CH655115A5 - Substituierte aethenylderivate von 1h-pyrazolo-(1,5-a)-pyrimidin und verfahren zur herstellung derselben. - Google Patents
Substituierte aethenylderivate von 1h-pyrazolo-(1,5-a)-pyrimidin und verfahren zur herstellung derselben. Download PDFInfo
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Description
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue substituierte Äthenylderivate von lH-Pyrazolo-[l,5-a]-pyrimidin, auf Verfahren zu deren Herstellung und auf pharmazeutische Präparate, die diese Verbindungen enthalten.
Die Erfindung bezieht sich auf Verbindungen der Formel:
0
r.
1
ch=ch-r r.
worin
Ri für a) Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
b) eine unsubstituierte oder durch Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituierte Pyridylgruppe,
c) eine Benzylgruppe, deren Phenylring unsubstituiert oder durch einen oder mehrere Substituenten substituiert ist, die aus Halogen, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen gewählt sind, oder d) einen Phenylring, der unsubstituiert oder durch einen oder mehrere Substituenten substituiert ist, die aus Halogen, Trihalogenalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Formylamino, Alkanoylamino mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Nitro und Amino gewählt sind,
steht, R2 und Rj, die gleich oder verschieden sind, jeweils für Wasserstoff, Halogen oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen und
R4 eine unsubstituierte oder durch Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituierte Pyridylgruppe bedeutet, und die pharmazeutisch unbedenklichen Salze davon.
Die Erfindung umfasst auch alle möglichen Isomeren, z.B. die eis- oder trans-Isomeren und die optischen Isomeren sowie die Gemische davon. Vorzugsweise liegt die Gruppe der Formel -CH = CH-R4, worin R4 die obige Bedeutung hat, in der trans-Konfiguration vor.
Die Alkyl-, Alkoxy-, Trihalogenalkyl- und Alkanoylami-nogruppen können verzweigte oder unverzweigte Gruppen sein.
Ein Halogenatom ist z.B. Chlor, Fluor oder Brom, vorzugsweise Chlor oder Fluor.
Eine Alkanoylaminogruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen ist z.B. Acetylamino, Propionylamino, Butyrylamino, Valerylamino und Isovalerylamino; vorzugsweise handelt es sich um Acetylamino oder Propionylamino.
Eine Trihalogenalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist z.B. eine Trifiuoralkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; insbesondere handelt es sich um Trifluoralkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Trifiuormethyl.
Wenn Ri und/oder R4 eine durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituierte Pyridylgruppe darstellt, ist die Alkylgruppe z.B. Methyl, Äthyl oder Propyl, vorzugsweise Methyl.
Wenn Ri eine wie oben definiert substituierte Benzylgruppe darstellt, ist der Phenylring vorzugsweise durch einen oder zwei Substituenten substituiert, die aus Chlor, Fluor, Methyl und Methoxy gewählt sind.
Wenn Ri einen, wie oben definiert, substituierten Phenylring darstellt, ist dieser vorzugsweise durch einen oder zwei Substituenten substituiert, die aus Chlor, Fluor, Amino, Acetylamino, Methyl und Trifiuormethyl gewählt sind.
Wenn r2 und oder Rj eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, handelt es sich z.B. um Methyl, Äthyl, Propyl und Isopropyl, vorzugsweise Methyl.
Bevorzugte erfindungsgemässe Verbindungen sind die Verbindungen der Formel I, worin
Ri für a') Pyridyl, b') Phenyl, das unsubstituiert oder durch einen Substituenten substituiert ist, der aus Amino, Acetylamino, Methyl, Chlor, Fluor und Trifiuormethyl gewählt ist, c') Benzyl oder d') Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht,
r2 und r3, die gleich oder verschieden sind, jeweils für Wasserstoff, Chlor oder Methyl stehen und
R4 unsubstituiertes oder durch Methyl substituiertes Pyridyl bedeutet,
und die pharmazeutisch unbedenklichen Salze davon.
Beispiele von pharmazeutisch unbedenklichen Salze sind diejenigen mit anorganischen Säuren, z.B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure und Schwefelsäure, und diejenigen mit organischen Säuren, z.B. Zitronensäure, Weinsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Fumarsäure, Methansulfon-säure und Äthansulfonsäure.
Beispiele von besonders bevorzugten erfindungsgemässen Verbindungen sind:
1 -Phenyl-5-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-1 H,7 H-pyrazolo-[l,5-a]-pyrimidin-7-on l-(4-Fluor-phenyl)-5-trans-[2-(6-methyl-2-pyridyl)-äthe-nyl]-lH,7H-pyrazolo-[l,5-a]-pyrimidin-7-on
1 -(4-Methyl-phenyl)-5-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyI]-1H, 7H-pyrazolo-[l,5-a]-pyrimidin-7-on
1 -(4-Methoxy-phenyl)-5-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-1H, 7H-pyrazolo-[l,5-a]-pyrimidin-7-on l-(4-Fluor-phenyl)-5-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-lH,7H-pyrazolo-[l,5-a]-pyrimidin-7-on
1 -(4-Chor-phenyl)-5-trans-[2-(3-pyridyI)-äthenyl]-1 H,7H-pyrazolo-[l,5-a]-pyrimidin-7-on l-(3-ChIor-phenyl)-5-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyI]-lH,7H-pyrazolo-[ 1,5-a]-pyrimidin-7-on l-(3-Trifluormethyl-phenyl)-5-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl] -lH,7H-pyrazolo-[l,5-a]-pyrimidin-7-on
1 -Phenyl-5-trans-[2-(6-methyl-2-pyridyl)-äthenyl]-1 H,7H-pyrazoIo-[l,5-a]-pyrimidin-7-on l-PhenyI-5-trans-[2-(4-pyridyl)-äthenyl]-lH,7H-pyrazolo-[ 1,5-a]-pyrimidin-7-on l-(4-Acetylamino-phenyl)-5-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl] lH,7H-pyrazolo-[l,5-a]-pyrimidin-7-on
1 -(4-Amino-phenyl)-5-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-1H, 7H-pyrazolo-[ l ,5-a]-pyrimidin-7-on
3-Methyl-1 -phenyI-5-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-1 H,7H-pyrazolo-[l,5-a]-pyrimidin-7-on und l-Phenyl-5-trans-[2-(2-pyridyl)-äthenyl]-lH,7H-pyrazolo-[l,5-a]-pyrimidin-7-on sowie die pharmazeutisch unbedenklichen Salze davon, insbesondere die Hydrochloride und die Methansulfonate.
Die erfindungsgemässen Verbindungen werden erfin-dungsgemäss nach einem Verfahren hergestellt, das darin
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b5
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4
besteht, dass man
A) eine Verbindung der Formel:
(+) ch2p(q)3"
worin Ri, R2 und R3 die obigen Bedeutungen haben, Q für Aryl oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht und Y® ein saures Anion darstellt, mit einem Aldehyd der Formel:
R4-CHO
worin R4 die obige Bedeutung hat, umsetzt oder B) eine Verbindung der Formel :
Eine Nitrogruppe als Substituent in einem Phenylring in einer Verbindung der Formel I wird erfindungsgemäss in eine Aminogruppe übergeführt durch Behandlung bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und 100 °C mit Stanno-5 chlorid in konzentrierter Salzsäure, wobei man erforderlichenfalls ein organisches Colösungsmittel, wie Essigsäure, r ( ~ ) ( II ) Dioxan oder Tetrahydrofuran, verwendet.
