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Verfahren zur Herstellung von neuen 1, 4-Benzodiazepinen, ihrer 4-Oxyde sowie Salzen dieser Verbindungen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 1, 4-Benzodiazepinen der allgemeinen Formel
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deren 4-Oxyden und Salzen dieser Verbindungen, worin X und Y für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Alkyl oder Alkoxy und R, und Rz für Wasserstoff oder Alkyl stehen.
Die möglicherweise anwesenden Alkyl- und Alkoxysubstituenten sind vorzugsweise niederes Alkyl bzw. niederes Alkoxy. Der Ausdruck "niederes Alkyl" bedeutet vorzugsweise niedere aliphatische, gesättigte Kohlenwasserstoffreste mit bis zu 6 C-Atomen einschliesslich der geradkettigenund verzweigten Isomeren.
In der gleichen Weise hat der niedere Alkoxyrest einen ähnlichen Bereich von vorzugsweise bis zu 6 C-Atomen, wobei geradkettige und verzweigte Isomere eingeschlossen sind. Der Ausdruck "Halogen" umfasst alle vier Halogene. Von besonderem Wert sind jedoch Verbindungen, in denen X für Chlor oder Brom und Y für Fluor oder Chlor steht.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen wirken sich auf das Zentralnervensystem aus und sind als solche wertvolle Muskelrelaxantien, Sedativa und wertvolle Mittel gegen Konvulsionen und Angstzustände.
Das Verfahren zur Herstellung der neuen 1, 4-Benzodiazepine der Formel I beruht darauf, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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worin X und Y die oben angeführte Bedeutung haben, Z Wasserstoff oder die Gruppierung-CO-C (RR - L bedeutet und Q 2= 0 oder = NOH ist, im Falle Z Wasserstoff ist, einer Kondensation mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
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Die Reaktion kann auch in zwei Stufen verlaufen, wobei zunächst eine Acylierung des Benzophenons erfolgt und darauf die Cyclisierung durch intramolekulare Kondensation :
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Reaktionsschema B :
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In den folgenden Reaktionsschemen C - G haben X, Y, Rlund Rz obgenannte Bedeutung. Das Benzophenon (II') kann aber auch zunächst mit einer Verbindung der Formel III, worin L eine reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppe ist (z. B. ein Halogenid III''), kondensiert werden. Die so erhal- tene Verbindung (V) wird dann anschliessend durch Umsetzung mit Ammoniak in das entsprechende 1, 4-Benzodiazepin der Formel I übergeführt.
Reaktionsschema C :
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Wird dagegen eine Ausgangsverbindung der Formel II, in der Z = Wasserstoff und Qz = NOH ist, mit
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Die 1, 4-Benzodiazepine können auch erhalten werden, indem man von einer Verbindung derFormel II ausgeht, in der Z eine-CO-C (R, R,)-L Gruppe und Qz ein Sauerstoffatom bedeuten und diese einer intramolekularen Kondensation unterwirft :
Reaktionsschema D :
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Im Reaktionsschema D ist L eine Aminogruppe. Wie aber früher erwähnt, kann L auch eine substituierte Aminogruppe oder eine reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppe darstellen. Im letzten Fall wird die Verbindung durch Umsetzung mit Ammoniak in das gewünschte 1, 4-Benzodiazepin übergeführt.
Die Kondensationsreaktionen werden vorzugsweise durch Erhitzen der Reaktionspartner in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt.
Die Ausgangsverbindungen der Formel II können nach bekannten Verfahren für die Herstellung der entsprechenden Verbindungen ohne die Trifluoräthylgruppe erhalten werden.
So kann man z. B. durch Umsetzung eines trifluoräthylierten Anilins mit Benzoylchlorid das erwünschte Benzophenon herstellen :
Reaktionsschema E :
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Durch weitere Umsetzung des Benzophenons (II') mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
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oder einem reaktionsfähigen Derivat davon gelangt man zu den Ausgangsverbindungen der Formel II, in denen Z die Gruppierung-CO-C(RR)-L ist :
Reaktionsschema F :
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Selbstverständlich können die Reaktionen E und F auch in umgekehrter Reihenfolge vorgenommen werden.
Die Ausgangsverbindungen der Formel II können auch erhalten werden, indem man zunächst die entsprechenden Verbindungen ohne der Trifluoräthylgruppe herstellt und diese nachträglich trifluor- äthyliert, z. B. :
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Man engt die Lösung unter vermindertem Druck auf einen Rückstand ein, verreibt den Rückstand in Wasser und extrahiert mit Äther, filtriert etwaige verbleibende Feststoffe ab und trennt die Lösungsmittelschichten ab. Man stellt den PH-Wert der wässerigen Lösung auf 8, 0 - 8, 5 ein und extrahiert erneut mit Äther. Man vereinigt die Ätherextrakte, wäscht sie mit Wasser und trocknet sie über wasserfreiem Natriumsulfat.
