(10mL)。該溶液を低体積にまで濃縮し、テトラヒドロフラン(500mL)を加えた。固体を粉砕、ろ過、乾燥してN−(2−フェニル−ピリジン−3−イル)−アセトアミド塩酸塩(62.5g、86%)を得た。融点=262−263℃。
【0090】
【数2】
【0091】
実施例3
2−フェニル−3−アミノピリジン塩酸塩
【0092】
【化34】
【0093】
テトラヒドロフラン(100mL)中N−(2−フェニル−ピリジン−3−イル)−アセトアミド塩酸塩(61.9g、24.9mmol)溶液に、濃塩酸(100mL)を加えた。反応混合物を加熱して一晩還流し、濃縮して低体積とした。テトラヒドロフランを加え(2000mL)、生成物が沈殿するにつれて、体積は約1000mLに減少した。混合物を0℃に冷却し、2時間粒状化した。固体をろ過し、2−フェニル−3−アミノピリジン塩酸塩(46.2g、90%)を得た。融点=226−227℃。
【0094】
【数3】
【0095】
実施例4
2−フェニル−3−アミノピリジン
【0096】
【化35】
【0097】
トルエン(25mL)中2−クロロ−3−アミノピリジン(1.06g、8.24mmol)に、ベンズアルデヒド(0.878g、8.27mmol)を加えた。反応混合物をDean−Stark装置内で、反応混合物のGC/MS分析が出発物質を示さなくなるまで、還流させながら攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、ベンジリデン−(2−クロロ−ピリジン−3−イル)アミンを含むトルエン溶液を、水(10mL)中フェニルホウ酸(1.30g、10.7mmol)、炭酸ナトリウム(2.66g、25.1mmol)、及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(47mg、0.38mol%)混合物に加えた。反応混合物を100℃に30分間加熱し、室温に冷却して1N水酸化ナトリウム水溶液(10mL)に注いだ。水性層を除去し、トルエン層を1N塩酸水溶液で抽出した(15mLで2回)。水性層を6N水酸化ナトリウム水溶液でpH12に中和し、MTBEで抽出した(20mLで2回)。MTBE抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、濃縮して2−フェニル−3−アミノピリジンを固体として得た。これをジイソプロピルエーテルから結晶化した(1.26g、収率90%)。融点=67−68℃。
【0098】
【数4】
【0099】
実施例5
2−フェニル−3−アミノピリジン
【0100】
【化36】
【0101】
トルエン(1000mL)中酢酸パラジウム(224.5mg、1.00mmol)及びトリフェニルホスフィン(1.05g、4.00mmol)溶液を室温で15分間攪拌した。次に、フェニルホウ酸(114g、935mmol)、2−クロロ−3−アミノピリジン(100g、778mmol)、ベンズアルデヒド(83.4g、786mmol)、及びトルエン(500mL)を加え、次いで、水(1500mL)中炭酸ナトリウム(200g、1.89mol)溶液を加えた。混合物を加熱して18時間還流し、室温に冷却して、層を分離した。有機層を水(500mL)で洗浄し、2.5Mの塩酸水溶液を加えた(630mL)。水性層を分離し、トルエン(300mL)で洗浄した。50%水酸化ナトリウム水溶液を用いてpHを12−13に調整し、混合物をメチル−tert−ブチルエーテル(500mL)で抽出した。有機層を濃縮し、生成物をジイソプロピルエーテルから結晶化して、2−フェニル−3−アミノピリジン(128g、収率97%)を得た。融点=67−68℃。
【0102】
【数5】
【発明の属する技術分野】
本発明は、2−フェニル−3−アミノピリジン、その置換フェニル誘導体、及びその塩の製造法に関する。2−フェニル−3−アミノピリジン及びその置換誘導体は、サブスタンスP拮抗薬としての有用性を有する化合物の製造に有用である。
【0002】
【従来の技術】
サブスタンスPは、タキキニン類のペプチドに属する天然のウンデカペプチドであり、その仲間は平滑筋組織に迅速な刺激作用を及ぼす。サブスタンスPは、哺乳類の体内で産生される製薬的に活性な神経ペプチドで、特徴的なアミノ酸配列を有する。これについては、米国特許第4,680,283号に記載がある。サブスタンスP及び他のタキキニン類が多数の疾患の病態生理学に関与していることは、当該技術分野で十分に示されている。例えば、サブスタンスPは、疼痛又は片頭痛の伝達、並びに不安及び分裂病のような中枢神経系の障害、喘息及び慢性関節リウマチのような呼吸器及び炎症性疾患、潰瘍性大腸炎、過敏腸管症候群、及びクローン病のような胃腸障害に関与していることが示されている。タキキニン拮抗薬は、これらの状態の処置、並びに心臓血管疾患、アレルギー状態、免疫制御機構、血管拡張、気管支けいれん、内臓の反射又は神経制御、アルツハイマー型老年性痴呆、嘔吐、日焼け、及びヘリコバクター・ピロリ感染の処置に有用であると報告されている。
【0003】
各種のサブスタンスPが2−フェニル−3−アミノピリジンから製造できる。例えば、米国特許第5,323,929号には、式:
【0004】
【化11】
【0005】
のサブスタンスP拮抗薬が記載されている。上記式中、R3は置換又は非置換アリール、ヘテロアリール、又はシクロアルキル基である。これらの拮抗薬は、2−フェニル−3−アミノピリジンを還元し、次いで得られた2−フェニル−3−アミノピペリジンを、式R3CHOの適当なアルデヒドを用いて還元的アミノ化をすることによって製造できる。あるいは、これらのサブスタンスP拮抗薬は、2−フェニル−3−アミノピリジンを、式R3CHO又はR3CH2X(Xは脱離基)の化合物と反応させ、サブスタンスP拮抗薬のピリジン類似体を製造することによって得ることができる。次にこのピリジン類似体を還元して最終生成物を得る。
【0006】
2−フェニル−3−アミノピリジンから製造できるこの他のサブスタンスP拮抗薬が、米国特許第5,773,450号、並びにWO97/08144及びPCT/IB97/01466に記載されている。2−フェニル−3−アミノピリジンを用いてサブスタンスP拮抗薬を製造する方法も米国特許第5,232,929号に記載されている。
【0007】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、Miller及びFarrellが記載した2−フェニル−3−アミノピリジンの製造に用いられる従来法(Tetrahedron Letters,1998,39:6441−6444)は、空気に対する感受性が高く、その結果として比較的低収率である。
【0008】
【課題を解決するための手段】
本発明は、2−フェニル−3−アミノピリジン、その置換フェニル誘導体、及びその塩の製造法に関する。一態様において、本発明は、式:
