Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 1-(2-Benzoyl-phenyl)- 1H-1 ,2,4-triazol-3- carbonsäuren.
Die erfindungsgemäss herstellbaren neuen 1(2-Benzoyl phenyl)-1H-1,2,4-triazol-3-carbonsäuren entsprechen der allgemeinen Formel I,
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in welcher Y ein Halogenatom oder eine stickstoffhaltige, durch Solvolyse in die Aminogruppe überführbare Gruppe, und Rl Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet und die Ringe A und B durch Halogen bis Atomnummer 35, Alkyl- oder Alkoxygruppen mit je 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl- oder Nitrogruppen substituiert sein können
In den Verbindungen der allgemeinen Formel I enthält R als niedere Alkylgruppe vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatome und ist z. B. die Äthyl-, Propyl- und insbesondere die Methylgruppe.
Halogenatome als Substituenten der Ringe A und B sind Fluor-, Chlor oder Bromatome, während als Alkylgruppen bzw. Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen z. B.
Methyl-, Athyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, Tert.butyl-, Pentyl-, Isopentyl-, 2,2-Dimethyl-propyl-, Hexyl- odei Isohexylgruppen bzw. Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, Isobutoxy-, Pentyloxy-, Isopentyloxy-, 2,2 Dimethylpropoxy-, Hexyloxy- oder Isohexyloxy-gruppen in Betracht kommen. Ein Substituent des Ringes A befindet sich insbesondere in 4-Stellung und ist vorzugsweise Fluor, Brom, die Nitrogruppe, die Trifluormethylgruppe und vor allem Chlor. Der Ring B ist vorzugsweise unsubstituiert oder durch Fluor, Chlor oder Brom, die Nitro- oder Trifluormethylgruppe in beliebiger Stellung, insbesondere jedoch durch Fluor oder Chlor in o-Stellung, substituiert.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von pharmakologisch wirksamen Stoffen. Man kann bei der Weiterverarbeitung so vorgehen, dass man die Verbindungen der allgemeinen Formel I gegebenenfalls nach Vorbehandlung mit einem Alkalimetalljodid, mit Ammoniak oder Hexamethylentetramin umsetzt oder zunächst mit einem Alkalimetallazid umsetzt und die erhaltene Azidoverbindung reduziert, oder mit einer Alkalimetallverbindung eines Amids oder Dicarbonsäureimids, insbesondere Phthalimid, umsetzt und die so oder direkt bei der obengenannten Einwirkung eines basischen Mediums erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in welcher Y einen stickstoffhaltigen, durch Solvolyse in die Aminogruppe überführbaren Rest bedeutet,
einer entsprechenden Solvolyse unterzieht
Dabei erhält man Verbindungen der allgemeinen Formel i
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oder Salze davon mit anorganischen und organischen Basen.
Die Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in welchen Y ein Halogenatom bedeutet, mit Ammoniak oder Hexamethylentetramin wird bei Raumtemperatur oder mässig erhöhten Temperaturen, d. h. vorzugsweise zwischen 200 und 1000C bzw. Siedetemperatur des Reaktionsmediums, falls diese tiefer liegt, durchgeführt, wobei die Umsetzung mit Ammoniak vorzugsweise in der untern Hälfte des genannten Temperaturbereichs und die Umsetzung mit Hexamethylentetramin vorzugsweise in dessen oberer Hälfte erfolgt. Das Ammoniak kann als solches oder in Form der konzentrierten wässerigen Lösung eingesetzt und als inertes organisches Lösungsmittel z. B. Dioxan, Tetrahydrofuran, Athanol, Butanol oder bei Verwendung von trockenem Ammoniak z. B.
auch Benzol oder Toluol verwendet werden. Ist das Halogenatom der Verbindung der allgemeinen Formel I ein Chloratom, so kann es von Vorteil sein, dieses unmittelbar vor der Reaktion mit Ammoniak bzw. Hexamethylentetramin durch Umsetzung der betreffenden Verbindung der allgemeinen Formel I mit Kalium- oder Natriumjodid durch ein Jodatom zu ersetzen.
Die gewünschtenfalls an die Stelle des direkten Ringschlusses tretende Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel I, die als Rest Y ein Halogenatom enthält, mit einem Alkalimetallazid, insbesondere Natriumazid, wird vorzugsweise ebenfalls nach Vorbehandlung mit Natrium- oder Kaliumjodid in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z. B.
Dimethylsulfoxid, bei Raumtemperatur oder schwach erhöhten Temperaturen, vorzugsweise zwischen ca. 20 und 400C durchgeführt.
Zur Reduktion und gleichzeitigen Cyclisierung der aus Verbindungen der allgemeinen Formel V erhaltenen Azidoverbindungen kann z. B. Triphenylphosphin verwendet werden. Dessen Einwirkung erfolgt vorzugsweise bei Raumtemperatur oder mässig erhöhter Temperatur, d. h. zwischen ca. 20 und 100oC, in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z. B. Tetrahydrofuran, Dioxan oder Benzol. Unter Stickstoffentwicklung entsteht aus der Azidogruppe zunächst eine N (Triphenyl-phosphoranyliden)-aminogruppe, die sogleich mit der Ketogruppe unter Ringschluss und Bildung der entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel V reagiert.
Dabei wird Triphenylphosphinoxid freigesetzt, somit kann die Gesamtreaktion als Reduktion betrachtet werden. Als weiteres reduzierendes Mittel eignet sich Zinn(II)-chlorid, das z. B. in niederalkanolisch-wässriger, insbesondere äthanolisch-wässriger Alkalihydroxidlösung, z. B. Natriumhydroxidlösung, bei Temperaturen zwischen Oo und Siedetemperatur angewendet wird. Ferner kommt auch die Einwirkung von Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, z. B. von Palladium Kohle-Katalysatoren, Platinoxid oder Raney-Nickel, in einem organischen Lösungsmittel, wie Dioxan, Äthanol, Methanol oder Tetrahydrofuran, bei Normaldruck und mässig erhöhter Temperatur in Betracht.
Als Reste Y, die durch Solvolyse in die Aminogruppe übergeführt werden können, kommen in den Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel III insbesondere die Phthalimidogruppe, ferner auch im Benzolkern inerte Substituenten tragende Phthalimidogruppen sowie die Succinimidogruppe in Betracht.
Sofern solche Gruppen, insbesondere die Phthalimidogruppe, nicht bereits als Rest Y in der Verbindung der allgemeinen Formel I vorliegen, werden sie anschliessend an das erfindungsgemässe Verfahren in entsprechende Verbindungen mit einem Halogenatom Y durch Umsetzung derselben mit Alkalimetallderivaten von Amiden oder Imiden, wie z. B. Phthalimid-kalium oder Succinimid-natrium in geeigneten, inerten organischen Lösungsmitteln, wie z. B. Dimethylformamid, bei Raumtemperatur oder mässig erhöhten Temperaturen bis ca.
800C eingeführt.
Die Solvolyse und gleichzeitige Cyclisierung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen Y eine gegebenenfalls substituierte Phthalimidogruppe ist, kann insbesondere mit Hydrazin, das z. B. als Hydrat eingesetzt wird, in einem niederen Alkanol, wie Methanol oder Athanol, dem zur Verbesserung des Lösungsvermögens vorzugsweise noch ein Halogenkohlenwasserstoff, wie Chloroform, beigefügt wird, bei Raumtemperatur bis Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, vorzugsweise zwischen ca. 200 und 600C, erfolgen. Die Solvolyse und Cyclisierung von Verbindungen der allgemeinen Formel I mit einer Succinimidogruppe Y kann ebenfalls mittels Hydrazin, aber auch mittels einer alkanolisch-wässrigen Alkalihydroxidlösung in der Wärme erfolgen.
