DE2005845A1 - Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepinen und ihren Salzen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepinen und ihren SalzenInfo
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Description
DIPL-CHEM. DR. ELISABETH UUNG
DIPL-CHEM. DR. VOLKER VOSSIUS DIPL-PHYS. DR. JÜRGEN SCHIRDEWAHN PATENTANWÄLTE
8 MÜNCHEN 23,
TELEFON 345067
TELEX 5-29686
9.
u.Z.: F OlSC (Vo/kä)
iXiJLl·;-. w.-.I^ k/U.'i-iiAI, iji.J.,
Osaka, Japan
" Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepinen und ihren
Salzen "
Priorität:
12. Februar 1969, Japan,. Nr. 10 672/69
13. März 1969, Japan, ICr0 19 324/69
13. Äärz 1969, Japan, Nr. 19 325/69
2ο April 1969, Japan,' Kr. 25 800/69
14. April ±969 > Japan, Nr. 28 910/69
Ae Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von
ienzoaiazepinen und ihren Salzen der allgemeinen Formel I
CK2
(D
i: - ch: η 2
in eier R- ein V/aaserstoff- ode.r Halogenatom, eine Nitro- oder
fJrifiaorrr:etnylgruppe una Kg und R, jeweils ein Wasserstoff- oder
rri oaer einen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen bedeuten.
Mc Benzodiazepine aer allgemeinen Formel I und ihre Salze sind
wertvolle Tranquilizer, Hypnotika, Kuüitelrelaxantien und
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BAD
Krampfmittel, sowie wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung
anderer Benzodiazepine, die ebenfalls als Tranquilizer, Muskelrelaxantien
und Krampfmittel verwendet werden können.
Es sind bereits verschiedene Verfahren zur Herstellung der Benzodiazepine
der allgemeinen Formel I und ihrer Salze bekannt. So werden diese Verbindungen z.B. durch Reduktion der entsprechenden
2-Keto- oder 2-Thion-Derivate hergestellt; vergl. britische
Patentschrift Nr. 1 012 260. Diese bekannten Verfahren haben jedoch verschiedene Nachteile,-z.B.«verlaufen die Verfahren
meist in schlechter Ausbeute, wodurch sich die Reinigung1 der
Produkte erschwert.
Aufgabe der Erfindung war es, die Nachteile der bekannten Verfahren
zu überwinden und ein Verfahren zu schaffen, das die Herstellung der Benzodiazepine und ihrer Salze auf technisch einfachem
Wege und in hoher Reinheit gestattet. Diese Aufgabe wird erfindungsgemäss dadurch gelöst, dass man /2-(Dioxopiperazino)- benzoyl7-pyridin der allgemeinen Formel II
co-
R2
(II)
in der R1, R2, und R, die vorstehend angegebene Bedeutung haben,
mit einem Verseifungsmittel erhitzt.
Die verfahrensgemäss eingesetzten Verbindungen der allgemeinen
formel II sind neu und können durch Behandlung der neuen Piperazinoindole der allgemeinen Formel III
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(III)
in der R
und
vorstehend angegebene Bedeutung haben,
mit einem Oxydationsmittel hergestellt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel III können durch Reduktion
üer neuen l-Cyanmethyl^-pyridylindol^-carbonsäure-Derivate
der allgemeinen Formel IV
in der R^,
(IV)
^ 2 und R_ die vorstehend angegebene Bedeutung haben
und R ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen bedeutet, oder dem N-Oxid dieser Verbindung hergestellt
werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel IV können durch Umsetzung eines Indol-Derivats der allgemeinen Formel VI
(Vl)
in der R, R^, ^2 unci R3 die vorstehend angegebene Bedeutung haben,
mit einem reaktionsfähigen Ester von Cyanine thylalkohol her-
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gestellt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel VI können durch Umsetzung eines Phenylhydrazins der allgemeinen Formel VII
NH-NH0
2 (VIl)
in der R. die vorstehend angegebene Bedeutung hat, oder dessen Salz mit einem ß-Pyridylbrenztraubensäurederivat der allgemeinen
Formel VIII
Γ' _j.j
CH9COCOOR
(VIII)
in der Rp, R~ und R die vorstehend angegebene Bedeutung haben,
hergestellt werden.
