Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen Dihydrobenzodiazepinonen und von Säureadditionssalzen davon und insbesondere von solchen der Formel:
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worin R einen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, X und Y gleiche oder verschiedene Halogenatome und n eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeuten, sowie von Säureadditionssalzen davon.
Bei den Verbindungen der obigen Formel (I) kommen als Halogenatome vorzugsweise Chlor-, Jod- und Fluoratome in Frage. Als Beispiele von Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen kommen Methoxy-, Athoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy-, n-Butoxy-, Isobutoxy- und tertiäre Butoxygruppen in Frage, während als Beispiele von Cycloalkylresten mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Methylcyclopropyl-, Dimethylcyclopropylreste usw. . in Frage kommen. Die - CnHzn-Gruppe stellt eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen dar, wie z.B. der Methylen-, Äthylen-, 1-Methyl äthylen-, 2-Methyläthylen- und Trimethylenrest.
Es wurde überraschenderweise festgestellt, dass die Verbindungen der obigen Formel (I) und deren pharmazeutisch annehmbare Salze mit anorganischen oder organischen Säuren wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen. So sind sie insbesondere hervorragende Tranquillizer, Sedativa, Muskelrelaxantien, Spasmolytika und potenzieren die Wirkung vot Hexobarbital.
Mit den neuen Benzodiazepinen und deren Salzen lassen sich interessante pharmazeutische Präparate herstellen.
Die neuen Benzodiazepine der Formel (I) lassen sich nach verschiedenen Methoden herstellen.
Das erfindungsgemässe Verfahren für die Herstellung der Azodiazepinone der Formel (I) besteht darin, dass man Verbindungen der Formel:
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worin X, Y, R und n die obigen Bedeutungen haben und Z eine durch mindestens eine leicht entfernbare Schutzgruppe geschützte Aminogruppe bedeutet, unter Entfernung der Schutzgruppe(n) cyclisiert. Das besagte System Z umfasst eine Gruppe oder Gruppen, welche man leicht durch an sich bekannte Methoden der in der Literatur beschriebenen Art entfernen kann. Beispiele von geeigneten Schutzgruppen sind eine Phthaloylgruppe. eine niedere Alkylidengruppe, wie z.B.
Isopropyliden, eine Benzalgruppe, eine Carbobenzoxygruppe plus ein Wasserstoffatom, d.h. Z ist eine Gruppe der Formel:
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usw. Das Entfernen der Schutzgruppe(n) kann mit bekannten Methoden durchgeführt werden. So kann man beispielsweise in jenen Fällen, in denen Z in der Formel (IV) eine Phthaloylgruppe als Schutzgruppe enthält, diese so beseitigen, dass man solche Verbindungen mit Hydrazinderivaten, wie z.B. Hydrazinhydrat oder Phenylhydrazin. umsetzt. wodurch die gewünschte Verbindung der Formel (I) erhalten wird. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels oder eines Lösungsmittelgemisches. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise Methanol, Äthanol, Isopropanol, Wasser und Mischungen davon. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise bei einer Temperatur im Bereiche zwischen ca.
Zimmertemperatur und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels.
Enthält das System Z in der Formel (IV) eine Carbobenzoxygruppe als entfernbare Gruppe und Wasserstoff, so kann die Schutzgruppe unter Verwendung von Halogenwasserstoff entfernt werden. Geeignete Halogenwasserstoffe sind Bromwasserstoff und Chlorwasserstoff. Bevorzugt wird Bromwasserstoff. Der Halogenwasserstoff kann auch eine Halogenwasserstoffsäure, wie z.B. Bromwasserstoffsäure oder Salzsäure, sein. Die Reaktion erfolgt im allgemeinen in einem Lösungsmittel oder einem Lösungsmittelgemisch. Geeignete Lösungsmittel sind Methanol, Methanol. Essigsäure, Wasser oder dgl., oder Mischungen davon.
Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise bei einer Temperatur im Bereiche zwischen ungefähr Zlmmertemperatur und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels. Das Verfahren kann entweder direkt die gewünschten Verbindungen der Formel (I) ergeben oder über Zwischenprodukte der Formel:
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worin X, Y, R und n die obigen Bedeutungen haben und die man hierauf zu den gewünschten Verbindungen der Formel (I) cyclisieren kann. verlaufen. Zwischenprodukte der Formel (V) können gewünschtenfalls als Halogenwasserstoffsalze durch Anwendung von milden Reaktionsbedingungen, wie z.B. einer geeigneten Reaktionstemperatur und Reaktionsdauer, isoliert werden.
Die Verbindungen der Formel (V) können unter Ringschluss die gewünschten Verbindungen der Formel (I) bilden, indem man sie bei Zimmertemperatur oder bei erhöhter Temperatur in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B.
Essigsäure, Methanol, Äthanol, Pyridin, Dimethylsulfoxyd oder dgl., mit oder ohne Behandlung mit einer Base stehenlässt. Die Ausgangsverbindungen der Formel (IV) können beispielsweise dadurch erhalten werden, dass man ein Benzophenon der Formel:
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worin die Reste X, Y und R, sowie der Buchstabe n die obigen Bedeutungen haben mit einer Verbindung der Formel: Z-CH2-COOH (VII) worin Z die obige Bedeutung hat, oder mit einem reaktionsfähigen Derivat davon, wie z.B. einem Säurechlorid oder einem Mischsäureanhydrid, behandelt, oder indem man Indole der Formel:
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worin X, Y, Z, R sowie n die obigen Bedeutungen haben, mit einem geeigneten Oxydationsmittel, wie z.B. Chromsäure oder Ozon, behandelt.
Gemäss dem vorliegenden Verfahren kann man beispielsweise zu den folgenden Benzodiazepinen gelangen: 1 -(ss-Äthoxyäthyl)-5-(o-fluorphenyl)-7-chlor- 1 ,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on 1 -(ss-Äthoxyäthyl)-5 -(o-chlorphenyl)-7-chlor- 1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on 1 -(ss-Äthoxyäthyl)-5-(o-fluorphenyl)-7-brom- 1 ,3-dihydro-2H- 1 ,4-benzodiazepin-2-on 1 -(ss-Methoxyäthyl) -5 -(o-fluorphenyl) -7-chlor- 1,3-dihydro-2H-1 ,4-benzodiazepin-2-on 1 -(ss-Methoxyäthyl)-5-(o-chlorphenyl)-7-chlor- 1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on 1 -(ss-Isopropoxyäthyl)-5 -(o-fluorphenyl)-7-chlor- 1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on 1 -(ss-n-Propoxyäthyl)-5-(o-fluorphenyl)-7-chlor- 1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on <RTI
ID=2.10> 1 -(ss-Isobutoxyäthyl)-5-(o-fluorphenyl) -7-chlor- 1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on 1 -(ss-n-Butoxyäthyl)-5 -(o-fluorphenyl) -7-chlor- 1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on 1 -(ss-Äthoxypropyl)-5-(o-fluorphenyl)-7-chlor- 1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on 1 -Äthoxymethyl-5 -(o-fluorphenyl)-7-chlor1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on 1 -(a-Äthoxyäthyl)-5-(o-fluorphenyl) -7-chlor1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on 1 -(y-Äthoxypropyl)-5-(o-fluorphenyl) -7-chlor1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on 1 -(y-Methoxypropyl)-5 -(o-fluorphenyl)-7-chlor1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on 1 -Cyclohexylmethyl-5 -(o-fluorphenyl)-7-chlor1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on 1 -Cyclopropylmethyl-5-(o-fluorphenyl) -7 -chlor- 1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on 1
-Cyclopropylmethyl-5-(o-chlorphenyl)-7-chlor- 1 ,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on 1 -Cyclobutylmethyl-5 -(o-fluorphenyl)-7-chlor- 1 ,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on 1 -Cyclopentylmethyl-5-(o-fluorphenyl)-7-chlor- 1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on 1 -Butoxymethyl-5 -(o-fluorphenyl)-7 -chlor 1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on.
Die so erhaltenen Benzodiazepinderivate der Formel (I) bilden pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze mit pharmazeutisch annehmbaren anorganischen oder organischen Säuren, wie z.B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Essigsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Bernsteinsäure, Citronensäure, Kampfersulfonsäure, Äthansulfonsäure, Ascorbinsäure, Milchsäure und dgl.
