DE2016385A1 - Benzodiazepine und ihre Salze, Ver fahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung - Google Patents
Benzodiazepine und ihre Salze, Ver fahren zu ihrer Herstellung und ihre VerwendungInfo
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Description
DIPL-CHEM. DR. ELISABETH JUNG DIPL-CHEM. DR. VOLKER VOSSIUS
DIPL-PHYS. DR. JÜRGEN SCHIRDEWAHN
MÖNCHEN 23.
TELEFON 345067
TELEX 5-29688
u.Ζ»: F 153 C (Vo/kä) ■
POS- 21 376
SUMITOMO CHEMICAL COMPANY, LTD., Osaka, Japan
" Benzodiazepine und ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung
und ihre Verwendung
Priorität: 16. April 1969, Japan, Nr. 29 906/6.9
28. April 1969, Japan, Ur■. 32 955 und 32".956/69
14. Mai 1969, Japan, Nr. 37 207/69
Die Erfindung betrifft neue Benzodiazepine der allgemeinen
Formel I
JX
N - C
O=H
(D
er
in der R einen C1^-Alkoxy- oder O* gyCyeloalkylrest und X und Y
Halogenatome bedeuten und η den Wert 1 bis 3 hat, und ihre Salze.
W9 8.08/2 2
BAD ORIGINAL
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, das dadurch gekennzeichnet
ist, dass man ein in der 1-Stellung nicht substituiertes
Benzodiazepin der allgemeinen Formel II
in der X und Y die obige Bedeutung haben, mit einen reaktionsfähigen
Ester eines Alkohols der allgemeinen Formel III
HO - CnH2n - R (III)
in der R und η die obige Bedeutung haben, kondensiert, und gegegebenenfalls
die erhaltene Verbindung durch Umsetzung mit einer anorganischen oder organischen Säure in das Säureadditionssalz
überführt.
Beispiele für erfindungsgemäss verwendbare reaktionsfähige Ester
sind die Ester von Halogenwasserstoffsäuren, wie die Chloride,
Bromide und Jodide, sowie die Sulfonsäureester, wie das Methansulf onat, p-Toluolsulfonat, ß-Naphthaiinsulfonat und Trichlormethansulfonat.
Die Umsetzung kann in Gegenwart oder Abwesenheit einer Base durchgeführt werden. Man kann auch die Verbindung der allgemeinen
Formel II mit einer basischen Metallverbindung unter Bildung des Metallsalzes zur Umsetzung bringen und anschliessend dieses
■it dem reaktionsfähigen Ester des Alkohols der allgemeinen Formel III kondensieren.Beispiele für Basen bzw. basische Metallsalze
sind Alkalimetallhydride, wie Natriumhydrid oder Lithiumhydrid, Alkalimetallhydroxyde, wie Kaliumhydroxyd,
"Ύ09808/22 21 . bad
Alkalimetallamide, wie Natrium-, Kalium- oder Lithiumamid, Alkalialkyle, wie Butyllithium, Alkaliphenyle, wie Phenyllithium,
Alkalimetallalkoholate j wie Natriummethylat, Natriumäthylat und
Kalium-tert.-butylat. Die Umsetzung wird im allgemeinen in einem
organischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind z.B. Benzol, Toluol, Xylol,
Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Diphenylether, Xthylenglykoldimethylather,
Dimethylsulfoxid, Methylethylketon und N-Methylpyrrolidon oder Gemische aus diesen Lösungsmitteln. Die Umsetzung
kann bei Temperaturen von etwa Raumtemperatur bis zum "
Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt werden.