Das Lösungsmittel wird abgedampft. Der Rückstand wird mit Äthyläther extrahiert und filtriert.
Der Ätherextrakt wird auf einen Rückstand eingeengt. Der Rückstand wird in Benzol gelöst und an 300 g Aluminiumoxyd chromatographiert, das in einer Glaskolonne von 38 mm Durchmesser enthalten ist, wobei das rohe Produkt erhalten wird. Die Säule wird mit Benzol eluiert. Das Produkt wird aus AcetonPetroläther umkristallisiert, wobei das gewünschte Produkt erhalten wird.
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2 : 7-Chlor-l, 3-dihydro-5-phenyl-l- (2,- 2-on-4-oxyd
Man löst 5,0 g des gemäss Beispiel 1 erhaltenen Produktes in 125 ml Essigsäure. Man kühlt die Lösung leicht und gibt 5,0 ml 40%ige Peressigsäure zu.
Man hält diese Lösung 24 h bei Raumtemperatur, fällt das Produkt durch Zusatz von 1,0 1 kaltem Wasser und anschliessende Neutralisation mit Natriumcarbonatlösung aus, filtriert und wäscht die Fällung mit Wasser und kristallisiert aus Alkohol um, wobei man das gewünschte N-Oxyd erhält.
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3 : 7-Chlor-l- (2, 2, 2-trifluoräthyl)-5-phenyl-1, 3-dihydro-2H-l, 4-benzodiaze-pin-2-on
A. 2,2, 2-Trifluoräthyltrichlormethylsulfonat
Man mischt 120 g Trichlormethylsulfonylchlorid und 50 g 2,2, 2-Trifluoräthanol in 150 ml Wasser, erhitzt das Gemisch unter Rühren auf 500C und tropft 44g 50% ige Natriumhydroxydiösung zu.
Man rührt das Reaktionsgemisch 2 h bei 40-45 C, trennt die Schichten und wäscht die organische Schicht mit verdünnter Ammoniumhydroxydlösung und wäscht anschliessend mit Wasser. Man trocknet die gewasche-
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B. 2- (2, 2, 2-Trifluoräthylamino)-5-chlorbenzophenon
Man mischt unter Rühren 100 g 2-Amino-5-chlorbenzophenon und 61 g 2,2, 2-Trifluoräthyl-tri- chlormethylsulfonat, erhitzt das Gemisch auf 1600C und hält 5 h unter Rühren bei dieser Temperatur.
Man kühlt das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur und gibt 2,0 l Äthyläther zu, filtriert zur Entfernung des unlöslichen Feststoffes und dampft den grössten Teil des Äthers ab. Man gibt 500 ml Benzol zu und filtriert die Suspension erneut. Man engt das Filtrat auf 80g eines öligen Rückstandes ein und löst den Rückstand im kleinstmöglichen Volumen eines 2 : l-Gemisches von Hexan und Benzol. Man stellt
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Benzol und fängt 750 mi-Fraktionen auf. Man überwacht die Säule, indem man einen aliquoten Teil jeder Fraktion der Infrarotanalyse, Dünnschichtchromatographie und Schmelzpunktsbestimmungen unterwirft.
Man vereinigt die entsprechenden Eluate, dampft sie auf einen Rückstand ein und kristallisiert den Rückstand um, wobei man 40, 2 g 2- (2, 2, 2-Trifluoräthylamino)-5-chlorbenzophenonvomSchmelz- punkt 99 - 1000C erhält.
C. 2- [N- (2, 2, 2-Trifluoräthyl)-2-bromacetamido]-5-chlorbenzophenon
Man löst 40,0 g des gemäss Beispiel 3B erhaltenen Produktes in 750 ml Benzol und gibt 31 g Bromacetylbromid zu. Man erhitzt das Gemisch auf die Rückflusstemperatur und hält 3h unter Rückfluss. Man kühlt die Benzollösung und wäscht dreimal mit insgesamt etwa 450 ml Wasser. Man trocknet die Benzollösung über wasserfreiem Natriumsulfat, dampft ein und kristallisiert den Rückstand aus Hexan, wobei man 52, 1 g 2-[N-(2,2,2-Trifluoräthyl)-2-bromacetamido]-5-chlorbenzophenon vom Schmelzpunkt 115-117 C erhält.
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gas bei Raumtemperatur 18 h durch die Lösung perlen. Man dampft das Chloroform unter vermindertem Druck ab, wäscht den Rückstand mit Wasser, extrahiert ihn mit Äther und wäscht die Ätherlösung mit Wasser.
