Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen Benzodiazepinderivaten der Formel:
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worin R1 Wasserstoff, Halogen, Nitro, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Cyano oder Trifluormethyl, R2 eine Gruppe der Formel:
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<tb> oaer
<tb> <SEP> R5
<tb> wobei R4 und Rs Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, R3 Alkylthio mit 1 bs 4 Kohlenstoffatomen oder Alkenyloxy mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen und n eine ganze Zahl von 2 bis 4 bedeuten, bzw. deren Säureadditionssalzen.
Beispiele von Halogenatomen, die in den Verbindungen der obigen Formel I enthalten sein können, sind Chlor-, Brom-, Jod- und Fluoratome; Beispiele von Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sind Methoxy, Äthoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy und tert.-Butoxy; Beispiele von Alkylthiogruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sind Methylthio, Äthylthio, n-Propylthio, Isopropylthio, n-Butylthio, Isobutylthio und tert.-Butylthio; Beispiele von Alkenyloxygruppen mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen sind Vinyloxy, Allyloxy, die verschiedenen isomeren Butenyloxygruppen, 1-Methylvinyloxy und Pentenyloxy;
Beispiele von Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sind Methyl, Athyl, Propyl, Isopropyl, n Butyl, Isobutyl und tert.-Butyl; die Gruppe - -CnH2n- - bedeu- tet eine unverzweigte oder verzweigte Alkylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Athylen, 1-Methyl äthylen, 2-Methyläthylen, Trimethylen, 1 -Methyltrimethylen und 2-Methyltrimethylen.
Es wurde überraschenderweise festgestellt, dass die Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch unbedenklichen Salze mit anorganischen und organischen Säuren wertvolle pharmakologische Eigenschaften haben und insbesondere hervorragende Tranquillizer, Sedativa, Muskelrelaxantien, Spasmolytika und die Wirkung von Hexobarbital potenzierende Mittel sind.
Die neuen Benzodiazepinderivate der Formel I werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man ein Glycylamidobenzophenonderivat der Formel:
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cyclisiert. Die Ausgangsverbindungen der Formel V können gewünschtenfalls in Form der Hydrohalogenide verwendet werden. Der Ringschluss der Verbindungen der Formel V zu den gewünschten Verbindungen der Formel I kann ausgeführt werden, indem man sie bei Raumtemperatur oder bei einer erhöhten Temperatur in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Essigsäure, Methanol, Methanol, Pyridin, Dimethylsulfoxyd oder dgl., stehenlässt, wobei man gegebenenfalls mit einer Base behandeln kann.
Die Ausgangsverbindungen der Formel V können beispielsweise erhalten werden, indem man Aminoketone der Formel:
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mit einer Verbindung der Formel:
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oder einem reaktionsfähigen Derivat davon, wie dem Säurechlorid oder einem gemischten Säureanhydrid, behandelt oder indem man Indole der Formel:
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mit einem geeigneten Oxydationsmittel, wie Chromsäure oder Ozon, behandelt, wobei man Verbindungen der Formel:
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worin Z eine Schutzgruppe für den Stickstoff mit mindestens einer leicht entfernbaren Gruppe darstellt, erhält.
Beispiele von Schutzgruppen Z sind eine Phthaloylgruppe, eine niedere Alkylidengruppe, wie Isopropyliden, eine Benzalgruppe, eine Carbobenzoxygruppe in Kombination mit einem Wasserstoffatom, d. h. in diesem Falle ist die Gruppe
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eine Gruppe der Formel
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und ähnliche Gruppen. Die Entfernung der Schutzgruppe kann unter Anwendung üblicher Verfahren, die dem Fachmann bekannt sind, ausgeführt werden.