Auch die fakultative Salzbildung aus einer Verbindung der Formel I sowie die Überführung eines Salzes in die freie 10 Verbindung und die Trennung eines Isomerengemisches in die einzelnen Isomeren können mittels herkömmlicher Methoden ausgeführt werden.
Z.B. kann die Trennung eines Gemisches von optischen Isomeren in die einzelnen Isomeren ausgeführt werden durch 15 Salzbildung mit einer optisch aktiven Säure und anschliessende fraktionierte Kristallisation.
(III) So kann die Trennung eines Gemisches von geometri schen Isomeren z.B. durch fraktionierte Kristallisation ausgeführt werden.
20 Die Verbindungen der Formel II können z.B. hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel :
(iv) 25
cho worin Ri, Rz und R3 die obigen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel :
R4-CH2P®(Q)J Y©
(v)
worin R4, Q und Y© die obigen Bedeutungen haben, umsetzt und gewünschtenfalls eine Verbindung der Formel I in ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz überführt und/oder gewünschtenfalls eine freie Verbindung der Formel I aus einem Salz davon herstellt.
Das saure Anion Y® in den Verbindungen der Formel II und V ist z.B. ein saures Anion, das sich von einer Halogenwasserstoffsäure, vorzugsweise von Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure, ableitet.
Wenn Q in den Verbindungen der Formel II bzw. V für Aryl steht, handelt es sich vorzugsweise um Phenyl, und wenn Q für Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, handelt es sich vorzugsweise um Äthyl.
Die Reaktion zwischen einer Verbindung der Formel II und einem Aldehyd der Formel III sowie die Reaktion einer Verbindung der Formel IV mit einer Verbindung der Formel V kann z.B. ausgeführt werden durch Behandlung mit einer Base, wie Dimethylsulfinylcarbanion oder Natriummethylat oder Natriumhydrid oder Kalium-tert.-butylat oder mit einem Alkyllithium- oder einem Aryllithiumderivat, vorzugsweise mit Methyllithium oder Butyllithium oder Phenyllithium, in einem organischen Lösungsmittel, wie Dichlormethan, Dichloräthan, Benzol, Toluol, Tetrahydrofuran, Dimethyl-sulfoxyd, Dimethylformamid, Dimethylacetamid oder deren Gemischen, bei einer Temperatur von etwa 0 bis etwa 100 0 C.
Eine Verbindung der Formel I kann nach bekannten Verfahren in eine andere Verbindung der Formel I übergeführt werden: z.B. kann eine Aminogruppe als Substituent in einem Phenylring in einer Verbindung der Formel I unter Anwendung herkömmlicher Verfahren, die in der organischen Chemie wohlbekannt sind, in eine Formylaminogruppe oder eine Alkanoylaminogruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen übergeführt werden.
(vii)
30 5
worin Y einen Rest darstellt, der in ein oben definiertes Anion Y® übergeführt werden kann, und Ri, R2 und R3 die obigen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel PQ3, worin Q die obige Bedeutung hat, in einem Lösungsmit-35 tel, wie Benzol, Toluol, Xylol oder Acetonitril, bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und der Rückflusstemperatur.
Die Verbindungen der Formel IV können z.B. hergestellt werden durch Oxydation einer Verbindung der Formel :
(viii)
ch2oh worin Ri, r2 und R3 die obigen Bedeutungen haben, z.B. mit
50 Dimethylsulfoxyd in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodi-imid und Phosporsäure oder Pyridinium-trifluoracetat (Mof-fat-Reaktion) in einem Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol oder Dimethylsulfoxyd, bei einer Temperatur zwischen 0 und etwa 50 °C.
55 Die Verbindungen der Formel VII, worin Y für Halogen steht, können z.B. hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel :
(ix)
worin Ri, r2 und R3 die obigen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel:
5
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CH--COR7
I 2 7
c (x)
/\
0 CH2Y'
worin R? für Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht und Y' ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor, darstellt.
Die Umsetzung zwischen einer Verbindung der Formel IX und einer Verbindung der Formel X kann z.B. ausgeführt werden in Gegenwart eines sauren Kondensationsmittels, wie Polyphosphorsäure (Polyphosphorsäure bedeutet ein Gemisch von etwa gleichen Gewichtsmengen 99%iger H3PO4 und P2O5), Schwefelsäure, Methansulfonsäure oder p-Toluol-sulfonsäure, bei einer Temperatur, die vorzugsweise zwischen etwa 50 und 150 °C liegt; die Reaktion kann in einem organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Dimethylaceta-mid, Essigsäure, Ameisensäure, Benzol, Toluol, Xylol, Äthy-lenglycolmonomethyläther oder Dichloräthan, ausgeführt werden, wird aber vorzugsweise in Abwesenheit eines Lösungsmittels ausgeführt.
Die Verbindungen der Formel VIII können z.B. hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel VII, worin Y einen guten austretenden Substituenten, z.B. Chlor oder Brom, darstellt, mit Kalium- oder Natriumacetat in Dimethylformamid bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und etwa 100 °C, wodurch man das entsprechende Acetoxyderivat erhält, das seinerseits zu dem entsprechenden Alkohol der Formel VIII hydrolysiert wird, z.B.
durch Behandlung mit 37%igem Chlorwasserstoff in Dioxan bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und der Rückflusstemperatur.
Die Verbindungen der Formel III, V, VI, IX und X sind bekannte Verbindungen und können nach herkömmlichen Verfahren hergestellt werden; in manchen Fällen sind sie im Handel erhältliche Produkte.
Die erfindungsgemässen Verbindungen wirken auf den Magen-Darm-Trakt; insbesondere haben sie antihelkogene und gastrische antisekretorische Wirkung und sind daher in der Therapie brauchbar, z.B. zur Prophylaxe und Behandlung von Ulcus pepticum, beispielsweise Ulcus duodeni, ventriculi und oesophagi, und zur Hemmung der Magensäuresekretion. Die erfindungsgemässen Verbindungen sind auch brauchbar zur Verringerung der unerwünschten gastrointestinalen Nebenwirkungen bei der systemischen Verabreichung von antiinflammatorischen Inhibitoren der Prostaglandinsynthe-tase und können daher für diesen Zweck in Kombination mit denselben verwendet werden. Die antihelkogene Wirkung der erfindungsgemässen Verbindungen wird z.B. durch die Tatsache bewiesen, dass sie in dem Test der Hemmung von durch Beschränkung der Bewegungsfreiheit von Ratten hervorgerufenen Geschwüren nach der Methode von Bonfïls et al [Thérapie (1960), 15, 1096; Jap. J. Pharmac. (1968), 18,9] wirksam sind. Sechs männliche Sprague-Dawley-Ratten (100 bis 120 g), die 24 Stunden lang nichts gefressen hatten, wurden für den Versuch verwendet. Ein quadratisches flexibles kleinmaschiges Drahtnetz wurde für die Immobilisierung verwendet, und 4 Stunden nach der Immobilisierung wurden die Ratten getötet, ihre Mägen entfernt und die Läsionen unter einem Präpariermikroskop gezählt. Die gestesteten Verbindungen wurden eine Stunde vor der Immobilisierung per os (p.o) verabreicht.