Die erhaltenen Carbonsäuren der allgemeinen Formel V können dann durch Decarboxylierung in die 6-Phenyl-4H-s triazolo[1 ,5-a][1,4]benzodiazepine übergeführt werden. Die Decarboxylierung kann z. B. durch Erhitzen der Lösung einer solchen Carbonsäure in Diäthylenglykol, der wenig Kupferpulver beigefügt ist, auf Temperaturen zwischen ca. 1200 und
1500 bis zur Beendigung der Kohlendioxidentwicklung erfolgen. Die so erhaltenen Decarboxylierungsprodukte, wie z. B.
das 6-Phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[1,5][1,4]benzodiazepin und das 6-(o-Chlorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[1,5-a] [1,4]benzodiaezpin, besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie wirken antikonvulsiv, zentraldämpfend und hemmen somatische Reflexe. Die antikonvulsive Wirksamkeit lässt sich z. B. im Pentetrazolkrampf-Test an der Maus nach oraler Verabreichung nachweisen. Die genannten sowie weitere Wirkungsqualitäten, welche durch ausgewählte Standardversuche [vgl. W. Theobald und H. A. Kunz, Arzneimittelforsch. 13, 122 (1963) sowie E.
Theobald et al., Arzneimittelforsch. 17, 561(1967)] erfasst werden können, charakterisieren die Decarboxylierungsprodukte von unter die allgemeine Formel I fallenden Carbonsäuren als Wirkstoffe für Psychosedativa (Tranquillizers) und Antikonvulsiva, die z. B. zur Behandlung von Spannungs- und Erregungszuständen sowie zur Behandlung der Epilepsie anwendbar sind. Die Verabreichung kann insbesondere oral oder rektal in Form von üblichen Doseneinheitsformen, wie Tabletten, Dragees, Kapseln bzw. Suppositorien, erfolgen. Die Dosierung hängt von der Applikationsweise, der Spezies, dem Alter und von dem individuellen Zustand ab. Die täglichen Dosen bewegen sich zwischen 0,15 mg/kg und 15 mg/kg für Warmblütler.
Die Alkalisalze und andere Salze von Carbonsäuren der allgemeinen Formel V können aus den letzteren in üblicher Weise, beispielsweise durch Neutralisation von organischen Lösungen der genannten Carbonsäuren mit anorganischen Basen bzw. Versetzen mit äquivalenten Mengen organischer Basen und anschliessendes Eindampfen, erhalten werden. Als Beispiele von Salzen seien die Natrium-, Kalium-, Lithium-, Magnesium-, Calcium- und Ammoniumsalze, sowie Salze mit Äthylamin, Isopropylamin, Triäthylamin, 2-Aminoäthanol, 2,2'-Imino-diäthanol, 2-(Dimethylamino)-äthanol, 2-(Diäthylamino)-äthanol, Äthylendiamin, Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin und 1-Piperidinäthanol genannt.
Die Carbonsäuren der allgemeinen Formel V können nicht nur für die weiter vorn genannte Decarboxylierung, sondern auch als Ausgangsstoffe für die Synthese von weiteren pharmakologisch wertvollen Verbindungen verwendet werden.
Dasselbe gilt auch für die niederen Alkylester sowie Salze, insbesondere die Alkalisalze, der genannten Carbonsäuren.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I stellt man erfindungsgemäss her, indem man ein o-Aminobenzophenon der allgemeinen Formel II
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in welcher die Ringe A und B, wie unter der Formel I angegeben, substituiert sein können, in ein Diazoniumsalz überführt, das Diazoniumsalz mit einem substituierten Malonsäuredialkylester der allgemeinen Formel III,
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in welcher Y ein Halogenatom oder eine stickstoffhaltige, durch Solvolyse in die Aminogruppe überführbare Gruppe und R2 eine niedere Alkylgruppe bedeutet und Rl die unter der Formel I angegebene Bedeutung hat, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel IV,
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in welcher Rl, R2 und Y die angegebene Bedeutung haben und die Ringe A und B, wie angegeben, substituiert sein können,
kuppelt und auf die Verbindung der allgemeinen Formel IV ein basisches Medium einwirken lässt.
R2 ist als niedere Alkylgruppe insbesondere die Methyloder Äthylgruppe, kann aber z. B. auch eine Propyl- oder Butylgruppe darstellen.
Die Diazotierung der Verbindungen der allgemeinen Formel II erfolgt in an sich bekannter Weise, z. B. mittels wässeriger Natriumnitritlösung in einer Mischung von Salzsäure und Essigsäure, z. B. von konz. Salzsäure und Eisessig im Verhältnis 4:1, bei Raumtemperatur. Der Ausgangsstoff der allgemeinen Formel III wird z. B. als Lösung in Aceton oder Äthanol, gegebenenfalls gepuffert mit Kaliumacetat, bei Temperaturen von ()o bis 5cC mit der Diazoniumsalzlösung zusammengebracht, das Reaktionsgemisch vorzugsweise durch allmähliche Zugabe von wässriger Kaliumcarbonat- oder Natriumcarbonatlösung bei 5o bis 20CC schwach alkalisch gestellt und die entstandene Verbindung der allgemeinen Formel IV in üblicher Weise abgetrennt und vorzugsweise als Rohprodukt weiterverarbeitet.
Der Ringschluss von Verbindungen der allgemeinen Formel IV zu Triazolderivaten der allgemeinen Formel I unter gleichzeitiger Abspaltung einer Alkoxycarbonylgruppe in basischem Medium-erfolgt z. B. mittels einer verdünnten wässrigen oder wässrig-organischen Alkalihydroxidlösung, insbesondere Natriumhydroxid- oder Kaliumhydroxidlösung, bei Raumtemperatur oder mässig erhöhten Temperaturen bis zur Siedetemperatur des Reaktionsmediums. Als organisches Lösungsmittel verwendet man z. B. Dioxan oder ein niederes Alkanol, wie Äthanol. Wenn man milde Reaktionsbedingungen wählt, z. B.
die bezogen auf die Verbindung der Formel IV höchstens doppeltmolare Menge Alkalihydroxid bei Raumtemperatur einwirken lässt und das Reaktionsgemisch vor der Aufarbeitung neutralisiert, erhält man als Hauptprodukt den Niederalkylester einer Verbindung der allgemeinen Formel I, während unter weniger milden Bedingungen die entsprechende Carbonsäure der allgemeinen Formel I erhalten wird. Der Ringschluss kann ferner auch mittels einer wässerig-organischen Ammoniaklösung, z. B. in einem Gemisch von konz. wässerigem Ammoniak und Dimethylformamid, durchgeführt werden. Bei Verwendungen von Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel IV, in denen Y ein Halogenatom ist, werden unter milden Bedingungen und niedriger Ammoniakkonzentration die entsprechenden Niederalkylester der Carbonsäuren der allgemeinen Formel I erhalten.
Von den Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel II ist eine grössere Anzahl in der Literatur beschrieben, z. B. das 2 Amino-5-chlorbenzophenon [vgl. F. D. Chattaway, J. Chem.
Soc. 85, 344 (1904)], das 2-Amino-2',5-dichloracetophenon [vgl. L. H. Sternbach et al., J. Org. Chem. 26, 4488 (1961)] sowie das 2-Amino-5-chlor-2'-fluorbenzophenon und weitere [vgl. L. H. Sternbach et al., J. Org. Chem. 27, 3781-3788 (1962)].
Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel III mit einem Halogenatom insbesondere einem Chloratom als Rest Y, erhält man beispielsweise nach der von Ajay Kumar Bose, J. Indian Chem. Soc. 31, 108-110 (1954) für die Herstellung des (2 Chloracetamido)-malonsäure-diäthylesters beschriebenen Methode, indem man das Hydrochlorid eines niederen Aminomalonsäure-dialkylesters und eine 2-Halogenalkansäure, insbesondere 2-Chloralkansäure, von 2 bis 5 Kohlenstoffatomen mit Phosphortrichlorid in 1,2-Dichloräthan mehrere Stunden unter Rückfluss kocht und das Reaktionsprodukt in üblicher Weise abtrennt. Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel III mit einem stickstoffhaltigen, durch Solvolyse in die Aminogruppe überführbaren Rest Y, wie z. B. der Phthalimidogruppe, erhält man z.
B. durch Umsetzung der entsprechenden, als Y ein Chloratom enthaltenden Verbindungen mit Alkalimetallderivaten von geeigneten Stickstoffverbindungen, insbesondere von Imiden, wie z. B. Phthalimid-kalium. Man kann aber auch gemäss der von A. K. Bose, loc.cit., angegebenen Methode 2-Phthalimido-alkansäuren, wie z. B. 2-Pthalimidoessigsäure, mit niederen Aminomalonsäure-dialkylesterhydrochloriden unter Verwendung von Phosphortrichlorid als Kondensationsmittel in siedendem 1,2-Dichloräthan umsetzen.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die erfindungsgemässe Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I und bisher nicht beschriebener Zwischenprodukte sowie die erwähnte Diazepinringschlussreaktion und die Decarboxylierung näher. Die Beispiele sollen jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben. Für die Elutionschromatographie wird Kieselgel Merck (eingetragene Schutzmarke), Korngrösse 0,05-0,2 mm, verwendet.
Beispiel I a) Eine Lösung von 58,0 g (0,25 Mol) 2-Amino-5-chlorbenzophenon [vgl. F. D. Chattaway, J. Chem. Soc. 85, 344 (1904)] in 310 ml Eisessig-konz. Salzsäure (4:1) wird bei Raumtemperatur unter Rühren mit 50 ml (0,25 Mol) wässriger Natriumnitritlösung diazotiert. Die erhaltene Diazoniumsalzlösung versetzt man mit 150 g Eis und tropfenweise rasch mit einer Lösung von 52,4 g (0,208 Mol) (2-Chloracetamido)malonsäure-diäthylester [vgl. Ajay Kumar Bose, J. Indian Chem. Soc. 31, 108-110 (1954)] in 600 ml Aceton. Anschliessend tropft man bei 5-10o im Laufe von 20 Minuten eine Lösung von 276,0 g (2 Mol) Kaliumcarbonat in 500 ml Wasser zu, rührt noch eine Stunde weiter und fügt dann Benzol und gesättigte Natriumchloridlösung zu.
Die Benzollösung wird abgetrennt, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei man 121 g rohen 2'-Chloracetamido(2-benzoyl-4-chlor-phenylazo)- malonsäure-diäthylester erhält.
b) Der gemäss a) erhaltene, rohe Diäthylester wird gesamthaft in 1,5 Liter Dioxan gelöst. Zur erhaltenen Dioxanlösung fügt man 36 g (0,9 Mol) Natriumhydroxid, gelöst in 2 Liter Wasser, rührt das Gemisch 30 Minuten und dampft dann das Dioxan im Vakuum ab. Der Rückstand wird mit 500 ml Wasser verdünnt, 20 g Aktivkohle zugefügt, das Gemisch gut umgerührt und über gereinigte Diatomeenerde filtriert. Man fügt zum Filtrat unter gutem Rühren 2-n. Salzsäure bis zur kongosauren Reaktion, saugt die ausgefallene Carbonsäure ab, wäscht mit Wasser nach und kristallisiert sie aus heissem Methanol um. Die erhaltene 1-(2-Benzoyl-4-chlorphenyl)-5 chlormethyl)-1H- 1 ,2,4-triazol-3-carbonsäure sintert bei 1371380 und schmilzt unter Zersetzung bei 169-1710. Die Kristalle enthalten eine äquimolare Menge Methanol.
Ausbeute 49 g, 58% der Theorie, bezogen auf den bei a) eingesetzten (2-Chloracetamido)-malonsäure-diäthylester.
Analog a) und b) erhält man unter Verwendung von 66,5 g (0,25 Mol) 2-Amino-2',5-dichlorbenzophenon die 1-[2-(o-Chlorbenzoyl)-4-chlorphenyl]-5-(chlor- methyl)-lH-1,2,4-triazol-3-carbonsäure, Smp. 1 70175O (Zersetzung; Substanz aus Lösung in wässrigem Ammoniak ausgefällt mit 2-n.
Salzsäure); unter Verwendung von 62,5 g (0,25 Mol) 2-Amino5-chlor-2'-fluorbenzophenon die 1-[2-(o-Fluor- benzoyl)-4-chlorphenyl]-5-(chlormethyl)-lH-1,2,4- triazol-3-carbonsäure (erstarrter Schaum); unter Verwendung von 58,0 g (0,25 Mol) 2-Amino 2'-chlorbenzophenon die 1-[o-(o-Chlorbenzoyl)- phenyl]-5-(chlormethyl)-1H- 1,2,4-triazol-3-carbonsäure; unter Verwendung von 75,0 g (0,25 Mol) 2-Amino 5-chlor-2'-(trifluormethyl)-benzophenon die 1-[2 (a,a,a-Trifluor-o-tolyl)-4-chlorphenyl]-5- (chlormethyl)-lH-1,2,4-triazol-3-carbonsäure; unter Verwendung von 53,8 g (0,25 Mol) 2-Amino5-fluorbenzophenon die 1-(2-Benzoyl-4-fluorphenyl) 5-(chlormethyl)-lH-1,2,4-triazol-3-carbonsäure;
; unter Verwendung von 69,0 g (0,25 Mol) 2-Amino5-brombenzophenon die 1-(2-Benzoyl-4-bromphenyl)- 5-(chlormethyl)-1H-1 ,2,4-triazol-3-carbonsäure; unter Verwendung von 66,2 g (0,25 Mol) 2-Amino5-(trifluormethyl)-benzophenon die 1-(2-Benzoyl- asa,a-trifluor-p-tolyl)-5-(chlormethyl)-lH-1,2,4- triazol-3 -carbonsäure; unter Verwendung von 60,8 g (0,25 Mol) 2-Amino5-nitrobenzophenon die 1-(2-Benzoyl-4-nitrophenyl)- 5-(chlormethyl)-1H-1 ,2,4-triazol-3-carbonsäure.
c) 33,2 g (0,20 Mol) Kaliumjodid werden in 85 ml Wasser gelöst. Die erhaltene Lösung verdünnt man mit 850 ml Dioxan und fügt bei 250 unter Rühren 71,5 g (0,175 Mol) der nach a) und b) hergestellten 1-(2-Benzoyl-4-chlorphenyl)-5-(chlorme- thyl)-lH-1,2,4-triazol-3-carbonsäure, welche eine äquimolare Menge Methanol enthält, zu. Die Reaktionslösung wird eine Stunde auf 45-50O erwärmt, mit 0,5 Liter wässrigem Ammoniak versetzt, das Gemisch 2 Stunden auf 45-50O erwärmt und im Vakuum eingedampft. Man löst den Rückstand in 2 Liter Wasser und versetzt die Lösung mit 2-n. Salzsäure bis zur kongosauren Reaktion. Die freie Carbonsäure fällt aus; sie wird abgesaugt, mit Wasser neutralgewaschen, mit Methanol nachgewaschen und im Vakuum bei 1201300 getrocknet.
Die erhaltene 6-Phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[1 ,5-a][1 ,4]benzodi- azepin-2-carbonsäure zersetzt sich bei 1700. Ausbeute 56,4 g, 95 % der Theorie.
