CH549032A - Verfahren zur herstellung von neuen benzodiazepinderivaten. - Google Patents

Verfahren zur herstellung von neuen benzodiazepinderivaten.

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CH549032A CH1648273A CH1648273A CH549032A CH 549032 A CH549032 A CH 549032A CH 1648273 A CH1648273 A CH 1648273A CH 1648273 A CH1648273 A CH 1648273A CH 549032 A CH549032 A CH 549032A
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Description


  
 



   Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen Benzodiazepinderivaten der Formel:
EMI1.1     
 worin R1 Wasserstoff, Halogen, Nitro, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Cyano oder Trifluormethyl, R2 eine Gruppe der Formel:
EMI1.2     


<tb> oaer
<tb>  <SEP> R5
<tb>  wobei R4 und Rs Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, R3 Alkylthio mit 1 bs 4 Kohlenstoffatomen oder Alkenyloxy mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen und n eine ganze Zahl von 2 bis 4 bedeuten, bzw. deren Säureadditionssalzen.



   Beispiele von Halogenatomen, die in den Verbindungen der obigen Formel I enthalten sein können, sind Chlor-, Brom-, Jod- und Fluoratome; Beispiele von Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sind Methoxy,   Äthoxy,    n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy und tert.-Butoxy; Beispiele von Alkylthiogruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sind Methylthio, Äthylthio, n-Propylthio, Isopropylthio, n-Butylthio, Isobutylthio und tert.-Butylthio; Beispiele von Alkenyloxygruppen mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen sind Vinyloxy, Allyloxy, die verschiedenen isomeren Butenyloxygruppen,   1-Methylvinyloxy    und Pentenyloxy;

  Beispiele von Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sind Methyl,   Athyl,    Propyl, Isopropyl, n   Butyl, Isobutyl und tert.-Butyl; die Gruppe - -CnH2n- - bedeu-    tet eine unverzweigte oder verzweigte Alkylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise   Athylen,    1-Methyl äthylen, 2-Methyläthylen, Trimethylen,   1 -Methyltrimethylen    und 2-Methyltrimethylen.



   Es wurde überraschenderweise festgestellt, dass die Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch unbedenklichen Salze mit anorganischen und organischen Säuren wertvolle pharmakologische Eigenschaften haben und insbesondere hervorragende Tranquillizer, Sedativa, Muskelrelaxantien, Spasmolytika und die Wirkung von Hexobarbital potenzierende Mittel sind.



   Die neuen Benzodiazepinderivate der Formel I werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man ein Glycylamidobenzophenonderivat der Formel:
EMI1.3     
 cyclisiert. Die Ausgangsverbindungen der Formel V können gewünschtenfalls in Form der Hydrohalogenide verwendet werden. Der Ringschluss der Verbindungen der Formel V zu den gewünschten Verbindungen der Formel I kann ausgeführt werden, indem man sie bei Raumtemperatur oder bei einer erhöhten Temperatur in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Essigsäure, Methanol,   Methanol,    Pyridin, Dimethylsulfoxyd oder dgl., stehenlässt, wobei man gegebenenfalls mit einer Base behandeln kann.



   Die Ausgangsverbindungen der Formel V können beispielsweise erhalten werden, indem man Aminoketone der Formel:
EMI1.4     
 mit einer Verbindung der Formel:
EMI1.5     
 oder einem reaktionsfähigen Derivat davon, wie dem Säurechlorid oder einem gemischten Säureanhydrid, behandelt oder indem man Indole der Formel:
EMI1.6     
 mit einem geeigneten Oxydationsmittel, wie Chromsäure oder Ozon, behandelt, wobei man Verbindungen der Formel:  
EMI2.1     
 worin Z eine Schutzgruppe für den Stickstoff mit mindestens einer leicht entfernbaren Gruppe darstellt, erhält.



   Beispiele von Schutzgruppen Z sind eine Phthaloylgruppe, eine niedere Alkylidengruppe, wie Isopropyliden, eine Benzalgruppe, eine Carbobenzoxygruppe in Kombination mit einem Wasserstoffatom, d. h. in diesem Falle ist die Gruppe
EMI2.2     
 eine Gruppe der Formel
EMI2.3     
 und ähnliche Gruppen. Die Entfernung der Schutzgruppe kann unter Anwendung üblicher Verfahren, die dem Fachmann bekannt sind, ausgeführt werden.