Nach einer anderen Ausführungsform des Verfahrens der Erfindung
kann man eine Verbindung der allgemeinen Formel IV
CnH2n
I .-S- (IV)
N- COCH0- NZ
C = O
in der R, X, Y und η die obige Bedeutung haben und Z eine Sticketoff-Schutzgruppe
bedeutet, die mindestens eine leicht entfernbare Gruppe enthält, intramolekular kondensiert. Die Schutzgruppe
Z kann eine Gruppe sein, die nach herkömmlichen bekannten Verfahren leicht abgespalten werden kann. Beispiele für die
Schutzgruppen Z sind die Phthaloylgruppe, niedere Alkylidengruppen,
wie die Isopropylidengrüppe, die Benzalgruppe, die Garbo-
109608/2221 bad original
benzoxygruppe und ein Wasserstoffatom, d.h. die Gruppe - N %
ist eine Gruppe der Formel -NH-COO-/_ ) . Die Abspaltung der
Schutzgruppe erfolgt nach bekannten Verfahren. Wenn z.B. der Rest Z eine Phthaloylgruppe bedeutet, wird diese durch Umsetzung
mit Hydrazinderivaten, wie Hydrazinhydrat oder Phenylhydrazin,
abgespalten. Gleichzeitig bildet sich das Benzodiazepin der allgemeinen Formel I. Die Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart
eines Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches durchgeführt. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind Methanol,
Äthanol, Isopropanol, Wasser und deren Gemische. Die Umsetzung wird bei Temperaturen von etwa Raumtemperatur bis zum Siedepunkt
des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt.
Wenn die Gruppe Z eine Carbobenzoxygruppe und ein Wasserstoffatom bedeutet, wird sie mit einem Halogenwasserstoff abgespalten.
Beispiele für Halogenwasserstoffe sind Bromwasserstoff und Chlorwasserstoff. Bromwasserstoff ist bevorzugt. Der Halogenwasserstoff
kann in Form einer Halogenwasserstoffsäure, wie Brjmwaseerstoffsäure
oder Salzsäure, verwendet werden. Die Umsetzung wird in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch durchgeführt.
Beispiele fur geeignete Lösungsmittel sind Methanol, Äthanol, Essigsäure und Wasser oder deren Gemische. Die Umsetzung
wird bei Temperaturen von etwa Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt. Das Verfahren kann
entweder unmittelbar zu den Benzodiazepinen der allgemeinen Formel
I führen oder es bildet sich zunächst ein Zwischenprodukt der allgemeinen Formel V
BAD ORiGJl^AL
109808/2221
_ 5 —
?nH2n
N - CO-CHo-
(V)
in der X, Y, R und η die obige Bedeutung haben. Diese Verbindung
kann hierauf intramolekular cyclisiert werden. Das Zwischenprodukt
der allgemeinen Formel V kann beim Arbeiten unter milden Reaktionsbedingungen, wie geeigneten Reaktionstemperaturen und
Reaktionszeiten, in Form des Hydrohalogenids isoliert werden.
Die Ringschlussreaktion der Verbindungen der allgemeinen Formel
V zu den Verbindungen der allgemeinen Formel I kann beim Stehen bei Raumtemperatur oder bei erhöhter Temperatur in einem geeigneten
Lösungsmittel, wie Essigsäure, Methanol, Äthanol, Eyridin oder Dimethylsulfoxid, mit oder ohne Behandlung mit einer Base
erreicht werden. ·
Die verfahrensgemäss eingesetzten Verbindungen der allgemeinen
Formel IV können zoB. durch Umsetzung von Benzophenonen der allgemeinen
Formel VI . . ■
N -H
C = O
(VI)
BAD ORIGINAL
109808/2221
— ο —
in der X, Y, η und R die obige Bedeutung haben, mit einer Verbindung
der allgemeinen Formel VII
Z ""'S - CHp - COOH (VII)
in der Z die obige Bedeutung hat, oder dessen reaktionsfähigem
Derivat, z.B. dem Säurechlorid oder gemischten Anhydrid, oder durch Oxydation von Indolen der allgemeinen Formel VIII
.-.,. (VIII)
CH9 - ν y,
Jn 2n
in der X, Y, Z, η und R die obige Bedeutung haben, mit einem
Oxydationsmittel, wie Chromsäure oder Ozon, hergestellt werden,
In den Verbindungen der allgemeinen Formel I schliessen die Halogenatome
Fluor-, Chlor-, Brom- und Jodatome ein. Beispiele für die Alkoxyreste sind die Methoxy-, Äthoxy-, n-Propoxy-,
Isopropoxy-, n-Butoxy-, Isobutoxy- und tert.-Butoxygruppen. Beispiele für die Cycloalkylreste sind die Cyclopropyl-, Cyclobutyl-,
Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Methylcyclopropyl- und Dimethylcyclopropy!gruppe.