Wenn beispielsweise die Schutzgruppe Z in Formel IV eine Phthaloylgruppe ist, kann die Schutzgruppe entfernt werden, indem man solche Verbindungen mit Hydrazinderivaten, wie Hydrazinhydrat oder Phenylhydrazin, umsetzt. Die Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches ausgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise Methanol, Äthanol, Isopropanol, Wasser und Gemische davon. Die Umsetzung kann bei einer Temperatur im Bereich zwischen etwa Raumtemperatur und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels ausgeführt werden.
Wenn die Schutzgruppe Z in Formel IV aus einer Carbobenzoxygruppe als entfernbare Gruppe sowie Wasserstoff besteht, kann die Schutzgruppe unter Verwendung von Halogenwasserstoff entfernt werden. Geeignete Halogenwasserstoffe sind Bromwasserstoff und Chlorwasserstoff. Der Halogenwasserstoff kann in Form einer Halogenwasserstoffsäure, wie Bromwasserstoffsäure oder Salzsäure, verwendet werden.
Die Umsetzung wird zweckmässig in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch ausgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind Methanol, Äthanol, Essigsäure, Wasser oder dgl. oder Gemische davon.
Die Umsetzung kann unter milden Reaktionsbedingungen bei einer Temperatur im Bereich zwischen etwa Raumtemperatur und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels ausgeführt werden.
Das gewünschte Benzodiazepinderivat kann durch Extraktion mit oder ohne vorherige Neutralisation und durch Eindamplfen zur Trockene in roher Form aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt werden. Das Produkt kann gewünschtenfalls durch Umkristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel, wie Äthanol, Isopropanol, Isopropyläther oder Gemische davon oder dgl., in üblicher Weise gereinigt werden.
Nach dem obigen Verfahren werden beispielsweise die folgenden Benzodiazepine erhalten: 1-(ss-Methylthioäthyl)-5-(o-fluorphenyl)-7- chlor- 1 ,3-dihydro-2H- 1,4-benzodiazepin-2-on 1 -(P-Methylthioäthyl)-5-(o-chlorphenyl)-7- chlor- 1,3 -dihydro-2H- 1 ,4-benzodiazepin-2-on 1-(ss-Methylthioäthyl)-5-phenyl-7-brom-1,3- dihydro-2H-l ,4-benzodiazepin-2-on 1-(ss-Methylthioäthyl)-5-phenyl-7-chlor-1,3- dihydro-2H-1 ,4-benzodiazepin-2-on 1 -(ss-Äthylthioäthyl)-5-(o-chlorphenyl)-7- chlor- 1,3 -dihydro-2H- 1 ,4-benzodiazepin-2-on 1 -(ss-Isopropylthioäthyl) -5 -(o-fluorphenyl)-7- chlor- 1,3 -dihydro-2H-1 ,4-benzodiazepin-2-on 1 -(ss-n-Propylthioäthyl) -5 -phenyl-7-chlor- 1,3 - dihydro-2H- 1 ,4-benzodiazepin-2-on 1 -(ss -Methylthioäthyl)-5-phenyl-7-nitro- 1,3dihydro-2H-1
