DE1806106A1 - Verfahren zur Herstellung von Nitrobenzodiazepin-Derivaten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Nitrobenzodiazepin-Derivaten

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DE1806106A1 DE19681806106 DE1806106A DE1806106A1 DE 1806106 A1 DE1806106 A1 DE 1806106A1 DE 19681806106 DE19681806106 DE 19681806106 DE 1806106 A DE1806106 A DE 1806106A DE 1806106 A1 DE1806106 A1 DE 1806106A1
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Description

DR. ELISABETH JUNG. DR. VOLKER VOSSIUS, DIPL.-ING. GERHARD COLDEWEY
8 MÖNCHEN 23 · S I E G ES ST RA8SE 26 · TELEFON 346067 · TELEGRAMM-ADRESSE: INVENT/MONCHEN
30. Ok 1.1968.
UoZcD S56 (Yo/lcä) .
POS - 15688
SÜMI20M0 CHEMICAL COMPANY, LTD., Osaka, Japan
"Verfahren zur Herstellung von Nitrobensodiazepin-Derivaten"
Die.Erfindung betrifft ein neue3 Verfahren sur Herstellung von BenKOdias5epin~Der!vaten der allgemeinen Formel I
^CH5
NO2 H SO
in der X ein Y/asserstoff- oder Halogenatom bedeutet, und deren
Salzenο
Bekanntlich sind die Benzodiazepin-Derivate der vorstehenden allgemeinen Formel I wertvolle Arzneimittel, die als Tranquilizer , Muskelrelaxantien,. Spasmolytika und Hypnotike. . rerwende-t werden? vgl» L0H, ■ Sternbach et alop J0 Med;. Chem.. Ban.d 6P Seite 261,. · 909824/13 k 5
POSTSCHiCKKONTOi MÖNCHEN MIT»·. BANKKONTO. DEUT8CHI BANK A.G. MÖNCHEN. LE0P0LD8TR. 71, KTO. NR. 60/3579*
SAD ORKaINAL
■ .· '. . . 1806roe
Bs sind verschiedene Verfahren zur Herstellung dieser Benzo« diazepin-Derivate bekannt· So erhält man sie s,B, in schlechter Ausbeute durch Umsetzung eines 2«Amiri0benzophenon~:Derivats mit Glycin-hydrochlorid oder Glyoinäthyles'fcerj vgl« SBP0 1 145 626.
Benzodiazepin-Derivate werden auch hergestellt durch, umsetzung der Bromacetamid~Derivate von Aminonitrobenzophenon mit Ammoniak und Cyclisation der erhaltenen Aminoaoetamid-Derivate; vgl« Ix. H« Sternbach et al.», J. Ked. Chem«, Band 6, Seite 261 und DBPoI-136 709.
7-liitrofoensodiazepin«Derivate v/erden durch unmittelbare Nitrierung der entsprechenden Benzodiazepin-Derivate mit einem Gemisch aus konzentrierter Schwefelsäure und Kaliumnitrat hergestellt; vglo L. H, Sternbach et al.» J» Mede Ohem*, Band 6, Seite 261 und DBP, 1 136 709. . '
Aufgabe der Erfindung ist e&P ein neues und wirtschaftlicheres Verfahren zur Herstellung der Benzodiazepin~Dearivate der vorstehenden allgemeinen Formel I aur Verfügung zu stellen, das · glatt und in hoher Ausbeute verläuft«.
Gegenstand der Erfindung ist somit ein ,Verfahren zur Herstellung der Bensodiazepin-Derivate der allgemeinen Formel· I9 das dadurch gekennzeichnet ist» dass man ein 2-Aminomethylindcl~ der allgemeinen Formel IX
909824/1345 ClX M
BAD ORIGINAL
in der X die vorstehende Bedeutung hat. oder dessen SaXs1 mit einem Oxydationsmittel behandelt»
Sa ist überraschend, daaa man nach das erfin&ungageaaasan Tar» fahren ausgehend yon einer Indolverbindung den 5-gliedrig·» Ring zu einem 7-gliedrigen Hing erweitern kann» Sine derartige Ringerweiterung ist bisher in der Literatur nicht beschrieben.
Die im Verfahren der Erfindung eingesetzten 2-Aminonethyllndol-Derivate der allgemeinen formel II sind neue Verbindungen, die sich in einfacher Welse,s.B0 durch Hydrierung der entsprachen« den Indol-2-oarbonitrile.herstellen lassen. Auch die Indol-2-
* sich
carbon!trile sind neue Verbindungen, die/fc.B. duroh Aaidierung der freien Inäol-2-carbonsäuren und ansehlieäsende Dehydratisierung der Säureamide herstellen lassen. Auch die Indol-2-oarboneäuren sind neue Verbindungen/die B0B. aus Hitrophenylhydrazin und Fhenjlbrenstraubensäure-Derivaten hergestellt werden^
Sämtliche vorgenannten Verbindungen können glatt und in hoher Ausbeute erhalten werden. Somit ist daa Verfahren der Erfindung besonders wertvoll sur technischen Herstellung der Benaodiaeepin-Derivate. Die vorstehend genannten Verfahren werden durch das nachstehende Reaktionssohema λ tirläutert»
909824/1345
8AD ORIGINAL
Reaktionsschema A
Vn-NH9 ,+
H' ά
R^COCH-COOR1
?H
NO
2··
Nitrophenyl- ^Phenylbrenztrau- 4 Nitro benzol/1- oUBenzyl-/*- hydraziiä '^: i ' bensäure^DeriVat ' diazonium- - keto-toartionsjäure-
■ ·,.'■ . salz " "7 ester
^TV-N - N » .C - .COOR^ H
··. ■ CH^- ■
' Phenylhydrazon·' -Derivat • [VH] ..
Indol-2-carbonsäure-Derivat
'" [viii] ■ ■·
NO,
TT^CO-HaI
. Indol-2-carbonsäurehalogenid-JDerivat
909824/1345
8AD ORKSiNAt
jndga-2-carboxamid-Döiivat
fndol-2-carbonitril-Derivat
NO2 H
2-Aminonie thylind ol-Der ivat
.M
. i
NO,
909824/1345
Benzodiazepin-Derivat .:
[i]
In den /vorstehenden Reaktionsgleichungen badoutet R einen Alkylreet mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z«Bo oinen' Kethyl-p .Äthyl-P Isopropyl- oder tert,-Butylrestp R" iat ein Allsylreat mit 1 "bis 4 Kohlenstoffatomsnt z.B* ein Methyl- oder Äthyl-
"3 1
rest, Ä ist der Rest R oder ein Wasserstoffatom, X.ist ^jit Wasserstoff· oder Halogenatora, s.B« ein 3?luor-s. Chlor-* ode.r Broraatom, und Y ist ein Halogena'tom,- z.B»' ein Chlor·* oder Brom« at Ota» ·, *
Pas Verfahren, der Erfindung wird nachstehend ia einzelnen erläutert.
(A) Herstellung der Phenylhydrazon-Derivate der JPormel VII
Die im Verfahren, der Erfindung verendeten Phenylhydrason^Da·=- rivate der allgemeinen Formel VII sind neue Verbindungen» die entv/eder durch Umsetzung eines entsprechenden Nitrophenylhy«· drazin-Derivats der allgemeinen Formel IH oder dessen Salz mit dem Phenylhrenztraubensäure-JDerivat der allgemeinen Formel I? oder durch Umsetzung des Nitro'oenzoldiäzoniumsalzes der allgemeinen Formel V mit dem «-Benzyl-ß-ketooarbonsäureeater der allgemeinen Formel VI hergestellt werden. Im letztgenannten ]?all aind die erhaltenen Phenylhydrason-Derivat© nur;diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel VII, in der R nit dein Host H identisch ist und kein Waaserstoffatoja >ö£eu~- Man erhält also Phenylhydrazon-Derivate der allgemeinen YIIa
-U-N=O- COOR1 9 0 9824/734 5
X .
BAD ORIGINAL
: IIB
Die Umsetzung des Hitrophenylhydrassins der allgemeinen Formel III mit dem Ibenylbrenstraubensäure-DeriTat der allgemeinen Formel IV wird nachstehend erläutertt
Das Phenylhydrason-Derirat der allgemeinen Formel VII wird durch umsetzung dee Hltrophenylhydrasine der allgemeinen Formel IXX oder dessen Sale mit dem PhenylbrenEtraubensäurederivat dtr allgemeinen Formel IV hergestellt« Diese Umsetzung wird vorsugaweise in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, i.B» eines niederen Alkohole, wie Methanol oder Äthanol, durchgeführt* Die Reaktionstemperatur ist nicht besonders kritisch, sie kann gewohnlich zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels liegen. Beiepiele für die SaIββ des Nitrophenylhydrazine sind die Salze mit anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure oder Schwefelsäure» oder mit organischen Säuren, wie Eseigsäure oder Oxalsäure· Dme Nitrophenylhydrazin der alleemeinen Formel III oder dessen.Sale wird in mindestens äquimolaren Mengen sum Phenylbrenstraubensäure-Derivat eingesetzt«
Beiepiele für die nach dem Verfahren der Erfindung erhältlichen Phenylhydrazon-Derivate der allgemeinen Formel VII sind Phenylbrenstraubensäuremethylester-pHnitrophenylhydrason, Phenylbrenstraubensäureäthylester-p-nitrophenylhydrason, PhenylbrenBtraubensäure-tert.-butylester-p-nitrophenylhydrasoni PhenylbrenEtraubeneäure-p-nitrophenylhydrason, PhenylbrenEtraubensäure-m-nitrophenylhydrason, Phenylbrenetraubeneäure-ö-ni trophenylhydraeon,
n-Chlorphenylbrenztraubensäure-p-nltrophenylhydrason,
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BAD ORfQiNAt
s*- Q <su--
o»Fluorphenylbrenztraubensäure~p-nitrophenylhydrazonΡ o-Brompbenylbrenztraubensäure-p-nitrophanylhydraeon, P'-Chlorpheny !brenztraubensäure-ρ-nitrophenylhydraeon, m-ChlorphenylbrenztrauDensäure-p-nitrophenylhydraBOn und o-Chlorphenylbrenztraubeneäureäthylester-p-nitrophenylhydrazon.