Diese Verfahren zur Herstellung der Benzodiazepine der allgemeinen
Formel I können somit durch folgendes Reaktionsschema erläutert werden:
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NH-NH,
■+
CH2COCOOR
(VII)
(VIII)
| \coo: | R3 | |
| CH9 I ά GN |
||
(VI)
(IV)
-NH
R.
(III) (II)
'CH,
N
H
- CH; (I)
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Sämtliche vorgenannten Verfahren verlaufen glatt und ergeben
die entsprechenden Produkte in hoher Ausbeute.
Die Verseifung der Verbindungen der allgemeinen Formel II wird vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Wasser,
einem Alkohol, wie Methanol oder Äthanol, oder in Pyridin durchgeführt. Zur Verseifung werden z.B. Alkalimetallhydroxyde, wie
Natrium- oder Kaliumhydroxyd, Erdalkalimetallhydroxyde, wie Barium- oder Calciumhydroxyd, Alkalimetallcarbonate, wie Natrium-
oder Kaliumcarbonat, und Ammoniumverbindungen, wie Ammoniumhydroxyd) verwendet. Besonders bevorzugt sind die Alkali-
und Erdalkalimetallhydroxyde. Das Verseifungsmittel wird in
mindestens katalytischen Mengen verwendet. Im allgemeinen wird es jedoch in äquimolarer Menge zur Verbindung der allgemeinen
Formel II eingesetzt. Die Umsetzung wird im allgemeinen bei erhöhten Temperaturen, vorzugsweise beim Siedepunkt des verwendeten
Lösungsmittels durchgeführt.
Beispiele für erfindungsgemäss herstellbare Verbindungen sind: 5-(2'-Pyridyl )-2 , 3-dihydro-lH-l, 4-"benzodiazepin,
5-(2'-Pyridyl)-7-chlor-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazepin,
5-(2·-Pyridyl)-7-brom-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazepin,
5-(2'-Pyridyl)-7-nitro-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazepin,
5-(2'-Pyridyl)-7-trifluormethyl-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazepin,
5-/2'-(3'-Methylpyr.idyl )/-7-chlor-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazepin,
5-/2 ·-(4 ·-Methylpyridyl )7-7-chlor-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazepin,
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5-/2·-(5'-Athylpyridyl)/-7-chlor-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazepin,
5-/2·-(6·-Methylpyridyl)/-7-chlor-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazepin,
5-/2 ' -(6 '-Kethylpyridyl )7-7-brom-2,3-dihydro-lH-l, 4-benzodiazepin,
5_/2«-(4«,6'-Dichiorpyridyl)/-7-ChIOr^,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazepin,
5_/21-(3 ι-Hethy1-4'-ciilorpyridyl)/-7-chlor-2,3-dihydro-lH-l,4-
5_/21-(3 ι-Hethy1-4'-ciilorpyridyl)/-7-chlor-2,3-dihydro-lH-l,4-
benzodiazepin,
5-/2·-(5·-Äthy1-4'-chlorpyridyl)7-7-chlor-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazepin,
5-/2·-(5·-Äthy1-4'-chlorpyridyl)7-7-chlor-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazepin,
5-(3'-Pyridyl)-7-chlor-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazepin,
5_/3·_(5·-Methylpyridyl )/-7-chlor-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodia-
zepin,
5-/3·-(6'-Kethylpyridyl )7-7-chlor-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazepin,
5-/3·-(6'-Kethylpyridyl )7-7-chlor-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazepin,
5-(4'-Pyridyl)-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazepin,
5-(4'-pyridyl)-7-brom-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazepin,
5-(4'-Pyridyl )-7-nitro-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazepin,
5-/4'_(2'-Kethylpyridyl )y-7-brom-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazepin
und
5-/4 '-(21^1 -Dichlorpyridyl )_7-7-chlor-2 ,3-dihydro-lH-l, 4-benzodiazepin
und deren Salze mit-.·.anorganischen oder organischen Säuren, wie
Salzsäure, Phosphorsäure, Citronensäure und Bernsteinsäure.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel II können durch Behandlung
eines Piperazinoindols der allgemeinen Formel III mit mindestens stöchiometrischen Mengen eines geeigneten Oxydationa-
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Sumitomo Chemical Company, Ltd. OR. Elisabeth jung
_. . \ «ι n-riiiQ7n DR. VO'.K2 R /O 3 3 IU S
-8- 9HDRPA K)Unch*n JJ, CUmensstr.