【0009】
【化12】
【0010】
の化合物を、式:
【0011】
【化13】
【0012】
の化合物と、塩基及びパラジウム触媒の存在下、反応不活性溶媒中で反応させ、式:
【0013】
【化14】
【0014】
の化合物を得ることを含む。
上記式中、
Xは、Cl、Br、又はIであり;
Zは、H、(C1−C4)アルキル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、F、又はClであり;
Arは、場合により1〜3個のR5基で置換された(C6−C10)アリールであり;
R1は、(C1−C6)鎖状又は分枝アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、又は(C6−C10)アリールで、前記アルキル、シクロアルキル、及びアリール基は、場合により1〜3個のR5基で置換されており;
R3及びR4は、H及び(C1−C6)アルキルから独立して選ばれ、R3及びR4が(C1−C6)アルキルの場合、それらは一緒に縮合して環構造を形成してもよく;
各R5は、ハロ、シアノ、ニトロ、(C1−C6)ハロ置換アルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C6−C10)アリールオキシ、(C1−C6)ハロ置換アルコキシ、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、(C1−C6)アルキルチオ、(C1−C6)アルキルスルフィニル、(C1−C6)アルキルスルホニル、(C1−C6)アルキル−OC(O)−、(C1−C6)アルキル−OC(O)−(C1−C6)アルキル−、(C1−C6)アルキル−C(O)O−、(C1−C6)アルキル−C(O)−(C1−C6)アルキル−O−、(C1−C6)アルキル−C(O)−、(C1−C6)アルキル−C(O)−(C1−C6)アルキル−、(C6−C10)アリール−、(C6−C10)アリール−(C1−C6)アルキル−、及び(C3−C7)シクロアルキルから独立して選ばれ、前記シクロアルキルの1又は2個の炭素原子は場合により窒素、酸素、又は硫黄で置換されていてもよい。
【0015】
好適な実施態様において、式III又はVIIIの化合物は、式:
【0016】
【化15】
【0017】
の化合物を、式:
【0018】
【化16】
【0019】
の化合物と、反応不活性溶媒中で反応させることにより製造され、
上記式中、
Yは、Cl、Br、I、又は−OC(O)R2であり;
R2は、(C1−C6)鎖状又は分枝アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、又は(C6−C10)アリールで、前記アルキル、シクロアルキル、及びアリール基は、場合により1〜3個のR5基で置換されており、
化合物III又はVIIIと化合物IVとの前記反応は、化合物Iと化合物II又はVIIとの前記反応と実質的に同時、又はその後に起こる。
【0020】
式Vの化合物は、好ましくは酸水溶液中で脱保護され、化合物Xの塩を得る。
前述の方法の一態様において、本発明は、
(a)式:
【0021】
【化17】
【0022】
の化合物を、式:
【0023】
【化18】
【0024】
の化合物と、塩基の存在下、反応不活性溶媒中で反応させて、式:
【0025】
【化19】
【0026】
の化合物を得るステップと、
(b)式IIIの化合物を、式:
【0027】
【化20】
【0028】
の化合物と、塩基及びパラジウム触媒の存在下、反応不活性溶媒中で反応させて、式:
【0029】
【化21】
【0030】
の化合物を得るステップと、
(c)式Vの化合物を酸水溶液中で脱保護して、式:
【0031】
【化22】
【0032】
の化合物を得るステップとを含む。
上記式中、X、Y、Z、R1、R2、R3、R4、及びR5は前述の定義の通りである。
【0033】
前述の方法の別の態様において、本発明は、
(a)式:
【0034】
【化23】
【0035】
の化合物を、式:
【0036】
【化24】
【0037】
の化合物と、反応不活性溶媒中で反応させて、式:
【0038】
【化25】
【0039】
の化合物を得るステップと、
(b)ステップ(a)と実質的に同時又はその後に、式VIIIの化合物を、式:
【0040】
【化26】
【0041】
の化合物と、塩基及びパラジウム触媒の存在下、反応不活性溶媒中で反応させて、式:
【0042】
【化27】
【0043】
の化合物を得るステップとを含み、
ステップ(a)と(b)が実質的に同時に実施される場合、ステップ(a)はさらに塩基の存在下で実施され、
Ar、X、Z、R3、R4、及びR5は前述の定義の通りである。
【0044】
本発明の好適な実施態様において、XはCl、ZはHであり、適切な場合、YはClである。
【0045】
好適な実施態様において、Arは、場合により1〜3個のR5基で置換されたフェニル及びナフチルから選ばれる。
【0046】
本発明の他の実施態様において、R1及びR2は同じであり、好ましくは両方ともメチルである。
【0047】
他の実施態様において、R1はメチル、R2はt−ブチルである。
別の実施態様において、R1及びR2は、(C1−C6)鎖状又は分枝アルキル、及びフェニルから独立して選ばれる。
【0048】
さらに好適な実施態様において、R3及びR4はHである。
別の好適な実施態様において、各R5は、(C1−C6)鎖状又は分枝アルキル、フェニル、ベンジル、トリフルオロメチル、(C1−C6)アルコキシ、F、Cl、及びトリフルオロメトキシから独立して選ばれる。
【0049】
さらに好適な実施態様において、ZはHであり;R1及びR2は同じ、(C1−C6)鎖状又は分枝アルキル及びフェニルから独立して選ばれ、そして場合により1〜3個のR5基で置換されており;R3及びR4はHであり;各R5は、(C1−C6)鎖状又は分枝アルキル、フェニル、ベンジル、トリフルオロメチル、(C1−C6)アルコキシ、及びトリフルオロメトキシから独立して選ばれる。
【0050】
本明細書中で使用している“アルキル”という用語は、別途記載のない限り、飽和一価炭化水素ラジカル、例えばメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、及びt−ブチルのことであるが、これらに限定されない。
【0051】
本明細書中で使用している“アルケニル”という用語は、別途記載のない限り、少なくとも1個の炭素−炭素二重結合を有する一価の炭化水素ラジカル、例えばビニル、1−プロペニル、アリル、イソプロペニル、1−ブテニル、2−ブテニル、3−ブテニル、1,3−ブタジエニル、及びそれらのアルケニルラジカルに含まれるE及びZ異性体のことであるが、これらに限定されない。
【0052】