Die Benzodiazepinderivate der Formel (I) oder deren pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze sind wertvolle Sedativa, Muskelrelaxantien, Hypnotika und krampflösende Mittel.
So wurde beispielsweise festgestellt, dass 1 -ss-Äthoxyäthyl-5-o-fluorphenyl-7-chlor- 1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on (nachstehend als Verbindung (A) bezeichnet) und 1-Cyclopropylmethyl-5-o-fluorphenyl-7-chlor- 1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on (nachstehend als Verbindung (B) bezeichnet) krampflösende, Muskelkrämpfe lösende und Hexobarbitalwirkungen erhöhter Art zeigen. Die Resultate pharmakologischer Teste an Mäusen finden sich in der folgenden Tabelle I. Diese pharmakologischen Wirkungen der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind stärker ausgeprägt als jene der damit verwandten chemischen Verbindungen, wie z.B.
Chlorodiazepoxide (2-Methylamino-5-phenyl-7-chlor-3H1,4-benzodiazepin-4-oxyd) und Diazepam (1-Methyl-5phenyl-7-chlor-1 ,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on).
Die Antipentylentetrazolwirkungen der Verbindungen (A) und (B) betragen das 80-fache jener von Chlorodiazepoxide und das 4-fache oder mehr jener von Diazepam . Die verstärkte muskelkrampflösende Wirkung der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen ist wesentlich grösser als die zehnfache Wirkung von Chlordiazepoxyd und stärker als jene von Diazepam .
Tabelle Pharmakologische Wirkungen der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen bei Mäusen (p.o.) (mg/kg) Wirkung Verbindungen erfindungsgemäss bekannte erhältliche Verbindungen
Verbindungen
Verbindung Verbindung Chlorodiaz- Diazopam
A B epoxide Antipentylentetrazol EDso 0,1 0,1 8,0 0,43 Muskelrelaxans EDsu 5,0 7,2 9,5 9,1 Hexobarbital +++ + + ++ steigernde Wirkung 0,5 mg/kg (ip) +++ bemerkenswerte Potenzierung + + mässige Potenzierung + schwache Potenzierung
Benzodiazepine und Salze davon, wie sie erfindungsgemäss erhältlich sind, lassen sich parenteral oder oral in therapeutischen Dosierungsformen anwenden, wobei die Dosis den jeweiligen Symptomen angepasst wird. Man kann sie somit in fester oder in flüssiger Dosierung, z.B. in Form von Tabletten.
Dragees, Kapseln, Suspensionen, Lösungen, Elixieren und dgl.. anwenden.
Das erfindungsgemässe Verfahren wird durch die folgender Beispiele erläutert.
Beispiel 1
Zu einer Mischung von 1 g 2-(N-Phthalimidoacetyl-N-ss-äthoxyäthyl)-amino- 5-chlor-2 -fluor-benzophenon, 15 cm3 Methylenchlorid und 15 cm3 Äthanol gibt man eine Lösung von 2 g Hydrazinhydrat in 2 cm3 Wasser hinzu. Das Gemisch wird bei Zimmertemperatur gerührt und hierauf unter vermindertem Druck eingeengt, mit Wasser verdünnt, mit Ammoniakwasser basisch gestellt und schliesslich mit Äther extrahiert. Die ätherischen Schichten werden vereinigt und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, worauf das Lösungsmittel entfernt wird. Der Rückstand wird aus einer kleinen Menge Methanol kristallisieren gelassen, worauf man die Kristalle aus Isopropanol umkristallisiert.
Auf diese Weise erhält man l -(ss-Äthoxyäthyl)-5-(o-fluorphenyl)-7-chlor- 1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, vom Schmelzpunkt 98 bis 100C.