,4-benzodiazepin-2-on 1-(ss-Methylthioäthyl)-5-phenyl-7-cyano-1,3- dihydro-2H-1 ,4-benzodiazepin-2-on 1 -(ss -Methylthioäthyl)-5-phenyl-7-trifluormethyl- 1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on 1-(ss -Methylthioäthyl)-5-(2/-pyridyl)-7-brom- 1,3- dihydro-2H- 1 4-benzodiazepin-2-on 1 -( -Methylthioäthyl)-5-(o-tolyl)-7-chlor- 1,3dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on 1 - (y-Methylttiopropyl) -5 - (o-fluorphenyl) -7 chlor- 1 ,3-dihydro-2H- 1 ,4-benzodiazepin-2-on 1-(y-Methylthiopropyl)-5-phenyl-7-chlor- 1,3dihydro-2H-1 ,4-benzodiazepin-2-on 1 -(y-Methylthiopropyl)-5 -(o-chlorphenyl) -7 chlor- 1 ,3-dihydro-2H- 1 ,4-benzodiazepin-2-on 1-(ss-Methylthiopropyl)-5-(o-fluorphenyl)-7- chlor- 1,3 -dihydro-2H- 1 ,4-benzodiazepin-2-on
1-(y-Äthylthiopropyl)-5-(o-fluorphenyl)-7chlor- 1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on 1 -(ss-Methylthioäthyl)-5-(2l,6/-dichlorphenyl)- 7-chlor-1 ,3-dihydro-2H- 1 ,4-benzodiazepin-2-on 1-(ss -Vinyloxyäthyl) -5 -phenyl-7 -chlor-1,3 -dihydro2H-1 ,4-benzodiazepin-2-on 1-(ss-Vinyloxyäthyl)-5-(o-fluorphenyl)-1,3- dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on 1 -(ss -Vinyloxyäthyl)-5-(o-fluorphenyl)-7-chlor1,3 -dihydro-2H-1 ,4-benzodiazepin-2-on 1-(p -Vinyloxyäthyl)-5 -(o-chlorphenyl)-7-chlor 1 ,3-dihydro-2H- 1 ,4-benzodiazepin-2-on 1 -(ss-Vinyloxyäthyl)-5-(p-chlorphenyl)-7-chlor- 1,3 -dihydro-2H-1 ,4-benzodiazepin-2-on 1-(ss-Vinyloxyäthyl)-5-phenyl-7-brom-1,3-dihydro- 2H-1,4-benzodiazepin-2-on <RTI
ID=2.21> 1-(ss-Vinyloxyäthyl)-5-phenyl-7-nitro-1,3-dihydro- 2H-1,4-benzodiazepin-2-on 1-(ss-Vinyloxyäthyl)-5-(o-tolyl)-7-chlor-1,3- dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on 1 -(ss -Vinyloxyäthyl) -5 -phenyl-7 -trifluormethyl 1 ,3-dihydro-2H-1 ,4-benzodiazepin-2-on 1-(ss-Vinyloxyäthyl)-5-(2'-pyridyl)-7-chlor-1,3- dihydro-2H- 1 ,4-benzodiazepin-2-on 1 - (p -Vinyloxyäthyl)-5 -(o -trifluormethylphenyl)-7 - chlor-1,3 -dihydro-2H-1 ,4-benzodiazepin-2 -on 1-(ss-Vinyloxyäthyl)-5-(2',6'-dichlorphenyl)-7- chlor-l ,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on 1 -(y-Vinyloxypropyl)-5 -(o-fluorphenyl)-7-chlor1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on 1-(y-Vinyloxypropyl)-5-phenyl-7-chlor- 1,3 dihydro-2H-1 ,4-benzodiazepin-2-on 1 <RTI
ID=2.28> -(ss-Allyloxyäthyl)-5-(o-fluorphenyl)-7-chlor- 1 ,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on 1 -(y-Allyloxypropyl)-5-(o-fluorphenyl)-7-chlor 1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on 1 -(ss-Allyloxyäthyl)-5-(o-fluorphenyl)-1 ,3- dihydro-2H-1 ,4-benzodiazepin-2-on 1-(ss-Allyloxyäthyl)-5-phenyl-7-chlor- 1,3-dihydro 2H-1 ,4-benzodiazepin-2-on 1 -(ss -Allyloxyäthyl)-5-(o-chlorphenyl)-7-chlor1,3-dihydro-2H-1 ,4-benzodiazepin-2-on 1 - (frAllyloxyäthyl)-5-(p-chlorphenyl)-7-chlor- 1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on 1 -(ss-Allyloxyäthyl)-5-phenyl-7-brom-1 ,3-dihydro- 2H-1 ,4-benwdiazepin-2-on 1-(ss-Allyloxyäthyl)-5-phenyl-7-nitro- 1,3-dihydro2H-1,4-benzodiazepin-2-on 1 <RTI