In analoger Weise erhält man aus 72,0 g (0,175 Mol) 1-[2-(o-Chlorbenzoyl)-4 chlorphenyl]-5 -(chlormethyl)- 1H- 1,2,4-triazol-3 - carbonsäure die 6-(o-Chlorphenyl)-8-chlor-4H-s- triazolo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-2-carbonsäure, Smp. 190-195o (Zersetzung; aus Methanol); aus 69,0 g (0,175 Mol) 1-[2-(o-Fluorbenzoyl)-4 chlorphenyl]-5-(chlormethyl)- 1H- 1,2,4-triazol-3- carbonsäure die 6-(o-Fluorphenyl)-8-chlor-4H-s triazolo[1 ,5-a] [1 ,4jbenzodiazepin-2-carbonsäure, Smp. 179-182 (Zersetzung; aus Methanol);
aus 65,8 g (0,175 Mol) 1-[o-(o-Chlorbenzoyl) phenyl]-5 -(chlormethyl)-1H- 1,2,4-triazol-3-carbon- säure die 6-(o-Chlorphenyl)-4H-s-triazolo[ 1 ,5-a] [1,4]benzodiazepin-2-carbonsäure; aus 77,6 g (0,175 Mol) 1-[2-(a,a,a-Trifluor-o- tolyl)-4-chlorphenyl)-5-(chlormethyl)-1H-1 2,4- triazol-3-carbonsäure die 6-(a,a,a-Tiifluor-o- tolyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[1 ,5-a][1,4] benzodiazepin-2-carbonsäure; aus 63,0 g (0,175 Mol) 1-(2-Benzoyl-4-fluorphenyl) 5-(chlormethyl)- 1H- 1,2,4-triazol-3-carbonsäure die 6-Phenyl-8-fluor-4H-s-triazolo[1,5-a][1,4] benzodiazepin-2-carbonsäure;
aus 73,7 g (0,175 Mol) 1-(2-Benzoyl-4-bromphenyl) 5-(chlormethyl)-1H-1 ,2,4-triazol-3-carbonsäure die 6-Phenyl-8-brom-4H-s-triazolo[1,5-a][1,4] benzodiazepin-2-carbonsäure; aus 71,8 g (0,175 Mol) 1-(2-Benzoyl-a,a,a-tnfluor- p-tolyl)-5-(chlormethyl)-1H- 1 ,2,4-triazol-3-carbon- säure die 6-Phenyl-8-(trifluormethyl)-4H-s-triazolo [1,5-a][1 ,4]benzodiazepin-2-carbonsäure; aus 67,9 g (0,175 Mol) 1-(2-Benzoyl-4-nitrophenyl) 5-(chlormethyl)-1H-1 ,2,4-triazol-3-carbonsäure die 6-Phenyl-8-nitro-4H-s-triazolo[1 ,5-a][1 4] benzodiazepin-2-carbonsäure.
Beispiel 2
0,408 g (0,001 Mol) 1-(2-Benzoyl-4-chlorphenyl)-5-(chlormethyl)-1H-1,2,4-triazol-3-carbonsäure (hergestellt nach Beispiel la) und b), enthält äquimolare Menge Methanol) und 0,320 g (0,003 Mol) Hexamethylentetramin werden in 20 ml Äthanol gelöst und die Lösung 12 Stunden unter Rückfluss gekocht. Dann wird die Lösung bei 40O im Vakuum eingedampft, der Rückstand in 20 ml 0,05-n. Natronlauge gelöst, mit 2-n. Salzsäure bis zur kongosauren Reaktion versetzt und das ausgefallene Rohprodukt analog Beispiel lb) aufgearbeitet. Die erhaltene 6-Phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[1 ,5-a] [1,4]benzodiazepin-2-carbonsäure schmilzt bei 1700 unter Zersetzung. Ausbeute 0,264 g, 78% der Theorie.
Beispiel 3 a) Eine Lösung von 3,25 g (0,05 Mol) Natriumazid und 0,332 g (0,002 Mol) Kaliumjodid in 100 ml Dimethylsulfoxid wird bei 30O unter Rühren mit 8,15 g (0,020 Mol) der nach Beispiel la) und b) hergestellten, eine äquimolare Menge Methanol enthaltenden 1-(2-Benzoyl-4-chlorphenyl)-5-(chlormethyl)-1H-1,2,4-triazol-3-carbonsäure versetzt und die erhaltene, klare Lösung 3 Stunden bei der gleichen Temperatur weitergerührt. Anschliessend verdünnt man das Reaktionsgemisch mit 50 ml Eiswasser, stellt es mit 50 ml 2-n. Salzsäure kongosauer und extrahiert das Rohprodukt zweimal mit je 150 ml Methylenchlorid. Jeder Extrakt wird zweimal mit je 300 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum bei 40O eingedampft. Den Rückstand reibt man mit 50 ml Methanol an, wonach er kristallisiert.
Die erhaltene Methanolsuspension wird eingedampft und im Vakuum bei 70-800 getrocknet, wonach die rohe 1-(2-Benzoyl-4-chlorphe nyl)-5-azidomethyl- 1H- 1 ,2,4-triazol-3-carbonsäure bei 1570 unter Zersetzung schmilzt. Die reine Verbindung schmilzt nach Umkristallisieren aus Äther-Hexan bei 1610 unter Zersetzung.
Ausbeute 7,0 g, 91,5% der Theorie.
b) 3,83 g (0,010 Mol) der nach a) erhaltenen Verbindung und 3,14 g (0,012 Mol) Triphenylphosphin, gelöst in 50 ml abs. Tetrahydrofuran, werden eine Stunde unter Rückfluss gekocht. Dann dampft man das Lösungsmittel im Vakuum bei 40O ab, versetzt den rohen Rückstand mit 150 ml 0,1-n.
Natronlauge, filtriert von den ungelösten Neutralteilen ab und stellt das klare Filtrat mit 100 ml 2-n. Salzsäure kongosauer.
Man lässt die salzsaure Suspension 16 Stunden bei 5 stehen, saugt das Rohprodukt ab, wäscht es mit Wasser neutral und kristallisiert es aus Äthanol um. Die erhaltenen Kristalle werden bei 100-1200 getrocknet, wonach die 6-Phenyl-8-chlor 4H-s-triazolo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-2-carbonsäure unter Zersetzung bei 170 schmilzt. Ausbeute 2,6 g, 77% der Theorie.
Beispiel 4 a) Zu einer Lösung von 51,2 g (0,10 Mol) [2-(o Fluorbenzoyl) -4-chlor-phenylazo]-(2-chloracetamido)malonsäure-diäthylester [hergestellt gemäss Beispiel 1a)] in 600 ml Dioxan tropft man innerhalb zwei Stunden eine Lösung von 8,0 g (0,20 Mol) Natriumhydroxid in 400 ml Wasser zu.
Dabei steigt die Temperatur des Reaktionsgemisches von anfänglich 200 auf höchstens 30O an und der pH-Wert erreicht am Schluss 8,5 bis 9,0. Das Gemisch wird nach 45 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, hierauf durch Zugabe von Eisessig neutralisiert und im Vakuum eingedampft. Den Rückstand versetzt man mit Eis und 5 %iger Natriumbicarbonatlösung, schüttelt das Gemisch zweimal mit Äther aus und bewahrt die wässrige Phase auf. Die organischen Phasen werden vereinigt, mit eiskalter 5 %iger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Den Rückstand kristallisiert man aus Isopropanol um.
Nach dem Trocknen schmilzt der erhaltene 1-[2-(o Fluorbenzoyl)4-chlorphenyl]-5-(chlormethyl)-1H-1,2,4-tri- azol-3-carbonsäureäthylester bei 97-98'. Ausbeute 19,2 g, 45,5% der Theorie.