Der Rest -C Hp - bedeutet einen unverzweigten oder verzweigten Alkylenrest mit 1 bis 3 C-Atomen, z.
B. die Methylen-, Äthylen-, 1-Methyläthylen-, 2-Methyläthylen-
und die Ir!methylengruppe.
Beispiele für erfindungsgemäss herstellbare Verbindungen der
allgemeinen Formel I sind
109808/2221 BA°
l-(ß-Äthoxyäthyl)-5-(o-fiuorphenyl)-7-ehlor-l,3-dihydro-2H-l,4-
benzodiazepin-2-on, l-(ö-Äthoxyäthyl)-5-(o-chlorphenyl)-7-chlor-l,3-dihydro-2H-l,4-
benzodiazepin-2-on, '
1-(ß-Äthoxyäthy1)-5-(o-fluorpheny1)-7-brom-l,3-dihydro-2H-l,4-
benzodiazepin-2-on, ~
,
1-(ß-Methoxyäthy1)-5-(o-fluorpheny1)-7-chlor-l,3-dihydro-2H-l,4-
benzodiazepin-2-on, l-(ß-Methoxyäthyl)-5-(o-chlorphenyl)-7-chlor-l,3-dihydro-2H-l,4-'
benzodiazepin-2-oni \
l-(ß-lsopropoxyäthyl)-5-( o-f luorpheny 1 )-7-chlor-l,.3-dihydro-2H-
l,4-benzodiazepin-2-oii, l-(ß-n-Propoxyäthy1)-5-(o-fluorpheny1)-7-chlor-l,3-dihydro-2H-
lf4-benzodiazepin-2-ont
l-( ß-lsobutoxyäthyl),-!?-(o-fluorphenyl )-7-chlor-l ,3-dihydro-2H-
1,4-benzodiazepin-2-on,
l-(ß-n-Butoxyäthyl)-5-(o-fluorpheny1)-7-chlor-l,3-dihydro-2H-l,4-
benzodiazepin-2-on, l-(ß-Xthoxypropyl)-5-(o-fluorpheny1)-7-chlor-l,3-dihydro-2H-lf 4-
benzodiazepin-2-cnt
1-Äthoxymethyl~5-(c-fluorphenyl)-7-chlor-l,3-dihydro-2H-l,4-
benEodiazepin-2-on, 1-(0(-Äthoxyäthyl )-5-( o-f luorphenyl )-7-chlor-l ,3-dihydro-2H-l ,4-
benzodiazepin-2-on, l-i/'-Äthoxypropyl )-5-( o-f luorphenyl )-7-chlor-l, 3-dihydro-2H-l, 4-
benzodiazepin-2-on, l-(r-Methoxypropyl)-5-(o-fluorphenyl)-7-chlor-l,3-dihydro-2H-
1,4-benzodiazepin-2-on,
109.808/2221. bad ORIQ.NAL
l-Cyclohexylmethyl-5-(o-fluorphenyl)-7-chlor-l,3-dihydro-2H-
l,4-benzodiazepin-2-on,
l-Cyclopropylmethyl-5-(o-fluorphenyl)-7-chlor-l,3-dihydro-2H-
l-Cyclopropylmethyl-5-(o-fluorphenyl)-7-chlor-l,3-dihydro-2H-
l,4-benzodiazepin-2-on,
l-Cyclopropylmethyl-5-(o-chlorphenyl)-7-chlor-l,3-dihydro-2H-
l-Cyclopropylmethyl-5-(o-chlorphenyl)-7-chlor-l,3-dihydro-2H-
1,4-benzodiazepin-2-on,
l-Cyclobutylmethyl-5-(o-fluorphenyl)-7-chlor-l,3-dihydro-2H-
l-Cyclobutylmethyl-5-(o-fluorphenyl)-7-chlor-l,3-dihydro-2H-
1,4-benzodiazepin-2-on,
l-Cyclophenylmethyl-!?- (o-f luorphenyl )-7-chlor-l, 3-dihydro-2H-
l-Cyclophenylmethyl-!?- (o-f luorphenyl )-7-chlor-l, 3-dihydro-2H-
l,4-benzodiazepin-2-on und
1-Butoxymethyl-5-(o-fluorphenyl)-7-chlor-l,3-dihydro-2H-l,A-benzodiazepin-2-on.