Das Phenylhydrazon-Derivat der allgemeinen Formel VIIa kann durch Umsetzung des (fcBenzyl-ß-ketocarbonsäureeetera dar allgemeinen Formel VI mit der Nitrobenzoldiazoniumverbindung der allgemeinen Formel V in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Wasserf Methanol oder Äthanol, und in Gegenwart einer Baae, wie Natriumhydroxyd; Kaliumhydroxyd, Kaliumcarbonat, Natriummethylat, Natriumäthylatt üatriumacetat oder Kaliumacetat; erhalten werden» Die Umsetzung verläuft glatt» Wegen der Instabilität des Diazoniumsalzeβ wird die Umsetzung vorzugsweise unterhalb 1O0C, inabesondere unterhalb 50C durchgeführt. Beispiele für Phenylhydrazon-Derivate dar allgemeinen Formel VIIa, die nach dem Verfahren der Erfindung hergestellt werden könnenι sind Phenylbrenztrauben3äureraethyleeter-p-nitrophenylhydrazon, Fhenylbrenztraubenaäureäthyleater-pHriitrophenylhydrazont JPhenylbrenztraubenaäure-tert.-, -butylee ter-p-ni trophenylhydrazon P PhenyIbrenatraubensäureäthylester-m-nitrophenylhydrazon, o-Chlorphenylbrenztraubensäureäthylester-p-nitrophenylhydrazonj o-Bromphenylbrenztraubensäureäthyleeter-p-nitrophenylhydrazon, o-Fluorphenylbrenztraubeneaureathyleater-p-nitrophenylhydraeon, p-Chl orphenylbrenztraubensäureäthy lea ter-p-ni trophenylhydrazon und m-ChlorphenylbrenztraubenaäuraJlthyleater-p-aitrophenylhydrazon»
90982A/1345
• V SAD ORiGJNAL
Obwohl swei Isomere (ayn- und anti-Form) der Phenylhydrason-Derivate der allgemeinen Formel YII beobachtet werden, können beide Isomere in die nächste Reaktionsstufe eingesetzt werden«
(B) Herstellung der Indol-2-carbonsäure-Derivate der allgemeinen Formel VIII
Die Indol-»2-earbonsäure~Derivate der allgemeinen Formel VIII werden durch Behandlung der Phenylhydrazon-Serivate der allgemeinen Formel VII mit einer Säure in einem geeigneten lösungsmittel erhalten« Als Lösungsmittel werden z.B. niedere Alkohole, wie Methanol» Äthanol, Isopropanol oder tert,-Butanol, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benaolr Toluol oder Xylol, Carbonsäuren, wie Ameisensäure oder Essigsäure, oder andere organische Lösungsmittelρ wie Chloroform oder Cyclohexan, verwendet, Besonders bevorzugt sind Carbonsäuren, wie Ameisensäure oder Essigsäure, oder Alkohole»
Als Säure kann z.B» eine Mineralsäure, wie Salzsäure, Bromwasserstoff säure, Schwefelsäure; Phosphorsäure oder Polyphosphorsäuren eine organische Säure, wie Ameisensäure oder Essigsäure, oder eine andere sauer reagierende Verbindung, wie Lewisaäuren, ZoB, Zinkchlorid, Eiaer(lll)-chlorid, AluminiUBichlorid oder Bortrifluorid, verwendet werden« Die Umsetzung wird gewöhnlich bei erhöhter Temperatur durchgeführt.
Beispiele für erfindungsgemäss herstellbare Indol-2-earbon-
säure-Derivate der allgemeinen Formel VIII sind 5-Ni tro-3-phenylindol-2-carbon8äur·,
5-Ni t r ο ~5"phenyl indol~'2-oarbonsäureäthyle81 er, 5-Nitro 3-phenylindol-2-oarbonaäuremethyleettr,
90982Λ/13Α5
BAD "OftlÖWXt
5-Ni tro~3-phenylindol-2~carboKi säure-tert.-butylee tar, 6- (oder 4)-Hitro-3~phenylindol-2~oarboneäureäthylester, 7-Nitro-3-phenylindol~2~carbonsäure,
3-(o-Chlorphenyl)-5~nitroindol-2-oarboneäure, 3-(o-Bromphenyl)-5-nitroindol-2-oarbonsäure, 3-(o-Fluorphenyi)-5~nitroindol-2-carbonsäure, 3-(m~Chlorphenyl)-5~nitroindol--2-carbon8äure und 3-( p-Chlorphenyl)-5-nitroindol-2-carbonsäure·
* Die Indol-2-oarbonsäure-Derivate der allgemeinen Formel VIII können auch unmittelbar durch Umsetzung dea Nitrophenylhydrazine der allgemeinen Formel III oder dessen SaIs mit dem Phenylbrenztraubeneäurederlvat der allgemeinen Formel 17 erhalten werden« Die Umsetzung kann in einem Lösungsmittel, b.B» einem Alkohol, wie Methanol, Äthanolp Isopropanol oder tert„-Butanole einem aromatischen Kohlenwasserstoffp wie Beneol, Toluol oder Xylol, einer Carbonsäure, wie Ameisensäure oder Üseigeäure, oder einem anderen inerten organisolien Lösungsmittel, wie Acetonρ Chloroform oder Cyolohexan» vorzugsweise in Gegenwart eines sauren Katalysators„ x,B. einer Mineralsäure, wie Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff, Schwefelsaure, Phosphorsäure, oder Polyphosphorsäure, einer organischen Säure, wie Ameisensäure oder Essigsäure, einer Lewis-Säure ,wie ZinJcohlorid0 Bisen(III)-ohlorid, Aluminiumohlorid oder Bortrifluoridp oder einem Kationtnharsaustauaoher, durchgeführt werden» Ale Salse des Phenylhydraelns der allgemeinen Formel III können z, B0 Salse anorganischer Säuren» wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, oder organischer Säuren, wie Essigsäure oder Oxalsäure, verwendet werden«
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BAD ORfGlNAL
.e TJm£e"t-5Sung wird unter Simulieren I3jO.:Uf0v.nßsn v/ie dio vorstehend gcociiilderto iic.votQlXvmg dor aäurs-Derivats der allgemeinen Forrusl Vin aus den ßoii-DerivaHjon, Wenn dio tlmaetzv.ns jje.doch untsr milden Bedißgtm gen durehgefiüirt v/irdt erhält man dio Phenylhydraaojfi-Derivate der allgemeinen IOriael Hl0 In· .diesem EaIl isfdie laolierunß der PhenylhydraEOii-Derivate nicht uatedlngt orforderlioh iür diese Cyolisationsrealction.
Beispiele fUr die erfindungsgemäss .herstellbaren bonsUurederivate der allgemeinen. Formel VIII sind 5~Kitro-3-phenylindol-2~cart)onsäure,
5-i?itro-3-phenylindol-2~carbonsäureäi;hylea1;e«, S-lfitro^-phenylindol^-earTDonsäure-tert .-butylester, 6- (oder 4)-lIitro-3-phenylindol-2«oarbonsäuref 7-Nitro«3-phenylindol-2~carbonsäure, 3=-( o«Chlorphenyl )-5-ni'fcroindol«2«carbonsaure, 3-( o-Fluorphenyl )-5-ni'fcroindol-2?»Garbonsäure, 3-( o-Broraphenyl )<-5-nitroindol-»2~carbonsäure, 3«.(sa«-Ciilorphenyl)-5- nitroindol-2-oarbonsäure und 3-(p~Chlorphenyl)~5-nitroindol-2-carbonsäure.