Beispiel 2
Eine Mischung von 1 g 2-[N l-(ss-Äthoxyäthyl)-N l-(N2-carbobenzoxyglycyl)- amido]-5-chlor-2'-fluorbenzophenon und 20 cm3 30%ige Mischung von Bromwasserstoff in Essigsäure wird bei Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann in Wasser gegossen, mit Ammoniakwasser alkalisch gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridextrakte werden vereinigt und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. worauf man das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wird aus Methanol kristallisierengelassen und mit ätherischem Chlorwasserstoff behandelt, wobei man das 1 -(ss-Äthoxyäthyl)-5-(o-fluorphenyl)-7-chlor- 1 ,3-dihydro-2H-t,4-benzodiazepin-2-on-hvdrochlorid erhält, das man aus einer Mischung von Isopropanol und Äther umkristallisiert.
Diese Verbindung schmilzt bei 201 bis 2030C (Zersetzung).
In ähnlicher Weise wie nach der obigen Methode, jedoch unter Ersatz von 2-[N l -(ss-Äthoxyäthyl)-N'-(N2-carbobenzoxyglycyl)- amido]-5-chlor-2 -fluor-benzophenon durch 2-[N l-(Cyclopropylmethyl)-Nl-(N2-carbobenzoxyglycyl)- amido]-5-chlor-2 -fluor-benzophenon erhält man 1-Cyclopropylmethyl-5-(o-fluorphenyl)-7-chlor- 1 ,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on-hydrochlorid.
The present invention relates to a process for the preparation of new dihydrobenzodiazepinones and of acid addition salts thereof and in particular of those of the formula:
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wherein R is an alkoxy radical having 1 to 4 carbon atoms or a cycloalkyl radical having 3 to 6 carbon atoms, X and Y are identical or different halogen atoms and n is an integer from 1 to 3, and acid addition salts thereof.
In the compounds of the above formula (I), halogen atoms are preferably chlorine, iodine and fluorine atoms. Examples of alkoxy groups with 1 to 4 carbon atoms are methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy and tertiary butoxy groups, while examples of cycloalkyl groups with 3 to 6 carbon atoms are cyclopropyl, Cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, methylcyclopropyl, dimethylcyclopropyl, etc. radicals. come into question. The - CnHzn group represents a straight-chain or branched alkylene group with 1 to 3 carbon atoms, e.g. the methylene, ethylene, 1-methyl ethylene, 2-methylethylene and trimethylene radicals.
It has surprisingly been found that the compounds of the above formula (I) and their pharmaceutically acceptable salts with inorganic or organic acids have valuable pharmacological properties. They are especially excellent tranquillizers, sedatives, muscle relaxants, spasmolytics and potentiate the effect of hexobarbital.
Interesting pharmaceutical preparations can be manufactured with the new benzodiazepines and their salts.
The new benzodiazepines of the formula (I) can be prepared by various methods.
The process according to the invention for the preparation of the azodiazepinones of the formula (I) consists in that compounds of the formula:
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wherein X, Y, R and n have the above meanings and Z is an amino group protected by at least one easily removable protective group, cyclized with removal of the protective group (s). Said system Z comprises a group or groups which can easily be removed by methods known per se of the type described in the literature. Examples of suitable protecting groups are a phthaloyl group. a lower alkylidene group, e.g.
Isopropylidene, a benzal group, a carbobenzoxy group plus a hydrogen atom, i.e. Z is a group of the formula:
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etc. Removal of the protecting group (s) can be carried out by known methods. For example, in those cases in which Z in the formula (IV) contains a phthaloyl group as a protective group, this can be eliminated by using such compounds with hydrazine derivatives, e.g. Hydrazine hydrate or phenylhydrazine. implements. whereby the desired compound of formula (I) is obtained. The reaction is preferably carried out in the presence of a solvent or a solvent mixture. Suitable solvents are, for example, methanol, ethanol, isopropanol, water and mixtures thereof. The reaction is preferably carried out at a temperature in the range between approx.
Room temperature and the boiling point of the solvent used.
If the system Z in the formula (IV) contains a carbobenzoxy group as a removable group and hydrogen, the protective group can be removed using hydrogen halide. Suitable hydrogen halides are hydrogen bromide and hydrogen chloride. Hydrogen bromide is preferred. The hydrogen halide can also be a hydrohalic acid such as e.g. Hydrobromic acid or hydrochloric acid. The reaction is generally carried out in a solvent or a solvent mixture. Suitable solvents are methanol, methanol. Acetic acid, water or the like, or mixtures thereof.