/UUOO <*U
: 5450*7
mittels hergestellt werden» Beispiele für geeignete Oxydationsmittel
sind Ozon, Wasserstoffperoxid, Persäuren, wie Peressigsäure, Perameisensäure und Perbenzoesäure, Chromsäure und Permanganate.
Die Oxydationsmittel sind jedoch nicht auf die genannten Verbindungen beschränkte
Die Oxydationsreaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels,
wie V/asser, Methanol, Äthanol, Aceton, Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform, Essigsäure oder Schwefelsäure,
^ durchgeführt. Die Oxydation kann bei Raumtemperatur, beim Temperaturen
darunter oder bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden.
Beispiele für erfindungsgemäss herstellbare /2-(Dioxopiperazino)-benzoyl/-pyridin-Derivate
der allgemeinen Formel II sind
■ 2-/2'-(2",3"-Dioxopiperazino)-benzoyl/-pyridin,
2-/2'-(2",3"-Dioxopiperazino)-5'-chlorbenzoyl/-pyridin,
2-/2' -(2", j5" -Dioxopi perazino)-5 ' -brombenzoylZ-pyridin,
2-/2'-(2",3"-DiOXOpIperazino)-5'-ηjtrobenzoyl/-pyridin,
" 2-/2l-(2",3M-Dioxopipercizlno)-5'-trifluormethylbenzoyl7-pyridin,
2-/2'-(2",3"-Dioxopiperazino)-5'-chlorbenzoyl7-3-methylpyrJdin,
2-/2'-(2",3"-Dioxopiperazino)-5'-chlorbenzoy^-^-methylpyridin,
2-/2 '-(2",3"-Dioxopiperazino)-5'-chlorbenzoylZ-S-methylpyridin,
2-/2l-(2",3"-Dioxopiperazino)-5l-chlorbenzoyl7»i3-äthylpyridin,
2-/2l-(2",3"-Dioxopiperazino)-5l-chlorbenzoyl/-6-methylpyrldin,
2-/2'-(2",3"-Dioxopiperazino)-5t-brombenzoy]7-6-methylpyridin,
2-/2'-(2",3"-Dioxopiperazino)-5'-chlorbGnzoyl7-^,6-dichlorpyridjn,
2-/2'-(2",3"-Dioxopipernzino)-13l-chlc)rbenzoyl/-3-niethyl-4-oi:.lcr·-
pyridin,
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2-/2'-(2",3"-Dioxopiperazino)-5'-ehlorbenzoyiy-jj-äthyl^-chlorpyridin,
5-/2'-(2",3"-Dioxopiperazino)-5!-chlorbenzoylZ-pyridin,
5-/2'-(2",5"-Dioxopiperazino)-5'-chlorbenzoyl/^-methylpyridin,
5-/2'-(2",5"-Dioxopiperazino)-5'-chlorbenzoylZ-o-methylpyridin,
4-/2'-(2",5"-Dioxopiperazino)-benzoylZ-pyridin,
4-/2'-(2",3"-Dioxopiperazino)-5'-brombenzoyl7-pyridin,
4-/2'-(2", j5"-Dioxopiperazino)-5'-nitrobenzoyl7-pyridin,
4-/2'-(2",3"-Dioxopiperazino)-5'-brombenzoyl/^-methylpyridin
4-/2'-(2",3"-Dioxopiperazinc) -5'-chlorbenzoyl/^,6-dichlorpyridin, "
und ihre Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Phosphate, Maleate,
Tartrate, Pumarate, Succinate, Citrate und Acetate.
Die Piperazinoindole der allgemeinen Formel III können durch katalytische
Hydrierung der l-Cyanmethyl-J-pyridylindol-^-carbonsäure~Derivate
der allgemeinen Formel IV oder deren N-Oxide hergestellt werden» Beispiele für verwendbare Katalysatoren sind
Platin-, Palladium-, Nickel- oder Kobaltkatalysatoren, wie Platinoxid, Palladium, Raney-Nickel, Nickelborid und Raney-Kobalt.
Die katalytisch^ Hydrierung wird in Gegenwart eines Lösungsmittels
oder Lösungsmittelgemisches, wie Methanol, Äthanol, Propanol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol, Toluol, Essigsäure
oder Propionsäure, bei Temperaturen von 0 bis 2000G unter Normaldruck
oder Überdruck durchgeführt.
Bei der katalyti3chen Hydrierung kann man l-Aminoäthyl-5-pyridylindol-2-carbonsäure-Derivate
der allgemeinen Formel V
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| - 10 - | COOR | .R2 R3 |
2005845 | |
| R1 -έ | ι | |||
| CH9 | (ν) | |||
erhalten, in der R^, R1 R und R die vorstehend angegebene Bedeutung
haben. Diese Zwischenprodukte können durch Erhitzen glatt in die entsprechenden Piperazinoindol-Derivate der allgemeinen
Formel III überführt werden.
^ Beispiele für erfindungsgemäss herstellbare Piperazinoindol-Derivate
der allgemeinen Formel III sind
9-(2·-Pyridyl)-10-oxopiperazino-(l,2-a)-indol, 7-Chlor-9-(2'-pyridyl)-10-oxopiperazino-(l,2-a)-indol, 7-Brom-9-(2'-pyridyl)-10-oxopiperazino-(1,2-a)-indol, 7-Nitro-9-(2'-pyridyl)-10-oxopiperazino-(l,2-a)-indol, 7-Trifluorraethyl-9-(2'-pyridyl)-10-oxopiperazino-(l,2-a)-indol, 7-Chlor-9-(3'-methyl-2'-pyridyl)-10-oxopiperazino-(l,2-a)-indol, 7-Chlor-9-(4'-methyl-2'-pyridyl)-10-oxopiperazino-(1,2-a)-indol, 7-Chlor-9-(5'-methyl-2'-pyridyl)-10-oxo-piperazino-(1,2-a)-indol, ™ 7-Chlor-9-(6·-methyl-2'-pyridyl)-10-oxopiperazino-(l,2-a)-indol, 7-Brom-9-(6'-methyl-2'-pyridyl)-10-oxopiperazino-(1,2-a)-indöl, 7-Chlor-9-(4',6'-dichlor-2'-pyridyl)-10-oxopiperazino-(l,2-a)-
9-(2·-Pyridyl)-10-oxopiperazino-(l,2-a)-indol, 7-Chlor-9-(2'-pyridyl)-10-oxopiperazino-(l,2-a)-indol, 7-Brom-9-(2'-pyridyl)-10-oxopiperazino-(1,2-a)-indol, 7-Nitro-9-(2'-pyridyl)-10-oxopiperazino-(l,2-a)-indol, 7-Trifluorraethyl-9-(2'-pyridyl)-10-oxopiperazino-(l,2-a)-indol, 7-Chlor-9-(3'-methyl-2'-pyridyl)-10-oxopiperazino-(l,2-a)-indol, 7-Chlor-9-(4'-methyl-2'-pyridyl)-10-oxopiperazino-(1,2-a)-indol, 7-Chlor-9-(5'-methyl-2'-pyridyl)-10-oxo-piperazino-(1,2-a)-indol, ™ 7-Chlor-9-(6·-methyl-2'-pyridyl)-10-oxopiperazino-(l,2-a)-indol, 7-Brom-9-(6'-methyl-2'-pyridyl)-10-oxopiperazino-(1,2-a)-indöl, 7-Chlor-9-(4',6'-dichlor-2'-pyridyl)-10-oxopiperazino-(l,2-a)-
indol,
7-Chlor-9-(3'-methyl-4'-chlor-2'-pyridyl)-10-oxopiperazino-
7-Chlor-9-(3'-methyl-4'-chlor-2'-pyridyl)-10-oxopiperazino-
(l,2-a)-indol,
7-Chlor-9-(3'-äthyl-4'-chlor-2'-pyridyl)-10-oxopiperazino-(l,2-a)-indol,
7-Chlor-9-(3'-äthyl-4'-chlor-2'-pyridyl)-10-oxopiperazino-(l,2-a)-indol,
7-Chlor-9-(3'-pyridyl)-10-oxopiperazino-(1,2-a)-indol,
7-Chlor-9-(5·-methyl-3·-pyridyl)-10-oxopiperazino-(1,2-a)-indol,
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- .11
7-Chlor-9-(6 ' -inethy 1-3 ' -pyridyl )-10-oxopiperazino-( 1,2-a)~indol,
9-(4'-Pyridyl)-10-oxopiperazino-(1,2-a)-indol,
7-3rom-9-(4'-pyridyl)-10-oxopiperazino-(l,2-a)-indol,
7-Nitro-9-(4'-pyridyl)-10-oxopiperazino-(1,2-a)-indol,
7-3rom-9-(2'-methy1-4'-pyridyl)-10-oxopiperazino-(1,2-a)-indol
und
7-Chlor-9-(2',6'-dichlor-41-pyridyl)-10-oxopiperazino-(l,2-a)-
7-Chlor-9-(2',6'-dichlor-41-pyridyl)-10-oxopiperazino-(l,2-a)-
indol
und ihre Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, und Phosphate.