本明細書中で使用している“アルキニル”という用語は、別途記載のない限り、少なくとも1個の炭素−炭素三重結合を有する一価の炭化水素ラジカル、例えばエチニル、2−プロピニル、及び3−ブチニルのことであるが、これらに限定されない。
【0053】
本明細書中で使用している“アリール”という用語は、別途記載のない限り、芳香族ラジカル、例えばフェニル、ナフチル、ピリジル、キノリル、チエニル、フリル、オキサゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、及びピラゾリルのことであるが、これらに限定されない。
【0054】
本明細書中で使用している“アルコキシ”という用語は、別途記載のない限り、−O−アルキルラジカル、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブトキシ、イソブトキシ、及びt−ブトキシのことであるが、これらに限定されない。
【0055】
本明細書中で使用している“ハロ”という用語は、別途記載のない限り、元素のフッ素、塩素、臭素又はヨウ素から誘導されたラジカルのことである。
【0056】
本明細書中で使用している“ハロ置換アルキル”という用語は、別途記載のない限り、1個以上のハロゲンで置換されたアルキルラジカル、例えばクロロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、及び2,2,2−トリクロロエチルのことであるが、これらに限定されない。
【0057】
本明細書中で使用している“ハロ置換アルコキシ”という用語は、別途記載のない限り、1個以上のハロゲンで置換されたアルコキシラジカル、例えばクロロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、及び2,2,2−トリクロロエトキシのことであるが、これらに限定されない。
【0058】
本明細書中で使用している“アルキルチオ”という用語は、別途記載のない限り、−S−アルキルラジカル、例えばメチルチオ、エチルチオ、n−プロピルチオ、イソプロピルチオ、n−ブチルチオ、イソブチルチオ、及びt−ブチルチオのことであるが、これらに限定されない。
【0059】
本明細書中で使用している“アルキルスルフィニル”という用語は、別途記載のない限り、−SO−アルキルラジカル、例えばメチルスルフィニル、エチルスルフィニル、及びイソプロピルスルフィニルのことであるが、これらに限定されない。
【0060】
本明細書中で使用している“アルキルスルホニル”という用語は、別途記載のない限り、−SO2−アルキルラジカル、例えばメチルスルホニル、エチルスルホニル、及びイソプロピルスルホニルのことであるが、これらに限定されない。
【0061】
【発明の実施の形態】
本願中に引用したすべての出版物、特許、及び特許出願は、参照により全内容を本発明に取り込まれる。
【0062】
本発明の方法は、2−フェニル−3−アミノピリジン、及びその置換誘導体を、従来法を用いた場合よりも高収率で得ることができる。また、本発明の方法は空気に対する感受性が従来法よりも低い。
【0063】
本発明による2−フェニル−3−アミノピリジンの製造を以下の反応スキームによって図示する。
【0064】
【化28】
【0065】
【化29】
【0066】
【化30】
【0067】
スキーム1のステップ1は、化合物Iの保護に関わる。特に、化合物Iを、塩基及び反応不活性溶媒の存在下、−20℃〜60℃の温度で1時間〜48時間の間、式IIのアシル化剤と反応させて、式IIIのアシル化アニリン化合物を得る。適切な塩基は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、2,6−ルチジン、N,N,N’,N’−テトラメチルエチレンジアミン、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、及び水酸化カリウムなどであるが、これらに限定されない。適切な反応不活性溶媒は、ジクロロメタン、ジクロロエタン、及びトルエンなどであるが、これらに限定されない。例えば、一実施態様において、スキーム1のステップ1は、トリエチルアミンとジクロロメタンの存在下、0℃〜室温の温度で約14時間の間実施される。
【0068】
スキーム1のステップ2は、式IIIの化合物と式IVの化合物の間のスズキカップリング(Miyauraら、Chem.Rev.1995,95:2457)により、式Vのビアリールを得ることに関わる。ステップ2は、塩基及びパラジウム触媒の存在下、反応不活性溶媒中で、室温〜125℃の温度で30分間〜48時間の間実施され、式Vの化合物を得る。適切な塩基は、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、フッ化カリウム、及び水酸化バリウムなどであるが、これらに限定されない。適切なパラジウム触媒は、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、酢酸パラジウム(II)、塩化アリルパラジウム二量体、及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)などであるが、これらに限定されない。反応媒体は、場合により、トリ(C6−C10)アリールホスフィン又はトリ(C1−C6)アルキルホスフィンも含み得る。これらの例は、トリフェニルホスフィン、トリ−tert−ブチルホスフィン、及びトリ−o−トリルホスフィンなどであるが、これらに限定されない。適切な反応不活性溶媒は、テトラヒドロフラン、トルエン、ジオキサン、ジメトキシエタン、エタノール、ジメチルホルムアミド、及びジメチルアセトアミドなどであるが、これらに限定されない。場合により水を含むこともある。例えば、一実施態様において、スキーム1のステップ2は、式IIIの化合物を、炭酸ナトリウムとパラジウム触媒のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)の存在下、トルエン、エタノール、及び水の混合物中で、フェニルホウ酸と約100℃の温度で約8時間反応させることによって実施される。
【0069】
スキーム1のステップ3は、化合物Vの脱保護に関わる。特に、化合物Vのアシル化アニリンを、酸水溶液と室温〜還流温度で1〜48時間反応させて、2−フェニル−3−アミノピリジンの塩(化合物VI)を得る。適切な酸は、塩酸、臭化水素酸、硫酸及びトリフルオロ酢酸などであるが、これらに限定されない。例えば、一実施態様において、ステップ3は、塩酸中、還流温度で約14時間実施され、2−フェニル−3−アミノピリジンの塩酸塩を得る。
【0070】
