CH549587A - Verfahren zur herstellung von neuen benzodiazepinderivaten. - Google Patents

Verfahren zur herstellung von neuen benzodiazepinderivaten.

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Description


  
 



   Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen Benzodiazepinderivaten der Formel
EMI1.1     
 worin   R.    Wasserstoff, Halogen, Nitro,   Alkoxy    mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Cyano oder Trifluormethyl, R2 eine Gruppe der Formel
EMI1.2     
 oder
EMI1.3     
 wobei R4 und Rs Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, R3 Alkylthio mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Alkenyloxy mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen und n eine ganze Zahl von 2 bis 4 bedeuten, bzw. deren Säureadditionssalzen.



   Beispiele von Halogenatomen, die in den Verbindungen der obigen Formel I enthalten sein können, sind Chlor-, Brom-, Jod- und Fluoratome; Beispiele von Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sirid Methoxy, Äthoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy und tert.-Butoxy; Beispiele von Alkylthiogruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sind Methylthio, Äthylthio, n-Propylthio, Isopropylthio, n-Butylthio, Isobutylthio und tert.-Butylthio; Beispiele von Alkenyloxygruppen mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen sind Vinyloxy, Allyloxy, die verschiedenen isomeren Butenyloxygruppen,   1-Methylvinyloxy    und Pentenyloxy;

  Beispiele von Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sind Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, n Butyl, Isobutyl und tert.-Butyl; die Gruppe   - CnH2n -    bedeutet eine unverzweigte oder verzweigte Alkylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise   Athylen,    1-Methyl äthylen, 2-Methyläthylen, Trimethylen,   1-Methyltrimethylen    und 2-Methyltrimethylen.



   Es wurde überraschenderweise festgestellt, dass die Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch unbedenklichen Salze mit anorganischen und organischen Säuren wertvolle pharmakologische Eigenschaften haben und insbesondere hervorragende Tranquillizer, Sedativa, Muskelrelaxantien, Spasmolytika und die Wirkung von Hexobarbital potenzierende Mittel sind.



   Die neuen Benzodiazepinderivate der Formel I werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man ein in 1-Stellung unsubstituiertes Benzodiazepinderivat der Formel
EMI1.4     
 oder ein Alkalimetallsalz davon mit einem reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der Formel    HOCnH2nR3    (III) umsetzt. Beispiele solcher reaktionsfähiger Ester sind Halogenwasserstoffsäureester, wie die Chloride, Bromide und Jodide, und Sulfonsäureester, wie die Ester der Methansulfonsäure, der p-Toluolsulfonsäure, der   ss-Naphthalinsulfonsäure    und der Trichlormethansulfonsäure.

  Die Umsetzung kann ausgeführt werden, indem man eine Verbindung der Formel   II    mit einem reaktionsfähigen Ester der Verbindung der Formel III in Gegenwart eines alkalischen Mittels umsetzt oder indem man die Verbindung der Formel II mit einem alkalischen Mittel in Berührung bringt, um das Metallsalz zu bilden, und das resultierende Metallsalz dann mit einem reaktionsfähigen Ester der Verbindung der Formel III in Berührung bringt.



  Beispiele von alkalischen Mitteln sind Alkalimetallhydride, wie Natriumhydrid oder Lithiumhydrid, Alkalimetallhydroxyde, wie Kaliumhydroxyd, Alkalimetallamide, wie Natriumamid, Kaliumamid oder Lithiumamid, Alkalimetallderivate von Alkanen, wie Butyllithium, Alkalimetallderivate von Benzol, wie Phenyllithium, Alkalimetallalkoholate, wie Natriummethylat, Natnumäthylat, Kalium-tert.-butylat oder dergleichen. Die Umsetzung kann im allgemeinen in einem organischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch ausgeführt werden.



  Geeignete Lösungsmittel sind Benzol, Toluol, Xylol, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Diphenyläther, Diäthylenglycoldimethyläther, Dimethylsulfoxyd, Methyläthylketon, N-Methylpyrrolidon und dergleichen sowie Gemische dieser Lösungsmittel. Die Umsetzung kann bei einer Temperatur im Bereich zwischen ungefähr Raumtemperatur und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels ausgeführt werden.