Man trocknet die Lösung über wasserfreiem Natriumsulfat und dampft die Lösung zu einem Rück-
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A. p-Chlor-N- (2, 2, 2-trifluoräthyl)-anilin
Man tropft unter Rühren 286 g 2,2, 2-Trifluoräthyltrichlormethylsulfonat in eine am Rückfluss erhitzte Lösung von 319 g p-Chloranilin in 800 ml Toluol. Man erhitzt das Reaktionsgemisch 10 h am Rückfluss, kühlt und filtriert das feste Material ab. Man extrahiert das Filtrat mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure, dampft das Toluol ab und destilliert den Rückstand unter vermindertem Druck, wobei man p -Chlor-N - (2, 2, 2 -trifluoräthyl) -anilin vom Siedepunkt 116-119 C/16 mm Hg erhält.
B. 2- (2, 2, 2-Trifluoräthylamino)-5-chlorbenzophenon
Man rührt 5 g des gemäss Beispiel 4A erhaltenen Produktes mit 15, 5 g wasserfreiem Aluminiumchlorid und 8, 2 g Benzoylchlorid 3 h bei Raumtemperatur in 40 ml Schwefelkohlenstoff. Man erhitzt das Gemisch auf die Rückflusstemperatur und hält 3 h unter Rückfluss. Man setzt eine eiskalte Lösung von verdünnter Chlorwasserstoffsäure zu. Man trennt die Lösungsmittelschichten und entfernt den Schwefelkohlenstoff durch Destillation. Man löst den Rückstand in wässeriger alkoholischer Salzsäurelösung und erhitzt die Lösung 1 h am Rückfluss. Man kühlt die Lösung und entfernt das gewünschte Produkt durch Extraktion mit Äthyläther.
Man wäscht den Ätherextrakt mit Wasser zur Entfernung der überschüssigen Säure und engt den Extrakt auf einen Rückstand ein. Man löst den Rückstand im Mindestvolumen eines
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C. 2- [N- (2, 2, 2-Trifluoräthyl)-M-bromacetamido] -5-chlorbenzophenon
Der in Beispiel 3C beschriebene Versuch wird mit 2- (2, 2, 2-Trifluoräthylamino) -5- chlorbenzo- phenon wiederholt, wobei das bei 114 - 1170C schmelzende gewünschte Produkt erhalten wird.
D. 7-Chlor-1- (2, 2, 2-trifluoräthyl)-5-phenyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on
Das gemäss Beispiel 4C erhaltene Produkt wird auf die in Beispiel 3D beschriebene Weise behandelt.
Beispiel5 :7-Chlor-1-(2,2,2-trifluoräthyl)-5-phenyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiaze- pin-2-on
A. N- (ex-Bromacetamido)-p-chlor-N- (2, 2, 2-trifluoräthyl)-anilin
Eine Lösung von 20 g p-Chlor-N- (2, 2, 2-trifluoräthyl)-anilin, hergestellt gemäss Beispiel 4A, wird mit 19 g Bromacetylbromid in 400 ml Benzol 3 h am Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt. Die Benzollösung wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat
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Man löst 11 g des gemäss Beispiel 5A erhaltenen Produktes in Schwefelkohlenstoff, gibt 13 g wasserfreies Aluminium und 7 g Benzoylchlorid zu und rührt 18 h bei Raumtemperatur.
Man gibt in eine eiskalte Lösung von verdünnter Salzsäure und rührt das Gemisch 10 - 15 min, trennt die Lösungsmittelschichten und arbeitet wie in Beispiel 3C auf, wobei man das gewünschte, bei 115-1170C schmelzende Produkt erhält.
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mindertem Druck. Man kristallisiert den Rückstand aus einem Aceton-Petroläther-Gemisch um, wobei man das gewünschte Produkt erhält.
B. 7-Chlor-1-(2,2,2-trifluoräthyl)-5-phenyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on-4-oxyd
Man löst 27 g des gemäss Beispiel 6A erhaltenen Produktes in 100 ml Äthylalkohol, gibt 10 ml 15% ige Chlorwasserstoffsäure zu und erhitzt 15 min am Rückfluss. Man verdünnt mit Wasser und kühlt schnell. Man filtriert die Feststoffe ab, wäscht sie mit der Mutterlauge und mit Wasser und trocknetbei
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beschriebene Weise trifluoräthyliert werden. Als Beispiele solcher in geeigneter Weise substituierter Aniline seien genannt : o-Chloranilin, m-Nitroanilin, p-Trifluormethylanilin,p-Äthoxyanilin, m-Isobutylanilin, o-Methyl-
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