ID=3.8> (t3-Vinyloxyäthyl)-5-(2'-chlor-6'-fluorphenyl)- 7-chlor- 1,3 -dihydro-2H- 1 ,4-benzodiazepin-2-on 1- (frVinyloxyäthyl)-5-(2'-chlor-4'-methylphenyl)- 7-chlor- 1,3 -dihydro-2H- 1 ,4-benzodiazepin-2-on 1 -(p-Vinyloxyäthyl)-5-(2',61-difluorphenyl)-7- chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on l-(ss- 1Ç-Methylvinyloxyäthyl)-5-phenyl-7-chlor- 1,3-dlihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on 1 -(ss-Butenyloxyäthyl)-5-phenyl-7-chlor-1 ,3- dihydro-2H- 1 ,4-benzodiazepin-2 -on 1-(ss-3 ,3 -Dimethylallyloxypropyl)-5-phenyl-7- chlor- 1,3 ,3-dihydro-2H- 1 ,4-benzodiazepin-2-on 1 -(3X,3 -Dimethylallyloxyäthyl)-5-(o-fluorphenyl)- 7-chlor- 1 ,3-dihydro-2H- 1 ,4-benzodiazepin-2 -on 1
-(y-Allyloxypropyl)-5-(o-fluorphenyl)-7-m.tro-
1 ,3-dihydro-2H- 1 ,4-benzodiazepin-2-on
Die so erhaltenen Benzodiazepinderivate der Formel I bilden pharmazeutisch unbedenkliche Säureadditionssalze mit pharmazeutisch unbedenklichen anorganischen und organischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Essigsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Bernsteinsäure, Citronensäure, Camphersulfonsäure, Äthansulfonsäure, Ascorbinsäure, Milchsäure und dergleichen.
Die Benzodiazepinderivate der Formel I oder ihre pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalze sind brauchbar als Tranquillizer, Sedativa, Muskelrelaxantien, Hypnotika und Antikonvulsiva.
Z. B. zeigen 1-(ss-Methylthioäthyl)-5-(o-fluorphenyl)- 7-chlor- 1,3 -dihydro-2H- 1 ,4-benzodiazepin-2-on und 1 -(ss -Vinyloxyäthyl)-5 -(o-fluorphenyl)-7-chlor 1 ,3-dihydro-2H- 1 ,4-benzodiazepin-2 -on krampflösende, muskelentspannende und die Wirkung von Hexobarbital potenzierende Wirkung. Diese pharmakologischen Wirkungen der vorliegenden Verbindungen erweisen sich als stärker als diejenigen der chemisch verwandten Verbindungen Chlordiazepoxid (2-Methylamino-5 -phenyl-7-chlor- 3H-1,4-benzodiazepin-4-oxyd).
Die erfindungsgemäss erhältlichen Benzodiazepinderivate oder deren Salze können in therapeutische Darreichungsformen parenteral oder oral verabreicht werden, wobei die Dosierung den individuellen Erfordernissen angepasst werden kann; es eignen sich feste oder flüssige Darreichungsformen, wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Suspensionen, Lösungen, Eli xiere und dergleichen.
Das folgende Beispiel erläutert eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung.
Beispiel
Ein Gemisch aus 1 g 5-Chlor-2-N-(ss-Vinyloxyäthyl)- (carbobenzoxyglycylamido)-benzophenon und 20 cm3 20%igem Bromwasserstoff in Essigsäure wird bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, wobei man 5-Chlor-2-N-(ss -vinyloxyäthyl)glycylamidobenzophenon-hydrobromid als gummiartiges Material erhält.
1 g dieser Verbindung wird zu 30 cm3 Ammoniakwasser gegeben und das Gemisch 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das resultierende Gemisch wird mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridextrakte werden vereinigt, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet, worauf das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt wird.