スキーム2のステップ1は、イミンの形成に関わる。式Iのアニリン化合物を、反応不活性溶媒中で、脱水剤又は脱水装置を用いて、室温〜還流温度で4〜48時間の間、式VIIのアルデヒド化合物で処理し、式VIIIの化合物を得る。適切な反応不活性溶媒は、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、ヘプタン、ジオキサン、及びジメトキシエタンなどであるが、これらに限定されない。適切な脱水剤は、硫酸マグネシウム、四塩化チタン、及び硫酸ナトリウムなどであるが、これらに限定されない。あるいはDean−Stark装置を使用することもできる。例えば、一実施態様において、式Iの化合物を、Dean−Stark装置を用いてトルエン中で約18時間、式VIIの化合物と反応させ、式VIIIの化合物を得る。
【0071】
スキーム2のステップ2は、式VIIIの化合物と式IVの化合物の間のスズキカップリングにより、2−フェニル−3−アミノピリジン(式IX)を得ることに関わる。特に、式VIIIの化合物を、場合により水を含む反応不活性溶媒中で、塩基及びパラジウム触媒の存在下、室温〜125℃の温度で10分間〜24時間、式IVの化合物で処理して、2−フェニル−3−アミノピリジン(式IX)を得る。適切な塩基は、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、及び水酸化バリウムなどであるが、これらに限定されない。適切なパラジウム触媒は、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、酢酸パラジウム(II)、塩化アリルパラジウム二量体、及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)などであるが、これらに限定されない。反応媒体は、場合により、トリ(C6−C10)アリールホスフィン又はトリ(C1−C6)アルキルホスフィンも含み得る。これらの例は、トリフェニルホスフィン、トリ−tert−ブチルホスフィン、及びトリ−o−トリルホスフィンなどであるが、これらに限定されない。適切な溶媒は、テトラヒドロフラン、トルエン、ジオキサン、ジメトキシエタン、エタノール、ジメチルホルムアミド、及びジメチルアセトアミドなどであるが、これらに限定されない。例えば、一実施態様において、式VIIIの化合物を、炭酸ナトリウムとテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)の存在下、トルエンと水の混合物中で、フェニルホウ酸と約100℃の温度で約30分間反応させて、2−フェニル−3−アミノピリジンを得る。
【0072】
スキーム3は、スキーム2の方法と類似した本発明の一実施態様に関するが、式Iのアニリン化合物の現場保護(in situ protection)を通して進行する。すなわち、スキーム2のステップ1及び2におけるような保護化合物の形成と、該化合物とフェニル基とのカップリングが実質的に同時に起こる。具体的には、スキーム3では、化合物Iを、反応不活性溶媒中で塩基及びパラジウム触媒の存在下、室温〜125℃の温度で10分間〜48時間、式VIIのアルデヒドと式IVの化合物で処理することにより、2−フェニル−3−アミノピリジン(式IX)を得る。適切な塩基は、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化カリウム、及び水酸化バリウムなどであるが、これらに限定されない。適切なパラジウム触媒は、酢酸パラジウム(II)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、塩化アリルパラジウム二量体、及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)などであるが、これらに限定されない。反応媒体は、場合により、トリ(C6−C10)アリールホスフィン又はトリ(C1−C6)アルキルホスフィンも含み得る。これらの例は、トリフェニルホスフィン、トリ−tert−ブチルホスフィン、及びトリ−o−トリルホスフィンなどであるが、これらに限定されない。適切な反応不活性溶媒は、トルエン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、エタノール、ジメチルホルムアミド、及びジメチルアセトアミドなどであるが、これらに限定されない。反応媒体は、水も含み得る。例えば、一実施態様において、式Iの化合物を、水酸化ナトリウムと酢酸パラジウム(II)とトリフェニルホスフィンの存在下、トルエン及び水の混合物中で、約100℃の温度で約18時間式VIIの化合物及びフェニルホウ酸で処理し、2−フェニル−3−アミノピリジンを得る。
【0073】
フェニル基が前述の定義のようなZで置換され、ZがH以外の場合、2−フェニル−3−アミノピリジンの誘導体は、示した反応スキーム中の
PhB(OR3)(OR4)
の代わりに、対応する式:
【0074】
【化31】
【0075】
の化合物を使用することによって得られる。
2−フェニル−3−アミノピリジンは、米国特許第5,323,929号;5,232,929号;5,773,450号;並びにWO97/08144及びPCT/IB97/01466に記載された方法によって、サブスタンスP拮抗薬に転化できる。
【0076】
それらによって形成されたサブスタンスP拮抗薬は、種々の無機酸及び有機酸と多様な塩を形成できる。そのような塩は、動物に投与するのに製薬学的に許容可能であるに違いないが、実際上は、まず反応混合物から製薬学的に非許容の塩として塩基性化合物を単離し、次いでアルカリ試薬で処理することにより、遊離の塩基性化合物に転化し、その後該遊離塩基を製薬学的に許容しうる酸付加塩に転化するのが望ましいことが多い。酸付加塩は、該塩基性化合物を、水溶性溶媒又はメタノールもしくはエタノールのような適切な有機溶媒中で、実質的に等量の選択した鉱酸又は有機酸で処理することにより、容易に製造される。溶媒を蒸発させると、所望の固体塩が得られる。塩基性化合物の製薬学的に許容しうる酸付加塩を製造するために使用する酸は、非毒性の酸付加塩、すなわち製薬学的に許容しうるアニオンを含む塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩又は硫酸水素塩、リン酸塩又は酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩又は酸性クエン酸塩、酒石酸塩又は酒石酸水素塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩、及びパモエート(すなわち、1,1’−メチレン−ビス−(2−ヒドロキシ−3−ナフトエート)を形成する酸である。
【0077】