Man kann die Indol-2-carbonsäurG^Dsrivate der allgemeinen Formel Villa
[Villa] 909824/1345
SAD
in der R und X die vorstehende Bedeutung hafen, auch unmittelbar durch Umsetzung der fiitrobenzoldiazoniumverbindung der allgemeinen Formel V mit dem a-Benzyl-ß-ketooaroonsäureeeter der allgemeinen Formel VI herstellen* Diese Umsetzung wird in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Wasser, Methanol oder Äthanol( in Gegenwart einer Base, wie Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Natriumcarbonat ρ Kaliummethylatt N&triumäthylat, Natriumaoetat oder Kaliumaoetatf durchgeführte Wegen der Instabilität der Benzoldiazoniumverbindung wird die Umsetzung vorzugsweise unterhalb 100Ct insbesondere unterhalb 50C durchgeführt, Die aneohliessende Behandlung des Reaktionsproduktes mit einer Säure liefert den Ester eines lndol-2»carbonsäure~Derivats der allgemeinen Formel Villa«» Vorzugsweise wird das bei dieser Um« setzung gebildete Zwischenprodukt jedoch einmal isoliert und mil einer Säure in einem organischen Lösungsmittel behandelt, wobei sehr glatt der gewünschte Ester des Indol-2-oarbonBäure-Derivate der allgemeinen Formel Villa in guter Ausbeute erhalten wird. Für diese Umsetzung eignet sich als Säure ζ·Β. eine Mineralsäure, wie Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Polyphosphorsäuren oder eine Lewis-Säure,, wie Zinkohlorid, Bisen(III)-ohloride Aluminiumchloride Zinn-(IV)-Chlorid oder Bortrifluorid, Besonders bevorzugte Lösungsmittel bei dieser Umsetzung sind Alkohole, wie Methanol, Äthanol und Ißopropanolp aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Ben-
Toluol und Xylol, Carbonsäuren, wie Ameisensäure und Eq~ eigeäure, oder übliche organische Lösungsmittel, wie Aceton, Chloroform und Cyclohexane
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6AO OHiGINAL
Bsiapiela ilia? die naoh äiess» Verfahren dei· SrfJ«i)uij3 liü.v:"5:^}.!-. • fearen Inaol-Z-carTjcneltura^Qrivaio öo» " £3i».d
5~Hii;ro-3-pheiiylindol-2--CGie'bonsättrö-te5r1? ♦ «butyleo t er, fe-{oder 4)-Kitro-3-plienylindol-2-ca3?i3OÄSäurcät3(iylestor,
3-( o-Ohlorphenyl )-5-*aitroindol-2~carbonsäureäthylester, 3~( o-Bromplienyl )«5~nitroindol-2-carl3onsäureäthyles1:er, 3- (o-Pluorplienyl )-5-ni troindol«-2-cari)onsäureätliylester» ^-(in^ChlorpheziylJ-S-nitroittdol^-car'bonBäureä'fcliylester und. 3-( p-Chlorpheayl )-5-nitroindol~2~carl)on8äureäthylester ·
Die Indol-2«carbonsäure-Derivate der allgemeinen Formel Villa werden in die Zndol-2-carl)onsäure-uerivate der allgemeinen Formel VIIIb ■
[viiid]
, in der X. die vorstehende Bedeutung hat. Zu dieeem Zweck werden die vorgenannten Indol-2-oarbonsäureester in einem Lößungsmittel verseift» Als Lösungsmittel wird;Wasser oder sin niederer Alkohol, wie Methanol, Äthanol oder Iso~ propanolgverwendet. Es. Kann auch ein organisches Lösungsmittel, wie ein niederer Alkohol, Aceton,, i'etrahydrofuran oder ÄthyXen-■ glylcol^in Gsgenv/art von Wasser verwendet werden· Zur Verseifung
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8AD ORfQiNAL
werden Basen verwendet, wie Alkalimetalle, e,B„ Natrium, Kalium ader Lithium; Alkalimetallhydroxyde, wie Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd, Alkalimetallcarbonate, wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, £rdalkalimetallhydroxyde0 wie Bariumhydroxyd oder Calolumhydroxyd, oder wässriges Ammoniak, Alkalimetalle oder Alkttlimetallhydroxyde werden bevorzugt» Sie Umsetzung verläuft bei Raumtemperatur? sie wird jedoch vorzugsweise bei er* höhter Temperatur durchgeführt« Weiterhin können die Indol-2-carbonsäurederivate der allgemeinen Formel Villa auoh in einer organischen Säure, wie £ssigaäure oder Propionsäure, in Gegenwart einer Mineralsäure verseift werden» Wenn der nest R ein terto-Butylrest ist, kann man die Indol-2-oarbonsäure~Derivate YIIIa auch durch Erhitzen mit einer Mineralsäure oder Toluolsulfonsäure in die freien Säuren verwandeln» Die gewünschte Verbindung kann auch als Metallsalz oder Ammoniumsais erhalten werdenο
Beispiele für erfindungsgemäss herstellbare Indol-2-oarbon~
säuren der allgemeinen Formel VIlXb sind 5~Nltro~3~phenylindol-2-oarboneäure}
6-(oder 4)-Nitro-3~phenylindol-2-Garbonsäure,
T-Hitro-J-phenylindol^-carbonsäure,
5-Hitro-3-(o-ohlorphenyl)-indol-2-carboneäure 9 5-»itro-3-(o-fluorpheny1)-indol-2-oarboneäure, 5~Nitro-3-(m-chlorphenyl)-indol-2-carbon§äure und 5-Iitro-3-(p-ohlorphenyl)-indol~2-carbonsäure.
909824/13A5 SAD ORIGINAL
vn j^j.],.^ cuv.'"--^1·*5-11 ^'"" eine:· raei^^teiiaca» JJ:;ri.v«fc üss
-N = O- COOH
y' [VHb]
in der der Rest R in. der Pormel VIX ein WassqrsiiofXaioui iat, oder durch Umsetzung des Kitrophenylhydraain-DGrivaiio der all' gemeiAen Porinel III mit einer Phenylbrenztraubensäure der* allgemeinen Formel IVb . · .
CH2-C- COOH
hergea-tellt werden· *
(C) HerstelluGjg der Indol-2-earboxamid-Derivate X
Die Indoi^-carboxamid'H.Derivate der allgemeinen Pormel X sind neue Verbindungen, die durch Umsetzung der.vorgenannten Xndol-2~carbonsäuren VIIIb mit einem Halogenierungsmittel in Gegenv/art oder Abv/esenheit eines inerten Lösungsmittels und Umsetzung der erhaltenen Carbonsäurehalogenide der allgemeinen formel IX mit Ammoniak hergestellt werden. Die Halogenierung wird in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie Benzol, toluol, Chloroform, Methyl enclil or id1 oder Tetraohlorkohlen- ' stoff, durchgeführt* Beispiele für Halogenierungsmittel sind Thionylohlorid, Phoaphortrichlorid%, Ifaosphortribrontid, Pliosphorpentachlorid,. Phosphoroxychlorid und Phosgen. Die Re-
909824/1345
BAD
akti Gasgeschwindigkeit kann durch Zusatz einer Baaep wie Fyridin oder DimethylformamidP beschleunigt werden. Weiterhin kann die Indo1-2-carbonsäure entweder in Form der freien Säure oder als Metallsalze zöB< als Natriumsalz, verwendet werden.
Zur Isolierung des Reaktionsproduktee kann das Lösungsmittel und überschüssiges Halogenierungsmittel abgetrennt und das Produkt mit einem inerten Lösungemittel extrahiert werden» In diesem Fall ist die Isolierung oder weitere Reinigung des Produktes nioht immer leicht« Zur Herstellung der Indol-2-earbonsäureamide aus den entsprechenden Carbonsäurehalogeniden ist jedoch die Isolierung oder Reinigung nicht immer notwendig, und es können Rohprodukte oder Reaktionsgemische verwendet werden. Nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren erhält man z.B.o das Chlorid oder Bromide
Beispiele für die nach dem Verfahren der Erfindung herstellbaren Indol~2-6arbonsäurehalogenide der allgemeinen Formel IX sind
5~Nitro~3~phenylindol~2-oarbonsäureohlorid, 6-( oder 4')· Iltro-3~phenylindol~2~earbonsÄurechlorid „ 7-Hitro"3~phenylindol"2~oarbon8äurechlorid, 5"Nitro-3-phenylindol->2~oarbonsäurebromidff 3~(o-Chlorphenyl)-5-nitroindol-2-oarbonsäureohlorid, 3-(o»Bromphenyl)-5■nitroindol-2-oarbonsäureohlorid, 3-( o«-Fluorphenyl )-5~ni troindol-2~oarbonsäurechlorid f J-(p-Chlorphenyl)-5-nitroindol-2-earboneäureohlorid und 3~(«~C!hlorphenyl )-5~nitroindol~2-oarbonsäurechlorid.
Die Amidiorung der Indol-S^carbonsäurehalqgenide IX wird vorijugaweiae in Gegenwart eines Lösungsmittels, s.b. eines nie-
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deren Alkohole; wie Methanol oder Äthanol» oder eine« organlachen Lösungsmittels, wie Äther, Aoaton, Benzol, Toluol,Xylol, Ghlorbenaol oder Chloroform, durchgeführt»
Die Amidierung kann durch Einleiten von Ammonlakgae in das Reaktionsgemisoh oder duroh Zugabe einer Alkohollöeung von Ammoniak, z«B. einer Lösung von Ammoniak in Methanol oder Äthanol, oder einer wässrigen Ammoniaklösung erfolgen« Sa die Uoeetzung bei Raumtemperatur verläuft, ist ein Erhitzen oder Kühlen nicht immer erforderlich. Gegebenenfalls kann jedoch die Reaktion unter Erwärmen oder Kühlung durchgeführt werden.
Die nach dem Verfahren der Erfindung herstellbaren Indol-2-oarboxamid-Derivate der allgemeinen Formel X btsitsen dämpfende Wirkung auf das Zentralnervensystem.
Beispiele für erfindungsgemäss herstellbare Indol-2-carboxaeid- Derivate der allgemeinen Formel X sind
5~Nitro-3~phenylindol~2-oarboxamld,
6- (oder 4.)~Nltro~3-phenylindol-2-carboxaraid,
7~Nitro-3-phenylindol~2-oarboxamid,
3-(o-Chlorphenyl)-5-nitroindol-2-earboxamid,
3-(0-Bronmhenyl)-5-nitroindol-2-carboxamid f
3-(o~Pluorphenyl)-5-nitroindol-2-carboxamid»
3-(p-Chlorphenyl)-5-nitroindol-2-carboxamid und
3-(m-Chlorphenyl)-5-nitroindol-2-oarboxamid.
(D) Herstellung der Indol-2-oarbonitrll-£)erivate der allgemeinen Formel XI
Die neuen Indol^-carbonltril-Derivate XI können duroh Ab-
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Spaltung von Wasser aus desk Indol-2~oarboxamid-Derivaten X hergestellt werden« Die Waeserabspaltung wird durch Erhitzen der Verbindungen, vorzugsweise in Gegenwart eine· Dehydratisierungsmittels, durchgeführt, Beispiele für verwendbare Dehydratisierungemittel sind Phosphorhalogenide, wie PhosphoroxyChlorid, PhosphortriChlorid oder Phosphorpentaohlorid, oder Säurechloride, wie p-Toluclsulfonylehlorid, Methylsulfonylohlorid, Acetylchlorid, Thionylchlorid, Benzoylchlorid oder Carbobenzyloxychlorid. Die Umsetzung wird in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt« Als !lösungsmittel kann auch das Dehydratisierungsmittel dienen» Nach beendeter Umsetzung ,wird das Produkt vom Lösungsmittel und Dehydratieierungsmittel abgetrennt.
Beispiele für erfindungsgemäss herstellbare lndol-2-oarbonltril- Derivate XI sind S-Hitro-^-phenylihdol-^-carbonitril,
6-(oder 4)-Nltro-3-phenyiindol-2-carbon1iril„
3~(o-Chlorphenyl)-5-nitroindol-2-carbonitril, 3-(o-Bromphenyl)~5-nitroindol-2-carbonitril, 3-(o-Flttorphenyl)-5-nitroindol-2-oarboni*rilp 3-(p~Chlorphenyl )-5**nitroindol-2-carbonitril und 3-(m-Chlorphenyl)-5-nitroindol-2-carbo»ltril»
(S) Herstellung der 2-Aminomethylindöl-Derivate der allgemeinen Fomel II
Die neuen 2-Aminomethylindol-Derivate Ii oder ihre Salze werden durch Reduktion der Indol-2-carbonitril-Derivate XI hergestellt. Die Reduktion wird mit einem geeigneten Reduktionsmit-
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tel in einem lösungsmittel durchgeführt. Al« Reduktionsmittel werden solche Verbindungen verwandet 9 die die Cyangruppe eelektiv zur Aminoaethylgruppe reduzieren, ohne die litrogruppe und/ bzwο oder das Halogenatom anzugreifen» Beispiele für geeignete Reduktionsmittel sind die Borhydride> wie Diboran» Alumlniumborhydrld, Calciumborhydrid und Natriumtrimethoxyborhydride sowie Natriumborhydrid in Kombination mit Metallhalogenide^ wie Aluminiumhalogenide^ Bevorzugt wird Diboran. In diesem Fall wird gasförmiges Diboran in das Reaktionsgemlsoh eingeleitet oder Diboran wird im Reaktionssystem erzeugt, Z.B. kann die Reduktion mit Diboran durchgeführt werden» das aus Natriumborhydrid und Bortrifluorid oder Quecksilber(I)-chlorid im Reakticnseystem erzeugt wird0 Bei der Reduktion mit Diboran werden vorzugsweise Lösungsmittel« wie Äther, Tetrahydrofuran» Dioxan oder Äthylenglykoldimethyläther, verwendet, Im allgemeinen wird die Umsetzung bei Temperaturen »wischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt. Nach beendeter Umsetzung wird nicht umgesetztes Reduktionsmittel ZoBo durch Zusatz von Wasser oder einer Saure, wie Salzsäure, zersetzt<. Das 2-Aminomethylindol-Derlvat II kann als Salz durch Behandlung mit einer anorganischen Säure» wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure oder Phosphorsäure, oder mit einer organischen Säure, wie Essigsäure oder Ameisensäure»erhalten werdeno
Die 2-Aminomethyllndol-Derlvate der allgemeinen Formel II und ihre Salze zeigen hypoglyoämieohe Aktivität,
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Beispiel« für erftndung&iomäae herstellbare Z Derivate der allgemeinen Formel XI sind 2-Amincmtihyl »S-nityc «3-phenylindcl, S-Attinomethyl-e- (oder 4) nitro 3~phenyiindol« 2*· ABinemethyl*·'? ~ni trc*-3- phenylindol f S-Aminomethyl-3- (> oiilerphenyl )* 5~»itroinäol, 2-Afflinomöthyl-3^(o-bromphen3fl}* 5 nitroindol» 5»~Ajainomethy I «3-( c £ittorphenyX) -5 nitroinöol „ 2*AminQmethyl'---3 ~(m, nhX er phenyl} »5~ai troindol und . 2~*AiDinomethyl'-3« (ρ -shlorphonyl}- 5-nitroindol a«wie deren Hydrochloride„ Rjdrobromide9 Sulfatef Phoephate und Anetatßv
(?) Herstellung der Benaodiazepin- Derivate der elljEemoin^n Fornel I
Aue. den 2-Aminomethylindol-JDerivaten der allgemeinen forael II oder deren Salse» werden erfindungegemäes die Bantodlasepin Derivate der allgemeinen Formel X hergestellt· Zu dieaeia Zweck werden die 2»Aminomethylindol»2)eriYate oder ihre Salae Bit ) «inem geeigneten Oxydati!?nßmit*elr wie OzOn1, Vaaeerstofiper cxydc einer Pereäure, wie Perameisensäurer Pereseigeäure oder Parbenaceeäure, Chroraeäure oder Kaliuoipennanganat, aur Uaeetsung gebracht, Ώ&& im Vecfahren der Erfindung verwendet« Qxydatieneoittel let äedocii niaht auf die voretehend beeohriebenen Verbindungen beschränkt. Die Ucaktion verläuft iß allgemeinen leicht bei Raumtemperatur, Bisweilen ist e« jedooh günstiger bei höheren oder niedrigeren Temperaturen au arbeiten.
Ghromtrirotyd ist das bsvoraugte Oxydationaeittel, BIe Oeeetaung
\/.lrd Toreugsweiee in Gegenwart eine«* Liiaungemittele durohge-
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führt. Die Art dee verwendeten löeiuageaittele hangt von veruend χ ",en Oxydationeeittel ab* Beispiele für üOaungSMlttel «lud 'jr Aoat<ms Tetraehlorkohlenetoff, Kaaige^ure, Sohwefeli sowie andere Löeungemittel» die gegenüber den Beaktlonsteiniehraern im wesentlichen Inert sind. Dae Oxydationsmittel v/ird in minüestena etöOhiometriBoaer Menge verwendet« Die Be aktirtnateiaperatur hängt von der Art dee verwendeten Oxydation·- mittels ab7
Bei verwendung von Chrontrioxyd in Essigsäure «le Oxjrdmticmemlttoi verwendet man vorzugsweise die 2- bis 3-fache etöchio«·- trxB.he Menge an Chromtrioiyd und fuhrt die Unsetsung bei Rauetemperutur durch. Bas 2 Aminoiaetliylindol-Üerivat oder deeetn Salz, ^s7B1 das Hydrochiorid- Hydrobromidc Sulfat, Mitrat oder Acetat, wird im Jxieungemittel geluat oder euependiert und alt dem Oxydationsmittel unter Rühren veratttst* Die üeureteung ist im allgemeinen innerhalb etwa 24 Stunden beendet»
Die erhaltenen Benxodiaeepin^Derivftte der alIge»einen Formel I können durch Behandlung mit einer anorganischen Säure, wie Salzsäure» Schwefelsäure oder Salpetersäure, oder einer organiaßhen Säure· wie Maleinsäure, Fimareäure» Bernsteineiure, Ameisensäure Ader Besigaaure« in Ihre Salse überfuhrt werden.
Beispiele für die nach dem Verfahren der Ürfindung heretellbamn Bentodiaaepin-Derivate der allgemeinen Formel X find 5· Phenyl~*?~nitrc- lt5-dihydrc-2H-lD4-benEodia»epin-2-on, i> Phenyl 8-nitro-l,3-dihydro-*2H-l,4~bensoäift8epin-2-onv *j -Phenyl -9-nitrx}-1 e3-dihydro-2H -1,4- ben«odla»«pin-2-on, »i- i<" Chlorphenyl)^7*nitrollt.3"dihydrc~2H~l,4»ben«odiaeepin-
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5~(o~Broinphenyl )"?~nitro=-l ? 3-dihydro ~2H~1 „ 4-benaodiaiapin-2 ons 5- (o*J?luorphenyi )~7· nitro-X, 3~dihydro~ 2H-1 f 4**bens0äias«s>in~
5«(a~Chlorphenyl)-7* nitro-1 f 9~dihydro »2H-1,4»sensodiiui*pin«
2»on und 5- (p-Chlo-?phenyl )-?*nitro «i, 3-dihydro-2H«l β 4 bea»odiasttpin-2 -on
Die Beispiele erläutern die Erfindung, Beispiel J.