The reaction is preferably carried out at a temperature in the range between approximately the room temperature and the boiling point of the solvent used. The process can either give the desired compounds of the formula (I) directly or via intermediates of the formula:
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in which X, Y, R and n have the above meanings and which can then be cyclized to give the desired compounds of the formula (I). run away. Intermediate products of formula (V) can, if desired, be converted into hydrogen halide salts by the application of mild reaction conditions, e.g. a suitable reaction temperature and reaction time.
The compounds of formula (V) can form the desired compounds of formula (I) with cyclization by reacting them at room temperature or at elevated temperature in a suitable solvent, e.g.
Acetic acid, methanol, ethanol, pyridine, dimethyl sulfoxide or the like., With or without treatment with a base. The starting compounds of the formula (IV) can be obtained, for example, by adding a benzophenone of the formula:
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wherein the radicals X, Y and R, as well as the letter n, have the above meanings with a compound of the formula: Z-CH2-COOH (VII) in which Z has the above meaning, or with a reactive derivative thereof, e.g. an acid chloride or a mixed acid anhydride, or by adding indoles of the formula:
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wherein X, Y, Z, R and n have the above meanings, with a suitable oxidizing agent, e.g. Chromic acid or ozone.
The following benzodiazepines, for example, can be obtained according to the present process: 1- (β-ethoxyethyl) -5- (o-fluorophenyl) -7-chloro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one 1 - (ss-ethoxyethyl) -5 - (o-chlorophenyl) -7-chloro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one 1 - (ss-ethoxyethyl) -5- (o- fluorophenyl) -7-bromo- 1, 3-dihydro-2H- 1, 4-benzodiazepin-2-one 1 - (ss-methoxyethyl) -5 - (o-fluorophenyl) -7-chloro-1,3-dihydro- 2H-1, 4-benzodiazepin-2-one 1 - (ss-methoxyethyl) -5- (o-chlorophenyl) -7-chloro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one 1 - (ss-Isopropoxyethyl) -5 - (o-fluorophenyl) -7-chloro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one 1 - (ss-n-propoxyethyl) -5- (o- fluorophenyl) -7-chloro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one <RTI
ID = 2.10> 1 - (ss-isobutoxyethyl) -5- (o-fluorophenyl) -7-chloro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one 1 - (ss-n-butoxyethyl) -5 - (o-fluorophenyl) -7-chloro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one 1 - (ss-ethoxypropyl) -5- (o-fluorophenyl) -7-chloro- 1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one 1-ethoxymethyl-5 - (o-fluorophenyl) -7-chloro 1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one 1 - (α-Ethoxyethyl) -5- (o-fluorophenyl) -7-chloro1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one 1 - (γ-ethoxypropyl) -5- (o-fluorophenyl) -7 -chlor1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one 1 - (y-methoxypropyl) -5 - (o-fluorophenyl) -7-chlor1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepine- 2-one 1 -Cyclohexylmethyl-5 - (o-fluorophenyl) -7-chloro1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one 1-cyclopropylmethyl-5- (o-fluorophenyl) -7 -chlor- 1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one 1
-Cyclopropylmethyl-5- (o-chlorophenyl) -7-chloro-1, 3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one 1 -Cyclobutylmethyl-5 - (o-fluorophenyl) -7-chloro-1, 3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one 1-cyclopentylmethyl-5- (o-fluorophenyl) -7-chloro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one 1 - Butoxymethyl-5 - (o-fluorophenyl) -7-chloro 1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one.
The benzodiazepine derivatives of formula (I) thus obtained form pharmaceutically acceptable acid addition salts with pharmaceutically acceptable inorganic or organic acids, e.g. Hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, nitric acid, acetic acid, maleic acid, fumaric acid, tartaric acid, succinic acid, citric acid, camphor sulfonic acid, ethanesulfonic acid, ascorbic acid, lactic acid and the like.
The benzodiazepine derivatives of formula (I) or their pharmaceutically acceptable acid addition salts are valuable sedatives, muscle relaxants, hypnotics and anticonvulsants.