   Wenn beispielsweise die Schutzgruppe Z in Formel IV eine Phthaloylgruppe ist, kann die Schutzgruppe entfernt werden, indem man solche Verbindungen mit Hydrazinderivaten, wie Hydrazinhydrat oder Phenylhydrazin, umsetzt. Die Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches ausgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise Methanol, Äthanol, Isopropanol, Wasser und Gemische davon. Die Umsetzung kann bei einer Temperatur im Bereich zwischen etwa Raumtemperatur und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels ausgeführt werden.



   Wenn die Schutzgruppe Z in Formel IV aus einer Carbobenzoxygruppe als entfernbare Gruppe sowie Wasserstoff besteht, kann die Schutzgruppe unter Verwendung von Halogenwasserstoff entfernt werden. Geeignete Halogenwasserstoffe sind Bromwasserstoff und Chlorwasserstoff. Der Halogenwasserstoff kann in Form einer Halogenwasserstoffsäure, wie Bromwasserstoffsäure oder Salzsäure, verwendet werden.



  Die Umsetzung wird zweckmässig in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch ausgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind Methanol, Äthanol, Essigsäure, Wasser oder dgl. oder Gemische davon.



   Die Umsetzung kann unter milden Reaktionsbedingungen bei einer Temperatur im Bereich zwischen etwa Raumtemperatur und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels ausgeführt werden.



   Das gewünschte Benzodiazepinderivat kann durch Extraktion mit oder ohne vorherige Neutralisation und durch Eindamplfen zur Trockene in roher Form aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt werden. Das Produkt kann gewünschtenfalls durch Umkristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel, wie Äthanol, Isopropanol, Isopropyläther oder Gemische davon oder dgl., in üblicher Weise gereinigt werden.



   Nach dem obigen Verfahren werden beispielsweise die folgenden Benzodiazepine erhalten:    1-(ss-Methylthioäthyl)-5-(o-fluorphenyl)-7- chlor- 1 ,3-dihydro-2H- 1,4-benzodiazepin-2-on 1 -(P-Methylthioäthyl)-5-(o-chlorphenyl)-7- chlor- 1,3 -dihydro-2H- 1 ,4-benzodiazepin-2-on 1-(ss-Methylthioäthyl)-5-phenyl-7-brom-1,3-      dihydro-2H-l    ,4-benzodiazepin-2-on   1-(ss-Methylthioäthyl)-5-phenyl-7-chlor-1,3-    dihydro-2H-1 ,4-benzodiazepin-2-on   1 -(ss-Äthylthioäthyl)-5-(o-chlorphenyl)-7- chlor- 1,3 -dihydro-2H- 1 ,4-benzodiazepin-2-on 1 -(ss-Isopropylthioäthyl) -5 -(o-fluorphenyl)-7- chlor- 1,3 -dihydro-2H-1 ,4-benzodiazepin-2-on 1 -(ss-n-Propylthioäthyl) -5 -phenyl-7-chlor- 1,3 -    dihydro-2H- 1 ,4-benzodiazepin-2-on   1 -(ss -Methylthioäthyl)-5-phenyl-7-nitro-    1,3dihydro-2H-1 

   ,4-benzodiazepin-2-on   1-(ss-Methylthioäthyl)-5-phenyl-7-cyano-1,3-    dihydro-2H-1 ,4-benzodiazepin-2-on   1 -(ss -Methylthioäthyl)-5-phenyl-7-trifluormethyl-    1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on   1-(ss -Methylthioäthyl)-5-(2/-pyridyl)-7-brom- 1,3- dihydro-2H- 1 4-benzodiazepin-2-on      1 -( -Methylthioäthyl)-5-(o-tolyl)-7-chlor-    1,3dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on 1 - (y-Methylttiopropyl) -5 - (o-fluorphenyl) -7   chlor- 1 ,3-dihydro-2H- 1 ,4-benzodiazepin-2-on      1-(y-Methylthiopropyl)-5-phenyl-7-chlor-    1,3dihydro-2H-1 ,4-benzodiazepin-2-on 1 -(y-Methylthiopropyl)-5 -(o-chlorphenyl) -7   chlor- 1 ,3-dihydro-2H- 1 ,4-benzodiazepin-2-on 1-(ss-Methylthiopropyl)-5-(o-fluorphenyl)-7- chlor- 1,3 -dihydro-2H- 1 ,4-benzodiazepin-2-on    