2−フェニル−3−アミノピリジンを中間体として用いて形成したサブスタンスP拮抗薬は、顕著なサブスタンスP受容体−結合活性を示すため、過剰のサブスタンスP活性を特徴とする多様な臨床状態の処置に有用である。そのような状態は、哺乳動物、特にヒトにおける心臓血管疾患、アレルギー性障害、脈管形成、胃腸障害、中枢神経系障害、炎症性疾患、嘔吐、尿失禁、疼痛、片頭痛、重度の不安障害、ストレス障害、不安、大抑うつ性障害、不安を伴う大抑うつ性障害、抑うつ、日焼け、性機能不全、双極性障害、物質乱用障害、分裂病様障害、運動障害、認知障害、並びにヘリコバクター・ピロリが原因の疾患、障害、及び有害状態などであるが、これらに限定されない。嘔吐の処置には、これらの化合物を5HT3受容体拮抗薬と組み合わせて使用しうる。
【0078】
サブスタンスP拮抗薬、又はその製薬学的に許容しうる塩は、哺乳動物に、経口、非経口(例えば、静脈内、筋肉内又は皮下)、又は局所経路で投与できる。一般的に、これらの化合物は、最も望ましくはヒトに対して1日0.3mgから最大750mgまでの用量範囲で投与されるが、処置を受ける患者の体重及び状態、並びに特定の投与経路によって変動は必然的に発生しうる。しかしながら、1日に体重1kg当たり0.06mg〜6mgの範囲の用量が最も望ましい。
【0079】
サブスタンスP拮抗薬は、単独又は製薬学的に許容しうる担体もしくは希釈剤と組み合わせて、前述のいずれかの経路により、1回に又は複数回に分けて投与できる。従って、サブスタンスP拮抗薬は、多様な投与形態、例えば、錠剤、カプセル、ロゼンジ、トローチ、ハードキャンディ、散剤、スプレー、クリーム、膏薬(salves)、坐剤、ゼリー、ゲル、ペースト、ローション、軟膏(ointments)、水性懸濁液、注射用溶液、エリキシル、シロップなどで投与できる。このような投与形態への使用に適した製薬学的に許容しうる担体は、固体希釈剤又は充填剤、無菌水性媒体、及び各種の非毒性有機溶媒などである。経口薬剤組成物は、適切に甘味及び香味を付けることができる。一般に、サブスタンスP拮抗薬は、そのような投与形態中に5.0〜70重量%の濃度で存在する。
【0080】
経口投与については、微結晶性セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウム、及びグリセリンのような各種の賦形剤を含む錠剤を、デンプン(好ましくはトウモロコシ、馬鈴薯、又はタピオカデンプン)、アルギン酸及びある種の複合ケイ酸塩のような各種の崩壊剤、ポリビニルピロリドン、ショ糖、ゼラチン及びアカシアのような顆粒化結合剤と共に使用できる。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクのような潤滑剤も錠剤化に使用できる。同様の組成物はゼラチンカプセルの充填剤としても使用され得る。好適な材料は、乳糖及び高分子量ポリエチレングリコールなどである。経口投与用に水性懸濁液及び/又はエリキシルが所望であれば、活性成分を、各種の甘味剤又は香味剤、着色剤又は染料、所望であれば乳化剤及び/又は懸濁剤と組み合わせることができる。水、エタノール、プロピレングリコール、及びグリセリンのような希釈剤も合わせて使用される。
【0081】
非経口投与については、サブスタンスP拮抗薬の、ゴマ油もしくはピーナツ油中溶液、又は水性プロピレングリコール中溶液が使用され得る。水溶液は必要であれば適切に緩衝し(好ましくはpH>8)、液体希釈剤はまず等張にしなければならない。そのような水溶液は、静脈内注射に適している。油状溶液は、関節内、筋肉内及び皮下注射に適している。無菌下でのこれらの溶液の製造は、標準の製薬技術によって容易に達成される。
【0082】
本発明を以下の実施例によって説明するが、本発明は、実施例の詳細に限定されるものではない。
【0083】
【実施例】
実施例1
N−(2−クロロ−ピリジン−3−イル)−アセトアミド
【0084】
【化32】
【0085】
ジクロロメタン(800mL)中2−クロロ−3−アミノピリジン(51.4g、400mmol)溶液に、0℃でトリエチルアミン(31.0mL、440mmol)、次いで塩化アセチル(62.0mL、440mmol)を加えた。反応を室温に温まらせ、一晩攪拌した。反応混合物を水(800mL)に注ぎ、層を分離した。有機層は、Darco(登録商標)−G−60(活性炭)で処理し、加熱して還流し、Celite(登録商標)(カリフォルニア州サンタバーバラCelite Corp.社製造の珪藻土)でろ過し、濃縮して油状物にした。該油状物をジイソプロピルエーテル中で結晶化し、固体をろ過して42.4g(収率62%)のN−(2−クロロ−ピリジン−3−イル)−アセトアミドを得た。融点=81−83℃。
【0086】
【数1】
【0087】
実施例2
N−(2−フェニル−ピリジン−3−イル)−アセトアミド塩酸塩
【0088】
【化33】
【0089】
トルエン(400mL)、エタノール(100mL)、及び水(200mL)中のN−(2−クロロ−ピリジン−3−イル)−アセトアミド(50.0g、29.3mmol)、フェニルホウ酸(39.3g、32.2mmol)、炭酸ナトリウム(49.7g、46.9mmol)混合物に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(1.02g、0.883mmol)を加えた。反応混合物を加熱して8時間還流し、室温に冷却し、層を分離した。水性層を酢酸エチル(500mL)で抽出し、有機抽出物を合わせて濃縮し、黄色固体とした。粗固体をメタノール(500mL)に溶解し、濃塩酸を加えた(10mL)。該溶液を低体積にまで濃縮し、テトラヒドロフラン(500mL)を加えた。固体を粉砕、ろ過、乾燥してN−(2−フェニル−ピリジン−3−イル)−アセトアミド塩酸塩(62.5g、86%)を得た。融点=262−263℃。
【0090】
【数2】
【0091】
実施例3
2−フェニル−3−アミノピリジン塩酸塩
【0092】
【化34】
【0093】
テトラヒドロフラン(100mL)中N−(2−フェニル−ピリジン−3−イル)−アセトアミド塩酸塩(61.9g、24.9mmol)溶液に、濃塩酸(100mL)を加えた。反応混合物を加熱して一晩還流し、濃縮して低体積とした。テトラヒドロフランを加え(2000mL)、生成物が沈殿するにつれて、体積は約1000mLに減少した。混合物を0℃に冷却し、2時間粒状化した。固体をろ過し、2−フェニル−3−アミノピリジン塩酸塩(46.2g、90%)を得た。融点=226−227℃。
【0094】
【数3】
【0095】
実施例4
2−フェニル−3−アミノピリジン
【0096】
【化35】
【0097】