Die erfindungsgemässen Verbindungen haben auch gastrische antisekretorische Wirkung, wie z.B. durch die Tatsache bewiesen, dass sie sich nach intraduodenaler Verabreichung bei der Hemmung der Magensaftsekretion bei Ratten nach der Methode von H. Shay et al. [Gastroenter. (1945), 43, 5] als wirksam erwiesen. Die gastrische antisekretorische Wirkung wurde bei Ratten mittels der Pylorusligaturmethode bewertet. Sechs männliche Sprague-Dawley-Ratten (110 bis 130 g) wurden für jede Gruppe verwendet. 24 Stunden vor dem Test wurde den Ratten das Futter weggenommen, aber die Wasserzufuhr wurde aufrechterhalten. An dem Tag der Operation wurde der Pylorus unter leichter Ätheranästhesie abgebunden. Die einzelnen Verbindungen wurden im Zeitpunkt der Ligatur intraduodenal (i.d.) injiziert. Vier Stunden nach der Ligatur wurden die Ratten getötet; die Magensekretion wurde gesammelt und 10 Minuten lang bei 3500 Umdrehungen pro Minute zentrifugiert, worauf das Volumen ohne das Sediment bestimmt wurde. Die Menge der freien Salzsäure in dem Magensaft wurde durch Titration gegen 0,01-normales Natriumhydroxyd bis pH 7,0 auf dem pH-Meter bestimmt.
Die folgende Tabelle zeigt z.B. die angenäherten EDso-Werte der antihelkogenen Aktivität und der gastrischen antisekretorischen Aktivität bei der Ratte, die für eine der erfindungsgemässen Verbindungen, nämlich 1-Phenyl-5-trans-[2-(3-pyridyI)-äthenyl]-1 H,7H-pyrazolo-[l ,5-a]-pyrimi-din-7-on, die durch die interne Bezeichnung FCE 21542 identifiziert wird, erhalten wurden;
Tabelle
Verbindung
Antihelkogene
Gastrische
Aktivität, ED50, p.o.
antisekretorische Aktivität,
EDso, i.d.
FCE 21542
7 mg/kg
3,2 mg/kg
Im Hinblick auf ihren hohen therapeutischen Index können die erfindungsgemässen Verbindungen gefahrlos in der Medizin verwendet werden. Z.B. ist die angenäherte akute Toxizität (LDso) der Verbindung l-Phenyl-5-trans-[2-(3-pyri-dyl)-äthenyl]-l H,7H-pyrazoIo-[l,5-a]-pyrimidin-7-on (FCE 21542) bei der Maus, bestimmt durch eine einzige Verabreichung von zunehmenden Dosen und gemessen am siebten Tag nach dem Tag der Behandlung, höher als 400 mg/kg per os. Analoge Toxizitätsdaten wurden für andere erfindungsge-mässe Verbindungen gefunden.
Die erfindungsgemässen Verbindungen können in einer Vielzahl von Dosierungsformen, z.B. oral in Form von Tabletten, Kapseln, mit Zucker oder Filmen beschichteten Tabletten, flüssigen Lösungen oder Suspensionen, rektal in Form von Suppositorien, parenteral, z.B. intramuskulär, oder durch intravenöse Injektion oder Infusion verabreicht werden.
Die Dosierungen hängen von dem Alter, dem Gewicht und dem Zustand des Patienten sowie dem Weg der Verabreichung ab; z.B. kann die für die orale Verabreichung an Erwachsene gewählte Dosierung im Bereich von etwa 50 bis etwa 200 mg/Dosis, und zwar 1- bis 5mal täglich, liegen.
Die Erfindung bezieht sich auch auf pharmazeutische Präparate, die eine erfindungsgemässe Verbindung in Kombination mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Excipiens (das ein Träger oder ein Verdünnungsmittel sein kann) enthalten.
Die pharmazeutischen Präparate, die die erfindungsgemässen Verbindungen enthalten, werden gewöhnlich nach herkömmlichen Methoden hergestellt und in einer pharmazeutisch geeigneten Form verabreicht.
Zum Beispiel können die festen oralen Formen zusammen mit dem Wirkstoff Verdünnungsmittel, z.B. Lactose, Dextrose, Saccharose, Cellulose, Maisstärke oder Kartoffelstärke, Gleitmittel, z.B. Siliciumdioxyd, Talkum, Stearinsäure, Magnesium- oder Calciumstearat und/oder Polyäthylengly-kole, Bindemittel, z.B. Stärken, Gummiarabicums, Gelatine, Methylcellulose, Carboxymethylcellulose oder Polyvinylpyr-
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rolidon, Sprengmittel, z.B. eine Stärke, Alginsäure, Alginate oder Natriumstärkeglykolat, schäumende Gemische, Farbstoffe, Siissungsmittel, Netzmittel, wie Lecithin, Polysorbate und Laurylsulfate, und ganz allgemein nicht toxische und pharmakologisch unwirksame Substanzen, die in pharmazeutischen Formulierungen verwendet werden, enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in herkömmlicher Weise hergestellt werden, z.B. durch Mischen, Granulieren, Tablettieren, Überziehen mit Zucker oder Filmbeschichtungspro-zesse. Die flüssigen Dispersionen für die orale Verabreichung können z.B. Sirupe, Emulsionen und Suspensionen sein. Die Sirupe können als Träger z.B. Saccharose oder Saccharose mit Glycerin und/oder Mannit und/oder Sorbit enthalten; insbesondere kann ein Sirup, der an Diabetespatienten verabreicht werden soll, als Träger nur solche Produkte enthalten, die entweder nicht zu Glucose metabolisierbar sind oder in sehr kleiner Menge zu Glucose metabolisierbar sind, z.B. Sorbit.
Die Suspensionen und die Emulsionen können als Träger z.B. einen natürlichen Gummi, Agar, Natriumalginat, Pectin, Methylcellulose, Carboxymethylcellulose oder Polyvinylalko-hol enthalten.
Die Suspensionen oder Lösungen für die intramuskuläre Injektion können zusammen mit dem Wirkstoff einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger, z.B. steriles Wasser, Olivenöl, Äthyloleat, Glycole, z.B. Propylenglycol, und gewünschtenfalls eine geeignete Menge Lidocainhydrochlo-rid enthalten. Die Lösungen für die intravenöse Injektion oder Infusion können als Träger z.B. steriles Wasser enthalten oder vorzugsweise in Form von sterilen wässrigen isotonischen Kochsalzlösung vorliegen.
