DE2016385B2

DE2016385B2 - 1 -AlkoxyaIkyl-5-(o-fluorphenyI)-7chlor-1 ^-dihydro^H-benzodiazepin^-onderivate

Info

Publication number: DE2016385B2
Application number: DE2016385A
Authority: DE
Inventors: Mitsuhiro Ikeda Akatsu; Toshiyuki Ashiya Hirohashi; Shigeho Inaba; Takahiro Izumi; Shigeru Toyonaka Sakai; Hisao Nishinomiya Yamamoto
Original assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Priority date: 1969-04-16
Filing date: 1970-04-06
Publication date: 1980-01-10
Also published as: FR2042330A1; GB1283434A; NL7005398A; DK137330B; CA969941A; DE2016385C3; DE2016385A1; FR2042330B1; NL146813B; DK137330C

Description

N-C

G)

IO

15

20

in der R einen Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet und π den Wert 1 oder 2 hat, und ihre Salze, ausgenommen wenn hergestellt gemäß Patent 18 13 240.

2. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1 und übliche Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel.

Metallverbindung unter Bildung des Metallsalzes zur Umsetzung bringen und anschließend dieses mit dem reaktionsfähigen Ester des Alkohols der allgemeinen Formel III kondensieren. Beispiele für Basen bzw. basische Metallsalze sind Alkalimetallhydride, wie Natriumhydrid oder Lithiumhydrid, Alkalimetallhydroxyde, wie Kaliumhydroxyd, Alkalimetallamide, wie Natrium-, Kalium- oder lithiumamid, Alkalialkyle, wie Butyllithium, Alkaliphenyle, wie Phenyllithium, Alkalimetallalkoholate, wie Natriummethylat, Natriumäthylat und Kalhim-tert-butylat Die Umsetzung wird im allgemeinen in einem organischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch durchgeführt Geeignete Lösungsmittel sind z. B. Benzol, Toluol, Xylol, Dimethylformamid, Dimethylacetamid Diphenyläther, Äthylenglykoldimethylither, Dimethylsulfoxid, Mctnyläthylketon und N-Methylpyrrolidon oder Gemische aus diesen Lösungsmitteln. Die Umsetzung kann bei Temperaturen von etwa Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt werden.

Nach einer anderen Ausführungsform kann man eine Verbindung der allgemeinen Formel IV

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Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.

Die Benzodiazepine der allgemeinen Formel I können dadurch hergestellt werden, daß man in an sich bekannter Weise das entsprechende in der 1-Stellung nicht substituierte Benzodiazepin der Formel II

mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols der allgemeinen Formel III

in der R und η die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und Z eine Stickstoff-Schutzgruppe bedeutet, die mindestens eine leicht entfernbare Gruppe enthält, intramolekular kondensieren. Die Schutzgruppe Z kann eine Gruppe sein, die nach herkömmlichen bekannten

Verfahren leicht abgespalten werden kann. Beispiele für

(II) die Schutzgruppen Z sind die Phthaloylgruppe, niedere

Alkylidengruppen, wie die lsopropylidengruppe, die Benzalgruppe, die Carbobenzoxygruppe und ein Wasserstoffatom, d. h. die Gruppe

—n" *z

>o

ist eine Gruppe der Formel

HO-C_nH_2n-R

(III)

in der R und π die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, alkyliert, und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung durch Umsetzung mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Salz überführt.

Beispiele für die reaktionsfähigen Ester sind die Ester von Halogenwasserstoffsäuren, wie die Chloride, Bromide und Jodide, sowie die Sulfonsäureester, wie das Methansulfonat, p-ToluoIsulfonat, /7-Naphthalinsulfonat und Trichlormethansulfonat.

Die Umsetzung kann in Gegenwart oder Abwesenheit einer Base durchgeführt werden. Man kann auch die Verbindung der Formel Il mit einer basischen -NH-COO

Die Abspaltung der Schutzgruppe erfolgt nach üblichen Verfahren. Wenn z.B. der Rest Z eine Phthaloylgruppe bedeutet, wird diese durch Umsetzung mit Hydrazinderivaten, wie Hydrazinhydrat oder

fio Phenylhydrazin, abgespalten. Gleichzeitig bildet sich das Benzodiazepin der allgemeinen Formel I. Die Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches durchgeführt. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind

b> Methanol, Äthanol, Isopropanol, Wasser und deren Gemische. Die Umsetzung wird bei Temperaturen von etwa Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt.