Die obigen wässrigen Natriumbicarbonatlösungen (ursprüngliche und Waschlösungen) werden vereinigt, mit 10%iger Salzsäure bis zur kongosauren Reaktion versetzt und mit Methylenchlorid dreimal extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Wasser und mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man erhält so die rohe amorphe 1-[2-(o-Fluorbenzoyl)-4-chlorphenyl]-5-(chlormethyl)-1H- 1,2,4-triazol-3-carbonsäure. Ausbeute 15,3 g, 38,6% der Theorie. Diese rohe Säure kann direkt zur Cyclisierung analog Beispiel lc) eingesetzt werden.
Beispiel 5
Eine Lösung von 3,39 g (0,01 Mol) 6-Phenyl-8 chlor-4H-s-triazolo[1 ,5-a][1 ,4]benzodiazepin-2-carbon säure in 300 ml Methanol wird mit 10 ml (0,01 Mol) 1-n.
Natronlauge versetzt und bei 40O im Vakuum eingedampft.
Der Rückstand kristallisiert beim Anreiben mit Isopropanol.
Die Kristalle werden abgenutscht, gut mit Isopropanol gewaschen und hernach im Vakuumexsikkator über Calciumchlorid getrocknet. Das erhaltene Natriumsalz der 6-Phenyl-8-chlor 4H-s-triazolo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-2-carbonsäure schmilzt unter Verkohlung bei 295-300'. Ausbeute 2,5 g, 71% der Theorie.
Beispiel 6 a) Eine Lösung von 16,0 g (0,047 Mol) 6-Phenyl 8-chlor-4H-s-triazolo[1 ,5-a][1 ,4]benzodiazepin-2- carbonsäure in 320 ml Diäthylenglykol wird unter Stickstoff auf 1200 erwärmt und mit 200 mg Kupfer(I)-oxid versetzt, wonach sich das Ausgangsprodukt unter Entwicklung von Kohlendioxid zersetzt. Das Reaktionsgemisch wird 14 Stunden auf 120-125 erhitzt, anschliessend abgekühlt, mit 3 Liter Eiswasser verdünnt und dreimal mit je einem Liter Äther extrahiert. Man wäscht den Ätherextrakt mit Wasser, trocknet ihn über Natriumsulfat und dampft ihn im Vakuum ein. Der Rückstand (12,0 g) wird in Benzol-Äthylacetat gelöst und die Lösung an einer Säule von 1000 g Kieselgel chromatographiert. Als Elutionsmittel verwendet man Benzol-Äthylacetat (3:2).
Die Fraktionen, in welchen das gewünschte Produkt (Rf 0,37) gelöst ist, werden eingedampft und der Rückstand aus Isopropanol umkristallisiert, wonach man das reine 6-Phenyl 8-chlor-4H-s-triazolo[1 ,5-a][1,4]benzodiazepin vom Smp.
126-1280 erhält.
In analoger Weise erhält man aus 18,6 g (0,05 Mol) 6-(o-Chlorphenyl)-8-chlor-4H s-triazolo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-2-carbonsäure das 6-(o-Chlorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[1,5-a] (1,4]benzodiazepin vom Smp. 175-1770 (aus Isopropanol).
The present invention relates to a process for the preparation of new 1- (2-benzoyl-phenyl) -1H-1, 2,4-triazole-3-carboxylic acids.
The novel 1 (2-benzoyl phenyl) -1H-1,2,4-triazole-3-carboxylic acids which can be prepared according to the invention correspond to the general formula I,
EMI1.1
in which Y is a halogen atom or a nitrogen-containing group that can be converted into the amino group by solvolysis, and Rl is hydrogen or a lower alkyl group and the rings A and B are replaced by halogen up to atom number 35, alkyl or alkoxy groups with 1 to 6 carbon atoms each, trifluoromethyl or nitro groups can be substituted
In the compounds of general formula I, R as a lower alkyl group preferably contains 1 to 3 carbon atoms and is, for. B. the ethyl, propyl and especially the methyl group.
Halogen atoms as substituents of rings A and B are fluorine, chlorine or bromine atoms, while as alkyl groups or alkoxy groups with 1 to 6 carbon atoms, for. B.
Methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, 2,2-dimethyl-propyl, hexyl or isohexyl groups or methoxy, ethoxy, Propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, pentyloxy, isopentyloxy, 2,2 dimethylpropoxy, hexyloxy or isohexyloxy groups come into consideration. A substituent of ring A is in particular in the 4-position and is preferably fluorine, bromine, the nitro group, the trifluoromethyl group and, above all, chlorine. The ring B is preferably unsubstituted or substituted by fluorine, chlorine or bromine, the nitro or trifluoromethyl group in any position, but in particular by fluorine or chlorine in the o-position.
The compounds of general formula I are valuable intermediates for the preparation of pharmacologically active substances. One can proceed in the further processing that one reacts the compounds of the general formula I, optionally after pretreatment with an alkali metal iodide, with ammonia or hexamethylenetetramine or first with an alkali metal azide and reducing the azido compound obtained, or with an alkali metal compound of an amide or dicarboximide, in particular Phthalimide, and the compound of the general formula I, in which Y is a nitrogen-containing radical which can be converted into the amino group by solvolysis, and which is obtained in this way or directly from the above-mentioned action of a basic medium,
subjected to an appropriate solvolysis
This gives compounds of the general formula i
EMI1.2
or salts thereof with inorganic and organic bases.
The reaction of compounds of the general formula I in which Y is a halogen atom with ammonia or hexamethylenetetramine is carried out at room temperature or at moderately elevated temperatures, i. H. preferably between 200 and 1000C or the boiling point of the reaction medium, if this is lower, the reaction with ammonia preferably taking place in the lower half of the temperature range mentioned and the reaction with hexamethylenetetramine preferably in its upper half. The ammonia can be used as such or in the form of the concentrated aqueous solution and as an inert organic solvent z. B. dioxane, tetrahydrofuran, ethanol, butanol or when using dry ammonia z. B.
benzene or toluene can also be used. If the halogen atom of the compound of general formula I is a chlorine atom, it can be advantageous to replace this with an iodine atom immediately before the reaction with ammonia or hexamethylenetetramine by reacting the relevant compound of general formula I with potassium or sodium iodide.
The reaction of the compound of the general formula I, which contains a halogen atom as radical Y, with an alkali metal azide, in particular sodium azide, which takes the place of direct ring closure if desired, is preferably likewise carried out after pretreatment with sodium or potassium iodide in an inert organic solvent, such as . B.
Dimethyl sulfoxide, carried out at room temperature or slightly elevated temperatures, preferably between about 20 and 400C.
For the reduction and simultaneous cyclization of the azido compounds obtained from compounds of general formula V, for. B. triphenylphosphine can be used. Its action is preferably carried out at room temperature or at a moderately elevated temperature; H. between approx. 20 and 100oC, in an inert organic solvent, such as. B. tetrahydrofuran, dioxane or benzene. With evolution of nitrogen, the azido group initially forms an N (triphenyl-phosphoranylidene) -amino group, which immediately reacts with the keto group to form the corresponding compound of the general formula V to form a ring.
Triphenylphosphine oxide is released, so the overall reaction can be viewed as a reduction. As a further reducing agent is tin (II) chloride, the z. B. in lower alkanolic-aqueous, in particular ethanolic-aqueous alkali hydroxide solution, z. B. sodium hydroxide solution, is applied at temperatures between Oo and boiling point. Furthermore, the action of hydrogen in the presence of a hydrogenation catalyst, e.g. B. of palladium-carbon catalysts, platinum oxide or Raney nickel, in an organic solvent such as dioxane, ethanol, methanol or tetrahydrofuran, at normal pressure and moderately elevated temperature into consideration.
In the starting materials of the general formula III, suitable radicals Y which can be converted into the amino group by solvolysis are in particular the phthalimido group, furthermore phthalimido groups bearing inert substituents in the benzene nucleus, and the succinimido group.
If such groups, in particular the phthalimido group, are not already present as radical Y in the compound of general formula I, they are then converted into corresponding compounds with a halogen atom Y by reacting them with alkali metal derivatives of amides or imides, such as. B. phthalimide potassium or succinimide sodium in suitable inert organic solvents, such as. B. dimethylformamide, at room temperature or moderately elevated temperatures up to approx.
800C introduced.
The solvolysis and simultaneous cyclization of compounds of the general formula I in which Y is an optionally substituted phthalimido group can be carried out in particular with hydrazine, the z. B. is used as a hydrate, in a lower alkanol, such as methanol or ethanol, to which a halogenated hydrocarbon, such as chloroform, is preferably added to improve the solubility, at room temperature to the boiling point of the reaction mixture, preferably between about 200 and 600C. The solvolysis and cyclization of compounds of the general formula I with a succinimido group Y can likewise be carried out using hydrazine, but also using an alkanolic-aqueous alkali metal hydroxide solution under heat.
The carboxylic acids of the general formula V obtained can then be converted into the 6-phenyl-4H-s triazolo [1,5-a] [1,4] benzodiazepines by decarboxylation. The decarboxylation can e.g. B. by heating the solution of such a carboxylic acid in diethylene glycol, which is added little copper powder, to temperatures between about 1200 and
1500 until the end of the carbon dioxide evolution. The decarboxylation products thus obtained, such as. B.
6-phenyl-8-chloro-4H-s-triazolo [1,5] [1,4] benzodiazepine and 6- (o-chlorophenyl) -8-chloro-4H-s-triazolo [1,5-a ] [1,4] benzodiaezpin, have valuable pharmacological properties. They have an anticonvulsant, central damping effect and inhibit somatic reflexes. The anticonvulsant effectiveness can be z. B. in the pentetrazole convulsive test in the mouse after oral administration. The above and other effective qualities, which are determined by selected standard tests [cf. W. Theobald and H. A. Kunz, Arzneimittelforsch. 13, 122 (1963) and E.
Theobald et al., Arzneimittelforsch. 17, 561 (1967)], characterize the decarboxylation products of carboxylic acids falling under the general formula I as active ingredients for psychosedativa (tranquillizers) and anticonvulsants, the z. B. for the treatment of states of tension and excitement as well as for the treatment of epilepsy are applicable. The administration can in particular take place orally or rectally in the form of customary unit dosage forms, such as tablets, coated tablets, capsules or suppositories. The dosage depends on the mode of administration, the species, the age and the individual condition. The daily doses range between 0.15 mg / kg and 15 mg / kg for warm-blooded animals.
The alkali metal salts and other salts of carboxylic acids of the general formula V can be obtained from the latter in a customary manner, for example by neutralizing organic solutions of the carboxylic acids mentioned with inorganic bases or adding equivalent amounts of organic bases and then evaporating. Examples of salts are the sodium, potassium, lithium, magnesium, calcium and ammonium salts, as well as salts with ethylamine, isopropylamine, triethylamine, 2-aminoethanol, 2,2'-imino-diethanol, 2- (dimethylamino) -ethanol, 2- (diethylamino) -ethanol, ethylenediamine, pyrrolidine, piperidine, morpholine and 1-piperidine ethanol.
The carboxylic acids of the general formula V can be used not only for the decarboxylation mentioned above, but also as starting materials for the synthesis of other pharmacologically valuable compounds.
The same also applies to the lower alkyl esters and salts, in particular the alkali metal salts, of the carboxylic acids mentioned.
The compounds of the general formula I are prepared according to the invention by adding an o-aminobenzophenone of the general formula II
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in which the rings A and B, as indicated under the formula I, can be substituted, converted into a diazonium salt, the diazonium salt with a substituted dialkyl malonate of the general formula III,
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in which Y is a halogen atom or a nitrogen-containing group which can be converted into the amino group by solvolysis and R2 is a lower alkyl group and Rl has the meaning given under formula I, to a compound of general formula IV,
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in which Rl, R2 and Y have the meaning given and the rings A and B, as indicated, can be substituted,
couples and allows a basic medium to act on the compound of general formula IV.
As a lower alkyl group, R2 is in particular the methyl or ethyl group, but can be e.g. B. also represent a propyl or butyl group.
The diazotization of the compounds of general formula II is carried out in a manner known per se, for. B. by means of aqueous sodium nitrite solution in a mixture of hydrochloric acid and acetic acid, e.g. B. of conc. Hydrochloric acid and glacial acetic acid in a ratio of 4: 1, at room temperature. The starting material of the general formula III is z. B. as a solution in acetone or ethanol, optionally buffered with potassium acetate, brought together with the diazonium salt solution at temperatures of () 0 to 5cC, the reaction mixture is preferably made slightly alkaline by gradually adding aqueous potassium carbonate or sodium carbonate solution at 50 to 20CC and the resulting compound of the general formula IV separated off in the customary manner and preferably further processed as a crude product.
The ring closure of compounds of general formula IV to give triazole derivatives of general formula I with simultaneous cleavage of an alkoxycarbonyl group in a basic medium-takes place, for. B. by means of a dilute aqueous or aqueous-organic alkali metal hydroxide solution, in particular sodium hydroxide or potassium hydroxide solution, at room temperature or at moderately elevated temperatures up to the boiling point of the reaction medium. The organic solvent used is, for. B. dioxane or a lower alkanol such as ethanol. If one chooses mild reaction conditions, e.g. B.
which, based on the compound of formula IV, allows a maximum of twice the molar amount of alkali metal hydroxide to act at room temperature and neutralizes the reaction mixture before working up, the main product obtained is the lower alkyl ester of a compound of general formula I, while the corresponding carboxylic acid of general formula I is obtained under less mild conditions becomes. The ring closure can also be carried out using an aqueous-organic ammonia solution, e.g. B. in a mixture of conc. aqueous ammonia and dimethylformamide. When using starting materials of the general formula IV in which Y is a halogen atom, the corresponding lower alkyl esters of the carboxylic acids of the general formula I are obtained under mild conditions and a low ammonia concentration.
A large number of the starting materials of the general formula II are described in the literature, e.g. B. the 2 amino-5-chlorobenzophenone [cf. F. D. Chattaway, J. Chem.
Soc. 85, 344 (1904)], the 2-amino-2 ', 5-dichloroacetophenone [cf. L. H. Sternbach et al., J. Org. Chem. 26, 4488 (1961)] and 2-amino-5-chloro-2'-fluorobenzophenone and others [cf. Sternbach, L. H. et al., J. Org. Chem. 27, 3781-3788 (1962)].
Starting materials of the general formula III with a halogen atom, in particular a chlorine atom, as the radical Y, are obtained, for example, according to the method described by Ajay Kumar Bose, J. Indian Chem. Soc. 31, 108-110 (1954) for the preparation of the (2 chloroacetamido) malonic acid diethyl ester by adding the hydrochloride of a lower aminomalonic acid dialkyl ester and a 2-haloalkanoic acid, in particular 2-chloroalkanoic acid, of 2 to 5 carbon atoms with phosphorus trichloride boiled under reflux in 1,2-dichloroethane for several hours and the reaction product was separated off in the usual way. Starting materials of the general formula III with a nitrogen-containing radical Y which can be converted into the amino group by solvolysis, such as. B. the phthalimido group, z.
B. by reacting the corresponding compounds containing a chlorine atom as Y with alkali metal derivatives of suitable nitrogen compounds, especially imides, such as. B. Phthalimide Potassium. But you can also according to the method given by A. K. Bose, loc.cit., 2-Phthalimido-alkanoic acids, such as. B. 2-Pthalimidoacetic acid, with lower aminomalonic acid dialkyl ester hydrochlorides using phosphorus trichloride as a condensing agent in boiling 1,2-dichloroethane.
The following examples explain in more detail the preparation according to the invention of the compounds of the general formula I and hitherto not described intermediates, as well as the mentioned diazepine ring closure reaction and the decarboxylation. However, the examples are not intended to limit the scope of the invention in any way. The temperatures are given in degrees Celsius. Silica gel Merck (registered trademark), particle size 0.05-0.2 mm, is used for the elution chromatography.
Example I a) A solution of 58.0 g (0.25 mol) of 2-amino-5-chlorobenzophenone [cf. F. D. Chattaway, J. Chem. Soc. 85, 344 (1904)] in 310 ml of glacial acetic acid conc. Hydrochloric acid (4: 1) is diazotized with 50 ml (0.25 mol) of aqueous sodium nitrite solution at room temperature while stirring. 150 g of ice are added to the diazonium salt solution obtained, and a solution of 52.4 g (0.208 mol) of (2-chloroacetamido) malonic acid diethyl ester [cf. Ajay Kumar Bose, J. Indian Chem. Soc. 31, 108-110 (1954)] in 600 ml of acetone. A solution of 276.0 g (2 mol) of potassium carbonate in 500 ml of water is then added dropwise at 5-10 ° over the course of 20 minutes, the mixture is stirred for a further hour and then benzene and saturated sodium chloride solution are added.
The benzene solution is separated off, washed with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and evaporated, giving 121 g of crude 2'-chloroacetamido (2-benzoyl-4-chlorophenylazo) malonic acid diethyl ester.
b) The crude diethyl ester obtained according to a) is completely dissolved in 1.5 liters of dioxane. 36 g (0.9 mol) of sodium hydroxide, dissolved in 2 liters of water, are added to the dioxane solution obtained, the mixture is stirred for 30 minutes and the dioxane is then evaporated off in vacuo. The residue is diluted with 500 ml of water, 20 g of activated charcoal are added, the mixture is stirred well and filtered through purified diatomaceous earth. 2-n is added to the filtrate with thorough stirring. Hydrochloric acid up to the Congo acidic reaction, sucks off the precipitated carboxylic acid, washed with water and recrystallized it from hot methanol. The 1- (2-benzoyl-4-chlorophenyl) -5 chloromethyl) -1H-1, 2,4-triazole-3-carboxylic acid obtained sinters at 1371380 and melts with decomposition at 169-1710. The crystals contain an equimolar amount of methanol.
Yield 49 g, 58% of theory, based on the (2-chloroacetamido) malonic acid diethyl ester used in a).
Analogously to a) and b), using 66.5 g (0.25 mol) of 2-amino-2 ', 5-dichlorobenzophenone, 1- [2- (o-chlorobenzoyl) -4-chlorophenyl] -5- (chloromethyl) -lH-1,2,4-triazole-3-carboxylic acid, m.p. 1 70175O (decomposition; substance from solution in aqueous ammonia precipitated with 2-n.
Hydrochloric acid); using 62.5 g (0.25 mol) of 2-amino5-chloro-2'-fluorobenzophenone the 1- [2- (o-fluorobenzoyl) -4-chlorophenyl] -5- (chloromethyl) -lH- 1,2,4-triazole-3-carboxylic acid (solidified foam); using 58.0 g (0.25 mol) of 2-amino 2'-chlorobenzophenone, the 1- [o- (o-chlorobenzoyl) phenyl] -5- (chloromethyl) -1H-1,2,4-triazole -3-carboxylic acid; using 75.0 g (0.25 mol) of 2-amino 5-chloro-2 '- (trifluoromethyl) -benzophenone the 1- [2 (a, a, a-trifluoro-o-tolyl) -4-chlorophenyl ] -5- (chloromethyl) -1H-1,2,4-triazole-3-carboxylic acid; using 53.8 g (0.25 mol) of 2-amino5-fluorobenzophenone, 1- (2-benzoyl-4-fluorophenyl) 5- (chloromethyl) -1H-1,2,4-triazole-3-carboxylic acid;
; 1- (2-Benzoyl-4-bromophenyl) -5- (chloromethyl) -1H-1, 2,4-triazole-3-carboxylic acid using 69.0 g (0.25 mol) of 2-amino5-bromobenzophenone ; using 66.2 g (0.25 mol) of 2-amino5- (trifluoromethyl) -benzophenone the 1- (2-benzoyl-asa, a-trifluoro-p-tolyl) -5- (chloromethyl) -1H-1 , 2,4-triazole-3-carboxylic acid; 1- (2-Benzoyl-4-nitrophenyl) -5- (chloromethyl) -1H-1, 2,4-triazole-3-carboxylic acid using 60.8 g (0.25 mol) of 2-amino5-nitrobenzophenone .
c) 33.2 g (0.20 mol) of potassium iodide are dissolved in 85 ml of water. The solution obtained is diluted with 850 ml of dioxane and 71.5 g (0.175 mol) of the 1- (2-benzoyl-4-chlorophenyl) -5- (chloromethyl) prepared according to a) and b) are added at 250 ml. -lH-1,2,4-triazole-3-carboxylic acid, which contains an equimolar amount of methanol, too. The reaction solution is heated to 45-50 ° for one hour, mixed with 0.5 liter of aqueous ammonia, the mixture is heated to 45-50 ° for 2 hours and evaporated in vacuo. The residue is dissolved in 2 liters of water and 2-n is added to the solution. Hydrochloric acid up to the Congo acid reaction. The free carboxylic acid precipitates; it is filtered off with suction, washed neutral with water, rewashed with methanol and dried in vacuo at 1201300.
The 6-phenyl-8-chloro-4H-s-triazolo [1, 5-a] [1, 4] benzodiazepine-2-carboxylic acid obtained decomposes at 1700. Yield 56.4 g, 95% of theory.
In an analogous manner, from 72.0 g (0.175 mol) of 1- [2- (o-chlorobenzoyl) -4 chlorophenyl] -5 - (chloromethyl) -1H-1,2,4-triazole-3-carboxylic acid, the 6 - (o-Chlorophenyl) -8-chloro-4H-s-triazolo [1,5-a] [1,4] benzodiazepine-2-carboxylic acid, m.p. 190-195o (decomposition; from methanol); from 69.0 g (0.175 mol) 1- [2- (o-fluorobenzoyl) -4 chlorophenyl] -5- (chloromethyl) -1H-1,2,4-triazole-3-carboxylic acid the 6- (o-fluorophenyl ) -8-chloro-4H-s triazolo [1,5-a] [1,4-benzodiazepine-2-carboxylic acid, m.p. 179-182 (decomposition; from methanol);
from 65.8 g (0.175 mol) 1- [o- (o-chlorobenzoyl) phenyl] -5 - (chloromethyl) -1H-1,2,4-triazole-3-carboxylic acid the 6- (o-chlorophenyl ) -4H-s-triazolo [1,5-a] [1,4] benzodiazepine-2-carboxylic acid; from 77.6 g (0.175 mol) 1- [2- (a, a, a-trifluoro-o-tolyl) -4-chlorophenyl) -5- (chloromethyl) -1H-1 2,4-triazole-3- carboxylic acid 6- (a, a, a-tiifluoro-o-tolyl) -8-chloro-4H-s-triazolo [1,5-a] [1,4] benzodiazepine-2-carboxylic acid; from 63.0 g (0.175 mol) 1- (2-benzoyl-4-fluorophenyl) 5- (chloromethyl) -1H-1,2,4-triazole-3-carboxylic acid the 6-phenyl-8-fluoro-4H- s-triazolo [1,5-a] [1,4] benzodiazepine-2-carboxylic acid;
from 73.7 g (0.175 mol) 1- (2-benzoyl-4-bromophenyl) 5- (chloromethyl) -1H-1, 2,4-triazole-3-carboxylic acid the 6-phenyl-8-bromo-4H- s-triazolo [1,5-a] [1,4] benzodiazepine-2-carboxylic acid; from 71.8 g (0.175 mol) 1- (2-benzoyl-a, a, a-tnfluoro- p-tolyl) -5- (chloromethyl) -1H-1, 2,4-triazole-3-carboxylic acid 6-phenyl-8- (trifluoromethyl) -4H-s-triazolo [1,5-a] [1,4] benzodiazepine-2-carboxylic acid; from 67.9 g (0.175 mol) 1- (2-benzoyl-4-nitrophenyl) 5- (chloromethyl) -1H-1, 2,4-triazole-3-carboxylic acid, the 6-phenyl-8-nitro-4H- s-triazolo [1,5-a] [1 4] benzodiazepine-2-carboxylic acid.