トルエン(25mL)中2−クロロ−3−アミノピリジン(1.06g、8.24mmol)に、ベンズアルデヒド(0.878g、8.27mmol)を加えた。反応混合物をDean−Stark装置内で、反応混合物のGC/MS分析が出発物質を示さなくなるまで、還流させながら攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、ベンジリデン−(2−クロロ−ピリジン−3−イル)アミンを含むトルエン溶液を、水(10mL)中フェニルホウ酸(1.30g、10.7mmol)、炭酸ナトリウム(2.66g、25.1mmol)、及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(47mg、0.38mol%)混合物に加えた。反応混合物を100℃に30分間加熱し、室温に冷却して1N水酸化ナトリウム水溶液(10mL)に注いだ。水性層を除去し、トルエン層を1N塩酸水溶液で抽出した(15mLで2回)。水性層を6N水酸化ナトリウム水溶液でpH12に中和し、MTBEで抽出した(20mLで2回)。MTBE抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、濃縮して2−フェニル−3−アミノピリジンを固体として得た。これをジイソプロピルエーテルから結晶化した(1.26g、収率90%)。融点=67−68℃。
【0098】
【数4】
【0099】
実施例5
2−フェニル−3−アミノピリジン
【0100】
【化36】
【0101】
トルエン(1000mL)中酢酸パラジウム(224.5mg、1.00mmol)及びトリフェニルホスフィン(1.05g、4.00mmol)溶液を室温で15分間攪拌した。次に、フェニルホウ酸(114g、935mmol)、2−クロロ−3−アミノピリジン(100g、778mmol)、ベンズアルデヒド(83.4g、786mmol)、及びトルエン(500mL)を加え、次いで、水(1500mL)中炭酸ナトリウム(200g、1.89mol)溶液を加えた。混合物を加熱して18時間還流し、室温に冷却して、層を分離した。有機層を水(500mL)で洗浄し、2.5Mの塩酸水溶液を加えた(630mL)。水性層を分離し、トルエン(300mL)で洗浄した。50%水酸化ナトリウム水溶液を用いてpHを12−13に調整し、混合物をメチル−tert−ブチルエーテル(500mL)で抽出した。有機層を濃縮し、生成物をジイソプロピルエーテルから結晶化して、2−フェニル−3−アミノピリジン(128g、収率97%)を得た。融点=67−68℃。
【0102】
【数5】
Claims (10)
- 2−フェニル−3−アミノピリジン、その置換フェニル誘導体、又は2−フェニル−3−アミノピリジンの塩もしくはその置換フェニル誘導体の製造に有用な式Vの化合物の製造法であって、式:
[式中、
Xは、Cl、Br、又はIであり;
Zは、H、(C1−C4)アルキル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、F、又はClであり;
Arは、場合により1〜3個のR5基で置換された(C6−C10)アリールであり;
R1は、(C1−C6)鎖状又は分枝アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、又は(C6−C10)アリールで、前記アルキル、シクロアルキル、及びアリール基は、場合により1〜3個のR5基で置換されており;
R3及びR4は、H及び(C1−C6)アルキルから独立して選ばれ、R3及びR4が(C1−C6)アルキルの場合、それらは一緒に縮合して環構造を形成してもよく;
各R5は、ハロ、シアノ、ニトロ、(C1−C6)ハロ置換アルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C6−C10)アリールオキシ、(C1−C6)ハロ置換アルコキシ、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、(C1−C6)アルキルチオ、(C1−C6)アルキルスルフィニル、(C1−C6)アルキルスルホニル、(C1−C6)アルキル−OC(O)−、(C1−C6)アルキル−OC(O)−(C1−C6)アルキル−、(C1−C6)アルキル−C(O)O−、(C1−C6)アルキル−C(O)−(C1−C6)アルキル−O−、(C1−C6)アルキル−C(O)−、(C1−C6)アルキル−C(O)−(C1−C6)アルキル−、(C6−C10)アリール−、(C6−C10)アリール−(C1−C6)アルキル−、及び(C3−C7)シクロアルキルから独立して選ばれ、前記シクロアルキルの1又は2個の炭素原子は場合により窒素、酸素、又は硫黄で置換されていてもよい]を得ることを含む製造法。 - 式Vの化合物が前記方法において得られ、さらに式Vの化合物を酸水溶液中で脱保護して化合物Xの塩を得ることを含む、請求項1に記載の方法。
- ZがHであり、R1及びR2が同じ及び(C1−C6)鎖状又は分枝アルキル、及びフェニルから独立して選ばれ、前記R1及びR2は、場合により1〜3個のR5基で置換され、R3及びR4がHであり、そして各R5が、(C1−C6)鎖状又は分枝アルキル、フェニル、ベンジル、トリフルオロメチル、(C1−C6)アルコキシ、及びトリフルオロメトキシから独立して選ばれる、請求項2に記載の方法。
- R1及びR2がメチルである、請求項2に記載の方法。
- R1がメチルで、R2がt−ブチルである、請求項2に記載の方法。
- XがClで、YがClである、請求項2に記載の方法。
- 2−フェニル−3−アミノピリジンの製造法であって、
(a)式:
(b)ステップ(a)と実質的に同時又はその後に、式VIIIの化合物を、式:
ステップ(a)と(b)が実質的に同時に実施される場合、ステップ(a)はさらに塩基の存在下で実施され、
式中、
Xは、Cl、Br、又はIであり;
Zは、H、(C1−C4)アルキル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、F、又はClであり;
Arは、場合により1〜3個のR5基で置換された(C6−C10)アリールであり;
R3及びR4は、H及び(C1−C6)アルキルから独立して選ばれ、R3及びR4が(C1−C6)アルキルの場合、それらは一緒に縮合して環構造を形成してもよく;
各R5は、ハロ、シアノ、ニトロ、(C1−C6)ハロ置換アルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C6−C10)アリールオキシ、(C1−C6)ハロ置換アルコキシ、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、(C1−C6)アルキルチオ、(C1−C6)アルキルスルフィニル、(C1−C6)アルキルスルホニル、(C1−C6)アルキル−OC(O)−、(C1−C6)アルキル−OC(O)−(C1−C6)アルキル−、(C1−C6)アルキル−C(O)O−、(C1−C6)アルキル−C(O)−(C1−C6)アルキル−O−、(C1−C6)アルキル−C(O)−、(C1−C6)アルキル−C(O)−(C1−C6)アルキル−、(C6−C10)アリール−、(C6−C10)アリール−(C1−C6)アルキル−、及び(C3−C7)シクロアルキルから独立して選ばれ、前記シクロアルキルの1又は2個の炭素原子は場合により窒素、酸素、又は硫黄で置換されていてもよい、2−フェニル−3−アミノピリジンの製造法。 - ステップ(a)及び(b)が実質的に同時に実施される、請求項8に記載の製造法。