Wenn die Gruppe Z eine Carbobenzoxygruppe und ein Wasserstoffatom bedeutet, wird sie mit einem Halogenwasserstoff abgespalten, Beispiele für Halogenwasserstoffe sind Bromwasserstoff und Chlorwasserstoff. Bromwasserstoff ist bevorzugt Der Halogenwasserstoff kann in Form einer Halogenwasserstoffsäurc, wie Bromwasserstoffsäure oder Salzsaure, verwendet werden. Die Umsetzung wird in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch durchgeführt Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind Methanol, Äthanol, Essigsaure und Wasser oder deren Gemische. Die Umsetzung wird bei Temperaturen von etwa Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt Das Verfahren kann entweder unmittelbar zu den Benzodiazepinen der allgemeinen Formel I führen oder es bildet sich zunächst eiin Zwischenprodukt der allgemeinen Formel V

(V)

in der R und η die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben. Diese Verbindung kann hierauf intramolekular cyclisiert werden. Das Zwischenprodukt der allgemeinen Formel V kann beim Arbeiten unter milden Reaktionsbedingungen, wie geeigneten Reaktionstempeturen und Reaktionszeiten, in Form des Hydrohalogenids isoliert werden. Die Ringschlußreaktion der Verbindungen der allgemeinen Forme! V zu der Verbindungen der allgemeinen Formel I kann beim Stehen bei Raumtemperatur oder bei erhöhter Temperatur in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Essigsäure, Methanol, Äthanol, Pyridin oder Dimethylsulfoxid, mit oder ohne Behandlung mit einer Base erreicht, werden.

Die verfahrensgemäß eingesetzten Verbindungen der allgemeinen Formel IV können z. B. durch Umsetzung von Benzophenonen der allgemeinen Formel VI

(VI)

haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VII

Z N-CH₂-COOH (VII)

in der Z die vorstehend angegebene Bedeutung hat, ίο oder dessen reaktionsfähigem Derivat z.B. dem Säurechlorid oder gemischten Anhydrid, oder durch Oxydation von Indolen der allgemeinen Formel VIII

(VIII)

Cl

CH₂-N Z
C_nH_2n
R

in der R, Z und η die vorstehend angegebene Bedeutung haben, mit einem Oxydationsmittel, wie Chromsäure oder Ozon, hergestellt werden.

Zur Herstellung der Salze werden die freien Basen mit anorganischen oder organischen Säuren zur Umsetzung gebracht Beispiele für diese Säuren sind Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Essigsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Bernsteinsäure, Citronensäure, Kampfersulfonsäure, Äthansulfonsäure, Ascorbinsäure und Milchsäure.
Die Benzodiazepine der allgemeinen Formel I und ihre Salze sind wertvolle Sedativa, Muskelrelaxantien, Hypnotika und Spasmolytika. Außerdem potenzieren sie die Wirkung von Hexobarbital. Zum Nachweis der überlegenen Wirkung der Verbindungen der Erfindung wurden folgende Verbindungen untersucht:

Verbindung A:

l-Methoxymethyl-5-(o-fluorphenyl)-7-chlor-3H-1,4-benzodiazepin-2-on (F. 116 -117° C)

Verbindung B:

1 -Äthoxymethyl-S-fo-fluorphenylJ^-chlor-3H-l,4-benzodiazepin-2-on (F. 78-80⁰C);

Verbindung C:

l-(j3-Methoxyäthyl)-5-(o-nuorphenyl)-7-chlor-3H-l,4-benzodiazepin-2-on (F. 93-95°C);

Verbindung D:

l-(/?-n-Propoxyäthyl)-5-(o-fluorphenyI)-7-chlor-3H-l,4-benzodiazepin-2-on (F. 85-87° C);

Verbindung E;

l-(/?-Äthoxyäthyl)-5-(o-fluorphenyl)-7-chlor-1,3-dihydrO-2H-1,4-benzodiazepin-2-on

Chlordiazepoxid:

2-Methylamino-5-phenyl-7-chlor-3H-1,4-benzodiazepin-4-oxid

in der R und π die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung Diazepam:

1 -Methyl-S-phenyl^-chlor-1,3-dihydro-2H-l,4-diazepin-2-on.