Die Suppositorien können zusammen mit dem Wirkstoff einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger, z.B. Kakaobutter, Polyäthylenglycol, einen oberflächenaktiven Polyoxy-äthylensorbitan-Fettsäureester oder Lecithin enthalten.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, sollen sie aber nicht beschränken.
Beispiel 1
4 g 3-Amino-l-phenyl-pyrazol wurden unter Rühren bei 100 °C 30 Minuten lang mit 4,1 g 4-Chlor-acetessigsäureäthy-lester in 19,8 g Polyphosphorsäure (10,6 g H3PO4 und 9,2 g P2O5) umgesetzt; nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mit Eiswasser verdünnt und mit 35%igem Natriumhydroxyd neutralisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen, wobei 5,9 g 5-Chlormethyl-l-phenyl-lH,7H-pyrazoIo-[l,5-a]-pyrimidin-7-on vom Schmelzpunkt 194 bis 196 °C erhalten wurden; dieses wurde bei Rückflusstemperatur 65 Stunden lang mit 6,75 g Triphenyl-phosphin in 190 ml Acetonitril umgesetzt. Nach dem Abkühlen wurde die Lösung im Vakuum zur Trockene eingedampft und der Rückstand mit Äthylacetat behandelt; durch Abfiltrieren des kristallinen Produktes erhielt man 10 g (1-Phenyl-1 H,7H-pyrazolo-[l ,5-a]-pyrimidin-7-on-5-yl)-methyl-triphe-nylphosphoniumchlorid vom Schmelzpunkt 245 bis 247 °C, die in 100 ml Chloroform gelöst wurden und zu einer Suspension von 0,74 g 75%igem Natriumhydrid in 50 ml Chloroform und 5 ml Dimethylsulfoxyd zugetropft wurden, wobei die Temperatur unter 20 °C gehalten wurde.
Das Reaktionsgemisch wurde unter Rühren eine Stunde lang auf Raumtemperatur gehalten; dann wurde eine Lösung von 2,25 g 3-Pyridin-carboxaldehyd in 5 ml Chloroform zugesetzt, worauf man das Gemisch bei Raumtemperatur 30 Minuten lang reagieren Hess. Nach Verdünnung mit Eiswasser und Neutralisation mit NaHiP04 wurde die organische Phase abgetrennt und im Vakuum zur Trockene eingedampft; durch Kristallisation aus Isopropylalkohol erhielt man 2,55 g l-Phenyl-5-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-lH,7H-pyrazolo-[l,5-al]-pyrimidin-7-on vom Schmelzpunkt 221 bis 224 °C.
N.M.R. (CDCb), 8 (p.p.m.) °C; 6,19 (s) (1H, C-6-Proton) 6,59 (d) (1H, C-3-Proton), 7,08 (d) (1H, ß-Äthenylproton), 7,22-7,62 (m) (6H, Phenylprotonen und C-5-Pyridylproton), 7,76 (d) (1H, C-2-Proton), 7,78 (d) (1H, a-Äthenylproton), 7,93 (dt) (1H, C-4-Pyridylproton), 8,58 (dd) (1H, C-6-Pyridyl-proton), 8,83 (d) (1H, C-2-Pyridylproton); J Hann = 16 Hz.
In analoger Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
1 -(4-Methyl-phenyl)-5-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-1H, 7H-pyrazolo-[l,5-a]-pyrimidin-7-on, Smp. 230-235 °C (Zers.)
1 -(3-Methyl-phenyl)-5-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-1H, 7H-pyrazolo-[l,5-a]-pyrimidin-7-on
1 -(2-Methyl-phenyl)-5-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-1H, 7 H-pyrazolo-[ 1,5-a]-pyrimidin-7-on
1 -(4-Methoxy-phenyl)-5-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyI]-1H, 7H-pyrazolo-[l,5-a]-pyrimidin-7-on
1 -(3-Methoxy-phenyl)-5-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-1H, 7H-pyrazolo-[ 1,5-a]-pyrimidin-7-on
1 -(2-Methoxy-phenyl)-5-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-1H, 7H-pyrazolo-[l,5-a]-pyrimidin-7-on l-(2-Nitro-phenyl)-5-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-lH,7H-pyrazolo-[l,5-a]-pyrimidin-7-on
1 -(4-Fluor-phenyl)-5-trans-[2-(3-pyridyI)-äthenyl]- 1H,7H-pyrazolo-[l,5-a]-pyrimidin-7-on, Smp. 208-209 °C
1 -(4-Chlor-phenyl)-5-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-1 H,7H-pyrazolo-[l,5-a]-pyrimidin-7-on, Smp. 225-228 °C (Zers.)
l-(3-Chlor-phenyl)-5-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-lH,7H-pyrazolo-[l,5-a]-pyrimidin-7-on, Smp. 199-201 °C
l-(2-ChIor-phenyl)-5-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-lH,7H-pyrazolo-[l ,5-a]-pyrimidin-7-on
I -(4-Nitro-phenyl)-5-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-1 H,7H-pyrazolo-[l,5-a]-pyrimidin-7-on, Smp. 240-247 °C (Zers.)