- ZがHであり、R3及びR4がHであり、そして各R5が、(C1−C6)鎖状又は分枝アルキル、フェニル、ベンジル、トリフルオロメチル、(C1−C6)アルコキシ、及びトリフルオロメトキシから独立して選ばれ、XがClであり、Arがフェニルである、請求項8に記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US13455999P | 1999-05-17 | 1999-05-17 | |
US60/134559 | 1999-05-17 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2000355584A JP2000355584A (ja) | 2000-12-26 |
JP3837011B2 true JP3837011B2 (ja) | 2006-10-25 |
Family
ID=22463902
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2000136185A Expired - Fee Related JP3837011B2 (ja) | 1999-05-17 | 2000-05-09 | 2−フェニル−3−アミノピリジン、その置換フェニル誘導体、及びその塩の製造法 |
Country Status (26)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6316632B1 (ja) |
EP (1) | EP1054002B1 (ja) |
JP (1) | JP3837011B2 (ja) |
KR (1) | KR100386226B1 (ja) |
CN (1) | CN1216865C (ja) |
AR (1) | AR020029A1 (ja) |
AT (1) | ATE306474T1 (ja) |
AU (1) | AU775947B2 (ja) |
BR (1) | BR0001773A (ja) |
CA (1) | CA2308817C (ja) |
CZ (1) | CZ299474B6 (ja) |
DE (1) | DE60023063T2 (ja) |
DK (1) | DK1054002T3 (ja) |
ES (1) | ES2248017T3 (ja) |
HK (1) | HK1032397A1 (ja) |
HU (1) | HUP0001928A3 (ja) |
ID (1) | ID26061A (ja) |
IL (1) | IL136105A (ja) |
IN (1) | IN192341B (ja) |
MX (1) | MXPA00004790A (ja) |
PL (1) | PL198153B1 (ja) |
RS (1) | RS49964B (ja) |
RU (1) | RU2181120C2 (ja) |
TR (1) | TR200001403A2 (ja) |
TW (1) | TWI286133B (ja) |
ZA (1) | ZA200002375B (ja) |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5232929A (en) * | 1990-11-28 | 1993-08-03 | Pfizer Inc. | 3-aminopiperidine derivatives and related nitrogen containing heterocycles and pharmaceutical compositions and use |
US5364943A (en) * | 1991-11-27 | 1994-11-15 | Pfizer Inc. | Preparation of substituted piperidines |
RU2105001C1 (ru) | 1991-03-26 | 1998-02-20 | Пфайзер Инк. | Способ получения замещенных 3-аминопиперидинов |
RU2114848C1 (ru) | 1991-06-20 | 1998-07-10 | Пфайзер Инк. | Фторалкоксибензиламинные производные азотсодержащих гетероциклов, фармацевтическая композиция, способ ингибирования действия вещества р у млекопитающих |
ATE199552T1 (de) | 1995-07-07 | 2001-03-15 | Pfizer | Substituierte benzolaktamverbindungen als substanz-p-antagonisten |
TW340842B (en) | 1995-08-24 | 1998-09-21 | Pfizer | Substituted benzylaminopiperidine compounds |
CA2273853A1 (en) | 1996-12-02 | 1998-06-11 | Merck Sharp & Dohme Limited | Use of nk-1 receptor antagonists for treating cognitive disorders |
TW426667B (en) | 1997-11-19 | 2001-03-21 | Pfizer | Piperidinylaminomethyl trifluoromethyl cyclic ether compounds as substance P antagonists |
-
2000
- 2000-04-03 RS YUP-196/00A patent/RS49964B/sr unknown
- 2000-04-07 CN CN001064517A patent/CN1216865C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-04-11 AU AU27662/00A patent/AU775947B2/en not_active Ceased