   1-(y-Äthylthiopropyl)-5-(o-fluorphenyl)-7chlor- 1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on   1 -(ss-Methylthioäthyl)-5-(2l,6/-dichlorphenyl)- 7-chlor-1 ,3-dihydro-2H- 1 ,4-benzodiazepin-2-on      1-(ss -Vinyloxyäthyl)    -5 -phenyl-7 -chlor-1,3 -dihydro2H-1 ,4-benzodiazepin-2-on   1-(ss-Vinyloxyäthyl)-5-(o-fluorphenyl)-1,3-    dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on   1 -(ss    -Vinyloxyäthyl)-5-(o-fluorphenyl)-7-chlor1,3 -dihydro-2H-1 ,4-benzodiazepin-2-on   1-(p    -Vinyloxyäthyl)-5 -(o-chlorphenyl)-7-chlor   1 ,3-dihydro-2H- 1 ,4-benzodiazepin-2-on    1   -(ss-Vinyloxyäthyl)-5-(p-chlorphenyl)-7-chlor-    1,3 -dihydro-2H-1 ,4-benzodiazepin-2-on   1-(ss-Vinyloxyäthyl)-5-phenyl-7-brom-1,3-dihydro-    2H-1,4-benzodiazepin-2-on  <RTI  

    ID=2.21> 1-(ss-Vinyloxyäthyl)-5-phenyl-7-nitro-1,3-dihydro-    2H-1,4-benzodiazepin-2-on   1-(ss-Vinyloxyäthyl)-5-(o-tolyl)-7-chlor-1,3-    dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on   1 -(ss -Vinyloxyäthyl)    -5 -phenyl-7 -trifluormethyl   1 ,3-dihydro-2H-1 ,4-benzodiazepin-2-on 1-(ss-Vinyloxyäthyl)-5-(2'-pyridyl)-7-chlor-1,3-    dihydro-2H- 1 ,4-benzodiazepin-2-on   1 - (p -Vinyloxyäthyl)-5 -(o -trifluormethylphenyl)-7 - chlor-1,3 -dihydro-2H-1 ,4-benzodiazepin-2 -on 1-(ss-Vinyloxyäthyl)-5-(2',6'-dichlorphenyl)-7- chlor-l ,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on    1 -(y-Vinyloxypropyl)-5 -(o-fluorphenyl)-7-chlor1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on   1-(y-Vinyloxypropyl)-5-phenyl-7-chlor-    1,3   dihydro-2H-1 ,4-benzodiazepin-2-on    1  <RTI   

    ID=2.28> -(ss-Allyloxyäthyl)-5-(o-fluorphenyl)-7-chlor-        1 ,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on    1 -(y-Allyloxypropyl)-5-(o-fluorphenyl)-7-chlor   1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on 1 -(ss-Allyloxyäthyl)-5-(o-fluorphenyl)-1 ,3-    dihydro-2H-1 ,4-benzodiazepin-2-on   1-(ss-Allyloxyäthyl)-5-phenyl-7-chlor-    1,3-dihydro   2H-1 ,4-benzodiazepin-2-on      1 -(ss    -Allyloxyäthyl)-5-(o-chlorphenyl)-7-chlor1,3-dihydro-2H-1 ,4-benzodiazepin-2-on   1 - (frAllyloxyäthyl)-5-(p-chlorphenyl)-7-chlor- 1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on 1 -(ss-Allyloxyäthyl)-5-phenyl-7-brom-1 ,3-dihydro-    2H-1   ,4-benwdiazepin-2-on    1-(ss-Allyloxyäthyl)-5-phenyl-7-nitro- 1,3-dihydro2H-1,4-benzodiazepin-2-on 1  <RTI  

    ID=3.8> (t3-Vinyloxyäthyl)-5-(2'-chlor-6'-fluorphenyl)-      7-chlor- 1,3    -dihydro-2H- 1 ,4-benzodiazepin-2-on   1- (frVinyloxyäthyl)-5-(2'-chlor-4'-methylphenyl)- 7-chlor- 1,3 -dihydro-2H- 1 ,4-benzodiazepin-2-on 1 -(p-Vinyloxyäthyl)-5-(2',61-difluorphenyl)-7- chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on l-(ss- 1Ç-Methylvinyloxyäthyl)-5-phenyl-7-chlor-    1,3-dlihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on   1 -(ss-Butenyloxyäthyl)-5-phenyl-7-chlor-1 ,3-    dihydro-2H- 1 ,4-benzodiazepin-2 -on   1-(ss-3 ,3 -Dimethylallyloxypropyl)-5-phenyl-7- chlor- 1,3 ,3-dihydro-2H- 1 ,4-benzodiazepin-2-on 1 -(3X,3 -Dimethylallyloxyäthyl)-5-(o-fluorphenyl)-      7-chlor-      1 ,3-dihydro-2H- 1    ,4-benzodiazepin-2 -on   1 

   -(y-Allyloxypropyl)-5-(o-fluorphenyl)-7-m.tro-
1 ,3-dihydro-2H- 1 ,4-benzodiazepin-2-on   
Die so erhaltenen Benzodiazepinderivate der Formel I bilden pharmazeutisch unbedenkliche Säureadditionssalze mit pharmazeutisch unbedenklichen anorganischen und organischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Essigsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Bernsteinsäure, Citronensäure, Camphersulfonsäure, Äthansulfonsäure, Ascorbinsäure, Milchsäure und dergleichen.