Eine Löauag v^n 22Sg Pheiiylbrenztraubenaäurt 1» 500 al Äthanol wird mit 21 g p-Ni erophenylhydrazin verae-tatt und iae Oemiech v;ird 30 Hlnuten unter fiUckflues erhitzt» Haoh beendetes!1 Uaeetwird das Lösungsmittel unter vermindertem Xfcüok aMsstil-
£8 hinterbleibt in quantitativer Ausbeute ?h#nylbrens~ traubensäure-p-nitrophenylhydi'aeon.
Die nachstehend genannten Verbindungen werden in Ähnlicher
ββ hergestellt:
Pheny1brenstraubensäuremethylester-p-nl%rophenylhydrasonP Phenylbrenstraubenaäureäthyle&ter»p-nitrophenyIhydraeon« Phenylbrenztraubensäure -tort,-butyleoter-p-nitropfeenylhydr Pheny 1 brena traubenaäure-in-nitrcphenylhydrÄeon, Phenylbrenstraubenaäure-o-nitrophenylhydrazon»
ο- ChIorpheny1brenztraubenaäure-p-nitrοphenylhydrason, o-?luorpheny 1 brenstraubensäure~p^nitrophenylhy draaon» o-Broaphenylbrenatraubansäure-p-nitrophenylhydraaoa, p~Ghlorphenylbrenetraubenstture~p~nitrophenylhydraB9n und
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Beispiel g
Eine Lösung von 22,5 £ PhenylbrenatraubenBäure in 500 al Äthanol wird alt 21 g p-Hitrophenylhydraein rersetst, und das Gealach wird 30 Minuten unter Rtickflues gekocht» Danach wird das Reakticsnsgeaisch eingedampft und abgekühlt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert., Ba werden 12 g des Of-Isoaers vom Phenylbrenztraubensäure-p^nitrophenylhydraeon erhalten« Haoh Umkristallisation aus Äthanol schmelzen die gelben !adeln bei 191 bis 1920C (Zersetzung).
IR ca**1! TH<mH 3260 (in Hu^oI); -^0 1669 (in IeJoI)
ÜV^C2H5OH, 382 au (£»31100). max '
Das Piltrat wird weiter eingeengt, Es werden 28 g des g-Isoaers von Phenylbxenatraubenaäure-ih-nitrophenylhydrejBon voa F« 177 bis 1790C erhalten» Nach Umkristallleation aus Beneol werden gelbe Xadeln vom F« 185 bis 1860C (Zersetaung) erhalten»
IR ν 23taffln em"·1; 3310 (HH)j 1714 (CO)
ft ti QJJ
UV: j\ 2 5 j 372 ψ (£ * 28 800) max
Beispiel ?
Elite eiskalte Lösung von 150 g ci-Beneylacetessigsäureäthyleeter in 700 al Äthanol wird unter Kühlung anteileweise alt 236 ml 50 ^lger Kalilauge sowie hierauf alt 1390 al fiievaeeer versetzt« In das Gemieoh wird eine kalte DiaEonluasalslusung eingetropft, die aus 96 g p-Httroanilint 278 al koneentrierter Salzsäure, 278 al Wasser sowie einer Lösung von 48 g Hatriuanltrlt in 140 al Wasser hergestellt wurde. Mach beendeter Zugabe wird das Reaktionegeiaieoh weitere 10 Minuten unter KUh** lung gerührt und anechlieesend alt Xthex extrahiert· BIe
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Ätherlösung wird Über Natriumsulfat getrocknet und der Äther abdestilliertο Es ninterbleiben 216 g (96,6 £ der Theorie) Phenylbrenztraubensäureäthyleeter«p~nitrophenylhydr&2on als öl, das sich beim Stehen über Nacht teilweise verfestigt» Die Kristalle werden aus Äthanol umkristallisiert« Das ©(-Isomer schmilzt bei 110 bis 1140C0
IR ν ltlaffXn ca"Xi 3330 (NH); 1729 (CO)
C H . H C17H17O4DT5; ber«.: 62,38? 5,24? 12,83;
gef,: 62,55? 5.Hi 12,72,,
Xn eine Lösung von 111,1 g des erhaltenen rohen öligen p-Nitrophenylhydrazone in 400 ml Äthanol wird trockenes Chlorwasserstoff gas 40 Minuten eingeleitete Hierbei wird die Temperatur auf 640C erhöht« Das Semisch wird abgekühlt und filtriert« £8 werden 49»8 g des ß-Isomera von Phenylbrenztraubensfiure·« äthyleater-p-nitrophenylhydrazen vom P0 121 bis 1240C erhalten«, Nach Umkristallisation aus Äthanol sohmilst die Verbin- ei 125,5
Paraffin
dung bei 125,5 bis 129c50C,
IR rmax
cm" •1, 1220 (KH)? H 1694 (CO)
C 5, N
ber. 62,38? 4, 24; 12.83ί
ge f. 62 ρ44j 93; 12{64o
In ähnlicher Weise werden die folgenden Verbindungen hergestellte
Phenylbrenztraubeneäuremethylester-p-nitrophenylhydrazonc Phenylbrenztraubensäureäthylester-p-nitrophenylhydraeon, Phenylbrenz traubensäure-tert. «-butylos ter-p-ni trophenylhydra2son, Phenylbrenetraubeneäureäthylester-m-ni trophenylhydrazon. o«Chlorphenylbrenetraubensäureäthylester>p>nitrophenylhydrason<
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o-Brompii0iiylbren2traubtn8äureäthylester~p-nitrophenylhydr*ion, o-FluorphenylbrenBtraubensäureätliyleettr-p-nitrophenylhydrasotti p^hlorphenylbrenztraubensäureäthylester-p-nitrophenylhydraaon und o-Chlorphenylbrenztraubeneaureathylester-p-nitrophenyX-hydrazon*
Beispiel 4
Eine Suspension von 40 g Phenylbrenetraubensäure-p-aitrophenyl-hydrazon An 1,5 Liter 50 j6~iger Ameisensäure wird 4 Stunden unter Rückfluss gekocht. Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit Äthanol gewaschen* Bs werden 37 g 5"Nitro«3~phenylindol~2--oarboneäure erhalten·. Nach Umkristallisation aus Äthanol schmelzen die orange-gelben Kristalle bei 2990C (Zersetzung)Q
Beispiel fi
Eine Suspension von 1 g des fl~Ieomers von Phenylbrenstraubensäureäthylester«p»nitrophenylhydraBon in 40 al 50 Seiger Ameisensäure wird 4 Stunden unter .Rückfluss erhitet« Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Daruck abdestilliert und der Rückstand mit wenig Äthanol gewaschen» Es werden 0,75 g 5~Nitro~3-pbenylindol~2-carbonsäureäthylester vom ?<, 235 bis 2370C (Zersetzung) erhalten,
Beispiel 6
Ein Gemisch aus 32,7 g Phenylbrenztraubeneäureäthyleeter-pnitrophenylhydrazon, 200 ml Essigsäure und 200 ml konzentrierter Salzsäure wird 2 Stunden unter Rückfluss erhitet. »aoh den Abkühlen werden die erhaltenen Kristalle abfiltriert und «it Wasser gewaschen» Es werden 23,8 g 5-Hitro-3-phenylindol-2~
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aarbonsäureäthylester erhalten»
Die nachstehend genannten Verbindungen werden in ähnlicher Weiss hergestellt;
5HKitro-3"phenylindol~2~carbon»äure«-terto~butyleeter, 6- (oder 4)~Nitro~3~phenylittdol-2»üarbonsäureäthyleete:r» 7"Nitro-3«phenylindol«2 »oarbonsäure 9 5-{o-C hlorphenyl)-5~nitroindol~2~oarbonsäure» 5-(o-Bromphenyl)-5-ni troindol »2«car1jonsäure t 3~(o~Fluorphenyl)~5~nltroindol~2~carbonBäure, 3~(m-.Chlorphenyl )-5tr-nitroindol-2-carbonsäure und 3~£p-Chlorphenyl)»5-nitroindol~2~carbon8äure»
Beispiel 7
Ein Gemisch aus 7fl g p~Nitroanilinf 2O«9 g konzentrierter Salssäure und 20 ml Wasser wird erhitzt t bis alles in Löaimg gegangen ist, und anschlieseend auf O0C abgekühlt» In das Gemisch wird eine Lösung von 3,7 g Hatriuntnitrlt in 7 ml Wasser bei einer Temperatur unterhalb O0O eingetropft, J)aa uenisoh wird ansohliessend noch 10 Minuten gerührtP hierauf mit 11,7 g Natriumaoetat versetzt und 30 Hinuten bei einer Temperatur unter 50C gerührt» Das erhaltene Gemisan wird hierauf tropfenweise zu einer eiskalten Lusung von 11 g iX-Beneylaoeteesigsäureäthyleeter und 14»7 g wasserfreiem Kallumaoetat in Me» thanol bei einer Temperatur unttr 3 0 gegeben und weitere 2 Stunden bei einer Temperatur unterhalb 100Q garübyt, Banaoh wird das Reaktionsgemlsoh mit 200 ml Äther extrahiert. Die Ätherlösung wird mit Wasser gewasahan, über Satrlumsulfat getrocknet und eingedampft« Ee hinterbleibt ein öl, das alt
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50 ml Isopropanol und 50 ml konzentrierter Salzsäure versetzt wirdο Danach wird das Genisch 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen werden die ausgeschiedenen KrIstalle abfiltriertρ mit Waeeer gewäβohen und getrocknet. Be werden 8f8g 5-Nitrc-3-phenylindol-2-oarbonsäureäthyleater erhalten*
Beispiel 8
Ein Gemisch aus 7;1 g p~Hitroanilin* 20,9 g konzentrierter Salzsäure und 20 ml Wasser wird erhitzt, bis alles in Lösung gegangen istrund anschliessend auf O0C abgekühlt» Danach wird eine Lösung von 3«? g Natriumnitrit in 7 ml Wasser bei einer Temperatur unterhalb O0C eingetropft· Das Gemisch wird hierauf mit 11 j7 g Natriumacetat versetzt und 30 Minuten bei einer Temperatur unter 50C gerührt, Aneohlieaaend wird daa erhaltene Gemisch in eine eiskalte Lösung von 11 g oC-Benaylaoetessigsäureäthyleater und 14?7 g wasserfreiem Kaliumacetat in Methanol bei einer Temperatur unter 30C und unter Rühren eingetropft-, Das Reaktlcnsgemiaeh wird eine weitere Stunde bei einer Temperatur unter 1O0C gerührt und ansohlieseend 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt» Mach dem Abkühlen werden die ausgeschiedenen Kristalle abfiltriert, in Methanol gelöst und mit Wasser versetzt. Es werden 14,5 g Fhenylbrenztraubensäureäthylester-p-nitrophenylhydrazon vom F» 108 bis 117°C erhalten«
Dieses Hydrazon wird mit 45 ml Isopropanol und 45 ml konzentrierter Schwefelsäure 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt«. Danach wird das Reaktionsgemisch abgekühlte Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es werden 10,5 g 5-Nitro-3-phenylindol~2~earbonattttreäthyleater vom P0 2180C erhalten.»