1-Butoxymethyl-5-(o-fluorphenyl)-7-chlor-l,3-dihydro-2H-l,A-benzodiazepin-2-on.
Zur Herstellung der Säureadditionssalze werden die freien Basen
mit anorganischen oder organischen Säuren zur Umsetzung gebracht. Beispiele für diese Säuren sind Salzsäure, Bromwasserstoff
säure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, essigsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Bernsteinsäure,
Citronensäure, Kampfersulfonsäure, Äthansulfonsäure, Ascorbinsäure
und Milchsäure.
Die erfindungsgemäss herstellbaren Benzodiazepine der allgemeinen
Formel 1 und ihre Säureadditionssalze sind wertvolle Sedativa, Muskelrelaxantien, Hypnotika und Spasmolytika. Ausserdem
potenzieren sie die "Wirkung von Hexobarbital.
So zeigen z.B. l-ß-A"thoxyäthyl-5-o-fluorphenyl-7-chlor-l,3-dihydro-2K-l,4-benzodiazepin-2-on
(Verbindung A) und 1-Cyclopropylmethyl-5-o-fluorpheny1-7-chlor-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on
(Verbindung B) spasmolytische und muskelrelaxierende
Λ098Ο8/2221
^^ BAD ORIGINAL
Wirkung sowie eine Potenzierung des Hexobarbitals. Die Ergebnisse pharmakologischer Untersuchungen an Mäusen sind nachstehend
in Tabelle I zusammengestellt. Die Verbindungen der Erfindung sind aktiver als chemisch ähnliche Verbindungen, wie 2-Methylamino-5-phenyl-7~chlor-3H-l,4-benzodiazepin-4-oxid
(Chlorodiazepoxide) und l-Methyl-5-phenyl~7-chlor-l,3-dihydro-2H-l,4-diazepin-2-on
(Diazepam). Die Anti-Pentamethylentetrazol-Wirkung der
Verbindungen (A) und (B) ist 80 mal grosser als die von Chlorodiazepoxide und mindestens 4 mal grosser als die von Diazepam.
Die muskelrelaxierende Aktivität der Verbindungen ist mindestens 10 mal grosser als die von Chlorodiazepoxide und grosser als die
von Diazepam.
Pharfiiakologische Aktivität der Verbindungen (A) und (B) bei
Mäusen (p.o»), mg/kg
| Verbο A | Verb. B | Chlorodiaz- epoxide |
Diazepam | |
| Anti-Pentamethylen- tetrazol-Wirkung, ED50 |
0,1 | 0,1 | 8,0 | 0,43 |
| nuskelrelaxierende Wirkung, ED50 lexobarbital- Potenzierung, 0,5 mg/kg (ip) |
5,0 | 7,2 | 9-, 5 | 9,1 |
+++ Starke Potenzierung
++ massige Potenzierung
+ geringe Potenzierung
++ massige Potenzierung
+ geringe Potenzierung
109808/2221
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Salze können parenteral oder oral in therapeutischen Dosierungsformen, z.B.
in fester oder flüssiger Form, wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Suspensionen, Lösungen oder Elixieren, verabfolgt werden.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Eine Lösung von 5 g 5-(o-Fluorphenyl)-7-chlor-lt3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on
in 15 ml Dimethylformamid wird mit 1,2 g Natriummethylat versetzt. Das Gemisch wird 20 Minuten auf 50
bis 600C erwärmt und gerührt und danach abgekühlt. Danach wird
das Gemisch unterhalb 20 C tropfenweise mit einer Lösung von 4,6 g ß-Äthoxyäthylbromid in 10 ml wasserfreiem Toluol versetzt.