Example 2
0.408 g (0.001 mol) 1- (2-benzoyl-4-chlorophenyl) -5- (chloromethyl) -1H-1,2,4-triazole-3-carboxylic acid (prepared according to Example la) and b), contains an equimolar amount Methanol) and 0.320 g (0.003 mol) of hexamethylenetetramine are dissolved in 20 ml of ethanol and the solution is refluxed for 12 hours. Then the solution is evaporated at 40O in vacuo, the residue in 20 ml 0.05-n. Sodium hydroxide solution dissolved, with 2-n. Hydrochloric acid was added until the Congo acidic reaction occurred and the precipitated crude product was worked up as in Example Ib). The 6-phenyl-8-chloro-4H-s-triazolo [1,5-a] [1,4] benzodiazepine-2-carboxylic acid obtained melts at 1700 with decomposition. Yield 0.264 g, 78% of theory.
Example 3 a) A solution of 3.25 g (0.05 mol) of sodium azide and 0.332 g (0.002 mol) of potassium iodide in 100 ml of dimethyl sulfoxide is added at 30O while stirring with 8.15 g (0.020 mol) of the according to Example la) and b) 1- (2-benzoyl-4-chlorophenyl) -5- (chloromethyl) -1H-1,2,4-triazole-3-carboxylic acid containing an equimolar amount of methanol are added and the resulting clear solution is added for 3 hours continued to stir at the same temperature. The reaction mixture is then diluted with 50 ml of ice water, and then made up with 50 ml of 2N. Hydrochloric acid is Congo acidic and the crude product is extracted twice with 150 ml of methylene chloride each time. Each extract is washed twice with 300 ml of water each time, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo at 40O. The residue is triturated with 50 ml of methanol, after which it crystallizes.
The methanol suspension obtained is evaporated and dried in vacuo at 70-800, after which the crude 1- (2-benzoyl-4-chlorophenyl) -5-azidomethyl-1H-1, 2,4-triazole-3-carboxylic acid at 1570 under Decomposition melts. The pure compound melts after recrystallization from ether-hexane at 1610 with decomposition.
Yield 7.0 g, 91.5% of theory.
b) 3.83 g (0.010 mol) of the compound obtained according to a) and 3.14 g (0.012 mol) of triphenylphosphine, dissolved in 50 ml of abs. Tetrahydrofuran are refluxed for one hour. The solvent is then evaporated off in vacuo at 40 °, and 150 ml of 0.1N are added to the crude residue.
Sodium hydroxide solution, filtered off from the undissolved neutral parts and the clear filtrate with 100 ml of 2-n. Congo acid hydrochloric acid.
The hydrochloric acid suspension is left to stand at 5 for 16 hours, the crude product is filtered off with suction, washed neutral with water and recrystallized from ethanol. The crystals obtained are dried at 100-1200, after which the 6-phenyl-8-chloro 4H-s-triazolo [1,5-a] [1,4] benzodiazepine-2-carboxylic acid melts at 170 with decomposition. Yield 2.6 g, 77% of theory.
Example 4 a) To a solution of 51.2 g (0.10 mol) of [2- (o fluorobenzoyl) -4-chlorophenylazo] - (2-chloroacetamido) malonic acid diethyl ester [prepared according to Example 1a)] in 600 ml of dioxane is added dropwise to a solution of 8.0 g (0.20 mol) of sodium hydroxide in 400 ml of water over the course of two hours.
The temperature of the reaction mixture rises from initially 200 to a maximum of 30O and the pH finally reaches 8.5 to 9.0. After 45 minutes the mixture is stirred at room temperature, then neutralized by adding glacial acetic acid and evaporated in vacuo. Ice and 5% sodium bicarbonate solution are added to the residue, the mixture is extracted twice with ether and the aqueous phase is stored. The organic phases are combined, washed with ice-cold 5% sodium bicarbonate solution and water, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo. The residue is recrystallized from isopropanol.
After drying, the ethyl 1- [2- (o fluorobenzoyl) 4-chlorophenyl] -5- (chloromethyl) -1H-1,2,4-triazole-3-carboxylate obtained melts at 97-98 '. Yield 19.2 g, 45.5% of theory.
The above aqueous sodium bicarbonate solutions (original and washing solutions) are combined, mixed with 10% strength hydrochloric acid until the Congo acidic reaction occurs and extracted three times with methylene chloride. The combined organic extracts are washed with water and with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo. The crude amorphous 1- [2- (o-fluorobenzoyl) -4-chlorophenyl] -5- (chloromethyl) -1H-1,2,4-triazole-3-carboxylic acid is obtained in this way. Yield 15.3 g, 38.6% of theory. This crude acid can be used directly for the cyclization analogously to Example 1c).
Example 5
A solution of 3.39 g (0.01 mol) of 6-phenyl-8 chloro-4H-s-triazolo [1, 5-a] [1, 4] benzodiazepine-2-carboxylic acid in 300 ml of methanol is mixed with 10 ml (0.01 mole) 1-n.
Sodium hydroxide solution is added and the mixture is evaporated at 40 ° in a vacuum.
The residue crystallizes on trituration with isopropanol.
The crystals are filtered off with suction, washed well with isopropanol and then dried over calcium chloride in a vacuum desiccator. The sodium salt of 6-phenyl-8-chloro-4H-s-triazolo [1,5-a] [1,4] benzodiazepine-2-carboxylic acid obtained melts with charring at 295-300 '. Yield 2.5 g, 71% of theory.
Example 6 a) A solution of 16.0 g (0.047 mol) of 6-phenyl 8-chloro-4H-s-triazolo [1, 5-a] [1, 4] benzodiazepine-2-carboxylic acid in 320 ml of diethylene glycol is added under Heated nitrogen to 1200 and mixed with 200 mg of copper (I) oxide, after which the starting product decomposes with evolution of carbon dioxide. The reaction mixture is heated to 120-125 hours for 14 hours, then cooled, diluted with 3 liters of ice water and extracted three times with one liter of ether each time. The ether extract is washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo. The residue (12.0 g) is dissolved in benzene-ethyl acetate and the solution is chromatographed on a column of 1000 g of silica gel. Benzene-ethyl acetate (3: 2) is used as the eluent.
The fractions in which the desired product (Rf 0.37) is dissolved are evaporated and the residue is recrystallized from isopropanol, after which the pure 6-phenyl 8-chloro-4H-s-triazolo [1, 5-a] [ 1,4] benzodiazepine of m.p.
126-1280 received.
In an analogous manner, 18.6 g (0.05 mol) of 6- (o-chlorophenyl) -8-chloro-4H s-triazolo [1,5-a] [1,4] benzodiazepine-2-carboxylic acid are obtained 6- (o-Chlorophenyl) -8-chloro-4H-s-triazolo [1,5-a] (1,4] benzodiazepine, mp 175-1770 (from isopropanol).