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In ähnlicher Weise werden die nachstehend genannten Verbindungen hergestellt:
5~Nitro-5~piienylinclol'°2-carbonaäuremethyleeter,
6- (oder 4)~Nitro~3~phenylindol~2»earbonsäureätiiyle8terf
3- (o~Bromphenyl )«ihnitroindol~2~earbon8äure&fchy!ester, 3«(o-FluorphenyX)=5-nitroindol~2 ~oarbottsäureathylesterf 3-(m»Chlorphenyl)-5*nitroindol~2-Garbonsäureäthylester und 3~(p-Chlorphenyl)-5
Beispiel 9
Bine Lösung von 22P5 g Phenylbrenztraubensäure in 500 ml Äthanol wird mit 21 g p~Nitrophenylhydrassin versetzt und 30 Minuten unter Rückfluss gekocht« Danach wird das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand mit I55 Liter §0 jS-iger Ameisensäure versetzt und das Gemisch 4 Stunden unter RUckfluse erhitzt n Anechliessend wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit Äthanol gewaschen» Bs wird in quantitativer Ausbeute 5~Nitro~3-phenylindol-2~ carbonsäure rom F* 2970O (Zersetzung) erhalten. Nach üibkristallisation aus Äthanol stshmelBen die orange-gelben Kristalle bei 2990C (Zersetzung)»
C HH
3.575 9P92j 3ε51ϊ 10P02,
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Beispiel XO
Ein Gemisch aus 25 g Phenyl brenztraubensäure, 23 g p-Mitrophenylhydraein? 480 ml Essigsäure und 450 si konzentrierter Salzsäure wird 2 Stunden erhitzt, danach abgekühlt v.nd Ia Eis» wasser eingegossen«, Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert: mit Wasser gewaschen und getrocknet;» Bs werden 40 g 5~Nitro~3-phenylindol-2-carbonsäure erhalten., Mach Umkriatalli sation aus Athancl schmilzt die Verbindung beL 299*0 (Zersetzung).
Beispiel 11
Bine Lösung von 112,6 g p-Nitrophenylhydrazin und 119?2 g Phenylbrenztraubensäure in 2 Liter Essigsäure wird unter Rüh~ ren mit 2 Liter konzentrierter Salzsäure versetzt, Jüfea (eniiaoh vird eine Stunde unter Rückfluss auf 930C erhitzt u.id «uvnrchllessend abgekühlt„ Die ausgeschiedenen Kristalls werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, Ausbeute I68f2 g 5 Hi tr ο- 3-phenylindol-2 -carbonsäure vom P, ZBI0V, (Zersetzung),
In ähnlicher Weise werden folgende Verbindungen hergestellt* S-Nitro-^-phenylindol^-carbonsäuremethylester, S-Nitro^-phenylindol-i-carbonsäure-tert,-butylester, 6~(oder 4)-Nitro-3-phenylindol-2-carbonsäurei ?-Hitro-3-'phenylindol-2-carbonsäure,
3-( o^Chlorphenyl)-5-nitroindol»2~carbonsäure v 3-( o-Fluorphenyl )-5-nitroindol-2-ca-"bonsäure, 3-( o-Bromphenyl)-5-nitroindol-2-carbcnsättre, 3~(a-ChIorphenyl)-5-nitroindol-2-carbonsäure und 3- (p-Chl orphenyl )~5"Äitroindol-2«oarbonsäurs.,
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BAD DRKSlNAl Beispiel 12
Eine Lösung von 2C? g Kaliumhydroxyd in 50 ml Xaopropane! und 1 nl Wasser wird mit 6V2 g iHRitro«3~phenylind0l~2-oarbjneäur··" äthyleeter versetzt und 4 1/2 Stunden unter Rückfluss erhitzt, Das Gemisch wird eingedampft und der Rücketand in Wasser aufgenommen. Die abgekühlte Lösung wird mit konzentrierter Salzsäure unter Kühlung angesäuert« die ausgeschiedenen Kristalle werden abftitriert, gründlich mit Wasser gewaschen und getrocknet„ Ausbeute 5,5 g 5-Nitro-3-phenyllndol~2*carbonsäure vom f„ 2870O (Zersetzung).,
Xn ähnlicher Weise werden die nachstehend genannten Verbindungen hergestellt:
6~(oder 4)»Nitro-J-phenylindol^S-öarbonsäure,
5»Hitro«3-(c-chlorphenyl)«indol-2
"(o-fluorphenyl)-indol-2~carbonsäure,
)~indol«'2-carbonaä>ure und
Beispiel 13
Bin Gemisch aus 163»! g 5~Hitro-3»phenylindol«2«oarbonsÄure und 420 al Thionylchlorid wird eine Stunde unter Hückflues erhitzt, danach wird überschüssiges (ßiionylohlorid unter vermin» dertem Druck abdestilliert, JSs hintertreibt in quantitativer Ausbeute 5-ίίitro-3-'Phenylin«iol«-2-Garbcasäureclllorid»
In «ine Suspension des rohen 5~NitrQ~3~pk®nyIindol~S~carbonsäureohlorids in 2 Liter wasserfreiem Toluol wird Ammoniakgas eingeleitet. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert»
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mit Wasser gewaschen und getrocknet«. Be wird In quantitativer Ausbeute 5-Hitro~3~phenylindol~2-<5arboxamid vom P. 291 bia 0C erhalten«
In ähnlicher Weise werden folgende Verbindungen hergestellt ι 6-( cder 4 )-Nitro~3-phenylindol»2~carbonsäurechl0rid, T-Hltro-3-phenylindol-2«carboneäurechlcrids 5~Nitro~3~phenylindol~2~eaxbonsäurebroaids 3~(o-Chlorphenyl}-S-nltrolndol-Z-oarboneäuroohloriö, 3<~( c-Bromphenyl )~5H&itroindol~ 2~carboneäureehlorid, 3^c?~Hucrphenyl)~!Hiitroindol-2~carbonsäureohloride 3~(p~Chlorphenyi)~5-nitroindol~2~carbonsäureehlorid und 3-(m-Chlorphenyl)-5-nitroindol-2"Oarboneäure<3hlorid<>
Beispiel 14
Bin Gemisch au« 27?5 g 5-Nitro-3 phenylindol-2-carboneäure und 115 g Thionylchlorid wird 30 Minuten unter Rückfluee erhitzt, übereohtiasiges Thionylchlorid wird unter vermindertem Druck abdestllliert und der Rückstand in 400 ml wasserfreiem Tetrahydro· furan aufgenommen« In die Lösung wird unter Eiskühlung Ammoniak* gas eingeleitet» Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert ρ mit Wasser und anschliessend mit Äthanol gewaschen und getrocknet. Es werden 14»5 g 5-Hitro-3-phenylindol-2-carboxamid vom P. 299 bis 3020C erhalten»
Die TetrahydrofuranlÖsung wird unter vermindertem Druck Bur Trockene eingedampft und der Rückstand zunächst mit Wasser und anschließend mit Äthanol und Äther gewaschen und getrocknet« Ee werden weitere 12,1 g 5-Hitro-3~phenyliBdol-2~oarboxamid vom Fn 295t5 bis 297°C erhalten. Nach Uakriatalliaation aus
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.......'.. BAD ORIGINAL
Methanol 8 ehmilet 15 die reine Verbindung bei 302V
C H I
C15H11O5I ty 1 tarοs 64ρ05$ 3pS4; 14,94»
i Stf. ι 64,13s 3,89? 14,15»
Beispiel
Bin Gemliseii aus Ιβθ,Ο g 5~Sfitrc-3«phenylindel~2~eart>oneäure und 710 g SMcnylohlQrid wird 1 1/2 Stunden unter Rückfluss erhitzt, überschüssiges Thionyl chi or id wird unter vermindertem J)ruck abdestilliert und der Rückstand in 2 Liter wasser~ w freiem Toluol suspendiert:, In di@ Suspension wird 2 Stunden Ammeniakgaa eingeleitet« Die auegeschiedenen Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser und Äther gewaschen und getrocknet, Ausbeute 160,4 g 5~HiirG~3-phenylindöl-2~c&rboxejBid.