Tabelle

	Verbindung A B	0,35	C	D	E	Chlcr- diazep- oxid	Diazepam
Antipentamethylentetrazol-Wirkung ED₅₀ (P.O.), mg/kg (1)	0,12	6,9	0,08	0,40	0,1	8,0	0,43
Antiepileptische Wirkung ED₅₀, mg/kg (p.o.) (2)	8,9	+++	10	43	5,0	9,5	9,1
Hexobarbital-Potenzierung, 0,5 mg/kg (i.p.) (3)	+++	>1500	+++	+++	+++	⁺	⁺⁺
LD« (d.oX me/ke (4)	>1500	>I500	>1500	1700	960	940

Starke Potenzierung.
++ Mäßige Potenzierung.
+ Geringe Potenzierung.

Anmerkungen:

(1) Die Antipentamethylentetrazol-Wirkung wurde nach E. A. Swinyard, J. Am. Pharm. Assoc. (Sei. Ed.), Bd. 38 (1949>. S. 201 bis 204, bestimmt Der Antipentamethylentetrazol-Test ist ein empfindliches MaB für die dämpfende Wirkung des Zentralnervensystems durch 1,4-Benzodiazepine. Die Unterdrückung der durch Pentamethylentetrazol erzeugten Krämpfe wurde an Gruppen von 10 männlichen Albinomäusen mit einem Gewicht von jeweils 20 ±2 g in sieben verschiedenen Dosen durchgeführt 30 Minuten nach der oralen Verabreichung der zu untersuchenden Verbindung werden 65 mg/kg Pentamethylentetrazol intravenös verabfolgt Die ED50 wird durch Probit-Analyse berechnet

(2) Die antiepileptische Wirkung wird nach dem maximalen Elektroschock-Test untersucht, der von E. A. Swinyard und Mitarbeiter (J. Pharmacol. Exp. Ther. Bd. 106 [1952], S. 319 bis 330) beschrieben ist Maximale Elektroschock-Schläge wurden durch Wechselstromentladungen (25 mA; 0,15 see) durch die cornealen Elektroden erzeugt Jede Gruppe bestand aus 10 männlichen Albinomäusen mit einem Gewicht von 20 ±2 g. Die zu untersuchenden Verbindungen werden oral in 7 verschiedenen Dosen verabfolgt Es wird die Zahl der Mäuse bestimmt, die die tonische Phase der Krämpfe beim maximalen Elektroschock verliert Die ED50, d.h. die Dosis, die bei 50% der Tiere den Schlag unterdrückt, wird durch Probitanalyse berechnet

(3) Die Hexobarbital-Potenzierung wird nach W. L. Kuhn und E. F. van Maanen, J. Pharmacol. Exp. Therap., Bd. 134 (1961), S. 60 bis 68, bestimmt Dieser Test erfaßt die dämpfende Wirkung des Zentralnervensystems.

Die zu untersuchenden Verbindungen werden 30 Minuten vor der intraperitonealen Verabfolgung von 100 mg/kg Hexobarbital-Natrium verabfolgt Es wird der Zeitverlauf vom Beginn der Verabfolgung des Barbiturats bis zur Ei holung des Aufrichtereflexes bestimmt

(4) Die akute Toxizität wird an Gruppen von 10 Mäusen mit einem Gewicht von 20±2g in 3 verschiedenen Dosen bestimmt Die LD50 ist diejenige Dosis, bei der 50% der untersuchten T.ere innerhalb 10 Tagen sterben.