For example, it has been found that 1 -ss-Ethoxyethyl-5-o-fluorophenyl-7-chloro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one (hereinafter referred to as Compound (A)) and 1 -Cyclopropylmethyl-5-o-fluorophenyl-7-chloro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one (hereinafter referred to as Compound (B)) show antispasmodic, muscle spasmodic and hexobarbital effects of increased kind. The results of pharmacological tests on mice can be found in the following table I. These pharmacological effects of the compounds obtainable according to the invention are more pronounced than those of the chemical compounds related thereto, e.g.
Chlorodiazepoxides (2-methylamino-5-phenyl-7-chloro-3H1,4-benzodiazepine-4-oxide) and diazepam (1-methyl-5phenyl-7-chloro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepine -2-on).
The antipentylenetetrazole effects of the compounds (A) and (B) are 80 times that of chlorodiazepoxides and 4 times or more that of diazepam. The increased muscle spasmodic effect of the compounds obtainable according to the invention is considerably greater than ten times the effect of chlordiazepoxide and stronger than that of diazepam.
Table Pharmacological effects of the compounds obtainable according to the invention in mice (p.o.) (mg / kg) Action Compounds Available compounds known according to the invention
links
Compound Compound Chlorodiaz- Diazopam
AB epoxide antipentylenetetrazole EDso 0.1 0.1 8.0 0.43 muscle relaxant EDsu 5.0 7.2 9.5 9.1 hexobarbital +++ + + ++ increasing effect 0.5 mg / kg (ip) + ++ remarkable exponentiation + + moderate exponentiation + weak exponentiation
Benzodiazepines and salts thereof, as obtainable according to the invention, can be used parenterally or orally in therapeutic dosage forms, the dose being adapted to the respective symptoms. It can thus be used in solid or liquid dosage, e.g. in the form of tablets.
Dragees, capsules, suspensions, solutions, elixirs and the like .. use.
The process according to the invention is illustrated by the following examples.
example 1
A solution of 2 g of hydrazine hydrate in 2 cm3 is added to a mixture of 1 g of 2- (N-phthalimidoacetyl-N-ss-ethoxyethyl) amino-5-chloro-2-fluorobenzophenone, 15 cm3 of methylene chloride and 15 cm3 of ethanol Add water. The mixture is stirred at room temperature and then concentrated under reduced pressure, diluted with water, made basic with ammonia water and finally extracted with ether. The ethereal layers are combined and dried over anhydrous sodium sulfate and the solvent is removed. The residue is allowed to crystallize from a small amount of methanol and the crystals are recrystallized from isopropanol.
In this way, 1- (β-ethoxyethyl) -5- (o-fluorophenyl) -7-chloro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one with a melting point of 98 ° to 100 ° C. is obtained.
Example 2
A mixture of 1 g of 2- [N l- (ss-Äthoxyäthyl) -N l- (N2-carbobenzoxyglycyl) - amido] -5-chloro-2'-fluorobenzophenone and 20 cm3 of 30% mixture of hydrogen bromide in acetic acid is at Stirred at room temperature. The reaction mixture is then poured into water, made alkaline with ammonia water and extracted with methylene chloride. The methylene chloride extracts are combined and dried over anhydrous sodium sulfate. whereupon the solvent is removed. The residue is allowed to crystallize from methanol and treated with ethereal hydrogen chloride, the 1 - (β-ethoxyethyl) -5- (o-fluorophenyl) -7-chloro-1, 3-dihydro-2H-t, 4-benzodiazepine-2 -on-hydrochloride is obtained, which is recrystallized from a mixture of isopropanol and ether.
This compound melts at 201 to 2030C (decomposition).
In a similar way to the above method, but with the replacement of 2- [N l - (ss-Äthoxyäthyl) -N '- (N2-carbobenzoxyglycyl) - amido] -5-chloro-2-fluorobenzophenone by 2- [ N l- (Cyclopropylmethyl) -Nl- (N2-carbobenzoxyglycyl) - amido] -5-chloro-2-fluorobenzophenone gives 1-cyclopropylmethyl-5- (o-fluorophenyl) -7-chloro-1,3-dihydro -2H-1,4-benzodiazepin-2-one hydrochloride.