AT383350B - Verfahren zur herstellung neuer substituierter aethenylderivate des 1h-pyrazolo-(1,5-a)-pyrimidins - Google Patents

Description

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   Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung neuer substituierter Äthenylderivate des lH-Pyrazolo-   [1,   -pyrimidins der allgemeinen Formel 
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 worin
R, für a) Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,   b).   eine unsubstituierte oder durch Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituierte Pyri- dylgruppe, c) eine Benzylgruppe, deren Phenylring gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogen- atome, Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoff- atomen substituiert ist, oder d) einen Phenylring, der gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome, Trihalogen- alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoff- atomen, Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkanoylaminogruppen mit 2 bis
6 Kohlenstoffatomen oder durch die Formylamino-,

   Nitro- oder Aminogruppe substituiert ist,   R 2   und Rs, die gleich oder verschieden sind, jeweils für Wasserstoff, Halogen oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen und
Ru eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituierte
Pyridylgruppe bedeutet, sowie die pharmazeutisch unbedenklichen Salze davon. 



   Die Verbindungen der Formel (I) können in allen möglichen Isomeren   (z. B.   die cis- oder 
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 ration vor. 



   Die Alkyl-, Alkoxy-, Trihalogenalkyl- und Alkanoylaminogruppen können verzweigte oder unverzweigte Gruppen sein. 



   Ein Halogenatom ist z. B. Chlor, Fluor oder Brom, vorzugsweise Chlor oder Fluor. 



   Eine Alkanoylaminogruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen ist z. B. Acetylamino, Propionylamino, Butyrylamino, Valerylamino und Isovalerylamino ; vorzugsweise handelt es sich um Acetylamino oder Propionylamino. 



   Eine Trihalogenalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist   z. B.   eine Trifluoralkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ; insbesondere handelt es sich um Trifluoralkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Trifluormethyl. 



   Wenn   R,   und/oder   R 4   eine durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituierte Pyridylgruppe darstellt, ist die Alkylgruppe   z. B.   Methyl, Äthyl oder Propyl, vorzugsweise Methyl. 



   Wenn R, eine (wie oben definiert) substituierte Benzylgruppe darstellt, ist der Phenylring vorzugsweise durch ein oder zwei Chlor- oder Fluoratome oder Methyl- oder Methoxygruppen sub-   stituiert.   



   Wenn   R,   eine (wie oben definiert) substituierten Phenylring darstellt, ist dieser vorzugsweise durch ein oder zwei Chlor- oder Fluoratome oder durch die Amino-, Acetylamino-, Methyl- oder Trifluormethylgruppe substituiert. 



   Wenn R2 und/oder R3 eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, handelt es 
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 oder Trifluormethylgruppe oder durch das Chlor- oder Fluoratom substituiert ist, c') Benzyl oder d') Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, R2 und   Rs,   die gleich oder verschieden sind, jeweils für Wasserstoff, Chlor oder Methyl stehen und   R4   gegebenenfalls durch Methyl substituiertes Pyridyl bedeutet, und die pharmazeutisch unbedenklichen Salze davon. 



   Beispiele von pharmazeutisch unbedenklichen Salze sind diejenigen mit anorganischen Säuren, 
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 säure und Äthansulfonsäure. 



   Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) werden   erfindungsgemäss   dadurch hergestellt, dass man eine Verbindung der Formel : 
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 worin   R 1, R.   und R, die obigen Bedeutungen haben, Q für Aryl oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht und   Y-ein   saures Anion darstellt, mit einem Aldehyd der Formel :

     R.-CHO, (III)    worin   R   die obige Bedeutung hat, umsetzt und gewünschtenfalls eine Verbindung der Formel (I), in welcher R, Nitrophenyl bedeutet, zu einer Verbindung der Formel   (I),   in welcher R, Aminophenyl bedeutet, reduziert oder eine Verbindung der Formel (I), in welcher   R 1   Aminophenyl bedeutet, zu einer Verbindung der Formel (I), in welcher R,   C2-C6-Alkanoylaminophenyl   bedeutet, acy- 
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 Salz davon herstellt und/oder gewünschtenfalls ein Gemisch von Isomeren in die einzelnen Isomeren auftrennt. 