- 2000-05-09 EP EP00303889A patent/EP1054002B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-09 AT AT00303889T patent/ATE306474T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-05-09 ES ES00303889T patent/ES2248017T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-09 DE DE60023063T patent/DE60023063T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-09 JP JP2000136185A patent/JP3837011B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-09 DK DK00303889T patent/DK1054002T3/da active
- 2000-05-11 TW TW089109033A patent/TWI286133B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-05-11 IN IN506DE2000 patent/IN192341B/en unknown
- 2000-05-11 US US09/569,010 patent/US6316632B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-12 IL IL136105A patent/IL136105A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-05-15 AR ARP000102332A patent/AR020029A1/es active IP Right Grant
- 2000-05-15 ID IDP20000406A patent/ID26061A/id unknown
- 2000-05-15 ZA ZA200002375A patent/ZA200002375B/xx unknown
- 2000-05-15 CA CA002308817A patent/CA2308817C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-16 RU RU2000112354/04A patent/RU2181120C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-05-16 KR KR10-2000-0025978A patent/KR100386226B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-05-16 BR BR0001773-6A patent/BR0001773A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-05-16 CZ CZ20001800A patent/CZ299474B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-05-16 MX MXPA00004790A patent/MXPA00004790A/es unknown
- 2000-05-16 HU HU0001928A patent/HUP0001928A3/hu unknown
- 2000-05-17 TR TR2000/01403A patent/TR200001403A2/xx unknown
- 2000-05-17 PL PL340157A patent/PL198153B1/pl unknown
-
2001
- 2001-04-24 HK HK01102898A patent/HK1032397A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US7361671B2 (en) | Substituted heteroarylalkanoic acids | |
TW442490B (en) | Tricyclic erythromycin derivatives | |
CZ287613B6 (en) | Pyrazolo- and pyrrolopyridines and pharmaceutical preparations based thereon | |
JP3323420B2 (ja) | ベンズイミダゾール誘導体 | |
EP0874849B1 (en) | 2,7-substituted octahydro-pyrrolo 1,2-a]pyrazine derivatives | |
JP2024510939A (ja) | オレキシン受容体アゴニストとしてのアリールスルホンアミド | |
JP3837011B2 (ja) | 2−フェニル−3−アミノピリジン、その置換フェニル誘導体、及びその塩の製造法 | |
JP5773888B2 (ja) | 癌治療に用いられるメチレンジオキシベンゾ[i]フェナントリジン誘導体 | |
SE531698C2 (sv) | Nya bronkdilaterande a,b-omättade amider | |
HRP20040260A2 (en) | 2-amino-6-(2,4,5-substituted-phenyl)-pyridines for use as nitric oxide synthase inhibitors | |
EP0707579B1 (en) | Piperidinyl substituted methanoanthracenes as d1/d2-antagonists and 5ht2-serotanin-antagonists | |
JPH1087617A (ja) | キノリン系抗生物質の合成に有用な中間体の製法 | |
JPH08509501A (ja) | P物質拮抗剤としてのヘテロ原子置換アルキルベンジルアミノキヌクリジン類 | |
IE47977B1 (en) | 6,7-di(loweralkoxy)-4-amino-2-(substituted piperidino)quinazolines | |
MXPA00002030A (en) | 2-aminopyridines containing fused ring substituents as nos inhibitors |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20060728 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |