NO123855B

NO123855B -

Info

Publication number: NO123855B
Application number: NO4913/68A
Authority: NO
Inventors: H Yamamoto; S Inaba; I Maruyama; K Mori; T Hirohashi; K Ishizumi
Original assignee: Sumitomo Chemical Co
Priority date: 1967-12-08
Filing date: 1968-12-07
Publication date: 1972-01-24
Also published as: US3632805A; FR1602150A; DE1812205C3; IL31242A; NL6817433A; DE1812205A1; NL146814B; FI48839B; FI48839C; GB1260479A; SE353327B; IL31242A0; BE725159A; CH529145A; DE1812205B2

Description

Fremgangsmåte for fremstilling av

1-aminoalkylbenzodiazepinderivater.

Tillegg til patent nr. 122.309

Foreliggende oppfinnelse vedrorer en ny fremgangsmåte, ifolge patent nr.122.309 for fremstilling av 1-substituerte benzodiazepinderivater og salter derav, med den-generelle formel:

hvor A er en rettkjedet eller forgrenet alkylengruppe med 1-5- karbonatomer, er et hydrogenatom, et halogenatom, en nitro-, lavere alkyl-, lavere alkoksy- eller halogenert alkylgruppe, R2 er hydrogen, et halogenatom, en nitro-, lavere alkyl-, lavere alkoksy- eller halogenert alkylgruppe, R2 er et hydrogenatom eller lavere alkylgruppe, og R^ er én lavere alkylgruppe, og hvor R^ og R^ sammen med tilstøt-ende nitrogenatom kan danne en usubstituert eller hydroksyalkyl-, alkoksyalkyl- eller alkenyloksyalkylsubstituert pyrrolidino-, piperi-dino- eller morfolinogruppe.

I de forbindelser som er angitt ved ovenstående generelle formel I, omfatter halogenatomer klor, brom, jod og fluor, alkylgrupper omfatter rettkjedede eller forgrenede alkylgrupper, lavere alkylgrupper omfatter f.eks. metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl og tertiære butylgrupper, lavere alkoksygrupper omfatter f.eks. metoksy, etoksy, n-propoksy, isopropoksy, n-butoksy og t-butoksy-grupper, og halogenerte alkylgrupper utgjores fortrinnsvis av eksempelvis en trifluormetylgruppe. A betegner en rettkjedet eller forgrenet alkylengruppe med 1-5 karbonatomer og omfatter f.eks. me-tylen, etylen, 1-metyletylen, 2-metyletylen, trimetylen, 1-metyltrimetylen, 2-metyltrimetylen og 2-etyltrimetylen.

Forbindelsene med formel (I), fremstilles ifolge oppfinnelsen ved å omsette et 1-substituert 2-aminometylindolderivat med den generelle formel:

eller et salt derav, med et egnet oksydasjonsmiddel, hvor A, R-^, R2, R^ og R^ har den ovenfor angitte betydning.

De 1-substituerte benzpdiazepinderivater med formel (I) har fremstående virkning som beroligende midler, muskelavslappende midler, krampelosnende midler og hypnotika, og har stor betydning som medisiner.

Det er tidligere beskrevet noen- metoder for fremstilling av disse benzodiazépinderivaterF.eks. vet mari at man kan fremstille' 1-substituerte benzodiazepinderivater' ved å syntetisere 1-usubstituerte 1,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on og deretter al-kylere forbindelsen med natriummetoksyd og forskjellige aminoalkyl-halogenider, eller ved a omsette 1-usubstituerte 1,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on med et haloalkylhalogenid som l-brom-3-klorpropan for å oppnå halogenalkylering og derpå omsette den resulterende 1-halogenalkylerte forbindelse med et amin. (L.H. Sternbach et al., Journal of Medical Chemistry, side 815, (1965)).

I motsetning til disse fremgangsmåter har man uventet funnet at benzodiazepinderivater med formel' (I) kan fremstilles billig og lett forlopende med hoye utbytter og i stor renhet ved å omsette et 2-aminometylindolderivat med formel (II) eller et salt av denne, med et egnet oksydasjonsmiddel. Fn slik fremgangsmåte for overforing av en 5-leddet ringforbindelse til en 7-leddet ringforbindelse ved ringutvidelsesreaksjon har ikke hittil vært beskrevet eller foreslått i litteraturen. Denne nye og nyttige fremgangsmåte skiller seg således markert ut fra de kjente metoder og representerer en forbedring.

2-aminometylindolderivatene med formel (II), som benyttes

i foreliggende fremgangsmåte er nye forbindelser. De fremstilles lett ved å redusere indol-2-karbonitrilderivater med formel

hvori A, R-^,- , R^ og R^ har ovenstående definisjoner, eller indol-2-karboksamid-derivater med formel hvor A, R-j,, R2, R^ og R^ har betydninger som ovenfor. Både derivater med formel (TII) og.derivater med formel (TV.V er nye forbindelser. De nye indol-2-karbonitrilderivater med formel (III) fremstilles lett og med hoyt utbytte enten ved å utsette karboksamid-derivatene med formel (IV) for dehydrering eller ved å kondensere N-usubstituerte indol-2-karbonitrilderivater med formel hvori R-^ og R^ har samme betydninger som tidligere, med reaktive estere av aminoalkoholer med formel

hvori A, R^ og R^ er som tidligere nevnt.

Forbindelser med formel (IV) nevnt ovenfor er også nye, og fremstilles ved å omsette tilsvarende N-usubstituerte indol-2-karboksamider med formel

hvori R-^ og Rg har tidligere betydninger, med ovenstående reaktive estere av aminoalkoholer med formel (VI). Forbindelser med formel (V) er videre også nye, og kan fremstilles ved å utsette indol-2-karboksamid-derivater med formel (VIT) for en dehydratisering. ■ Fremgangsmåten til fremstil-l-ihg av benzodiazepinderivater med formel (T) kan generelt angis ved- folg-énde reaksjonsskjerna: Indol-2-karboksamid-derivater med formel (VII), som er ut-gangsforbindelser ved foreliggende fremgangsmåter, kan lages ved å omsette, ifolge vanlig metode, tilsvarende karboksylsyrer eller deres reaktive derivater med ammoniakk til amider. Karboksylsyrene kan fremstilles ved å ringslutte fenylhydrazonderivater med formel hvori R-^ og R^ har betydninger som tidligere nevnt, R betegner en alkylgruppe med 1-4 karbonatomer eller en benzylgruppe, som f.eks. fremstilles enten ved å omsette tilsvarende fenylpyrodruesyre-forbindelser med fenylhydrazin-forbindelser eller deres salter, eller ved å omsette P-ketosyre-esterderivater med formel hvori Rf betegner en alkylgruppe med 1-4 C-atomer og R har betydning som tidligere nevnt, med benzendiazoniumsalter med formel

hvori Z betegner et halogenatom og R-^ har definisjon som ovenfor.