   Das saure Anion Y   e   in den Verbindungen der Formel (II) und (V) ist   z. B.   ein saures Anion, das sich von einer Halogenwasserstoffsäure, vorzugsweise von Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure, ableitet. 



   Wenn Q in den Verbindungen der Formel (II) bzw. (V) für Aryl steht, handelt es sich vorzugsweise um Phenyl, und wenn Q für Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, handelt es sich vorzugsweise um Äthyl. 



   Die Reaktion zwischen einer Verbindung der Formel (II) und einem Aldehyd der Formel (III) kann   z. B.   ausgeführt werden durch Behandlung mit einer Base, wie Dimethylsulfinylcarbanion oder Natriummethylat oder Natriumhydrid oder   Kalium-tert. butylat   oder mit einem Alkyllithium- oder einem Aryllithiumderivat, vorzugsweise mit Methyllithium oder Butyllithium oder Phenyllithium, in einem organischen Lösungsmittel, wie Dichlormethan, Dichloräthan, Benzol, Toluol, Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxyd, Dimethylformamid, Dimethylacetamid oder deren Gemischen, bei einer Temperatur von zirka 0 bis   100 C.   



   Eine Nitrogruppe als Substituent in einem Phenylring in einer Verbindung der Formel   (I)   kann in eine Aminogruppe übergeführt werden durch Behandlung bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und zirka   100 C   mit z. B. Stannochlorid in konzentrierter Salzsäure, wobei man erforderlichenfalls ein organisches Colösungsmittel, wie Essigsäure, Dioxan oder Tetrahydrofuran, verwendet. 



   Die Trennung eines Gemisches von optischen Isomeren in die einzelnen Isomeren kann ausgeführt werden durch Salzbildung mit einer optisch aktiven Säure und anschliessende fraktionierte Kristallisation. 

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   So kann die Trennung eines Gemisches von geometrischen Isomeren   z. B.   durch fraktionierte Kristallisation ausgeführt werden. 
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 bindung der Formel : 
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 worin Y einen Rest darstellt, der in ein oben definiertes Anion   Y 8 übergeführt   werden kann, und   R 1, R 2,   und   Rs   die obigen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel PQ3, worin Q die obige Bedeutung hat, in einem Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Xylol oder Acetonitril, bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und der Rückflusstemperatur. 



   Die Verbindungen der Formel (III) sind bekannte Verbindungen. 



   Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen wirken auf den Magen-Darm-Trakt ; insbesondere haben sie antihelkogene und gastrische antisekretorische Wirkung und sind daher in der Therapie brauchbar,   z. B.   zur Prophylaxe und Behandlung von Ulcus pepticum, beispielsweise Ulcus duodeni, ventriculi und oesophagi, und zur Hemmung der Magensäuresekretion. Die erifndungsgemäss herstellbaren Verbindungen sind auch brauchbar zur Verringerung der unerwünschten gastrointestinalen Nebenwirkungen bei der systemischen Verabreichung von antiinflammatorischen Inhibitoren der Prostaglandinsynthetase und können daher für diesen Zweck in Kombination mit denselben verwendet werden. Die antihelkogene Wirkung der erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen wird   z.

   B.   durch die Tatsache bewiesen, dass sie in dem Test der Hemmung von durch Beschränkung der Bewegungsfreiheit von Ratten hervorgerufenen Geschwüren nach der Methode von Bonfils et al (Thérapie   [1960],   15, 1096 ; Jap. J. Pharmac. [1968], 18,9) wirksam sind. Sechs männliche Sprague-Dawley-Ratten (100 bis 120 g), die 24 h lang nichts gefressen hatten, wurden für den Versuch verwendet. Ein quadratisches flexibles kleinmaschiges Drahtnetz wurde für die Immobilisierung verwendet, und 4 h nach der Immobilisierung wurden die Ratten getötet, ihre Mägen entfernt und die Läsionen unter einem Präpariermikroskop gezählt. Die getesteten Verbindungen wurden 1 h vor der Immobilisierung per os   (p.   o.). verabreicht. 



   Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen haben auch gastrische antisekretorische Wirkung, wie   z. B.   durch die Tatsache bewiesen, dass sie sich nach intraduodenaler Verabreichung bei der Hemmung der Magensaftsekretion bei Ratten nach der Methode von H. Shay et al (Gastroenter,   [1945],   43,5) als wirksam erwiesen. Die gastrische antisekretorische Wirkung wurde bei Ratten mittels der Pylorusligaturmethode bewertet. Sechs männliche Sprague-Dawley-Ratten (110 bis 130 g) wurden für jede Gruppe verwendet. 24 h vor dem Test wurde den Ratten das Futter weggenommen, aber die Wasserzufuhr wurde aufrechterhalten. An dem Tag der Operation wurde der Pylorus unter leichter Ätheranästhesie abgebunden.

   Die einzelnen Verbindungen wurden im Zeitpunkt der Ligatur intraduodenal (i. d.) injiziert. 4 h nach der Ligatur wurden die Ratten getötet ; die Magensekretion wurde gesammelt und 10 min lang bei 3500 Umdr/min zentrifugiert, worauf das Volumen ohne das Sediment bestimmt wurde. Die Menge der freien Salzsäure in dem Magensaft wurde durch Titration gegen 0, 01-n Natriumhydroxyd bis PH = 7, 0 auf dem PH-Meter bestimmt. 



   Die folgende Tabelle zeigt   z. B.   die angenäherten   ED 50 -Werte   der antihelkogenen Aktivität und der gastrischen antisekretorischen Aktivität bei der Ratte, die für eine der erfindungsgemäss 
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 Tabelle 
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<tb> 
<tb> Verbindung <SEP> Antihelkogene <SEP> Aktivität, <SEP> Gastrische <SEP> antisekretorische
<tb> ED50, <SEP> p.o. <SEP> Aktivität, <SEP> ED50, <SEP> i.d.
<tb> 



  FCE <SEP> 21542 <SEP> 7 <SEP> mg/kg <SEP> 3, <SEP> 2 <SEP> mg/kg
<tb> 
 
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   (LDso)1- (4-Chlor-phenyl)-5-trans- [2- (3-pyridyl)-äthenyl] -lH, 7H-pyrazolo- [1, 5-a] -pyrimidin-7-on,    Smp. 225 bis   228 C   (Zers. ) 
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Smp. 240 bis   242 C     2-Chlor-l-phenyl-5-trans-   [2-(3-pyridyl)-äthenyl-1H,7H-pyrazolo- [1,5-a]-pyrimidin-7-on,
Smp. 213 bis   214 C   
Beispiel 2
Durch Arbeiten gemäss Beispiel 1 unter Verwendung geeigneter Pyridin-carboxaldehyde wurden die folgenden Verbindungen hergestellt :

   
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 bis   257 C   1-Phenyl-5-trans-[2-(4-pyridyl)-äthenyl]-1H,7H-pyrazolo-[1,5-a]-pyrimidin-7-on, Smp. 250 bis   255 C   (Zers. ) l-Phenyl-5-trans- [2-(6-methyl-2-pyridyl)-äthenyl]-1H,7H-pyrazolo-[1,5-a]-pyrimidin-7-on, Smp. 228 bis   232 C   (Zers. ) Beispiel 3 
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 219 bis   221 C   Beispiel 4 
 EMI5.4 
 bis   205 C  
1-Benzyl-5-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-1H,7H-pyrazolo-[1,5-a]-pyrimidin-7-on, Smp. 173 bis   175 C   (Zers. ) 
Beispiel 5   5,   2 g 1-(4-Nitro-phenyl)-5-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-1H,7H-pyrazolo-[1,5-a]-pyrimidin- - 7-on wurden unter Rühren bei   60 C   1 h lang mit 32, 7 g   SnClz. 2Hz 0   in 30 ml 37%iger Salzsäure und 100 ml Essigsäure umgesetzt. 