   Das gewünschte Benzodiazepinderivat kann durch Extraktion mit oder ohne vorherige Neutralisation und durch Eindampfen zur Trockene in roher Form aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt werden. Das Produkt kann gewünschtenfalls durch Umkristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel, wie Äthanol, Isopropanol, Isopropyläther oder Gemische davon oder dergleichen, in üblicher Weise gereinigt werden.



   Nach dem obigen Verfahren werden beispielsweise die folgenden Benzodiazepine erhalten:    1 -(ss-Methylthioäthyl)-5-(o-fluorphenyl)-7-    chlor-1   ,3-dihydro-211-1    ,4-benzodiazepin-2-on    1-(ss-Methylthioäthyl)-5-(o-chlorphenyl)-7-    chlor-   1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on       1-(P-Methylthioäthyl)-5-phenyl-7-brom- 1,3-    dihydro-2H- 1 ,4-benzodiazepin-2-on  

   
1-(ss-Methylthioäthyl)-5-phenyl-7-chlor-1,3dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on
1-(ss-Äthylthioäthyl)-5-(o-chlorphenyl)-7chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on
1-(ss-Isopropylthioäthyl)-5-(o-fluorphenyl)-7chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on
1-(ss-n-Propylthioäthyl)-5-phenyl-7-chlor-1,3dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on
1-(ss-Methylthioäthyl)-5-phenyl-7-nitro-1,3dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on
1-(ss-Methylthioäthyl)-5-phenyl-7-cyano-1,3dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on    1 -(ss    -Methylthioäthyl) -5 -phenyl-7 -trifluormethyl1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on
1-(ss-Methylthioäthyl)-5-(2'-pyridyl)-7-brom-1,3dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on
1-(ss-Methylthioäthyl)-5-(o-tolyl)-7-chlor-1,3dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on    1-(γ

  ;-Methylthiopropyl)-5-(o-fluorphenyl)-7-    chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on    1-(γ-Methylthiopropyl)-5-phenyl-7-chlor-1,3dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on
1-(γ-Methylthiopropyl)-5-(o-chlorphenyl)-7-    chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on
1-(ss-Methylthiopropyl)-5-(o-fluorphenyl)-7chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on    1-(γ

  ;-Äthylthiopropyl)-5-(o-fluorphenyl)-7-    chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on
1-(ss-Methylthioäthyl)-5-(2',6'-dichlorphenyl)7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on    1-(ss-Vinyloxyäthyl)-5-phenyl-7-chlor-1,3-dihydro- 2H-1,4-benzodiazepin-2-on   
1-(ss-Vinyloxyäthyl)-5-(o-fluorphenyl)-1,3dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on
1-(ss-Vinyloxyäthyl)-5-(o-fluorphenyl)-chlor1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on
1-(ss-Vinyloxyäthyl)-5-(o-chlorphenyl)-7-chlor   1    ,3   ,4-benzodiazepin-2-on   
1   -(ss-Vinyloxyäthyl)-5    -(p-chlorphenyl) -7-chlor   1 ,3-dihydro-2H-1 ,4-benzodiazepin-2-on
1-(ss-Vinyloxyäthyl)-5-phenyl-7-brom-1,3-dihydro- 2H-1,4-benzodiazepin-2-on   
1-(ss-Vinyloxyäthyl)-5-phenyl-7-nitro-1,3-dihydro   2H-1,4-benzodiazepin-2-on   

   
1-(ss-Vinyloxyäthyl)-5-(o-tolyl)-7-chlor-1,3   dihydro-2H- 1 ,4-benzodiazepin-2-on   
1-(ss-Vinyloxyäthyl)-5-phenyl-7-trifluormethyl   1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on   
1-(ss-Vinyloxyäthyl)-5-(2'-pyridyl)-7-chlor-1,3   dihydro-2H- 1 ,4-benzodiazepin-2-on       1 -(ss-Vinyloxyäthyl)    -5   -(o-trifluormethylphenyl)    -7chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on
1-(ss-Vinyloxyäthyl)-5-(2',6'-dichlorphenyl)-7chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on    1-(γ-Vinyloxypropyl)-5-(o-fluorphenyl)-chlor1,3 -dihydro-2H- 1 ,4-benzodiazepin-2-on
1-(γ-Vinyloxypropyl)-5-phenyl-7-chlor-1,3-    dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on
1-(ss-Allyloxyäthyl)-5-(o-fluorphenyl)-7-chlor1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on    1-(γ