Alle disse fremgangsmåter går lett og gir de onskede forbindelser med hoye utbytter, og derfor er disse fremgangsmåter for-delaktige i praksis.

For å fremstille salter av benzodiazepinderivater med formel (I) omsettes 2-aminometylindolderivater med formel (II), eller

salter av disse, med et oksydasjonsmiddel hvilket gir benzodiazepinderivater med formel (T), med påfolgende omsetning av benzodiazepin-derivåtet med en mineralsyre som saltsyre, svovelsyre, salpetersyre eller fosforsyre eller en organisk syre som maleinsyre, fumarsyre, ravsyre, maursyre eller eddiksyre.

Fremgangsmåten ifolge foreliggende oppfinnelse utfores gjennom en ringutvidelsesreaksjon fra indolringer til benzodiazepin-ringer. Denne reaksjon er ny og har ikke vært beskrevet tidligere i litteraturen.

Det benyttede oksydasjonsmiddel består f.eks. av oson, hydrogenperoksyd, persyrer ff.eks. per-maursyre, per-eddiksyre og per-benzosyrer), kromsyre, kaliumpermanganat og mangandioksyd, men er ikke begrenset til disse stoffer. Vanligvis går reaksjonen glatt ved romtemperatur, men temperaturen kan være hoyere eller lavere alt etter onske for å gi den onskede kontroll over reaksjonen. Oksydasjonsmidlet er fortrinnsvis kromsyre eller oson. Reaksjonen utfores fortrinnsvis i nærvær av et oppiosningsmiddel. Valg av opplosningsmiddel avhenger av det anvendte oksydasjonsmiddel, og kan være vann, aceton, karbontetraklorid, eddiksyre, svovelsyre o.l. Oksydasjonsmidlet benyttes i stokiometrisk mengde eller mer. Reaksjonstemperaturen vari-erer avhengig av det valgte oksydasjonsmiddel.

Hvis oksydasjonen utfores med kromsyre i nærvær av eddiksyre, er det en fordel at kromsyren benyttes i en mengde på 2 - 3 ganger den ekvimolare mengde og at reaksjonen utfores ved romtemperatur. 2-aminometylindolderivåtet opploses eller suspenderes i opplosningsmidlet og oksydasjonsmidlet tilsettes til opplosningen eller suspensjonen under roring. Vanligvis avsluttes reaksjonen i lopet av omkring 24 timer.

Hvis oksydasjonen utfores med oson gjennomfores den fortrinnsvis ved romtemperatur. 2-aminometylindolderivatet opploses eller suspenderes i opplosningsmidlet som f.eks. maursyre, eddiksyre, karbontetraklorid eller lignende og osonisert oksygen gjennombobles gjennom opplosningen eller suspensjonen under samtidig roring.

Det onskede benzodiazepinderivat kan opparbeides fra reaksjonsblandingen som råprodukt ved ekstraksjon med eller uten forut-gående nøytralisering, og ved inndampning til torrhet. Produktet renses om onskes videre ved omkrystallisering fra et egnet opplosningsmiddel som etanol, isopropanol eller lignende på kjent måte.

1-substituert-benzodiazepinderivatet fremstilt ifolge foreliggende fremgangsmåte kan også isoleres i form av syreaddisjonssalt ved behandling med en syre som f.eks. en mineralsyre eksempelvis saltsyre, svovelsyre, salpetersyre, fosforsyre eller kromsyre, 'eller en' organisk syre som maleinsyre, fumarsyre, ravsyre, maursyre eller eddiksyre.

Fremgangsmåten.for fremstilling, av 2-aminometylindoIfor-bindelser med formel (IIV forklares i det nedenstående.

Fremgangsmåten for fremstilling av ovennevnte-forbindelser oppdeles i to prosesser idet man som utgangsstoff bruker indol-2-karboksamidderivater med formel (VIT) som vist i tidligere reaksjonsskjerna.

Ifolge en metode underkastes indol-2-karboksamidderivatene en dehydratiseringsreaksjon til indol-2-karbonitrilderivater med formel (V) , fulgt av kondensasjon av karbonitrilderivatet med reaktive estere av aminoalkoholen med formel (VI), og reduksjon av det resulterende 1-substituerte ihdol-2-karbonitrilderivat med formel

(III).

Den andre fremgangsmåte består i kondensering av karboksamidderivåtet med formel (VII) med reaktive estere av aminoalkoholer med formel (VT),_ og direkte reduksjon av det resulterende 1-substituerte indol-2-karboksamidderivat med formel (IV), eller ved å utsette karboksamidderivåtet med formel (IV) for en dehydratiserings-reaks jon1 og derpå redusere det fremstilte karbonitrilderivat med formel (TII).

I henhold til ovenstående metode kan indol-2-karboksamid-derivater med formel (VII) med hoyt utbytte overfores til tilsvarende karbonitrilderivater med formel (V).

For gjennomføring av ovenstående fremgangsmåte blir indol-2-karboksamidderivåtet med formel (VII) oppvarmet i nærvær av et de-hydratiseringsmiddel til indol-2-karbonitrilderivatet med formel (V). Fgnede dehydratiseringsmidler er f.eks. f osf orhal.ogenider som fosforoksyklorid, fosfortriklorid og fosforpentaklorid, eller syreklorider som para-toluensulfonylklorid, metylsulfonylklorid^ acetylklorid, tionylklorid, benzoylklorid og karbobenzoksyklorid. Disse brukes i nærvær av eller uten et inert opplosningsmiddel.

De således fremstilte indol-2-karbonitriler med formel (V) kondenseres med reaktive estere av aminoalkoholer med formel (VI) hvorved de 1-substituerte indol-2-karbonitrilderivater med formel (III) enkelt kan fremstilles.

Som reaktive estere av aminoalkoholer med formel (VI) benyttes halogenider og sulfonatestere. Halogenidene kan være klorider, bromider og jodider og sulfonatestere består f.eks. av metylsulfonat-, paratoluensulfonat- og (3-naftalensulfonatestere.

Ovenstående fremgangsmåte utfores på en slik måte at indol-2-karbonitrilderivatene med formel (V) behandles med egnede kondensasjonsmidler under fremstilling av metallsalter som behandles med de reaktive estere av aminoalkoholer angitt med formel (VI) for fremstilling av 1-substituerte indol-2-karbohitrilderivater med formel

(III).

Egnede kondensasjonsmidler består f.eks. av alkalimetaller, jordalkalimetaller, alkalimetallhydrider, jordalkalimetallhydrider, alkalimetallhydroksyder, jordalkalimetallhydroksyder, alkalimetall-amider, jordalkalimetallamider, alkalimetallalkoksyder, jordalkali-metallalkoksyder, alkylalkalimetaller og arylalkalimetallér. Spesielt gunstig virker natrium, kalium, litium, natriumhydrid, litiumhydrid, natriumamid, kaliumamid, litiumamid, butyllitium, fenylnatrium og fenyllitium. Reaksjonen kan utfores i slike egnede opplosningsmidler som benzen, toluen, xylen, dimetylformamid,' dioksan, flytende ammoniakk o.l.

De nye forbindelser med formel (III) danner salter med slike mineralsyrer og organiske syrer som f.eks. saltsyre, bromsyre, svovelsyre, fosforsyre, metansulfonsyre, etandisulfonsyre, (3-hydroksy-etansulfo.nsyre, eddiksyre, melkesyre, oksalsyre, ravsyre, fumarsyre, maleinsyre, eplesyre, vinsyre, sitronsyre, benzosyre, salicylsyre, fenyleddiksyre, mandelsyre og picrinsyre.

N-substituerte indol-2-karbonItrilderivater med formel

(III) kan også fremstilles - ved å kondensere indol-2-karboksamid-derivater med formel (VIIV med de reaktive estere av aminoalkoholer med formel (VI), og dehydratisere produktet, f.eks. 1-substituerte indol-2-karboksamidderivater med formel (IV).

I kondensasjonsreaksjonen som utgjor forste trinn i ovenstående reaksjonsskjerna, kan karboksamider med formel (IV) og deres salter fremstilles i hoyt utbytte ved helt og holdent å anvende de samme betingelser og fremgangsmåter som i ovennevnte tilfelle hvor 1-substituerte indol-2-karbonitrilderivater med formel (III) fremstilles fra indol-2-karbonitrilderivater med formel (V).

Videre går dehydratiseringsreaksjonen i annet trinn også lett og med hoyt utbytte ved å benytte samme forhold og metoder som når karbonitriler med formel (V) fremstilles fra indol-2-karboksamider med formel (VII). Videre fremstilles indol-2-karbonitriler som til-svarer disse forbindelser.

De nye forbindelser med formel (IV) kan også danne salter med slike mineralsyrer og organiske syrer som f.eks. saltsyre, bromsyre, svovelsyre, metansulfonsyre, etandisulfonsyre,. (3-hydroksyetan-sulfonsyre, eddiksyre, melkesyre, oksalsyre, ravsyre, maursyre, maleinsyre, eplesyre, vinsyre, sitronsyre, benzosyre, salicylsyre, fenyl-, eddiksyre, mandelsyre og pikrinsyre.

Når de således fremstilte 1-substituerte indol-2-karbonitrilderivater med formel (III) reduseres, fremstilles enkelt 1-substituerte 2-aminometylindolderivater med formel (II).

For fremstilling av forbindelser med formel (II), blir 1-substituerte indol-2-karbonitrilderivater med formel (III) vanligvis underkastet en kjent fremgangsmåte for reduksjon av nitriler til aminer. Dvs. at reduksjonen av nevnte karbonitrilderivater f.eks. utfores ved elektrolytisk reduksjon, reduksjon med alkalimetaller i alkoholer, katalytisk reduksjon med palladium-, nikkel- eller platina-systemkatalysatorer, reduksjon med krom(II)-acetatalkali, eller reduksjon med metallhydridkomplekser som omfatter litiumaluminiumhydrid, borhydrid og deres blandinger med syrer som aluminiumklorid, ferri-kloridj bortriklorid, hydrogenklorid o.l. Særlig er reduksjonen med litiumaluminiumhydrid eller en blanding av f.eks. litiumaluminiumhydrid og aluminiumklorid, natriumborhydrid og aluminiumklorid, natriumborhydrid og bortrifluorid o.l. fordelaktig ved dens enkelhet og selektivitet.

De nye forbindelser med formel (II) kan også danne salter med mineralsyrer og organiske syrer som f.eks. saltsyre, bromsyre, svovelsyre, fosforsyre, metansulfonsyre, etarisulfonsyre, (3-hydroksy-etansulfonsyre, eddiksyre, melkesyre, oksalsyre, ravsyre, maursyre, maleinsyre, eplesyre, vinsyre, sitronsyre, benzosyre, salicylsyre, fenyleddiksyre, mandelsyre og pikrinsyre.

Alternativt kan 1-substituerte 2-aminometyl-indolderivater med formel (II) fremstilles ved å redusere 1-substituerte indol-2-karboksamider med formel (IV).

Ovenstående reduksjon kan vanligvis utfores ved å utsette forbindelser med formel (IV) for en vanlig fremgangsmåte for reduksjon, av karboksamidgrupper til aminometylgrupper. Det vil si at reduksjonen utfores som elektrolytisk reduksjon, katalytisk reduksjon, eller reduksjon med metallhydridkomplekser som litiumaluminiumhydrid, borhydrid og deres blandinger med aluminiumklorid, ferrikldrid, bortrifluorid, hydrogenklorid eller lignende. Spesielt egnede reduk-sjonsmidler er metallhydridkomplekser som litiumaluminiumhydrid og blandinger av f.eks. litiumaluminiumhydrid og aluminium,, natriumborhydrid og aluminiumklorid, natriumborhydrid og bortrifluorid o.l.,

på grunn av deres enkle behandling og selektivitet..

I henhold til ovenstående fremgangsmåte kan-således de ovenstående 2-aminometylindolderivater fremstilles fra tilsvarende indol-2-karboksamidderivater.

De således fremstilte 2-aminometylindolderivater med formel (II) eller deres salter oksyderes i henhold til tidligere be-skreven fremgangsmåte og kan lett overfores til 1-substituerte 5~ fenylbenzodiazepin-2-on-derivater med formel,(I) som er de onskede, sluttprodukter.

Oppfinnelsen belyses ytterligere ved de folgende eksempler.

Eksempel 1

Til en opplosning av.8.5 g 2-aminometyl-5-klor-l-(2f<->di-etylaminoetyl)-3- (o-fluorf enyl)-indol.-dihydroklorid i 80 ml eddiksyre, tilsettes dråpevis en opplosning av 9 g kromsyreanhydrid i 7 ml vann under avkjoling og omroring. Blandingen omrores ved romtemperatur i 16 timer. Reaksjonsblandingen tilsettes til en blanding av 200 ml 28% ammoniakkvann, l60 ml vann og 150 ml metylenklorid ved 10°-20°C under avkjoling og omroring. Det organiske lag fraskilles og den vandige fase ekstraheres med metylenklorid. De organiske lag kombi-neres og ekstraheres med .150 ml 10% saltsyre,., gjores basisk med. ammoniakkvann, ekstraheres med kloroform og torkes over natriumsulfat hvoretter opplosningsmidlet fjernes. Den oljeaktige rest opploses i 100 ml etylacetat, behandles med 6 g silisiumdioksydgel og filtreres.. Filtratet behandles med etanolisk hydrogenklorid og opplosningsmidlet fjernes. Resten omkrystalliseres fra isopropylalkohol hvilket gir

3.9 g 7-klor-l-(2'-dietylaminoetyl) -5-(o-fluorfenyl)-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on dihydroklorid, smeltepunkt 214° - 214.5°C (dekomp.

2-aminometyl-5-klor-l-f2'-dietylaminoetyl)-3-fo-fluorfenyl)-indol-dihydrokloridet som anvendes som utgangsforbindelse i dette eksempel, oppnåes som folger: Til en suspensjon av 4*42 g litiumaluminiumhydrid i 23O ml torr eter, tilsettes 15 g 1-(2'-dietylaminoetyl)-3-(o-fluorfenyl)-5-klorindol-2-karboksamid under omroring. Blandingen omrores under tilbakelop i 4 timer. Etter avkjoling tilsettes 40 ml vann dråpevis under omroring og avkjoling. Det eteriske lag separeres ved dekan-tering, torkes over natriumsulfat og inndampes til 13-4 g 2-aminometyl-5-klor-l-(2t<->dietylaminoetyl)-3-(o-fluorfenyl)-indol i form av en olje.

Dette oljeaktige produkt opploses i etanol og behandles med etanolisk hydrogenklorid under avkjoling. Bunnfallet oppsamles ved filtrering, vaskes med kald etanol og torkes tfl. 2-aminometyl-5-klor-1-(2'-dietylaminoetyl)-3-(o-fluorfenyl)-indol-dihydroklorid, smeltepunkt 2430 - 244°C (dekomp.). Omkrystallisering fra etanol gir en analyttisk prove, smeltepunkt 250° - 253°C

Analyse:

Beregnet for C^H^N^IF.2HC1: C 56.44; H 6.09; N 9-40% Funnet: C 56.08; H 6.04; N 9.14%. ■ Det ovenfor benyttede 1-(2'-dietylaminoetyl)-3-(o-fluor-fenyl)-5-klo'r-indol-2-karboksamid,. oppnåes som folger: Til en opplosning av 15 g 5~klor-3-(o-fluorfenyl)-indol-2-karboksamid i 150 ml dimetylformamid og 150 ml toluen, tilsettes 2.49 g 61.4% natriumhydrid. Blandingen omrores ved romtemperatur i 1. time og deretter ved 50°C i 1 time. Etter avkjoling tilsettes 8.55 g P-N,N-dietylaminoetylklorid til blandingen. Den resulterende blanding kokes under tilbakelop i 3 timer. Etter avkjoling tilsettes ^ 00 ml vann til reaksjonsblandingen under omroring. Det organiske lag

fraskilles og den vandige fase ekstraheres med eter. Eterlaget kom-

bineres med det- organiske lag, torkes over natriumsulfåt og inndampes under forminsket trykk. "Den oljeaktige rest'krystalliseres ved be-" handling rried isopropylalkohol og dette gir I5.7 g 1-(2'-dietylamino-etyl) -3-fo-fluorfenyl)-5-kior-indol-2-karboksamid, smeltepunkt 120.5° - 123.5°C. Omkrysta-llisering fra isopropylalkohol gir 15-4 g av produktet, smeltepunkt 123° - 124.5°^. Den analyttiske prove oppnåes- ved ytterligere omkrystal-lisering fra det samme opplosningsmiddel, smeltepunkt 126°' - 128°C.

Analyse:

Beregnet for C^<H>^ON^CIF: N 10.83 %

Funnet: N 10.63 %.

™\>Sffin = «68 cm"<1>

Fremstillingen av det ovenfor, benyttede 5-klor-3-(o-fluor-fenyl)-indol-2-karboksamid foretas som folger: Til en opplosning av 150 ml etylaceteddiksyre i 400 ml torr benzen settes 33 g kalsiumoksyd i små porsjoner. Blandingen oppvarmes under tilbakelop i flere timer. Ftter avkjoling oppsamles det utfelte faste stoff ved filtrering, vaskes med benzen og torkes til etylkalsiumaceteddiksyre, smeltepunkt 220° - 221°C.

. En blanding av 87 g o-fluorbenzylbromid, 13J g etylkalsiumaceteddiksyre og 300 ml dimetylformamid oppvarmes ved 75°C i 6 timer. Etter ferdig reaksjon fjernes opplosningsmidlet ved destillasjon under nedsatt trykk, og 150 ml etanolisk saltsyre settes, til residuet. Blandingen rores ved romtemperatur for å dekomponere uomsatt salt. Opplosningsmidlet fjernes, ved destillasjon under nedsatt trykk og

200 ml vann tilsettes. Det utskilte gule oljeaktige produkt ekstraheres med eter og det organiske.sjiktet vaskes med vann, torkes over natriumsulfat og konsentreres hvoretter residuet destilleres under nedsatt trykk til 99-4-g f90.8 %) etyl-o-fluorbenzyl-aceteddiksyre, kokepunkt I64<0> - l67°C/23 mm Hg.

Infrarodt absorbsjonsspektrum: ^|<ffin>: 1740, 1720, I59O, 1496 cm"<1>.

Analyse: Beregnet, for C-^H-^FO^: C 65.55; H 6.3O %

Funnet: C 65..4O; . H 6.O4

Til en iskald opplosning av 99«4 -g etyl-o-fluorbenzyl-aceteddiksyre i 42O ml etanol settes dråpevis 150 ml 5° % vandig kaliumhydroksydopplosning ved avkjoling, "og 80 ml isvann tilsettes til blandingen. Til denne blanding settes dråpevis en diazoniumsalt-opplosning fremstilt fra 53*3 g p-kloranilin, l80 ml konsentrert saltsyre, 28.8 g natriumnitrit og 275 ml vann, ved under 5°C <F>tter tilsetningen rores blandingen fortsatt ved under 5°C ^et utskilte oljeaktige produkt stivner gradvis, og det faste stoff oppsamles ved filtrering, vaskes med vann og torkes til 128.4 g (92.2 %) etyl-a-(o-fluorbenzyl)-a-(p-klorfenyl-azo)-aceteddiksyre, smeltepunkt 55°-60°C. Omkrystallisering fra etanol flere ganger gir en analytisk ren prove, smeltepunkt 79° - 80°C.

Infrarod 'absorbsjon,V maks^f in : 1750' 1715 ' l600> 1580' 1495 <cm_1>'

Analyse:

Beregnet for C^^ Cim^ Oy C 61.54; H 4.86; N 7.5; Cl 9.58 % Funnet: C 61.20; H 4.53; N 7.3; Gl 9.56 %.

Til en opplosning av 100 ml konsentrert svovelsyre i 900 ml isopropanol settes 526.5 g etyl-oc-(o-f luorf enyl)-a- (p-klorf enylazo )-aceteddiksyre og blandingen oppvarmes under koking med tilbakelop i 4 timer under samtidig roring. Reaksjonsblandingen avkjoles og fellingen oppsamles ved filtrering, vaskes med vann og torkes og man får 336 g etyl-5-klor-3-(o-fluorfenyl)-indol-2-karboksylat, smeltepunkt l80° - l86°C. Den analyttiske prove omkrystalliseres fra etanol, og får et smeltepunkt 188° - l89°C. Infrarodt absorbsjonsspektrum, maksf<fin;> 3300' 1690' 1550> 1492 cm_<1>-

Analyse:

Beregnet for C-^H^CIFNC^: C 64.25; H 4.09; N 4.4I; Cl. Il.l8.j6 Funnet: C 64.28; H 3.92; N 4.04; Cl 11.32 %.

Til en opplosning av 19 g kaliumhydroksyd i 350 ml metanol settes 45-9 g etyl-5-klof-3-(o-fluorfenyl)-indol-karboksylat og blandingen kokes under tilbakelop i 5 timer. Opplosningsmidlet avdampes under nedsatt trykk og residuet opploses i 400 ml vann. Opplosningen behandles med aktiv kull og surgjores med konsentrert saltsyre til 40.1 g 5~klor-3-(o-fluorfenyl)-indol-2-karboksylsyre, smeltepunkt 25O<0> - 252°C (dekomp.). Tien analyttiske prove omkrystalliseres fra benzen, smeltepunkt .254° - 255°C (dekomp.).

Tnfrarodt absorbs jonsspektrum, Vmaks^<111>: 3440' 2700-2300 (bred-spektrum), l680,1555, 1490 cm"1.

En blanding av 14-5 g 5~klor-3-(o-fluorfenyl)-indol-2-karboksylsyre og 24 g tionylklorid kokes under tilbakelop i 2 timer. Etterat reaksjonen er ferdig fjernes overskudd av tionylklorid ved destillasjon under nedsatt trykk.' Til resten settes 200 ml torr toluen og gassformig .ammoniakk innfores i blandingen under roring og isavkjpling. Fellingen filtreres fra, vaskes grundig med vann og .torkes til-14- g (97.2 %) 5-klor-3- lo-fluorfenyl)-Indol-2-karboksamid, smeltepunkt 213° - 2l6°C.

: Den analyttiske-prove omkrystalliseres fra tetrahydrofuran-benzen, smeltepunkt 227° - 228°C.

Infrarodt absorbs jonsspektrum,"y P^|ffin: 3460, 3300, 3200, 1659,

1592, -I49O cm-<1>.

Analyse:

Beregnet for C-^H^ClFNgO : N 9.71; Cl 12.31 %

Funnet: N.9.84; Cl 12.23%.

Fksempel 2

Ved å folge fremgangsmåten fra eksempel 1, men benytte 5-■ klor-3-fenyl-indol-2-karboksamid istedenfor 5-klor-(o-fluorfenyl)-indol-2-karboksamid, oppnåes 7-klor-l-(2'-dietylaminoetyl)-5-fenyl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, smeltepunkt 79° - 8l°C.

5-klor-3-fenyl-indol-2-karboksamidet, som benyttes som utgangsforbindelse i dette eksempel, oppnåes som folger: En blanding av 131 g p-kloranilin, 255 ml konsentrert saltsyre og 25O ml vann oppvarmes og avkjoles deretter under 0°C. Til blandingen settes dråpevis 222 g 32.3 % vandig opplosning av natriumnitrit ved en temperatur under 10°C under roring, og deretter 115 g natriumacetat. Den resulterende blanding settes porsjonsvis til en avkjolt blanding av 220 g etyl-a-benzylaceteddiksyre, 1000 ml metanol og 200 g vannfritt kaliumacetat ved en temperatur under 10°C, under omroring.

Etter tilsetningen omrores blandingen i 2 timer ved en temperatur under 10°C. Fellingen frafiltreres, vaskes grundig med vann, vaskes med metanol og torkes til 343 g etyl-oc-benzyl-a- f p-klor-fenyl-azo)-aceteddiksyre. Omkrystallisering fra etanol gir et rent stoff med smeltepunkt på 6l° - 62.5°C.

Til en suspensjon av l80 g etyl-a-benzyl-a-fp-klorfenyl-azo ) -aceteddiksyre i 500 ml isopropanol settes dråpevis 50 ml konsentrert svovelsyre. Blandingen oppvarmes under tilbakelop i 2 ,1/2 time og avkjoles deretter.. Fellingen oppsamles ved filtrering, vaskes med isopropanol og tilstrekkelig vann, og torkes til 114 g etyl-5-klor-3-fenyl-indol-2-karboksylat.. Omkrystallisering. fra etanol gir et rent. produkt med smeltepunkt 172° - 172.5°C.

Analyse:,

Beregnet for C-^H^C^NCl: C 67-89; W 4.66;- Cl 11.79 Funnet: C 68.10; N 4.67; Cl 11.71 %.

En blanding av 82 g etyl-5-klor-3-fenyl-indol-2-karboksy-lat og 1.2 liter 2.7 % kaliumhydroksyd-etanolopplosning oppvarmes under tilbakelop i 2 timer. Etanolen avdestilleres og residuet opploses i 300 ml vann. Opplosningen surgjores med konsentrert saltsyre under avkjoling. Fellingen frafiltreres, vaskes grundig med vann og torkes til 72 g 5~klor-3-fenyl-indol-2-karboksylsyre med smeltepunkt 227° - 228°C.

Omkrystallisering fra benzen oker smeltepunktet til 23I C.

En opplosningsblanding av 60 g 3-fenyl-5-klor-indol-2-kar-boksylsyre, 1.2 liter vannfri benzen og 150 ml tionylklorid oppvarmes og kokes under tilbakelop i 3 timer. Etter fullendt reaksjon fjernes opplosningsmidlet ved destillasjon under nedsatt trykk, og man får nesten kvantitativt 64.2 g 3-fenyl-5-klor-indol-2-karboksylsyreklorid.

Gassformig ammoniakk fores inn i en opplosning av 64.2 g 3-fenyl-5-klor-indol-2-karboksylsyreklorid i 1.5 liter torr eter under isavkjoling, og blandingen hensettes i 1 time. Reaksjonsblandingen konsentreres. Fellingene filtreres fra,vvaskes med vann og torkes til 58 g 3-fenyl-5-klor-indol-2-karboksamid, smeltepunkt 217° - 219°C.

Fn blanding av 9-0 g 3-fenyl-5-klor-indol-2-karboksaraid

og 44'5 g fosforoksyklorid oppvarmes under tilbakelop i 15 minutter. Den iskalde reaksjonsblanding filtreres, vaskes med isvann og torkes til 7 g 5-klor-3-fenyl-indol-2-karbonitril, smeltepunkt 212° - 214°C. Filtratet helles opp i isvann og den resulterende felling frafiltreres, vaskes med vann og torkes til ytterligere 1,1 g 5~klor-3-fenyl-indol-2-karbonitril, smeltepunkt 200° - 200.5°C.

Eksempel 3

Med samme fremgangsmåte som beskrevet i eksempel 1, men idet det istedenfor 7-klor-3-(o-fluorfenyl)-indol-2-karboksamid benyttes 5_metyl-3-fenyl-indol-2-karboksamid, oppnås 1-f2<1->dietylamino-etyl )-7-metyl-5-fenyl-1,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin72-on og dets dihydroklorid.

Likeledes får man ved fremgangsmåten beskrevet i eksemp-lene 1 til 3, men idet man istedenfor 7-klor-3-(o-fluorfenyl)-indol-2- karboksamid anvender 5~metoksy-3-fenyl-indol-2-karboksamid, 5-Drom-3- fenyl-indol-2-karboksamid og 5-trifluormetyl-3-fenyl-indol-2-kar-boksamid, produktene 1-(2'-dietylaminoetyl)-7-metoksy-5-fenyl-1,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, 7-brom-l-(2'-dietylaminoetyl)-5-fenyl-1,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on og 1-(2'-dietylaminoetyl)-5-fenyl-7-trifluoretyl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, respektivt, samt deres hydroklorider.

Eksempel 4

Osonisert oksygen fores inn i en opplosning av 50 g 2-aminometyl-5-klor-l-(3'-dimetylaminopropyl) -3- (o-fluorfenyl)-indol-dihydroklorid i 1000 ml maursyre ved 10°C i 6 timer. Til reaksjonsblandingen settes 750 ml eter og 500 g knust is. Blandingen nøytra-liseres med 1500 g 28 % ammoniakkvann. Det organiske sjikt fraskilles og den vandige fase ekstraheres med eter. De organiske sjikt slås sammen og torkes over natriumsulfat og opplosningsmidlet avdampes. Residuet opploses i etanol og behandles med etanolisk saltsyre. Blandingen konsentreres til torrhet under nedsatt trykk. Residuet krystalliseres fra isopropylalkohol til 5-(o-fluorfenyl)-7-klor-l-(3'-dimetylaminopropyl)-1,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-dihydroklorid, smeltepunkt 191° - 198°C (dekomp.).

Under anvendelse av fremgangsmåten i eksempel 1, men ved

å erstatte 5-klor-l-(2'-dietylaminoetyl)-3-(o-fluorfenyl)-indol-2-karboksamid med 5-klor-l-(3'-dimetylaminopropyl)-3-(o-fluorfenyl)-indol-2-karboksamid, oppnåes 2-aminometyl-5-klor-l-(3'-dimetylamino-propyl )-3-(o-fluorfenyl)-indol i form av en olje.

Under anvendelse av fremgangsmåten i eksempel 1, men ved

å erstatte P-N,N-dietylaminoetylklorid med ^-N,N-dimetylaminopropyl-klorid, oppnåes 5~klor-3-(o-fluorfenyl)-l-(3'-dimetylaminopropyl)-. indol-2-karboksamid i form av en olje.

Eksempel 5

Osonisert oksygen fores inn i en opplosning av 50 g 2-aminometyl-5-klor-l-f 2'-dietylaminoetyl)-3-(o-fluorfenyl)-indol-dihydroklorid i 1000 ml maursyre ved 10°C i 6 timer. Til reaksjonsblandingen tilsettes 750 ml eter og 500 g knust is. Blandingen nøy-traliseres med 1500 g 28% ammoniakkvann. Det organiske lag fraskilles og den vandige fase ekstraheres med eter. De organiske lag kom-bineres og tbrkes over natriumsulfat og opplosningsmidlet fjernes. Resten opploses i etanol og behandles med etanolisk hydrogenklorid. Blandingen konsentreres til torrhet under forminsket trykk. Resten krystalliseres fra isopropylalkohol til 5-(o-fluorfenyl)-7-klor-l-(2♦-dietylaminoetyl)-1,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-dihydrokloridj smeltepunkt 217°C (dekomp.). Det infrarode spektrum for denne forbindelse er identisk med det til produktet oppnådd ifolge eksempel 1.

Det ovenfor benyttede 2-aminometyl-5-klor-l-(2'-dietyl-aminoetyl )-3-(o-fluorfenyl)-indol-dihydroklorid, fremstilles som folger: Kn opplosning av 4«4 g 5-klor-l-/~2'-dietylaminoetyl/^-(o-fluorfenyl)-indol-2-karbonitril i 30 ml torr eter settes dråpevis til en suspensjon av 2 g litiumaluminiumhydrid i 300 ml torr eter under roring. Blandingen oppvarmes under tilbakelop i 4 timer, avkjoles, og man tilsetter 30 ml vann. Etersjiktet fraskilles, torkes over natriumsulfat og inndampes under nedsatt trykk til 4*1 g 2-aminometyl-5-klor-f2'-dietylaminoetyl)-3-(o-fluorfenyl)-indol, som en gul olje. Behandling av basen med overskudd-av alkoholisk hydrogenklorid gir dihydrokloridet som omkrystallisert fra etanol gir det rene stoff med smeltepunkt 235.5°.- 236°C.

Det ovenfor benyttede 5-klor-l-(2'-dietylaminoetyl)-3-(o-fluorfenyl)-indol-2-karbonitril, fremstilles som folger: Kn blanding av 3.5 g 5-klor-3-(o-fluorfenyl)-indol-2-karbo-nitril, 40 ml dimetylformamid, 0.75 g natriumhydrid og 50 ml toluen rores ved romtemperatur i 1 time og deretter ved 50°C i 1 time. Etter avkjoling tilsettes 2.1 g P-N,N-dietylaminoetylklorid til blandingen som oppvarmes under tilbakelop i 13 timer. Reaksjonsblandingen avkjoles og helles opp i 200 ml isvann. Det organiske 'sjiktet fraskilles og den vandige fase ekstraheres med eter. K.terekst rakt ene slås sammen med det organiske sjikt og torkes over natriumsulfat. Opplosningsmidlet fjernes under nedsatt trykk. Den.orangegule oljeaktige rest opploses i etylacetat og kromatograferes på silikagel,

og man får 4-4 g 5-klor-(2 '-dietylaminoetyl)-3-(o-fluorfenyl)-indol-2-karbonitril, som en gul olje, som er homogen ved tynnsjiktkromato-grafi.

IR V lllffin : 2220 > 1580» 154<0>. 1492 cm"1.

5-klor-3-fo-fluorfenyl)-indol-2-karbonitrilet fremstilles som folger: En blanding av 20.7 g 3-(o-fluorfenyl)-5-klor-indol-2-kar-boksamid og 107 g fosforoksyklorid oppvarmes under tilbakelop i 20 minutter. Etter avkjoling filtreres felling fra, vaskes med.vann og torkes til I8.7 g 5-klor-3-(o-fluorfenyl)-indol-2-karbonitril, smeltepunkt 185<0> - l86°C. Utbytte; 98.7 %. Omkrystallisering fra benzen får smeltepunktet til å stige til I87<0> - l88°C.

Infrarodt absorbs jonssepktrum ^ P^ffin 3300, 2220, 1546, I492 cm"<1>.

Elementæranalyse (for C-^HgClFNg)

Beregnet: C 66.54;. ,H 2.96; N 10.35 %

Funnet: C 66.80; H 2.80; N 10.51 %.

Eksempel 6

Med den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 5> men idet-det istedenfor P-N,N-dietylaminoetylklorid benyttes 'Y-dietyl-aminopropylklorid, får man 7-klor-l-(3'-dietylaminopropyl)-5-(o-fluor-fenyl)-1,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-dihydroklorid, smeltepunkt 188° - 191°C (dekomp.).

På samme måte får man ifolge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 5> idet det istedenfor P-N,N-dietylaminoetylklorid benyttes •^-N-metylaminopropylklorid, P-dimetylamino-oc-metyletylklorid, og P-(4'-metylpiperazino)-etylklorid, produktene 7-klor-5-(o-fluorfenyl)-1_ f 31-metylaminopropyl)-1,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-dihydroklorid, 7-klor-l-(2'-dimetylamino-1f<->metyletyl)-5-(o-fluorfenyl)-1,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-dihydroklorid, og- 7-klor-5-(o-fluor-fenyl)-l-/~2'-(4"-metylpiperazin)-etyl/-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiaze-.pin-2-on-trihydroklorid, respektivt.

Eksempel 7

Med fremgangsmåten beskrevet i eksempel 5> men idet det istedenfor P-N,N-dietylaminoetylklorid benyttes 'Y<*->(4,-metylpipera-zin)-propylklorid og istedenfor etanolisk saltsyre anvendes en opplosning av maléinsyre i metanol, oppnås 7-klbr-5-(o-fluorfenyl)-l-/~3(4"-metyl-piperazin)-propyl/-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-dimaleat..

På lignende måte får man ifolge fremgangsmåten ved å erstatte P-N,N-dietylaminoklorid med y-/~4'-(2'-etoksyetyl)-piperazin/- propylklorid og ved erstatning av etanolisk saltsyre med en opplosning av maléinsyre i metanol produktet 7-klor-5-(o-fluorfenyl)-1-/~3 »-(4"-/~2"'-etoksyetyl7-piperazin)propyl/-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-trimaleat.

Eksempel 8

Med samme fremgangsmåte som beskrevet i eksempel 5> men idet det istedenfor 5-klor-3-(o-fluorfenyl)-indol-2-karbonitril og P-N,N-dietylaminoetylklorid benyttes 5~klor-3-fenyl-indol-2-karbo-nitril og P-N,N-dimetylaminoetylklorid, oppnås 7-klor-l-(2'-dimetyl-^aminoetyl)-5-fehyl-1,3-dihydro-2H-l,4-benzodiåzepin-2-on.

På samme måte får man med fremgangsmåten fra eksempel 5> men idet det istedenfor 5-klor-3-fo-fluorfenylT-indol-2-karbonitril og P-N,N-dietylaminoetylklorid benyttes 5-klor-3-fenyl-indol-2-kar-bonitril ogf-N,N-dimetylaminopropylklorid, forbindelsen 7-klor-l-(3<»->dimetylaminopropyl)-5-fenyl-1,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-on.

På samme måte får man ved fremgangsmåten fra eksempel 5> men ved istedenfor 5~klor-3-(o-fluorfenyl)-indol-2-karbonitril og B-NjN-dietylaminoetylklorid å bruke 5~klor-3-fenyl-indol-2-karbonitril og P-N ,N-dimetylamino-oc-metyletylklorid, forbindelsen 7-klor-l-(2 dimetylamino-1f<->metyletyl)-5-fenyl-1,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on.

Eksempel 9

Ved samme fremgangsmåte som beskrevet i eksempel 5> men idet det istedenfor 5-klor-3-(o-fluorfenyl)-indol-2-karbonitril og P-N,N-dietylaminoetylklorid benyttes 5-klor-3-fenyl-indol-2-karbo-nitril og P-pyrrolidinetyl-klorid, og istedenfor etanolisk saltsyre benyttes en opplosning av maléinsyre i metanol, oppnås 7-klor-5-fenyl-1-(2'-pyrrolidinetyl)-1,3-dihydro-2H-l ,4-benzodiazepin-2-on-maleat.

Likeledes får man ved fremgangsmåten fra eksempel 5> men ved istedenfor 5-klor-3-(o-fluorfenyl)-indol-2-karbonitril, og P-N,N-dietylaminoetylklorid å benytte 5~klor-3-fenyl-indol-2-karbonitril og P-piperidinetylklorid og istedenfor etanolisk saltsyre å benytte en opplosning av maléinsyre i etanol, produktet 7-klor-5-fenyl-1-(2'-piperidinetyl)-1,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-maleat.