In ähnlicher Welse werden folgende Verbindungen hergestellt:
6-(oder 4 )-Hitro-3~phenylindol^2~earb©xftBiid, 7-Kitro»3-pßenjlindoI-2-oarboxamid P 3-( o«(3hlorphenyl j ~5-ni troindol-2-earboxamid, 3-(o-Broraphenyl)-5-nitr Oindol-2-oarbox*ffiid, 3-( o-Pluorphenyl )r5-nitrolndol-2-oarboxaniid s 3-(p-Chlorphenyl)~5-nitroindol-2-öarboxamid und 3-(tt-0hlorphenyl )-5-nitromdol-2-carbi3!jcaeid.
Beispiel 16
Ein Gemisch aus 13,5 « S-Kitro-J-phenyllndol^-oarboxamid und 59 g Phosphoroxyohlorid wird 30 Minuten unter Rückfluss erhltat. Danach wird das Reaktionsgemisch unter Rühren in serstossenes Eis eingegossen. Die ausgeschiedenen Kristall· werden abfiltriert, alt Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute 11 g
909824/1345
SAD
5-Hitro-3~phenylindol~2~earboio1.tril το» F* 2610C* Haeh Omkristallisation aus Methanol werden hellgelbe ladein το» f.
263 bis 2640O erhalten«
C R I
C15H9O2N3; ber»: 68,44; 3,45; 15,95;
i 68,61; 3.07? 16,19,
Xn ähnlicher Weise werden folgende Verbindungen hergestellt*
6 -(oder 4)«Nitro-3-phenylindo1-2-carbonitri1( 7~NitrQ~3~phenylindol~'2->carbonitril,
3-(ο-Chlorphenyl)~5-aitroir4ol~2-oarbonitrilt 3-(o~Bro»phenyl)~5~nitroindol~2~oarbonitril!) 3-(o-?luorphenyl)-5-nitroindol-2«öarbonitril, 3-(p-Chlorphenyl)~5-nitroindol-2~carbonitril und 3»im^Chlorphenyl)-5-nitroindol~2~oarbonitril»
Beispiel 17
Bine Löeung von 20 g 5~Hitr©-3~phenylindol-2-earbonitril in 800 al wasββrfrei em Tetrahydrofuran wird alt 5S8 g pulTerieiertem Natriumborhydrid versetzt? und das Gemisch wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt« Danach wird das Gemisch tropfenweise mit einer LOeUJ1J τοη 30 g Bortrifluorid-Ütherat in 400 »1 wasserfreiem Tetrahydrofuran unter Rühren versetzt. Das erhaltene Gemisch wird bei Raumtemperatur gerührt und anschliessend 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisoh mit 400 ml 15 £~iger Salzsäure angesäuert, um überschüssiges Hydrid su zersetzenο Danach wird das Uenisoh mit 200 ml wässriger Ammoniaklösung neutralisiert. Die organische Lösung wird abgetrennt und die wässrige lösung mit Äther extrahiert. Die JUherextraVte werde,* n»lt der )rginischen lö-
909824/1345
BAO ORIGiMAL
sung vereinigt, mit Kaohsaluliimmg gewaaehen, über fat getrocknet und eingedampft«, Se w$rdtn 47 S roaee 2-Aaino~ methyl-5«nltro»-3"-pheiiyliiii©X
1 g des erhaltenen Rohproduktes werden Ie ZQ al Essigsäure gelöst UYid mit Äther v@rset£t3 Die ausgesoliiedenen Kristalle werden abfiltriert, Ba werden 6,2 g 2-Awi!iosittliyl»5a-aitro-3·» phenylindül»aeetftt von F* 174 bis 1750C erhaltene laoh Um» Icrie tall isation aus itimnoX selnailsBt di@ reine ¥erMs.äMng bei 182 Me 1840Oo
CII C15H15O2N30O2H4O2? fcer.i 62,3?! 5,24! 12,Θ4*
In Mlmllcher Weise werden folgend® Yerblnünngm tierg@st@lltü 2~A»inom©thyl-»6·» (oder 4}**nitro-»3-phenylindoi9
2-Aainomethyl-3-(o-ohlorphenyl)«5-nitroimdöl, 2-Arainomethyl-3-(o-bromphenyl)»5-ni troindol„ -3-(o™'f luorphenyl )->5<*>aitroindol,
3e-(m'-öhloriihenyl)-5e-nltröiiridol? ηηύ 2 -Aminome thyl-3- (p-chl©rpfeenj 1 )-~5~ni t ro lndol» sowie deren Hydroohlorid©, Hydrobromid®, .Sulfate, Pfeoeptete und Acetate»
Beispiel18
Ein Gemisch au» 1 g 2-Aminoaethyl-»5-^A*3?o-3-pheaylindol-aoetats 10 ml Essigsäure und einer Lösung von 1 g Chromsäureanhydrid in 1 »1 Wasser wird 15 Stunden bei Räumtemperatur gerührte Danach wird das Reaktionsgemisch mit 20 al Wasser versetzt und mit
909824/1345 βΑΟ ORIGINAL
wässriger Ammoniaklösung neutralisiert» Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und in Methylenchlorid gelöst, das eine Äthanollöeung von Chlorwasserstoff enthält. Das Gemisch wird eingedampft und der Rückstand in 10 al Pyridin geluvt und 20 Hinuten unter Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Brück abgedampft, der Rücketand in teaser aufgenommen, die Kristalle werden abfiltriert und mit Äthanol gewaschen« Be wird Τ-
diazepin-2-on rom F. 220 bis 2220C erhalten, Haeh Uakristallisation steigt der Schmelzpunkt auf 224 bis ??5°C.
In ähnlicher Weise werden die folgenden Verbindungen hergestellt:
8 «4H.tro-5-paenyl-l,3-dihydro-2H-l,4~benzodiaeepin-2»on, 9-l»itro-5~phenyl~l»3-dihydro-2H-l, 4~benzoaiassepin-2-on, 5«(o-Chlorphenyl)-7-nitro-l,3-dihydro-2H-l,4-benBodia«epin-2-on, 5~(0-Broophenyl)-7-nitro-l,3-dihydro-2H-l,4-ben*odias«pin-2-onf 5- (o-Fluorphenyl)-7-nitrc-1,3~dihydro-2H-l,4-benzodiaeepin-
2-onv 5-(m-Chlorphenyl )-7-nitro-l, 3-dihydro-2H-l, 4-bensodiaeepin-
2-on und 5-( p-C3hlorphenyl )~7-nitro~l, 3-dihydro-2H-l f 4-bsnBOdiaBepin- 2-on0
909824/13^5
SAD ORK31NAL

Claims (1)

  1. P..a _ H? a, v.t t _ ρ,. η itP111^.yβ ι ? ftr„β
    It Ves?rebrea smr Herstellung'voa Een2Cdiaöepin-3Ö«riv?.i;c*ii allgemeinen Formel
    N-C I H
    aeyea.Salgea> der X ein Wasserstoff- oder Halogenatom fcedeutetVyct a -*
    durch gekennzeichnet* aafls man ein 2«Amino« methylindoi-Derivat der allgemeinen Formel
    [II]
    in der X die vorstehende Bedeutung hat, oder deren Salfc, mit
    einem Oxydationsmittel behandelt .»und gegebenenfalls die er-Verbindung öuron Umsetzung mit-einer 8äure^|^J^
    2 „ Verfahren nach Anspruch 1, dadurch g e k θ η η ~ ζ e i.o h η e t, dass man als Oxydationsmittel Chromsäure ver* v/enclöt.
    3e Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekannte % ohnet, daea man ein Indol-2-oarbonitril der allgemeinen Formel 909824/1345 ?
    gÄD ORIGINAL
    In der X ein. Wasserstoff- oder Halogenaioja badeutot, zum
    a-AminomethylSjidol-Deriva-fc der allgemeinen Formel XX reduziert und diese Verbindung oder deren SaIs alt einem Oxydationsmittel behandelt.