Der Rückstand wird in Äther gelöst und mit ätherischem Chlorwasserstoff behandelt, wobei man 1-(ss-Vinyloxyäthyl)-5-phenyl-7-chlor-1,3- dihydro-2H-1 ,4-benzodiazepin-2-on-hydrochlorid erhält. Durch Umkristallisation aus Chloroform und Isopropanol erhält man farblose Prismen vom Schmelzpunkt 216 bis 2180C unter Zersetzung.
In ähnlicher Weise werden die folgenden Verbindungen erhalten: (ss-Methylthioäthyl) -5 -phenyl-7-chlor- 1,3 - dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, freie Base Smp. 1140- 1150C, Hydrochlorid Smp. 1650-1670C (Zersetzung),
1-(ss-Allyloxyäthyl)-5-phenyl-7-chlor-1,3- dihydro-2H- 1,4-benzodiazepin-2-on, Smp. 91o-930C,
1-(ss-Allyloxyäthyl)-5-(o-fluorphenyl)-7-chlor- 1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, Smp. 880-9OoC.
The present invention relates to a process for the preparation of new benzodiazepine derivatives of the formula:
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wherein R1 is hydrogen, halogen, nitro, alkoxy with 1 to 4 carbon atoms, cyano or trifluoromethyl, R2 is a group of the formula:
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<tb> oaer
<tb> <SEP> R5
<tb> where R4 and Rs are hydrogen, halogen, trifluoromethyl or alkyl with 1 to 4 carbon atoms, R3 is alkylthio with 1 to 4 carbon atoms or alkenyloxy with 2 to 5 carbon atoms and n is an integer from 2 to 4, or their acid addition salts .
Examples of halogen atoms which can be contained in the compounds of the above formula I are chlorine, bromine, iodine and fluorine atoms; Examples of alkoxy groups having 1 to 4 carbon atoms are methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy and tert-butoxy; Examples of alkylthio groups having 1 to 4 carbon atoms are methylthio, ethylthio, n-propylthio, isopropylthio, n-butylthio, isobutylthio and tert-butylthio; Examples of alkenyloxy groups having 2 to 5 carbon atoms are vinyloxy, allyloxy, the various isomeric butenyloxy groups, 1-methylvinyloxy and pentenyloxy;
Examples of alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms are methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl and tert-butyl; the group - -CnH2n- - means an unbranched or branched alkylene group with 2 to 4 carbon atoms, such as ethylene, 1-methyl ethylene, 2-methylethylene, trimethylene, 1-methyltrimethylene and 2-methyltrimethylene.
It was surprisingly found that the compounds of the formula I and their pharmaceutically acceptable salts with inorganic and organic acids have valuable pharmacological properties and, in particular, are excellent tranquillizers, sedatives, muscle relaxants, spasmolytics and agents potentiating the action of hexobarbital.
The new benzodiazepine derivatives of the formula I are prepared according to the invention by adding a glycylamidobenzophenone derivative of the formula:
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cyclized. The starting compounds of the formula V can, if desired, be used in the form of the hydrohalides. The ring closure of the compounds of the formula V to give the desired compounds of the formula I can be carried out by allowing them to stand at room temperature or at an elevated temperature in a suitable solvent, such as acetic acid, methanol, methanol, pyridine, dimethyl sulfoxide or the like you can optionally treat with a base.
The starting compounds of the formula V can be obtained, for example, by adding aminoketones of the formula:
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with a compound of the formula:
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or a reactive derivative thereof such as the acid chloride or a mixed acid anhydride, or by treating indoles of the formula:
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treated with a suitable oxidizing agent such as chromic acid or ozone, compounds of the formula:
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wherein Z is a protecting group for nitrogen with at least one easily removable group.
Examples of protecting groups Z are a phthaloyl group, a lower alkylidene group such as isopropylidene, a benzal group, a carbobenzoxy group in combination with a hydrogen atom, i.e. H. in this case is the group
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a group of the formula
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and similar groups. Removal of the protecting group can be carried out using conventional methods known to those skilled in the art.
For example, if the protecting group Z in formula IV is a phthaloyl group, the protecting group can be removed by reacting such compounds with hydrazine derivatives such as hydrazine hydrate or phenylhydrazine. The reaction is preferably carried out in the presence of a solvent or solvent mixture. Suitable solvents are, for example, methanol, ethanol, isopropanol, water and mixtures thereof. The reaction can be carried out at a temperature in the range between about room temperature and the boiling point of the solvent used.
When the protecting group Z in formula IV consists of a carbobenzoxy group as a removable group and hydrogen, the protecting group can be removed using hydrogen halide. Suitable hydrogen halides are hydrogen bromide and hydrogen chloride. The hydrogen halide can be used in the form of a hydrohalic acid such as hydrobromic acid or hydrochloric acid.
The reaction is conveniently carried out in a solvent or solvent mixture. Suitable solvents are methanol, ethanol, acetic acid, water or the like. Or mixtures thereof.
The reaction can be carried out under mild reaction conditions at a temperature in the range between about room temperature and the boiling point of the solvent used.
The desired benzodiazepine derivative can be separated from the reaction mixture in crude form by extraction with or without prior neutralization and by evaporation to dryness. If desired, the product can be purified in the customary manner by recrystallization from a suitable solvent, such as ethanol, isopropanol, isopropyl ether or mixtures thereof or the like.
The following benzodiazepines, for example, are obtained by the above process: 1- (ss-methylthioethyl) -5- (o-fluorophenyl) -7-chloro-1, 3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one 1 - (P-methylthioethyl) -5- (o-chlorophenyl) -7-chloro-1,3-dihydro-2H-1, 4-benzodiazepin-2-one 1- (s-methylthioethyl) -5-phenyl-7-bromo -1,3- dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one 1- (ss-methylthioethyl) -5-phenyl-7-chloro-1,3-dihydro-2H-1, 4-benzodiazepine-2- on 1 - (ss-ethylthioethyl) -5- (o-chlorophenyl) -7- chloro-1,3-dihydro-2H-1, 4-benzodiazepin-2-one 1 - (ss-isopropylthioethyl) -5 - (o -fluorophenyl) -7-chloro-1,3-dihydro-2H-1, 4-benzodiazepin-2-one 1- (ss-n-propylthioethyl) -5-phenyl-7-chloro-1,3-dihydro-2H - 1, 4-benzodiazepin-2-one 1 - (ss -methylthioethyl) -5-phenyl-7-nitro-1,3-dihydro-2H-1
, 4-benzodiazepin-2-one 1- (ss-methylthioethyl) -5-phenyl-7-cyano-1,3-dihydro-2H-1, 4-benzodiazepin-2-one 1- (ss -methylthioethyl) -5 -phenyl-7-trifluoromethyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one 1- (ss -methylthioethyl) -5- (2 / -pyridyl) -7-bromo-1,3-dihydro -2H- 1 4-benzodiazepin-2-one 1 - (-Methylthioethyl) -5- (o-tolyl) -7-chloro- 1,3dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one 1 - (y- Methyl (tiopropyl) -5 - (o-fluorophenyl) -7 chloro-1, 3-dihydro-2H-1, 4-benzodiazepin-2-one 1- (γ-methylthiopropyl) -5-phenyl-7-chloro-1,3-dihydro -2H-1, 4-benzodiazepin-2-one 1 - (y-methylthiopropyl) -5 - (o-chlorophenyl) -7 chlorine- 1, 3-dihydro-2H- 1, 4-benzodiazepin-2-one 1- (ss-methylthiopropyl) -5- (o-fluorophenyl) -7-chloro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one