På analog- måte får man ved å folge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 5> men ved å erstatte 5-klor-3-(o-fluorfényl)-indol-2-kar-bonitril og P-N,N-dietylaminoetylklorid med 5~klor-3-fenyl-2-karbo-nitril og P-morfolinetylklorid, og ved å erstatte etanolisk saltsyre med en opplosning av. maléinsyre i etanol, produktet 7-klor-l-(2 morfolinetyl)-5-fenyl-1,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-maleat. Eksempel 10

Med samme fremgangsmåte som beskrevet i eksempel 5j men idet det istedenfor 5~klor-3-(o-fluorfenyl)-indol-2-karbonitril og P-N,N-dietylaminoetylklorid benyttes 5-nitro-3-fenyl-iridol-2-karbo- ; nitril og P-N,N-dimetylaminoetylklorid og istedenfor litiumaluminiumhydrid og torr eter benyttes natriumborhydrid og bortrifluorid-eterat, og torr tetrahydrofuran, oppnås 1-(2'-dimetylaminoetyl)-7~nitro-5-fenyl-1,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-dihydroklorid, smeltepunkt 232° - 233°C (dekomp.).

Likeledes får man ved fremgangsmåte beskrevet i eksempel 5, men istedenfor 5-klor-3-(o-fluorfenyl)-indol-2-karbonitril og B-N,N-dietylaminoetylklorid bruker 5-nitro-3-fenyl-indol-2-karbonitril og </>Y"-N>N_dimetylaminopropylklorid og istedenfor litiumaluminiumhydrid og torr eter bruker natriumborhydrid og bortrifluorid, og torr tetrahydrofuran, forbindelsen 1-(3<*->dimetylaminoetyl)-7-nitro-5-fenyl-1,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-hydrokl'orid, smeltepunkt 191° -

192°C (dekomp.).

5-nitro-3-fenyl-indol-2-karbonitrilet som utgangsforbindelse i dette eksempel oppnås som folger: En blanding av 25 g fenylpyrodruesyre, 23 g p-nitrofenyl-hydrazin, 4^0 ml eddiksyre og 450 ml konsentrert saltsyre oppvarmes' i to timer.

Reaksjonsblandingen avkjoles og helles oppi isvann. Fellingen frafiltreres og vaskes med vann og torkes til 40 g 5~nitro-3-fenyl-indol-2-karboksylsyre. Fn prove omkrystalliseres fra etanol og gir krystaller'med smeltepunkt 299°c (dekomp.). Analyse:

Beregnet for C-^H-^O^ :' C 63.83; H 3-57; N 9.92 %

Funnet: C 63..4O; H 3.5I; N 10.02 %.

En blanding av 27-5 g 5-nitro-3-fenyl-indol-2-karboksyl-syre og li5 g tionylklorid oppvarmes under tilbakelop i 30 minutter. Overskuddet av tionylklorid fjernes under nedsatt trykk og residuet opploses i 400 ml vannfri tetrahydrofuran. Gassformig ammoniakk innfores i opplosningen under isaykjoling. Fellingen frafiltreres, vaskes med vann og deretter i etanol og torkes til 14-5 g 5-nitro-3-fenyl-indol-2-karboksamid, smeltepunkt 299° - 302°C.

Tetrahydrofuransjiktet konsentreres til torrhet under nedsatt trykk og residuet' vaskes med vann, etanol og eter fortlopende, og torkes til ytterligere 12.1 g 5~ni'tro-3-f<>>enyl-indol-.2-karboksamid, smeltepunkt 295- 5° - 297°0. Omkrystallisering fra metanol gir en analytisk prove med smeltepunkt 302°C.

Analyse:

Beregnet for C-^H^O^: ' C 64.05; H 3.94; N I4.94 %

Funnet: ' c 64..I3; H 3.89; N 14.15 %.

En blanding av 13«5 g 5-nitro-3-fenyl-indol-2-karboksamid og 59 g fosforoksyklorid oppvarmes under tilbakelop i 30 minutter. Reaksjonsblandingen helles på knust is under roring.' Fellingen frafiltreres, vaskes med vann og torkes til 11 g ^- nltro- J- fenyl-indol-2-karbonitril, smeltepunkt 26l°C. Omkrystallisering fra metanol gir

blekgule. nåler, smeltepunkt.263<0> - 264°C.

Analyse:

Beregnet for C-^HgO'^ :: C 68.'44; H 3-45; N 15-95 %

Funnet: C 68.61; H 3-07;. N 16.19 %.

Eksempel 11

Til en suspensjon av 10 g 1-f2'-dietylaminoetyl)-3-(o-fluor-fenyl)-5-klor-indol-2-karboksamid og 20 ml toluen, tilsettes 7-9 g fosforoksyklorid. Blandingen oppvarmes under tilbakelop i 3 timer under omroring. Ftter avkjoling helles reaksjonsblandingen i 20 ml isvann. Det resulterende bunnfall oppsamles ved filtrering, vaskes med vann og torkes hvilket gir 10.g av et fast stoff med smeltepunkt 155° - 170°C. Omkrystallisering fra isopropylalkohol gir fargelose prismer med smeltepunkt I83<0> - 190°G. Dette produkt (1,5 g) behandles med metanolisk ammoniakk og dette gir 1.3 g 5-klor-l-(2'-dimetyl-aminoetyl)-3-(o-fluorfenyl)-indol-2-karbonitril i form av en olje.

Denne forbindelse identifiseres ved sammenligning av dens infrarode spektrum med spektrumet til forbindelsen oppnådd i eksempel 5. Ved reduksjon og oksydasjon slik som i eksempel 5 oppnåes 7-klor-1-(2'-dietylaminoetyl)-5-(o-fluorfenyl)-1,3-dihydro-2H-l,4-benzo-diazepin-2-on-dihydroklorid.

Claims

Fremgangsmåte ifolge patent nr.122.309 for fremstilling av 1-substituerte benzodiazepinderivater og deres salter, med den generelle formel:

hvor A er en rettkjedet eller forgrenet alkylengruppé med 1-5 karbonatomer, R-^ er et hydrogenatom, et halogenatom, en nitro-, lavere alkyl-, lavere alkoksy- eller halogenert alkylgruppe, R2 er hydrogen, et halogenatom, en nitro-, lavere alkyl-, lavere alkoksy- eller halogenert alkylgruppe, R^ er et hydrogenatom eller lavere alkylgruppe, og R^ er en lavere alkylgruppe, og hvor R^ og R^ sammen med tilstøt-ende nitrog;enatom kan danne en usubstituert eller hydroksyalkyl-, alkoksyalkyl- eller alkenyloksyalkylsubstituert pyrrolidino-, piperi-dino- eller morfolinogruppe, karakterisert ved at et 1-substituert aminometylindol-derivat med den generelle formel: eller et salt derav, hvor A, R-^, R2, R^ og R^ har den ovenfor angitte betydning, omsettes med et oksydasjonsmiddel, og, om onsket, omdann-else av de erholdte forbindelser til deres salter på i og for seg kjent måte.