Das Gemisch wird 3 Stunden bei 80 bis 85°C gerührt, danach abgekühlt, in Eiswasser gegossen und mit Äther extrahiert. Die vereinigten
Ätherextrakte werden mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Danach
wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. P Der Rückstand wird in Benzol gelöst, an neutralem Aluminiumoxid
Chromatograph!ert und mit Benzol eluiert. Nach dem Eindampfen des
Eluats hinterbleibt ein sirupöser Rückstand, der nach Zusatz von Methanol kristallisiert. Nach Umkristallisation aus Isopropanol
wird das l-(ß-Äthoxyäthyl)-5-(o-fluorphenyl)-7-chlor-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on
in farblosen Prismen vom P. 98 bis 100 C erhalten. Das Hydrochlorid wird in üblicher Weise mit einer
Ätherlösung von Chlorwasserstoff hergestellt. Nach Umkristallisation
aus einer Mischung von Isopropanol und Äther schmelzen die farblosen Nadeln bei 201 bis 213°C unter Zersetzung.
109808/2221
In ähnlicher Weise werden folgende Benzodiazepih-Derivate hergestellt:
l-(ß-Methoxyäthyl)-i)-(o-fluorphenyl)-ll5-dihydro-2H-l,4-
l-(ß-Methoxyäthyl)-i)-(o-fluorphenyl)-ll5-dihydro-2H-l,4-
benzodiazepin-2-on,
l-(ß-Äthoxyäthyl)-i)-(o-fluorphenyl)-7-chlor-l,3-dihydro-2H-
l-(ß-Äthoxyäthyl)-i)-(o-fluorphenyl)-7-chlor-l,3-dihydro-2H-
1,4-benzodiazepin-2-on, l-(ß-Äthoxyäthyl)-5-(o-chlorphenyl)~7-chlor-l,3-dihydro-2H-
lt4-benzodiazepin~2-on,
l-(ß-Äthoxyäthyl)-5-(p-chlorphenyl)-7-chlor-l,3-dihydro-2n-
1>4-benzodiazepin-2ron,
l-(ß-Xth-:xyäthyl)-^-(o-fluorphenyl)-7-brom-l,3-dihydro-2H-
lt4-benzodia2epin-2-on,
1-(B-Kethoxyäthyl)-3-(o-fluorphenyl)-7-chlor-l,3-dihydro-2H-
1,4-benzodiazepin-2-on,
l-( ß-Ke thoxyäthyl )-ij-( o-chlorphenyl )-7-chlor-l ^-di
l-(ß-Isopropoxyäthyl)-5-(o-fluorpheny1)-7-chlor-lt3-dihydro-2H-
1,4-benzodiazepin-2-on,
l-(ß-n-Propoxyäthyl)-5-(o-fluorphenyl)-7-chlor-l,3-dihydro-2H-
1,4-benzcdiazepin-2-on, l-(ß-Isobutoxyäthyl)-5-(o-fluorphenyl)-7-chlor-l,3-dihydro-2H-
1,4-benzodiazepin-2-on,
l-(ß-n-Butcxyäthyl)-5-(o-fluorphenyl)-7-chlor-l,3-dihydro-2H-
l,4-benzcdiazepin-2-on, l-(ß-Äthoxypropyl)-5-(o-fluorphenyl)-7-chlor-l,3-dihydro-2H-
1,4-benzodiazepin-2-on, l-Äthoxymethyl-5-(o-fluorphenyl)-7-chlor-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on,
109808/2221
1~(OC-Äthoxyäthyl)-5-(o-fluorphenyl)-7-chlor-l,3-dihydro-2H-
l,4-benzodiazepin-2-on,
l-(f -Xthoxypropyl)-5-(o-fluorphenyl)-7-chlor-l,3-dihydro-2H-
l-(f -Xthoxypropyl)-5-(o-fluorphenyl)-7-chlor-l,3-dihydro-2H-
1,4-benzodiazepi n-2-on,
l-(f -Methoxypropyl)-5-(o-fluorphenyl)-7-chlor-l,3-dihydro-2H-
l-(f -Methoxypropyl)-5-(o-fluorphenyl)-7-chlor-l,3-dihydro-2H-
1,4-benzodiazepin-2-on,
l-Cyclohexylmethyl-5-(o-fluorphenyl)-7-chlor-l,3-dihydro-2H-1,4-benzcdiazepin-2-on,
l-Cyclohexylmethyl-5-(o-fluorphenyl)-7-chlor-l,3-dihydro-2H-1,4-benzcdiazepin-2-on,
l-Cyclopropylmethyl-5-(o-fluorphenyl)-7-chlor-l,3-dihydro-2H-
W 1,4-benzodiazepin-2-on,
l-Cyclopropylmetnyl-5-(o-chlorphenyl)-7-chlor-l,3-dihydro-2H-
1,4-benzodiazepin-2-on,
l-Cyclobutylmethyl-5-( o-f luorphenyl )-7-chlor-l, 3-dihydro-2H'-
l-Cyclobutylmethyl-5-( o-f luorphenyl )-7-chlor-l, 3-dihydro-2H'-
1,4-benzodiazepin-2-on,
l-Cyclopentylmethyl-^-Co-fluorphenyl)-7-chlor-l,3-dihydro-2H-