  ;-Allyloxypropyl)-5-(o-fluorphenyl)-7-chlor-    1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on
1-(ss-Allyloxyäthyl)-5-(o-fluorphenyl)-1,3dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on
1-(ss-Allyloxyäthyl)-5-phenyl-7-chlor-1,3-dihydro   2H-1,4-benzodiazepin-2-on       1 -(ss-Allyloxyäthyl)    -5 -(o-chlorphenyl)   -7-chior-      1,3-dihydro-2H-1 ,4-benzodiazepin-2-on   
1-(ss-Allyloxyäthyl)-5-(p-chlorphenyl)-7-chlor   1 ,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on   
1   -(ss-Allyloxyäthyl)-5      -phenyl-7-brom- 1,3    

   -dihydro2H-1,4-benzodiazepin-2-on
1-(ss-Allyloxyäthyl)-5-phenyl-7-nitro-1,3-dihydro2H-1,4-benzodiazepin-2-on
1-(ss-Vinyloxyäthyl)-5-(2'-chlor-6'-fluorphenyl)7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on
1-(ss-Vinyloxyäthyl)-5-(2'-chlor-4'-methylphenyl)7-chlor-   1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on   
1-(ss-Vinyloxyäthyl)-5-(2',6'-difluorphenyl)-7chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on
1-(ss-1'-Methylvinyloxyäthyl)-5-phenyl-7-chlor1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on
1-(ss-Butenyloxyäthyl)-5-phenyl-7-chlor-1,3dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on
1-(ss-3',3'-Dimethylallyloxypropyl)-5-phenyl-7chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on
1-(3,'3'-Dimethylallyloxythyl)-5-(o-fluorphenyl)7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on    1-(γ

  ;-Allyloxypropyl)-5-(o-fluorphenyl)-7-nitro-    1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on
Die so erhaltenen Benzodiazepinderivate der Formel I bilden pharmazeutisch unbedenkliche Säureadditionssalze mit pharmazeutisch unbedenklichen anorganischen und organischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Essigsäure, Maleinsäure,   Fumarsäure,    Weinsäure, Bernsteinsäure, Citronensäure, Camphersulfonsäure, Äthansulfonsäure, Ascorbinsäure, Milchsäure und dergleichen.



   Die Benzodiazepinderivate der Formel I oder ihre pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalze sind brauchbar als Tranquillizer, Sedativa, Muskelrelaxantien, Hypnotika und   Antikonvulsiva .   



   Z.B. zeigen 1-(ss-Methylthioäthyl)-5-(o-fluorphenyl)7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on und 1-(ss-Vinyloxyäthyl)-5-(o-fluorphenyl)-7-chlor-1,3-di   hydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on    krampflösende, muskelentspannende und die Wirkung von Hexobarbital potenzierende Wirkung. Diese pharmakologischen Wirkungen der vorliegenden Verbindungen erweisen sich als stärker als diejenigen der chemisch verwandten Verbindung Chlordiazepoxid (2-Methylamino-5   -phenyl-7-chlor-3H-    1   ,4-benzodiazepin-4-oxyd)    .



   Die erfindungsgemäss erhältlichen Benzodiazepinderivate oder deren Salze können in therapeutischen Darreichungsformen parenteral oder oral verabreicht werden, wobei die Dosierung den individuellen Erfordernissen angepasst werden kann; es eignen sich feste oder flüssige Darreichungsformen, wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Suspensionen, Lösungen, Elixiere und dergleichen.



   Die folgenden Beispiele erläutern bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung.

 

   Beispiel   1   
Eine Lösung von 1 g 5-Phenyl-7-chlor-1,3-dihydro-2H   1,4-benzodiazepin-2-on    in 15 cm3 N,N-Dimethylformamid wird zu einer Suspension von 0,3 g Natriummethylat in 15 cm3 N,N-Dimethylformamid gegeben und das Gemisch 90 Minuten lang auf 50 bis   550C    erhitzt. Nachdem das Gemisch abgekühlt ist, wird es unterhalb von   10oC    mit 3 cm3   2-Chlor-    äthylvinyläther versetzt. Das resultierende Gemisch wird 30 Minuten lang bei Raumtemperatur und dann 5 Stunden lang bei 80 bis 90 C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in Eiswasser gegossen, mit Ammoniakwasser alkalisiert und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridextrakte werden vereinigt und über Natriumsulfat getrocknet, worauf das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt wird.