Aus der Tabelle ist ersichtlich, daß die Verbindungen Benzol eluiert Nach dem Eindampfen des Eluats

der Erfindung günstigere therapeutische Quotienten hinterbleibt ein sirupöser Rückstand, der nach Zusatz

haben als die bekannten Verbindungen. von Methanol kristallisiert Nach Umkristailisation aus

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre 45 Isopropanol wird das l-(/)-Äthoxyäthyl)-5-(o-fluorphe- Sa'.ze können parenteral oder oral in therapeutischen nyl)-7-chlor-l_>3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on in Verabreichungsformen, z. B. in Form von Tabletten, farblosen Prismen vom F. 98 bis 100⁰C erhalten. Das Dragees, Kapseln, Suspensionen, Lösungen oder Elixie- Hydrochlorid wird in üblicher Weise mit einer

ren, verabfolgt werden. Ätherlösung von Chlorwasserstoff hergestellt Nach

Die Beispiele erläutern die Erfindung. 50 Umkristailisation aus einer Mischung von Isopropanol

und Äther schmelzen die farblosen Nadeln bei 201 bis

Beispiel 1 203⁰C unter Zersetzung.

Eine Lösung von 5 g 5-(o-Fluorphenyl)-7-chlor-13-di- Beispiel 2 hydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on in 15 ml Dimethyl- 55 Ein Gemisch aus 1 g 2-(N-Phthalimidoacetyl-N-j3-formamid wird mit 1,2 g Natriummethylat versetzt Das äthoxyäthyl)-amino-5-chlor-2'-nuorbenzophenon, 15 ml Gemisch wird 20 Minuten auf 50 bis 60° C erwärmt und Methylenchlorid und 15 ml Äthanol wird mit einer gerührt und danach abgekühlt Danach wird das Lösung von 2 j Hydrazinhydrat in 2 ml Wasser versetzt Gemisch unterhalb 20° C tropfenweise mit einer Lösung Das Gemisch wird bei Raumtemperatur gerührt und von 4,6 g /)-Äthoxyäthylbromid in 10 ml wasserfreiem 60 anschließend unter vermindertem Druck eingedampft Toluol versetzt Das Gemisch wird 3 Stunden bei 80 bis Der Rückstand wird mit Wasser verdünnt mit wäßriger 85°Cgerührt,danach abgekühlt, in Eiswassergegossen Ammoniaklösung alkalisch gemacht und mit Äther und mit Äther extrahiert Die vereinigten Ätherextrakte extrahiert Die vereinigten Ätherextrakte werden über werden mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung Natriumsulfat getrocknet und eingedampft Der Rückgewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Danach 65 stand wird zunächst aus wenig Methanol und anschliewird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck Bend aus Isopropanol umkristallisiert Man erhält abdestilliert Der Rückstand wird in Benzol gelöst, an !-(ß-Äthoxyäthylj-S-io-fluorphenylJ^-chlor-^-dihyneutralem Aluminiumoxid Chromatographien und mit dro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on vom F.98bis 100⁰C.

Beispiel 3

Ein Gemisch aus t g 2-[N¹-(0-Älhoxyäthy!)-N¹-(!\P-carbobenzoxyglycylJ-amidoJ-S-chlor^'-fluorbenzophenon und 20 ml einer 30%igen Lösung von Bromwasserstoff in Essigsäure wird bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch in Wasser eingegossen, mit wäßriger Ammoniaklösung alkalisch gemacht und mit Methylenchorid extrahiert Die vereinig-

ten Methylenchloridextrakte werden über Natriumsulfat getrocknet. Danach wird das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert. Die freie Base wird mit einer Ätherlösung von Chlorwasserstoff behandelt. Man erhält das \-(ß-A\b-

oxyäthyl)-5-(o-fluorphcnyl-7-chlor-!.3 -dihydro-2H-l,4-ben/odia/epin-2-on-hydrochlorid. das nach Umkristallisation aus einer Mischung von Isopropanol und Äther bei 201 bis 2O3°C unter Zersetzung schmilzt.

Claims

Patentansprüche:

1. l-Alkoxyalkyl-S-io-fluorphenylJ-T-chlor-l^-dihydro-2H-benzodiazepin-2-on-derivate der allgemeinen Formel I

R
C_nH₂,