1 -(3-Nitro-phenyl)-5-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-1 H,7H-pyrazolo-[ 1,5-a]-pyrimidin-7-on l-(3-Trifluormethyl-phenyl)-5-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl] -lH,7H-pyrazoIo-[l,5-a]-pyrimidin-7-on
3-Methyl-1 -phenyl-5-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-1 H,7H-pyrazolo-[l,5-a]-pyrimidin-7-on, Smp. 240-242 °C
3-Methyl-l-(4-methyl-phenyl)-5-trans-[2-(3-pyridyl)-äthe-nyl]-1 H,7H-pyrazolo-[ 1,5-a]-pyrimidin-7-on
3-Methyl-I-(3-trifluormethyl-phenyl)-5-trans-[2-(3-pyri-dyl)-äthenyl]-1 H,7 H-pyrazolo-[ 1,5-a]-pyrimidin-7-on
3-Methyl-1 -(4-nitro-phenyl)-5-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl] -1 H,7H-pyrazolo-[ 1,5-a]-pyrimidin-7-on l-(4-Fluor-phenyl)-3-methyl-5-trans-[2-(3-pyridyI)-äthe-nyl]-1 H,7H-pyrazolo-[l ,5-a]-pyrimidin-7-on
1 -(4-Chlor-phenyl )-3-methyi-5-trans-[2-(3-pyridyl)-äthe-nyl]-1 H,7 H-pyrazolo-[ 1,5-a]-pyrimidin-7-on
1-(3-Chlor-phenyl)-3-methyl-5-trans-[2-(3-pyridyl)-äthe-nyl]-lH,7H-pyrazolo-[l,5-a]-pyrimidin-7-on
2-Chlor-l-phenyl-5-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-lH,7H-pyrazolo-[l,5-a]-pyrimidin-7-on, Smp. 213-214 °C
2-Chlor-1 -(4-methyl-phenyl)-5-trans-[2-(3-pyridyl)-äthe-nyl]-lH,7H-pyrazolo-[l,5-a]-pyrimidin-7-on
2-Chlor-l-(4-nitro-phenyl)-5-trans-[2-(3-pyridyI)-äthenyl]--1 H,7H-pyrazolo-[l ,5-a]-pyrimidin-7-on
2-Chlor-1 -(4-fluor-phenyl)-5-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]--1 H,7H-pyrazolo-[l ,5-a]-pyrimidin-7-on
2-Chlor-1 -(4-chlor-phenyl)-5-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]--lH,7H-pyrazolo-[l,5-a]-pyrimidin-7-on
2-Chlor-1 -(3-chlor-phenyl)-5-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]--lH,7H-pyrazolo-[l,5-a]-pyrimidin-7-on
2-Chlor-1 -(3-trifluormethyl-phenyl )-5-trans-[2-(3-pyridyl ) -äthenyl]-1 H,7 H-pyrazolo-[ 1,5-a]-pyrimidin-7-on
2-Methyl-1 -phenyl-5-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-1 H,7 H-pyrazoIo-[l ,5-a]-pyrimidin-7-on
2-Methyl-1 -(4-methyl-phenyl)-5-trans-[2-(3-pyridyl)-äthe-nyl]-1 H,7H-pyrazolo-[ 1,5-a]-pyrimidin-7-on
2-Methyl-1 -(4-nitro-phenyl)-5-trans-t2-(3-pyridyl)-äthenyl]
6
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
7
655 115
-1 H,7 H-pyrazoIo-[ 1,5-a]-pyrimidin-7-on l-(4-Fluor-phenyl)-2-methyI-5-trans-[2-(3-pyridyl)-äthe-nyl]-lH,7H-pyrazolo-[i,5-a]-pyrimidin-7-on l-(4-Chlor-phenyl)-2-methyl-5-trans-[2-(3-pyridyI)-äthe-nyl]-1 H,7 H-pyrazolo-[ 1,5-a]-pyrimidin-7-on l-(3-Chlor-phenyI)-2-methyl-5-trans-[2-(3-pyridyl)-äthe-nyl]-1 H,7 H-pyrazolo-[ 1,5-a]-pyrimidin-7-on
I -(2,4-Dichlor-phenyI)-5-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-1 H, 7H-pyrazolo-[l,5-a]-pyrimidin-7-on l-(3,4-Dichlor-phenyl)-5-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyI]-lH, 7H-pyrazolo-[l,5-a]-pyrimidin-7-on
1 -(3,5-Dichlor-phenyl)-5-trans-[2-(3-pyridyI)-äthenyl]-l H, 7H-pyrazolo-[l ,5-a]-pyrimidin-7-on l-(2,5-Dichlor-phenyl)-5-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-lH, 7H-pyrazoIo-[l,5-a]-pyrimidin-7-on l-(3,4-Dichlor-phenyl)-2-methyl-5-trans-[2-(3-pyridyl) -äthenyl]-lH,7H-pyrazolo-[l,5-a]-pyrimidin-7-on l-(2,4-Dichlor-phenyl)-2-methyI-5-trans-[2-(3-pyridyl) -äthenyl]-1 H,7 H-pyrazolo-[ 1,5-a]-pyrimidin-7-on
1 -(4-Brom-phenyl)-5-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyI]-1 H,7H-pyrazolo-[l,5-a]-pyrimidin-7-on l-(2,4-Dichlor-phenyl)-3-methyl-5-trans-[2-(3-pyridyl) -äthenyl]-1 H,7H-pyrazolo-[l,5-a]-pyrimidin-7-on l-(3,4-Dichlor-phenyl)-3-methyl-5-trans-[2-(3-pyridyl) -äthenyl]-1 H,7 H-pyrazolo-[ 1,5-a]-pyrimidin-7-on l-(3,5-Dichlor-phenyl)-3-methyl-5-trans-[2-(3-pyridyl) -äthenyl]-1 H,7H-pyrazolo-[ 1,5-a]-pyrimidin-7-on und l-(2,5-Dichlor-phenyl)-3-methyl-5-trans-[2-(3-pyridyI) -äthenyl]-1 H,7H-pyrazolo-[l,5-a]-pyrimidin-7-on
Beispiel 2
Durch Arbeiten gemäss Beispiel 1 unter Verwendung -geeigneter Pyridin-carboxaldehyde wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
l-Phenyl-5-trans-[2-(2-pyridyI)-äthenyl]-lH,7H-pyrazolo-[l,5-a]-pyrimidin-7-on, Smp. 255-257 °C
1 -Phenyl-5-trans-[2-(4-pyridyl)-äthenyI]-1 H,7 H-pyrazolo-[l,5-a]-pyrimidin-7-on, Smp. 250-255 °C (Zers).
l-Phenyl-5-trans-[2-(6-methyl-2-pyridyl)-äthenyl]-l H,7H-pyrazoIo-[l",5-a]-pyrimidin-7-on, Smp. 228-232 °C (Zers.)
3-Methyl-1 -phenyl-5-trans-[2-(2-pyridyl)-äthenyl]-1 H,7H-pyrazolo-[l ,5-a]-pyrimidin-7-on
3-Methyl-1 -phenyl-5-trans-[2-(6-methyl-2-pyridyl)-äthe-nyl]-lH,7H-pyrazolo-[l,5-a]-pyrimidin-7-on
1-(4-Fluor-phenyl)-5-trans-[2-(6-methyl-2-pyridyl)-äthe-nyl]-lH,7H-pyrazolo-[l,5-a]-pyrimidin-7-on
2-Methyl-1 -phenyl-5-trans-[2-(6-methyl-2-pyridyl)-äthe-nyl]-lH,7H-pyrazolo-[l,5-a]-pyrimidin-7-on l-(4-Chlor-phenyl)-5-trans-[2-(6-methyl-2-pyridyl)-äthe-nyl]-l H,7H-pyrazolo-[l,5-a]-pyrimidin-7-on l-(3-Chlor-phenyl)-5-trans-[2-(6-methyl-2-pyridyl)-äthe-nyl]-1 H,7H-pyrazolo-[ 1,5-a]-pyrimidin-7-on und l-(4-MethyI-phenyl)-5-trans-[2-(6-methyl-2-pyridyl)-äthe-nyl]-lH,7H-pyrazolo-[l,5-a]-pyrimidin-7-on
Beispiel 3
Durch Arbeiten gemäss Beispiel 1, ausgehend von geeigneten 3-Amino-l-pyridyl-pyrazolen, wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
1 -(3-Pyridyl)-5-trans-[2-(2-pyridyl)-äthenyl]-1 H,7H-pyra-zolo-[l,5-a]-pyrimidin-7-on
1-(3-Pyridyl)-5-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-lH,7H-pyra-zolo-[l,5-a]-pyrimidin-7-on
1 -(2-Pyridyl)-5-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-1 H,7H-pyra-zolo-[l,5-a]-pyrimidin-7-on, Smp. 219-221 °C
2-Methyl-1 -(3-pyridyl)-5-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-1H, 7 H-pyrazolo-[ 1,5-a]-pyrimidin-7-on
3-Methyl-1 -(3-pyridyl)-5-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-1H, 7 H-pyrazolo-[ 1,5-a]-py rimidin-7-on
1 -(3-Pyridyl)-5-trans-[2-(6-methyl-2-pyridyl)-äthenyl]-l H, 7H-pyrazolo-[l,5-a]-pyrimidin-7-on und
3-Methyl-1 -(3-pyridyl)-5-trans-[2-(6-methyl-2-pyridyl) -äthenyl]-1 H,7 H-pyrazolo-[ 1,5-a]-pyrimidin-7-on.