und ihre Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, und Phosphate.
Die l-Cyanmethyl-3-pyridylindol-2-carbonsäure-Derivate der allgemeinen
Formel IV oder deren K-Oxide können durch Umsetzung der Indolderivate der allgemeinen Formel VI oder deren N-Oxide
mit einem reaktionsfähigen Ester von Cyanmethylalkohol in Gegenwart
eines basischen Kondensationsmittels oder nach Ausbildung des Metallsalzes der Indolderivate der allgemeinen Formel VI
durch Behandlung mit einem basischen Kondehsationsmittel hergestellt werden.
Beispiele für die reaktionsfähigen Ester von Cyanmethylalkohol sind die Halogenide und Sulfonsäureester. Zu den Halogeniden gehören
die Chloride, Bromide und Jodide. Zu den Sulfonsäureestern
gehören die Ketnylsulfensäureester, die p-Toluolsulfonsäureester
und die ß-Naphthalinsulfensäureester.
Beispiele für verwendbare basische Kondensationsmittel sind Alkalimetalle,
Erdalkalimetalle, Alkalimetallhydride, Erdalkalimetallhydride , Alkalimetallhydroxyde, Erdalkalimetallhydroxyde,
Alkalimetallamide, Erdalkalimetallarnide, Alkalimetallalkoholate,
Erdalkalimetallalkoholate, Alkylalkalimetallverbindungen und
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Arylalkalimetallverbindungen, Die bevorzugten basischen Kondensationsmittel
sind Natriumhydrid, Natriumamid, Kaliumamid und
Lithiumamid. Die Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart eines
Lösungsmittels durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind z.B. Benzol, Toluol, Xylol, Dimethylformamid, Diäthylather, Tetrahydrofuran,
Dioxan und flüssiges Ammoniak. Die Umsetzung kann bei Raumtemperatur, bei Temperaturen unterhalb Raumtemperatur
oder bei erhöhten Temperaturen durchgeführt werden, um die Reaktion in gewünschter Weise zu steuern.
Beispiele für erfindungsgemäss herstellbare l-Cyanmethy]!-3-pyridylindol-2-carbonsäure-Derivate
der allgemeinen Formel IV sind:
l-Cyanmethyl-2-methoxycarbonyl-3-(2'-pyridyl)-indol,
l-Cyanmethyl-2-äthoxycarbonyl-3-(2'pyridyl)-indol,
l-Cyanmethyl-2-methoxycarbonyl-3-(2'-pyridyl)-5-chlorindol,