  Der   Rückstand wird in Chloroform gelöst und über 10 g Silikagel chromatographiert, wobei man mit Chloroform eluiert und   1-( t3-Vinyloxyäthyl)- 5-phenyl- 7-chlor- 1,3-    dihydro-2H- 1 ,4-benzodiazepin-2-on als Feststoff erhält. Durch Umkristallisation aus Isopropyläther und Isopropanol erhält man farblose Prismen vom Schmelzpunkt 89 bis 91 C. Dieses Produkt wird in Äther gelöst und mit ätherischem Chlorwasserstoff behandelt, wobei man   1 - (t3-Vinyloxyäthyl)-5 -phenyl-7-chlor- 1,3- dihydro-211-1 ,4-benzodiazepin-2-on-hydrochlorid    erhält. Durch Umkristallisation aus Chloroform und Isopropanol erhält man farblose Prismen vom Schmelzpunkt 216 bis 218 C unter Zersetzung.



   Beispiel 2
Unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Beispiel 1, wobei man aber den   2-Chloräthylvinyläther    durch 2-Chloräthylmethylsulfid ersetzt, erhält man    1-(ss-Methylthioäthyl)-5-phenyl-7-chlor-1,3- dihydro-2H- 1 ,4-benzodiazepin-2on    vom Schmelzpunkt 114 bis 115oC, dessen Hydrochlorid bei 165 bis   1670C    unter Zersetzung schmilzt.

 

   In ähnlicher Weise werden die folgenden Verbindungen hergestellt:   
1 -(ss-Methylthioäthyl)-5 -(o-fluorphenyl)-7-chlor- 1,3 -dihydro-2H- 1 ,4-benzodiazepin-2-on    Smp.   77e790C   
1   -(ss-Allyloxyäthyl)-5    -phenyl-7-chlor- 1,3 -dihydro   2H- 1 ,4-benzodiazepin-2-on    Smp.   91o-930C       1 -(ss-Allyloxyäthyl)-5 -(o-fluorphenyl)-7-chlor-    1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on Smp.   880-9OoC

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepinderivaten der Formel EMI3.1 worin R1 Wasserstoff, Halogen, Nitro, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Cyano oder Trifluormethyl, R2 eine Gruppe der Formel EMI3.2 oder EMI3.3 wobei R4 und Rs Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, R3 Alkylthio mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Alkenyloxy mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen und n eine ganze Zahl von 2 bis 4 bedeuten, bzw. deren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein in 1-Stellung unsubstituiertes Benzodiazepinderivat der Formel EMI3.4 oder ein Alkalimetallsalz davon mit einem reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der Formel HO-CnH2n-R3 (III) umsetzt.
    UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man als reaktionsfähigen Ester einen Halogenwasserstoffsäureester oder einen Sulfonsäureester verwendet.
    2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung des in 1-Stellung unsubstituierten Benzodiazepinderivates der Formel 11 mit dem reaktionsfähigen Ester der Verbindung der Formel III in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch in Gegenwart eines Alkalimetallhydrids, Alkalimetallhydroxyds, Alkalimetallamids, Alkalimetallderivats eines Alkans, Alkalimetallderivats des Benzols oder Alkalimetallalkoholats ausführt.
    3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung des in 1-Stellung unsubstituierten Benzodiazepinderivates der Formel II mit dem reaktionsfähigen Ester der Verbindung der Formel III in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch ausführt, indem man das in 1-Stellung unsubstituierte Benzodiazepinderivat der Formel II mit einem Alkalimetallhydrid, Alkalimetallhydroxyd, Alkalimetallamid, Alkalimetallderivat eines Alkans, Alkalimetallderivat des Benzols oder Alkalimetallalkoholat in Berührung bringt, um ein Alkalimetallsalz des in 1-Stellung unsubstituier ten Benzodiazepinderivats zu bilden, und das resultierende Alkalimetallsalz des in 1-Stellung unsubstituierten Benzodiazepinderivats dann mit dem reaktionsfähigen Ester der Verbindung der Formel III umsetzt.
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