Beispiel 4
Durch Arbeiten gemäss Beispiel 1, ausgehend von geeigneten 3-Amino-pyrazolen, wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
5-trans-[2-(3-Pyridyl)-äthenyl]-lH,7H-pyrazolo-[l,5-a]--pyrimidin-7-on l-Methyl-5-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyI]-lH,7H-pyrazolo-[l,5-a]-pyrimidin-7-on, Smp. 203-205 °C
l-tert.-Butyl-5-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-lH,7H-pyra-zolo-[ 1,5-a]-pyrimidin-7-on
1 -Benzyl-5-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-1 H,7H-pyrazolo-[l,5-a]-pyrimidin-7-on, Smp. 173-175 °C (Zers.)
I -(4-Chlor-benzyl)-t-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-1 H,7 H-pyrazoIo-[ 1,5-a]-pyrimidin-7-on l-(4-Fluor-benzyl)-5-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyI]-lH,7H-pyrazolo-[l,5-a]-pyrimidin-7-on l-(3-Methoxy-benzyl)-5-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-lH, 7H-pyrazolo-[l,5-a]-pyrimidin-7-on l-(4-Methyl-benzyl)-5-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-lH, 7H-pyrazolo-[ 1,5-a]-pyrimidin-7-on l-Benzyl-5-trans-[2-(6-methyl-2-pyridyl)-äthenyl]-lH,7H-pyrazolo-[l,5-a]-pyrimidin-7-on
1 -Benzyl-2-methyl-5-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-1 H,7H-pyrazolo-[l,5-a]-pyrimidin-7-on l-Benzyl-3-methyl-5-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-lH,7H-pyrazolo-[ 1,5-a]-pyrimidin-7-on und
1 -tert.-Butyl-3-methyl-5-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-1H, 7H-pyrazolo-[ 1,5-a]-pyrimidin-7-on.
Beispiel 5
5,2 g l-(4-Nitro-phenyl)-5-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl] -lH,7H-pyrazoIo-[l,5-a]-pyrimidin-7-on wurden unter Rühren bei 60 °C eine Stunde lang mit 32,7 g SnCh-2H20 in 30 ml 37%iger Salzsäure und 100 ml Essigsäure umgesetzt.
Nach dem Abkühlen wurde der Niederschlag abfiltriert und mit Wasser gewaschen und dann unter Rühren in 2-nor-malem Natriumhydroxyd suspendiert; das Produkt wurde abfiltriert, mit Wasser neutral gewaschen und dann über eine Siliciumdioxydsäule unter Verwendung eines Gemisches von Chloroform und Methanol im Verhältnis 95:5 als Eluierungs-mittel gereinigt. Durch wiederholtes Waschen des gewonnenen Produktes mit Isopropyläther erhielt man 2,6 g 1 -(4-Amino-phenyl)-5-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-1 H,7H-pyrazolo-[l,5-a]-pyrimidin-7-on vom Schmelzpunkt 245 bis 250 C unter Zersetzung.
N.M.R. (DMSO da), 5 (p.p.m.): 5,46 (bs) (2H, NH2), 6,05 (s) (1H, C-6-Proton), 6,56 (d) (2H, C-3- und C-5-Phenylproto-nen), 6,62 (d) (1H, C-3-Proton), 7,09 (d) (2H, C-2- und C-6-Phenylprotonen), 7,25 (d) (1H, ß-Äthenylproton), 7,42 (dd) (1H, C-5-Pyridylproton), 7,72 (d) (1H, a-Äthenylproton), 8,11 (dt) (1H, C-4-Pyridylproton), 8,28 (d) (1H, C-2-Proton), 8,51 (dd) (1H, C-6-Pyridylproton), 8,82 (d) (1H, C-2-Pyridylpro-ton); JHhh|ì= 16 Hz.
In analoger Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
I -(3-Amino-phenyl)-5-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-1H, 7 H-pyrazolo-t 1,5-a]-pyrimidin-7-on
1 -(4-Amino-phenyl)-5-trans-[2-(2-pyridyl)-äthenyl]-1H, 7H-pyrazolo-[l,5-a]-pyrimidin-7-on l-(4-Amino-phenyl)-2-methyl-5-trans-[2-(3-pyridyl)-äthe-nyl]-lH,7H-pyrazolo-[l,5-a]-pyrimidin-7-on l-(4-Amino-phenyl)-3-methyl-5-trans-[2-(3-pyridyl)-äthe-nyl]-1 H,7H-pyrazolo-[ 1,5-a]-pyrimidin-7-on l-(4-Amino-phenyl)-2-chlor-5-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
655 115
-lH,7H-pyrazolo-[l,5-a]-pyrimidin-7-on l-(4-Amino-phenyl)-5-trans-[2-(6-methyl-2-pyridyl)-äthe-nyl]-lH,7H-pyrazolo-[l,5-a]-pyrimidin-7-on l-(3-Amino-phenyl)-2-methyl-5-trans-[2-(3-pyridyl)-äthe-nyl]-l H,7H-pyrazolo-[l,5-a]-pyrimidin-7-on und l-(3-Amino-phenyl)-3-methyl-5-trans-[2-(3-pyridyl)-äthe-nyl]-1 H,7H-pyrazolo-[ 1,5-a]-pyrimidin-7-on
Beispiel 6
1 g l-(4-Amino-phenyl)-5-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-lH, 7H-pyrazolo-[l,5-a]-pyrimidin-7-on wurde bei 60 °C 3 Stunden lang mit 3 ml Essigsäureanhydrid in 4 ml Pyridin und 15 ml Dimethylformamid umgesetzt. Durch Verdünnen mit Eiswasser erhielt man einen Niederschlag, der abfiltriert und mit Wasser gewaschen wurde; durch Kristallisation aus einem Gemisch aus Dimethylformamid und Äthanol erhielt man 0,85 g l-(4-Acetylamino-phenyl)-5-trans-[2-(3-pyridyl) -äthenyl]-l H,7H-pyrazolo-[l,5-a]-pyrimidin-7-on vom Schmelzpunkt 270 bis 275 °C unter Zersetzung.