l-Cyanmethyl-2-methoxycarbonyl-3-(2'-pyridyl)-5-bromindol,
l~Cyanmethyl-2-äthoxycarbonyl-3-(2·-pyridyl)-5-chlorindol,
l-Cyanmethyl-2-äthoxycarbonyl-3-(2'-pyridyl)-5-brominaol,
l-Cyanmethyl-2-äthoxycarbonyl-3-(2·-pyridyl)-5-nitroindol,
l-Cyanmethyl-2-äthoxycarbonyl-3-(2'-pyridyl)-5-trifluormethyl-
indol,
l-Cyanmethyl-2-äthoxycarbonyl-3-(3'-methyl-2·-pyridyl)-5-chlor-
l-Cyanmethyl-2-äthoxycarbonyl-3-(3'-methyl-2·-pyridyl)-5-chlor-
indol,
l-Cyanmethyl-2-äthoxycarbonyl-3-(4'-methyl-2'-pyridyl)-5-chlor-
l-Cyanmethyl-2-äthoxycarbonyl-3-(4'-methyl-2'-pyridyl)-5-chlor-
indol,
l-Cyanmethyl-2-äthoxycarbonyl-3-(5'-methyl-2'-pyridyl)-5-chlorindol,
l-Cyanmethyl-2-äthoxycarbonyl-3-(5'-methyl-2'-pyridyl)-5-chlorindol,
l-Cyanmethyl-2-äthoxycarbonyl-3-(6'-methyl-2'-pyridyl)-5-chlorindol,
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l-Gyaniuethyl-2-äthoxycarbonyl-3-(4',6'-dichlor-2'-pyridyl)-5-
chlorindol,
!▼Cyanine thyi-2-äthoxycarbonyl-3-( 3 l-methyl-4'-chlor-2 '-pyridyl)-
!▼Cyanine thyi-2-äthoxycarbonyl-3-( 3 l-methyl-4'-chlor-2 '-pyridyl)-
5-ch.lorindol,
l-Cyanmethyl-2-äthoxycarbonyl-3-(3'-äthy1-4'-chlor-2'-pyridyl)-
l-Cyanmethyl-2-äthoxycarbonyl-3-(3'-äthy1-4'-chlor-2'-pyridyl)-
5-chlorindol,
l-Cyanmethyl-2-äthoxycarbonyl-3-(6'-methy1-2'-pyridyl)-5-bromin-
l-Cyanmethyl-2-äthoxycarbonyl-3-(6'-methy1-2'-pyridyl)-5-bromin-
l-Gyanniethyl-2-ätiioxycarbonyl-3-( 3' -pyridyl )-indol,
l-Gyaniaethyl-2-äthoxycarbonyl-3-( 5' -methyl-3 ' -pyridyl )-ϊ>- ,
chlorindol,
l-Gyanmethyl-2-äthoxycarbonyl-3-(6'-methyl-3'-pyridyl)-5-chlorindol,
l-Gyanmethyl-2-äthoxycarbonyl-3-(6'-methyl-3'-pyridyl)-5-chlorindol,
l-Cyanmethyl-2-äthoxycarbonyl-3-(4'-pyridyl)-indol,
l-Gyanmethyl-2-äthoxycarbonyl-3-(4'-pyridyl)-5-bromindol,
l-Gyanmethyl-2-äthoxycarbonyl-3-(4'-pyridyl)-5-nitroindol,
l-Gyanmethyl-2-äthoxycarbonyl-3-(2'-methyl-4'-pyridyl)-5-brom-
indol und
l-Cyanmethyl-2-äthoxycarbonyl-3-(2',6'-dichlor-4'-pyridyl)-7- (
l-Cyanmethyl-2-äthoxycarbonyl-3-(2',6'-dichlor-4'-pyridyl)-7- (
chlorindol
und ihre N-Oxide.
und ihre N-Oxide.