   Die Benzodiazepinderivate der Formel I oder ihre pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalze sind brauchbar als Tranquillizer, Sedativa, Muskelrelaxantien, Hypnotika und Antikonvulsiva.



   Z. B. zeigen 1-(ss-Methylthioäthyl)-5-(o-fluorphenyl)- 7-chlor- 1,3 -dihydro-2H- 1 ,4-benzodiazepin-2-on und   1 -(ss    -Vinyloxyäthyl)-5 -(o-fluorphenyl)-7-chlor   1 ,3-dihydro-2H- 1    ,4-benzodiazepin-2 -on krampflösende, muskelentspannende und die Wirkung von Hexobarbital potenzierende Wirkung. Diese pharmakologischen Wirkungen der vorliegenden Verbindungen erweisen sich als stärker als diejenigen der chemisch verwandten Verbindungen Chlordiazepoxid (2-Methylamino-5   -phenyl-7-chlor-    3H-1,4-benzodiazepin-4-oxyd).



   Die erfindungsgemäss erhältlichen Benzodiazepinderivate oder deren Salze können in therapeutische Darreichungsformen parenteral oder oral verabreicht werden, wobei die Dosierung den individuellen Erfordernissen angepasst werden kann; es eignen sich feste oder flüssige Darreichungsformen, wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Suspensionen, Lösungen, Eli   xiere    und dergleichen.



   Das folgende Beispiel erläutert eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung.



   Beispiel
Ein Gemisch aus 1 g   5-Chlor-2-N-(ss-Vinyloxyäthyl)-    (carbobenzoxyglycylamido)-benzophenon und 20 cm3 20%igem Bromwasserstoff in Essigsäure wird bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, wobei man   5-Chlor-2-N-(ss    -vinyloxyäthyl)glycylamidobenzophenon-hydrobromid als gummiartiges Material erhält.



   1 g dieser Verbindung wird zu 30 cm3 Ammoniakwasser gegeben und das Gemisch 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das resultierende Gemisch wird mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridextrakte werden vereinigt, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet, worauf das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt wird.



  Der Rückstand wird in Äther gelöst und mit ätherischem Chlorwasserstoff behandelt, wobei man   1-(ss-Vinyloxyäthyl)-5-phenyl-7-chlor-1,3- dihydro-2H-1 ,4-benzodiazepin-2-on-hydrochlorid    erhält. Durch Umkristallisation aus Chloroform und Isopropanol erhält man farblose Prismen vom Schmelzpunkt 216 bis   2180C    unter Zersetzung.

 

   In ähnlicher Weise werden die folgenden Verbindungen erhalten:    (ss-Methylthioäthyl) -5 -phenyl-7-chlor- 1,3 - dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on,    freie Base Smp.   1140- 1150C,    Hydrochlorid Smp.   1650-1670C    (Zersetzung),
1-(ss-Allyloxyäthyl)-5-phenyl-7-chlor-1,3-   dihydro-2H- 1,4-benzodiazepin-2-on, Smp. 91o-930C,
1-(ss-Allyloxyäthyl)-5-(o-fluorphenyl)-7-chlor- 1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on,    Smp.   880-9OoC.

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH
    Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepinderivaten der Formel: EMI3.1 worin R1 Wasserstoff, Halogen, Nitro, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Cyano oder Trifluormethyl, R2 eine Gruppe der Formel: EMI3.2 <tb> oder <SEP> oder <tb> <SEP> 4 <tb> <SEP> R5 <tb> wobei R4 und Rs Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, R3 Alkylthio mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Alkenyloxy mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen und n eine ganze Zahl von 2 bis 4 bedeu tet, bzw. deren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Glycylamidobenzophenonderivat der Formel: EMI4.1 oder ein Säureadditionssalz davon cyclisiert.
    UNTERANSPRUCH Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Cyclisierung des Glycylamidobenzophenonderivats der Formel V oder des Säureadditionssalzes davon ausführt, indem man es bei Raumtemperatur oder einer erhöhten Temperatur in einem Lösungsmittel stehenlässt, wobei man gegebenenfalls mit einer Base behandelt.
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