In analoger Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
l-(3-Acetylamino-phenyl)-5-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]--1 H,7H-pyrazolo-[l ,5-a]-pyrimidin-7-on l-(4-Acetylamino-phenyl)-5-trans-[2-(2-pyridyl)-äthenyl]--1 H,7H-pyrazolo-[l ,5-a]-pyrimidin-7-on l-(4-Acetylamino-phenyl)-2-methyl-5-trans-[2-(3-pyridyl) -äthenyl]-lH,7H-pyrazolo-[l,5-a]-pyrimidin-7-on l-(4-AcetyIamino-phenyI)-3-methyl-5-trans-[2-(3-pyridyl) -äthenyl]-lH,7H-pyrazolo-[l,5-a]-pyrimidin-7-on l-(4-Acetylamino-phenyl)-2-chlor-5-trans-[2-(3-pyridyl) -äthenyl]-1 H,7 H-pyrazolo-[ 1,5-a]-pyrimidin-7-on l-(4-Acetylamino-phenyl)-5-trans-[2-(6-methy]-2-pyridyI) -äthenyl]-lH,7H-pyrazolo-[l,5-a]-pyrimidin-7-on l-(3-Acetylamino-phenyl)-2-methyl-5-trans-[2-(3-pyridyl) -äthenyl]-lH,7H-pyrazolo-[l,5-a]-pyrimidin-7-on und l-(3-Acetylamino-phenyl)-3-methyl-5-trans-[2-(3-pyridyl) -äthenyl]-1 H,7H-pyrazolo-[ 1,5-a]-pyrimidin-7-on
Beispiel 7
5,2 g 5-Chlormethyl-l-phenyl-lH,7H-pyrazolo-[l,5-a]--pyrimidin-7-on, hergestellt gemäss Beispiel 1, wurden in 30 ml Dimethylformamid gelöst und unter Rühren bei Raumtemperatur 20 Stunden lang mit 4 g wasserfreiem Kaliumace-tat umgesetzt. Nach Verdünnen mit Eiswasser wurde der Niederschlag abfiltriert und mit Wasser gewaschen, wobei 4,9 g 5-Acetoxymethyl-1 -phenyl-1 H,7H-pyrazolo-[ 1,5-a]-pyrimidin-7-on vom Schmelzpunkt 172 bis 175 °C erhalten wurden; dieses wurde hydrolysiert, indem man es unter Rühren bei 90 °C 30 Minuten lang mit 50 ml 8%iger Salzsäure behandelte. Das Reaktionsgemisch wurde mit 35%igem Natriumhydroxyd neutralisiert und der Niederschlag abfiltriert und mit Wasser gewaschen, wobei 4,1 g 5-Hydroxymethyl-l-phenyl-lH,7H-pyrazolo-[l,5-a]-pyrimidin-7-on vom Schmelzpunkt 241 bis 242 °C erhalten wurden. Dieses wurde unter Rühren bei Raumtemperatur in Gegenwart von 0,6 ml Trifluoressigsäure und 1 ml Pyridin 20 Stunden lang mit 8 g Dicyclohexylcarbo-diimid in 60 ml Benzol und 15 ml Dimethylsulfoxyd umgesetzt. Nach Behandlung mit 1,8 g Oxalsäure-dihydrat bei Raumtemperatur wurde der Niederschlag von Dicyclohexyl-harnstoff abfiltriert und die organische Lösung im Vakuum zur Trockene eingedampft; der Rückstand wurde über eine Siliciumdioxydsäule unter Verwendung eines Gemisches von Chloroform und Äthylacetat im Verhältnis 95:5 als Eluie-rungsmittel gereinigt. Die so erhaltenen 2,5 g 5-Formyl-l-phe-nyI-lH,7H-pyrazolo-[l,5-a]-pyrimidin-7-on wurden bei Raumtemperatur 30 Minuten lang mit dem Ylid umgesetzt, das durch Behandlung von 4,2 g (3-Pyridyl)-methyl-triphenyl-phosphoniumchlorid mit 1,25 g Kalium-tert.-butylat in 20 ml
Dimethylsulfoxyd erhalten worden war. Nach Verdünnen mit Eiswasser wurde der Niederschlag abfiltriert und mit Wasser gewaschen; durch Kristallisation aus Isopropylalkohol erhielt man 2,05 g l-Phenyl-5-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyI]-lH,7H-pyrazolo-[l,5-a]-pyrimidin-7-on vom Schmelzpunkt 221 bis 224 °C.
In analoger Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
1-(4-Fluor-phenyl)-5-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-lH,7H-pyrazolo-[l,5-a]-pyrimidin-7-on, Smp. 208-209 °C
1 -(4-ChIor-phenyI)-5-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-l H,7H-pyrazolo-[l,5-a]-pyrimidin-7-on, Smp. 225-228 °C (Zers.)
1 -(3-Chlor-phenyl)-5-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-1 H,7 H-pyrazolo-[l,5-a]-pyrimidin-7-on, Smp. 199-201 °C
1 -(4-Methyl-phenyl)-5-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-1H, 7H-pyrazolo-[l,5-a]-pyrimidin-7-on, Smp. 230-235 °C (Zers.) und
3-Methyl-1 -phenyl-5-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-1 H,7H-pyrazolo-[l,5-a]-pyrimidin-7-on, Smp. 240-242 °C.
Beispiel 8
Eine Lösung von 2 g l-Phenyl-5-trans-[2-(3-pyridyl)-äthe-nyl]-lH,7H-pyrazolo-[l,5-a]-pyrimidin-7-on in 200 ml Äthylacetat wurde bei Raumtemperatur mit der stöchiometrischen Menge gasförmigem Chlorwasserstoff behandelt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Äthylacetat gewaschen und ergab 2,1 g l-Phenyl-5-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-lH,7H-pyrazolo-[l,5-a]-pyrimidin-7-on-hydrochlorid vom Schmelzpunkt über 300 °C.
In analoger Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
2-Methyl-l-phenyl-5-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-lH,7H-pyrazolo-[l,5-a]-pyrimidin-7-on, Dihydrochlorid vom Smp. 257-262 °C (Zers.)
1-(4-FIuor-phenyl)-5-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-lH,7H-pyrazolo-[l,5-a]-pyrimidin-7-on-hydrochlorid
1 -(4-Chlor-phenyl )-5-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-1 H,7H-pyrazolo-[ 1,5-a]-pyrimidin-7-on-hydrochlorid
1 -(3-Chlor-phenyl)-5-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-1 H,7H-pyrazolo-[l,5-a]-pyrimidin-7-on-hydrochlorid
1 -(4-Methyl-phenyl)-5-trans-[2-(3-pyridyI)-äthenyI]-1H, 7H-pyrazolo-[l,5-a]-pyrimidin-7-on-hydrochlorid und
2-Methyl-l-pheny'l-5-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-lH,7H-pyrazolo-[l,5-a]-pyrimidin-7-on-hydrochlorid.