1- (y-Ethylthiopropyl) -5- (o-fluorophenyl) -7chlor- 1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one 1 - (ss-methylthioethyl) -5- (2l, 6 / -dichlorophenyl) - 7-chloro-1, 3-dihydro-2H-1, 4-benzodiazepin-2-one 1- (ss -Vinyloxyäthyl) -5 -phenyl-7-chloro-1,3-dihydro2H-1, 4 -benzodiazepin-2-one 1- (ss-vinyloxyethyl) -5- (o-fluorophenyl) -1,3- dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one 1 - (ss-vinyloxyethyl) -5- ( o-fluorophenyl) -7-chloro1,3-dihydro-2H-1, 4-benzodiazepin-2-one 1- (p-vinyloxyethyl) -5 - (o-chlorophenyl) -7-chloro 1,3-dihydro-2H - 1, 4-benzodiazepin-2-one 1 - (ss-Vinyloxyäthyl) -5- (p-chlorophenyl) -7-chloro-1,3-dihydro-2H-1, 4-benzodiazepin-2-one 1- ( s-vinyloxyethyl) -5-phenyl-7-bromo-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one <RTI
ID = 2.21> 1- (ss-Vinyloxyäthyl) -5-phenyl-7-nitro-1,3-dihydro- 2H-1,4-benzodiazepin-2-one 1- (ss-Vinyloxyäthyl) -5- (o- tolyl) -7-chloro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one 1- (ss-vinyloxyethyl) -5-phenyl-7-trifluoromethyl 1,3-dihydro-2H-1,4 -benzodiazepin-2-one 1- (ss-vinyloxyethyl) -5- (2'-pyridyl) -7-chloro-1,3-dihydro-2H-1, 4-benzodiazepin-2-one 1- (p-vinyloxyethyl ) -5 - (o -trifluoromethylphenyl) -7 - chloro-1,3-dihydro-2H-1, 4-benzodiazepin-2-one 1- (ss-vinyloxyethyl) -5- (2 ', 6'-dichlorophenyl) -7- chloro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one 1 - (y-vinyloxypropyl) -5 - (o-fluorophenyl) -7-chloro1,3-dihydro-2H-1, 4-benzodiazepin-2-one 1- (γ-vinyloxypropyl) -5-phenyl-7-chloro-1,3 dihydro-2H-1, 4-benzodiazepin-2-one 1 <RTI
ID = 2.28> - (ss-Allyloxyäthyl) -5- (o-fluorophenyl) -7-chloro- 1, 3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one 1 - (y-allyloxypropyl) -5- (o-fluorophenyl) -7-chloro 1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one 1 - (ss-allyloxyethyl) -5- (o-fluorophenyl) -1, 3- dihydro-2H- 1,4-benzodiazepin-2-one 1- (ss-allyloxyethyl) -5-phenyl-7-chloro-1,3-dihydro 2H-1, 4-benzodiazepin-2-one 1- (ss -allyloxyethyl) -5 - (o-chlorophenyl) -7-chloro1,3-dihydro-2H-1, 4-benzodiazepin-2-one 1 - (frallyloxyethyl) -5- (p-chlorophenyl) -7-chloro-1,3-dihydro- 2H-1,4-benzodiazepin-2-one 1 - (ss-allyloxyethyl) -5-phenyl-7-bromo-1,3-dihydro-2H-1, 4-benwdiazepin-2-one 1- (ss-allyloxyethyl ) -5-phenyl-7-nitro-1,3-dihydro2H-1,4-benzodiazepin-2-one 1 <RTI
ID = 3.8> (t3-vinyloxyethyl) -5- (2'-chloro-6'-fluorophenyl) - 7-chloro-1,3-dihydro-2H- 1, 4-benzodiazepin-2-one 1- (frVinyloxyethyl) -5- (2'-chloro-4'-methylphenyl) - 7-chloro-1,3-dihydro-2H- 1, 4-benzodiazepin-2-one 1 - (p-vinyloxyethyl) -5- (2 ', 61-difluorophenyl) -7- chloro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one l- (ss- 1Ç-methylvinyloxyethyl) -5-phenyl-7-chloro-1,3-dlihydro- 2H-1,4-benzodiazepin-2-one 1 - (ss-butenyloxyethyl) -5-phenyl-7-chloro-1, 3- dihydro-2H-1, 4-benzodiazepin-2-one 1- (ss-3 , 3 -Dimethylallyloxypropyl) -5-phenyl-7-chloro-1,3, 3-dihydro-2H- 1, 4-benzodiazepin-2-one 1 - (3X, 3-dimethylallyloxyethyl) -5- (o-fluorophenyl) - 7-chloro-1, 3-dihydro-2H-1, 4-benzodiazepin-2-one 1