    4. Verfahren nach Anspruch 5» dadurch gekennzeichnet, dass man ale Reduktionsmittel Diboran verwandet« ·
    und 3
    5« Verfahren nach Anspruch 1/ dadurch ge Jc e η η zeichnet, daes stan ein Indol-2-oarboacamid der allgemeinen Formel ' "
    COHH2 [χ]
    in der X ein Wasserstoff- oder Halogenatom bedeutet, zu einem Indol-2-oarbonitril der allgemeinen Formel XI dehydratisiert, daß Indol-2-carbonitril mit einom Reduktionsmittel zum 2-Aminomethylindol-Darivat der allgemeinen Formel II reduziert,
    und diese Verbindung oder deren Salz mit einem Oxydationsmit- <;el behandelt. 909 8 2 4/1345,
    8AD ORIGINAL
    6, ¥er£eiirsn*meh Anepruöh 5»ä&4ureh g % k a β % oh. η β V dass man a3»0 J)4h^ratidleximge»Vtäel JJ ossjchlorld verwendet·
    ξ ana
    7. ; Vorfahren xurob ÄBspaniöii 2,f/ dftd«r©Ü §. © Is # n a s e i ο h η β f ν dass maa ein Sndol^^ear^üsiaiiixelialfigenidi dor allgeiaoinon !formel
    in der I ein Wasserstoff- od©r Halogenatom imd Hai ©in Halogen* atom bedeutet» mit·Ammoniak aum Indol-2-oärboxamid«])eriiFat der allgemeinen Formel X kondensiert» dies© Verbindung mit einem DehydratisieruHgemittel eu einem Indol-2-eariJonitril der all« gemeinen Formel XX cLöhyaratisiert, das Indol*»2<~e.ar)}onitril mit einem Reduktionsmittel aum S-Aiainomethylindol-Derivat der allgemeinen Formel II reduziert und diese Verbindung oder deren SaIa mit einem Oxydationsmittel behandelt·
    3ί5 ωιβ 7 3 ο Verfahren nach Anspruch 1,,/aadureh g®kenn~ B o i ohne tf dass man eine Ihdol-2-oarboneäure der allgemeinen Formel
    [Vlllb]
    BAD ORIGINAL
    flor E sin. VZnssersifofi:- οάοχ? ϊ:?1ο-ο:ι-^;.;; U. ι U ivtjfcf Mit
    ^Ci/iit-fcol in claa 7jidol~2~eiA'C<,'i?: .'■»'.rc Tergal IX v;,:i'--cnao?/tr d£··: yiidiO.-^-rr.'
    Iporrael X Icondeasiert, diese Ver'üindnng nit oino rungsmittsl aum Indal-2-oa£i)oatt£ll dor ellgftiactlnen. Ρ dohydratieisrt, das erhaXteae Indol-2-uarbonitril mit Reduktionsmittel sun 2-ilmincöi-3thylindol-33eriva1; der allge- · meinen Formel II reduziert und diese Verbindung odor deren Sale mit einem Oxydationsmittel behandelt.
    9- Verfahren naca ijisprucla Q9 dadurohgekonnzeichnet, dass man als Halogenierungemittel Thionylchlorid verwendet*
    1O0 Verfahren nach Anspruch 8r dadurch gekennzeichnet, dass die Indol-2-oarbonsäure der allgemeinen Formel VIIIb durch Verseifung eines Indol-2~oarbonaäureeatars der allgemeinen Forael
    [Villa]
    in der X ein Wasserstoff- oder Halogenatom und R einen Al&ylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, hergestellt worden ist. ...·..'
    909824/1345 r
    BAD ORIGINAL
    rfrJtt'fctt äaoh .iyjßpruiU S, & α Λ U r s: ?λ j; ο Σι: ·.> a ■*. s c i « ii β δ tf dass-dia Ϊ3τ;<ίολ'·2·■·■ :u-bon^Di."c el·';;? ί\?. 2 ;;·■.. .-einen. Pommel YXIXo durcli 3r:hcn Ί l
    meinen
    - H « C - COOE
    CH
    1.
    [Vila]
    la der X ein Wasserstoff- oder Halogeaatom und E einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit Säure und Verseifung des erhaltenen Indol-S-carfcoxissu.reeetera der allgemeinen Formel
    [Villa]
    in der X und R die vorstehende Bedeutung haben, hergestellt worden ist.
    12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass man als Säure eine Mineralsäure und/pder eine organische Säure' verwendet.
    13· Verfahren nach Anspruch 8, dadurch ge-Itonnaeiohne t, dass die Indol-2-oarbonsäurV der allgemeinen Formel VIIIb duroh Umsetzung eines Nitrophenylhydra-
    6AD ORIGINAL
    ains der allgemeinen Formel
    NH-NH,
    [III]
    NO,
    mit einem Phenylbrenstraubonsäure-Pesirat eier allgemeinen J?or·
    CH2-CO- COOR1
    [IVa]
    in der X ein Wasserstoff- oder Halogenatoia und R einen Alkylrest mit 1 "bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, Umsetzung des erhaltenen Ehenylhydrazons der allgemeinen 3?ormel *
    NO
    NH-N = C-COOR1
    CH,
    [TIIa]
    in der H und X die voratehende Bedeutung haben, mit Säure und Verseifung des erhaltenen Indol-2-earbonsäureesters der allgemeinen Formel
    COORJ
    [TIIIa] '
    erhalten worden ist.
    909824/1345
    BAD ORfGJNAl.
    ~ 42 -
    14o Vorfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet,' dasa die Indol-2~ear"bon8äure der allgemeinen Formel VIIIb durch Behandlung eines IheayXhydraaons der allgemeinen Formel
    f VsH ~ N = C - COOH
    mit einer Säure erhalten worden ist«.
    15« Verfahren nach Anspruch i4» dadurch gekennzeichnet, dass man als Säure eine Mineralsäure und/oder eine organische Säure verwendet·
    16« Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet.,, dass die Indol-2-oarbonsäure der allgemeinen Formel VIIIb durch Kondensation eines Nitrophenylhydrazins der allgemeinen Formel
    [in]
    mit einem Phenylbrenztraubensäure-'Derivat der. allgemeinen For-
    - CO - COOH ' [IVb]
    in der X ein Wasserstoff- oder Halogenätom bedeutet, herge stellt worden ist·
    BAD ORIGINAL
    17o Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daso die Indol-2~carbonsäure der allgemeinen Formel VIIIb durch Umsetzung eines NitrobenEoldiaaoniumsalzes der allgemeinen Formel
    NO2
    in der Y ein Halpgenatom bedeutet, mit einem oi-Benzyl-ß-ketocarbonsäureeeter der allgemeinen Formel
    R2 - CO - CH - COOR1
    X ' [Vl]
    1 2
    der X ein Wasserstoff- oder Halogenatom und R und R gleiche cder verschiedene Allcylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, und Verseifung des erhaltenen Indol-2-carbonsäure-,
    esters der allgemeinen Formel
    COOR1 [Villa]
    in der R und X die vorstehende Bedeutung haben, hergestellt worden lot. 909824/1345 »
    6AD 0RK3INAI.
    ·> 44 -
    18« Verfahren nach Anspruch 8, dadurch jikennz ei ohn e t, dass die Xndol-2-c&rbonsäure der allgemeinen Formel VXXXb durch Umsetzung eines Nitrobsnaeldiazoniumöalzee der allgemeinen formel , '
    [ν]
    ι in der Y ein Halogenatom bedeutet» mit einem cC-Benayl-ß-keto« W carbonsäureester der allgemeinen Formel
    R2 - CO - CH - COOR1
    CH2 _
    in der X ein Wasserstoff- oder Halogenatom und H^ und Rg gleiche oder verschiedene AUcylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen be-v deuten, Umsetzung des erhaltenen Phenylhydrazon-Derivats der P . allgemeinen Formel
    IT - N = C - COOR1
    CH2 , [Vila]
    mit einer Säur© und Verseifung des erhaltenen Indol-2~earbon säureestera der allgemeinen. Formel
    909824/1345 ·
    SAD ORiGiNAL
    ■•»•45 -
    QOOBT
    [Villa]
    In der X und R die vorstehende Bedeutung haben, hergestellt worden ist. , ·
    19. . 2-Aminomethylindol-Derivate der allgemeinen Forael
    CH2NH2
    in der X ein Wasserstoff- oder Halogenated bedeutet» oder de-i ren Salze.
    20, Indol-2-earbonitril-Derivate der allgemeinen Formel
    in der X ein Wasserstoff- oder Halogenatom bedeutet.
    0 9-824/134
    -.46-.
    21. lndol-2-oarboxamid-rerivate der allgemeinen Formel
    CONH2"
    W.
    in der X ein Waseersto;ff~ oder Halogenatom bedeutet*
    22. Indol-2-carbonsäurehalogenide der allgemeinen Formel
    üw
    ■Hal
    [IX]
    in der* X ein Wasserstoff- oder Halogenatom und Hai ein Halo·= genatoiB. bedeutet.
    23. Indol-2-carbonsäureeeter der allgemeinen Formel
    COORJ
    [Villa]
    in" der R einen Alkylrest mit 1 bie 4 Kohlenstoffatomen und X ein V/asßerstoff- oder Halogenatom bedeutet,
    9 0 98 24/ 1 34 S ?
    SAD
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