l-Cyclopentylmethyl-^-Co-fluorphenyl)-7-chlor-l,3-dihydro-2H-
l,4-benzodiazepin-2-on und
l-Butoxymethyl-5-(o-fluorphenyl)-7-chlor-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on.
l-Butoxymethyl-5-(o-fluorphenyl)-7-chlor-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on.
" Beispiel 2
Ein Gemisch aus C,7 g 5-(o-Pluorphenyl)-7-chlor-l,3-dihydro-2H~
l,4-benzodiazepin-2-on, 15 ml Toluol und 15 ml Dimethylformamid
wird mit C1Il g einer 63 $-igen Suspension von liatriumhydrid
in Mineralöl versetzt. Das Gemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Geraisch mit 0,4 g Cyclopropylmethylbromid
versetzt und 10 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch filtriert, das Piltrat mit
75 ml 4 η Salzsäure extrahiert, der Salzsäureextrakt rait wässriger
Ammoniaklösung neutralisiert und mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridextrakte werden mit
109808/2221 ß^D 0RIGlNAL
Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknete Danach wird
das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird mit einer Äthanollösung von Chlorwasserstoff
versetzt und eingedampft. Der hinterbleibende Rückstand wird aus einer Mischung von Isopropanol und Isopropyläther umkristallisiert.
Man erhält das l-Cyclopropylmethyl-5-(o-fluorphenyl)-7-chlor-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-hydrochlorid
in Form von Prismen vom F. 195°C (Zersetzung),
Ein Gemisch aus Ig 2-(N-Phthalimidoacetyl-N-ß-äthoxyäthyl)-amino-5-chlor-2'-fluorbenzophenon,
15 ml Methylenchlorid und 15 ml Äthanol wird mit einer Lösung von 2 g Hydrazinhydrat in
2 ml Wasser versetzt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur gerührt und anschliessend unter vermindertem Druck eingedampft.
Der Rückstand wird mit Wasser verdünnt, mit wässriger Ammoniaklösung
alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft,,
Der Rückstand wird zunächst aus wenig Methanol und anschliessend aus Isopropanol umkristallisiert. Man erhält l-(ß-Äthoxyäthyl)-5-(o-fluorphenyl)-7-chlor-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on
vom F. 98 bis 100 C.
1 1 2
Ein Gemisch aus 1 g 2-/*N -(ß-Äthoxyäthyl)-N -(N -carbobenzoxyglycyl)-amidq/-5-chlor-2l-fluorbenzophenon
und 20 ml einer 30 $-igen Lösung von Bromwasserstoff in Essigsäure wird bei
Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch in Wasser
eingegossen, mit wässriger Ammoniaklösung alkalisch gemacht und mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchlo-
109808/2221
ridextrakte werden über Natriumsulfat getrocknet. Danach wird
das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert. Die freie Base wird mit einer Ätherlösung von
Chlorwasserstoff behandelt. Man erhält das l-(ß~Äthoxyäthyl)-5-(o-fluorphenyl)-7-chlor-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-onhydrochlorid,
das nach Umkristallisation aus einer Mischung von Isopropanol und Äther bei 201 bis 2O3°C unter Zersetzung
schmilzt. In ähnlicher Weise, jedoch unter Verwendung von
1 12
2-ßi -(Cyclopropylmethyl)-fi -(N -carbobenzoxyglycyl)-amidq7-5-chlor-2l-fluorbenzophenon,
erhält man das entsprechende 1-Cyclopropylmethyl-5-(o-fluorphenyl)-7-chlor-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on~hydrochlorid.