- (y-Allyloxypropyl) -5- (o-fluorophenyl) -7-m.tro-
1, 3-dihydro-2H-1, 4-benzodiazepin-2-one
The benzodiazepine derivatives of the formula I obtained in this way form pharmaceutically acceptable acid addition salts with pharmaceutically acceptable inorganic and organic acids, such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, nitric acid, acetic acid, maleic acid, fumaric acid, tartaric acid, succinic acid, citric acid, camphorsulphonic acid, ethane and ascorbic acid like that.
The benzodiazepine derivatives of the formula I or their pharmaceutically acceptable acid addition salts can be used as tranquillizers, sedatives, muscle relaxants, hypnotics and anticonvulsants.
For example, 1- (ss-methylthioethyl) -5- (o-fluorophenyl) - 7-chloro-1,3-dihydro-2H- 1, 4-benzodiazepin-2-one and 1 - (ss-vinyloxyethyl) -5 - (o-fluorophenyl) -7-chloro 1, 3-dihydro-2H-1, 4-benzodiazepin-2-one antispasmodic, muscle relaxing and the effect of hexobarbital potentiating effect. These pharmacological effects of the present compounds are found to be stronger than those of the chemically related compounds chlordiazepoxide (2-methylamino-5-phenyl-7-chloro-3H-1,4-benzodiazepine-4-oxide).
The benzodiazepine derivatives obtainable according to the invention or their salts can be administered parenterally or orally in therapeutic dosage forms, it being possible to adapt the dosage to the individual requirements; solid or liquid forms of administration such as tablets, coated tablets, capsules, suspensions, solutions, elixirs and the like are suitable.
The following example illustrates a preferred embodiment of the invention.
example
A mixture of 1 g of 5-chloro-2-N- (s-vinyloxyethyl) - (carbobenzoxyglycylamido) benzophenone and 20 cm3 of 20% strength hydrogen bromide in acetic acid is stirred at room temperature. The reaction mixture is evaporated to dryness under reduced pressure, 5-chloro-2-N- (ss -vinyloxyethyl) glycylamidobenzophenone hydrobromide being obtained as a rubbery material.
1 g of this compound is added to 30 cm 3 of ammonia water and the mixture is stirred for 2 hours at room temperature. The resulting mixture is extracted with methylene chloride. The methylene chloride extracts are combined, washed with water and dried over sodium sulfate and the solvent is removed under reduced pressure.
The residue is dissolved in ether and treated with ethereal hydrogen chloride, giving 1- (ss-vinyloxyethyl) -5-phenyl-7-chloro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one hydrochloride . Recrystallization from chloroform and isopropanol gives colorless prisms with a melting point of 216 to 2180 ° C. with decomposition.
The following compounds are obtained in a similar manner: (β-methylthioethyl) -5-phenyl-7-chloro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one, free base, m.p. 1140-1150C, hydrochloride M.p. 1650-1670C (decomposition),
1- (ß-Allyloxyäthyl) -5-phenyl-7-chloro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one, m.p. 91o-930C,
1- (ß-Allyloxyethyl) -5- (o-fluorophenyl) -7-chloro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one, m.p. 880-90 ° C.