   Nach dem Abkühlen wurde der Niederschlag abfiltriert und mit Wasser gewaschen und dann unter Rühren in 2-n Natriumhydroxyd suspendiert ; das Produkt wurde abfiltriert, mit Wasser neutral gewaschen und dann über eine Siliziumdioxydsäule unter Verwendung eines Gemisches von Chloroform und Methanol im Verhältnis 95 : 5 als Eluierungsmittel gereinigt. Durch wiederholtes Waschen des gewonnenen Produktes mit Isopropyläther erhielt man   2,   6   g l- (4-Amino-phenyl)-5-trans-   -[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-1H,7H-pyrazolo-[1,5-a]-pyrimidin-7-on vom Schmelzpunkt 245 bis   250 C   unter Zersetzung. 

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   N. M.

   R.   (DMSO   d6),     ö (p. p. m.) : 5, 46   (bs) (2H, NH2),   6, 05   (s)   (1H,   C-6-Proton),   6, 56   (d) (2H, C-3- und C-5-Phenylprotonen),   6, 62   (d) (1H, C-3-Proton),   7,   09   (d)   (2H, C-2- und C-6-Phenylprotonen), 7, 25   (d) (lH,   ss-Äthenylproton), 7, 42 (dd) (1H, C-5-Pyridylproton), 7, 72   (d)   
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    a -Äthenylproton), 8, 11 (dt) (1H, C-4-Pyridylproton),8, 82   (d) (1H, C-2-Pyridylproton)   ; J Hg =   16 Hz. 



   Beispiel 6
1 g   1-   (4-Amino-phenyl)-5-trans-[2-(3-Pyridyl)-äthenyl]-1H,7H-pyrazolo-[1,5-a]-pyrimidin-   - 7-on   wurde bei   60 C   3 h lang mit 3 ml Essigsäureanhydrid in 4 ml Pyridin und 15 ml Dimethylformamid umgesetzt. Durch Verdünnen mit Eiswasser erhielt man einen Niederschlag, der abfiltriert und mit Wasser gewaschen wurde ; durch Kristallisation aus einem Gemisch aus Dimethylformamid und Äthanol erhielt man 0, 85 g   l- (4-Acetylamino-phenyl)-5-trans- [2- (3-pyridyl)-äthenyl]-lH, 7H-     - pyrazolo- [1, 5-a] -pyrimidin-7-on,   Schmelzpunkt 270 bis   275 C   (Zers.).

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung neuer substituierter Äthenylderivate des 1H-Pyrazolo-[1, 5-a] -pyri- midins der allgemeinen Formel EMI6.2 worin RI für a) Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, b) eine unsubstituierte oder durch Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituierte Pyri- dylgruppe, c) eine Benzylgruppe, deren Phenylring gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogen- atome, Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlen- stoffatomen substituiert ist, oder d) einen Phenylring, der gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome, Trihalogen- alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoff- atomen, Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkanoylaminogruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder durch die Formylamino-,

   Nitro- oder Aminogruppe substituiert ist, R2 und R3, die gleich oder verschieden sind, jeweils für Wasserstoff, Halogen oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen und R4 eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituierte Pyridylgruppe bedeutet, sowie die pharmazeutisch unbedenklichen Salze davon ; dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel : <Desc/Clms Page number 7> EMI7.1 worin Ri, R z und R3 die oben angegebenen Bedeutungen haben, Q für Aryl oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht und Y 8 ein saures Anion bedeutet, mit einem Aldehyd der Formel :

   R-CHO, (III) worin R,, die oben angegebene Bedeutung hat, umsetzt und gewünschtenfalls eine Verbindung der Formel (I), in welcher R1 Nitrophenyl bedeutet, zu einer Verbindung der Formel (I), in welcher R 1 Aminophenylbedeutet, reduziert oder eine Verbindung der Formel (I), in welcher R 1 Aminophenyl bedeutet, zu einer Verbindung der Formel (I), in welcher Rl C2-C6-Alkanoylaminophenyl bedeutet, acyliert, und/oder gewünschtenfalls eine Verbindung der Formel (I) in ein pharmazeutisch verwendbares Salz überführt und/oder gewünschtenfalls eine freie Verbindung der Formel (I) aus einem Salz davon herstellt und/oder gewünschtenfalls ein Isomerengemisch in die einzelnen Isomeren auftrennt.