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Claims (1)
- P a t e η t a n s ρ r ü c h e 1./ Benzodiazepine der allgemeinen Formel I(Din der R einen C-^-Alkoxy- oder C5_^-Cycloalkylfest und X und Y Halocenatonie bedeuten und η den Wert 1 bis 3 hat, und ihre Säureiidditionssalze.2. Benzodiazepine nach Anspruch 1, in denen Y ein Fluoratom bedeutet.3. Benzodiazepine nach Anspruch 1, in denen Y ein Chloratom bedeutet.4. l-ß-Äthoxyäthyl-5-o-fluorphenyl-7-chlor-l,3-dihydro-2H-1,4~benzodiazepin-2-on·5 · l-Cycl.opropylmethyl-5-o-f luorphenyl-7-chlor-l > 3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on.6. ¥erfahren zur Herstellung der Benzodiazepine und ihrer Salze nach Anspruch 1, dadurch g e k e η η ζ. e i c h η e t, dass man entweder ein in der 1-Stellung nicht substituiertes Benzodiazepin der allgemeinen Formel II,'109808/2221XsCCH, C = Nin der X und Y die vorstehende Bedeutung haben, mit einem reaktionsfähigen üster eines Alkohols der allgemeinen Formel IIIR - CnH2n - OH (III)in der R und η die vorstehende Bedeutung haben, kondensiert oder eine Verbindung der allgemeinen Formel IVN ■- COCH2 - N \C = OJDCin der R, X, Y und η die obige Bedeutung haben und Z eine Stickstoff-Schutzgruppe bedeutet, die mindestens eine leicht entfernbare Gruppe enthält, intramolekular kondensiert und gegebenenfalls die erhaltene freie Base durcn Umsetzung mit einer anorganiscnen oder organischen Säure in das Säureadditionssalz überführt,7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man als reaktionsfähiges Ester den Ester einer Halcgenwasserstoffsäure oder einen Sulfonsäureester ver-109808/2221wendet.80 Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung des in der 1-Stellung nicht substituierten Benzodiazepins mit dem reaktionsfähigen Ester in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch in Gegenwart eines Alkalimetallhydrids, Alkalimetallhydroxyds, Alkalimetallamids, einer Alkalialkylverbindung, einer Alkaliphenylverbindung oder eines Alkalimetallalkoholates durchführte9. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung des in der 1-Stellung nicht substituierten Benzodiazepins mit dem reaktionsfähigen Ester in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch derart durchführt, dass man zunächst das in der 1-Stellung unsubstituierte Benzodiazepin mit einem Alkalimetallhydrid, Alkalimetallhydroxyd, Alkalimetallamid, einer Alkalialky!Verbindung, einer Alkaliphenylverbindung oder einem Alkalimetallalkoholat umsetzt und anschliessend das erhaltene Alkalimetallsalz des Benzodia-. zepins mit dem .reaktionsfähigen Jester kondensiert...ΙΟ« Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennz ei chne t, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel IV, in der Z die Phthaloylgruppe bedeutet, mit einem Hydrazinderivat in Gegenv/art eines Lösungsmittels zur Umsetzung bringt..11. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennz e ic h .n e t, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel IV, in der Z eine Carbobenzoxygruppe und ein ¥asserstoffatom bedeutet, mit einem Halogenwasserstoff in Gegenwart eines109808/2221Lösungsmittels zur Umsetzung bringt.12. Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 1 zur Herstellung von Arzneipräparaten.109808/2221
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