Beispiel 9
Tabletten, die je 150 mg wiegen und 50 ml der Wirksubstanz enthalten, werden folgendermassen hergestellt:
Zusammensetzung (für 10 000 Tabletten) 1 -Phenyl-5-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-1 H,7H-
pyrazoIo-[l,5-a]-pyrimidin-7-on 500 g
Lactose 710 g
Maisstärke 237,5 g
Talkumpulver 37,5 g Magnesiumstearat 15 g
Das l-PhenyI-5-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-lH,7H-pyra-zolo-[l,5-a]-pyrimidin-7-o'n, die Lactose und die Hälfte der Maisstärke werden gemischt; das Gemisch wird dann durch ein Sieb mit 0,5-mm-Öffnungen gepresst. 18 g Stärke werden in 180 ml warmem Wasser gelöst. Die resultierende Paste wird verwendet, um das Pulver zu granulieren. Das Granulat wird getrocknet und auf einem Sieb mit der Siebgrösse 1,4 mm zerkleinert; dann werden die restliche Menge der Stärke, das Talkum und das Magnesiumstearat zugesetzt, sorgfältig gemischt und unter Verwendung von Stempeln mit 8 mm Durchmesser zu Tabletten verarbeitet.
8
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Claims (10)
1 -(4-Chlor-phenyl)-5-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-1 H,7H-pyrazolo-[l,5-a-]-pyrimidin-7-on und die pharmazeutisch unbedenklichen Salze davon.
1 -(4-Methyl-phenyl)-5-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-1H, 7H-pyrazolo-[I,5-a-]-pyrimidin-7-on und die pharmazeutisch unbedenklichen Salze davon.
[ 1,5-a-]-pyrimidin-7-on und die pharmazeutisch unbedenklichen Salze davon.
1 -Phenyl-5-trans-[2-(6-methyl-2-pyridyl)-äthenyl]-1 H,7H-pyrazolo-[ i ,5-a-]-pyrimidin-7-on l-Phenyl-5-trans-[2-(4-pyridyl)-äthenyl]-lH,7H-pyrazolo-[l,5-a-]-pyrimidin-7-on l-(4-Acetylamino-phenyl)-5-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]--lH,7H-pyrazolo-[l,5-a-]-pyrimidin-7-on
I -(4-Amino-phenyl)-5-trans-[2-(3-pyridyI)-äthenyl]-1H, 7H-pyrazolo-[ 1,5-a-]-pyrimidin-7-on
1 -(3-Chlor-phenyl)-5-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-1 H,7 H-pyrazolo-[l,5-a-]-pyrimidin-7-on l-(3-Trifluormethyl-phenyl)-5-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl] -1 H,7H-pyrazolo-[l,5-a-]-pyrimidin-7-on
1 -(4-Chlor-phenyl)-5-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-1 H,7H-pyrazolo-[l,5-a-]-pyrimidin-7-on
1 -(4-Methoxy-phenyl)-5-trans-[2-(3-pyridyI)-äthenyl]-1H, 7H-pyrazolo-[l,5-a-]-pyrimidin-7-on l-(4-Fluor-phenyl)-5-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-lH,7H-pyrazolo-[f,5-a-]-pyrimidin-7-on
1 -Phenyl-5-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-1 H,7 H-pyrazolo-[1,5-a]-pyrimidin-7-on l-(4-Fluor-phenyI)-5-trans-[2-(6-methyl-2-pyridyl)-äthe-nyl]-lH,7H-pyrazolo-[l,5-a-]-pyrimidin-7-on l-(4-Methyl-phenyl)-5-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-1H, 7H-pyrazolo-[l,5-a-]-pyrimidin-7-on
2. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass
Ri für a') Pyridyl, b') Phenyl, das unsubstituiert oder durch einen Substituenten substituiert ist, der aus Amino, Acetylamino, Methyl, Chlor, Fluor und Trifluormethyl gewählt ist, c') Benzyl oder d') Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht,
R2 und R3, die gleich oder verschieden sind, jeweils für Wasserstoff, Chlor oder Methyl stehen und
R4 für unsubstituiertes oder durch Methyl substituiertes Pyridyl steht,
und die pharmazeutisch unbedenklichen Salze davon.
2
PATENTANSPRÜCHE 1. Verbindungen der Formel:
rn n'
ch=ch-r worin Ri für a) Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
b) eine unsubstituierte oder durch Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituierte Pyridylgruppe,
c) eine Benzylgruppe, deren Phenylring unsubstituiert oder durch einen oder mehrere Substituenten substituiert ist, die aus Halogen, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen gewählt sind, oder d) einen Phenylring, der unsubstituiert oder durch einen oder mehrere Substituenten substituiert ist, die aus Halogen, Thrihalogenalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Formylamino, Alkanoylamino mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Nitro und Amino gewählt sind, steht,
Rî und R3, die gleich oder verschieden sind, jeweils für Wasserstoff, Halogen oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen und
R4 eine unsubstituierte oder durch Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituierte Pyridylgruppe bedeutet sowie die pharmazeutisch unbedenklichen Salze davon.
3
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steht, der durch eine Aminogruppe substituiert ist, dadurch gekennzeichnet, dass man eine entsprechende Verbindung, worin Ri für einen Phenylring steht, der durch eine Nitro-gruppe substituiert ist, bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und 100 °C mit Stannochlorid in konzentrierter Salzsäure behandelt.
3-Methyl-1 -phenyl-5-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-1 H,7H-pyrazolo-[l ,5-a-]-pyrimidin-7-on und l-Phenyl-5-trans-[2-pyridyl)-äthenyl]-lH,7H-pyrazolo-[l,5-a-]-pyrimidin-7-on und die pharmazeutisch unbedenklichen Salze davon.
3. Als Verbindungen nach Anspruch 1 :
4. Als Verbindungen nach Anspruch 3 : l-Phenyl-5-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-lH,7H-pyrazolo-
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25
30
35
40
45
50
55
t»0
65
5. Als Verbindungen nach Anspruch 3 :
6. Als Verbindungen nach Anspruch 3 :
7. Als Verbindung nach Anspruch 3 : I-(3-Chlor-phenyl)-5-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-lH,7H-
pyrazolo-[ 1,5-a-]-pyrimidin-7-on und die pharmazeutisch unbedenklichen Salze davon.
8. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man
A) eine Verbindung der Formel :
r, n-
worin Ri, R2 und R3 die in Anspruch 1 oder 2 angegebenen Bedeutungen haben, Q für Aryl oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht und YQ ein saures Anion bedeutet, mit einem Aldehyd der Formel:
R4-CHO (III)
umsetzt, worin R4 die in Anspruch 1 oder 2 angegebene Bedeutung hat, oder
B) eine Verbindung der Formel:
; N
cho r.
worin Ri, Ra und Rj die in Anspruch I oder 2 angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel :
R4-CH2P®(Q)3 Ys (V)
worin R4 die in Anspruch 1 oder 2 angegebenen Bedeutungen hat und Q und Y® die obigen Bedeutungen haben, umsetzt und gewünschtenfalls eine Verbindung der Formel I in ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz überführt und/oder gewünschtenfalls eine freie Verbindung der Formel I aus einem Salz davon herstellt.
9. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin Rt für einen Phenylring
10. Pharmazeutisches Präparat, dadurch gekennzeichnet, dass es einen geeigneten Träger und/oder ein geeignetes Verdünnungsmittel und als wirksames Prinzip eine Verbindung der Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 3 oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon enthält.
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