Lie Indolderivate der allgemeinen Formel VI oder deren N-Oxide
können durch Umsetzung eines Phenylhydrazins der allgemeinen Formel VII oder dessen Salz mit. einem ß-Pyridylbrenztraubensäureaerivat
der allgemeinen Formel VIII oder dessen U-Oxid hergestellt
werden. Bei dieser Umsetzung bildet sich ein Hydrazon der allgemeinen Formel IX
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COOR
(IX)
Rl ": COOR
in der R1, R , R und R die vorstehend angegebene Bedeutung ha-
2 3 - *
ben. Dieses Zwischenprodukt wird gegebenenfalls isoliert. Durch Erhitzen erfolgt Ringschluss zum entsprechenden Indolderivat der
allgemeinen Formel VI oder dessen N-Oxid. Die Umsetzung des Hydrazone der allgemeinen Formel IX zum Indolderivat der allgemeinen
Formel VI wird vorzugsweise in Gegenwart eines sauren Katalysators, wie Chlorwasserstoff, Schwefelsäure, Phosphorsäure,
Polyphosphorsäure, Bortrifluorid, Zinkchlorid, Eisenchlorid,
Aluminiumchlorid oder Essigsäure durchgeführt. Die Umsetzung kann in Abwesenheit oder Gegenwart eines Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches
durchgeführt werden. Geeignete Lösungsmittel sind z.B. Essigsäure, Propionsäure, Methanol, Äthanol, Propanol,
Äthylenglykol, Benzol, Toluol und Xylol. Vorzugsweise wird die Umsetzung bei Temperaturen von etwa 60 bis 2000C durchgeführt.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
diazepin
chlorindol und seines Hydrochlorids
Ein Gemisch aus 5 g(2-Pyridyl)-brenztraubensäureäthylester, 4,7 g
p-Chlorphenylhydrazin-hydrochlorid und 20 ml Essigsäure wird mit
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F. 155 bis 155,50C
5 ml konzentrierter Schwefelsäure versetzt und 1 Stunde unter
Rückfluss gekocht und gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch
mit 500 ml Eiswasser versetzt, mit Ammoniumhydroxyd alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt
wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Danach wird das Lösungsmittel abdestilliert und der
Rückstand aus Petroläther und anschliessend aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält farblose Nadeln des Produktes vom
In eine Lösung von 1 g 2-Äthoxycarbonyl-3-(2 '-pyridyl )-'5-chlorindol
in 100 ml Diäthyläther wird unter Eiskühlung Chlorwasserstoff gas eingeleitet. Die sich abscheidenden Kristalle werden
abfiltriert. Man erhält das Hydrochlorid, das nach Umkristallisation
aus Äthanol bei 237 bis 238 C schmilzt.
Stufe 1 (b) Herstellung von 2-Äthoxycarbonyl-3-(2'-pyridyl)-5-chlorindol
Ein Gemisch aus 5,2 g 2-Pyridylbrenztraubensäureäthylester, 4,8g
p-Chlorphenylhydrazin-hydrochlorid und 100 ml einer Lösung von "
Chlorwasserstoff in Äthanol, die 13 g Chlorwasserstoff enthält,
wird 4 Stunden unter Rückfluss gekocht und gerührt. Danach wird das Lösungsmittel abdestilliert, der Rückstand in Wasser gelöst
und mit wässriger Natriumcarbonatlösung alkalisch gemacht. Das
Gemisch wird mit Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden mit V/asser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet.
Danach wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand aus Petroläther und wässrigem Aceton umkristallisiert.
Man erhält das Produkt vom Schmelzpunkt 155 bis 155,50C
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Stufe 1 (c) Herstellung von 2-Äthoxycarbonyl-3-(2'-pyridyl)-5-chlorindol-l'-oxid und dessen Hydrochlorid
Ein Gemisch aus 10 g 2-Pyridylbrenztraubensäureäthylester-N-oxid,
8,59 g p-Chlorphenylhydrazin-hydrochlorid und 110 ml Essigsäure
wird mit 10 ml konzentrierter Schwefelsäure versetzt und 30 Minuten unter Rückfluss gekocht und gerührt. Nach dem Abkühlen
wird das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt, mit wässriger Ammoniaklösung alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert.
Der Chloroformextrakt wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat
getrocknet. Danach wird das Lösungsmittel abdestilliert. Es hinterbleiben 10,8 g einer öligen Substanz. Das Produkt wird
mit einer geringen Menge Äthanol versetzt und 15 Stunden im Kühlschrank stehengelassen. Die gebildeten Kristalle werden abfiltriert.
Nach Umkristallisation aus Äthanol schmilzt das Produkt bei 237 bis 239 C. Das Hydrochlorid schmilzt nach Umkristallisation
aus Äthanol bei 207 bis 209 C unter Zersetzung.
Stufe 2 (a) Herstellung von l-Cyanmethyl^-äthoxycarbonyl^-
(2'-pyridyl)-5-chlorindol
Ein Gemisch aus 1,65 g 50 $-igem Natriumhydrid und 5 ml Dimethylformamid
wird mit einem Gemisch aus 10,2 g 2-Äthoxycarbonyl-3-(2'-pyridyl)-5-chlorindol
und 60 ml Dimethylformamid bei 10 bis 200C versetzt. Das Gemisch wird 15 Minuten bei 100C gerührt,
anschliessend mit einer Lösung von 2,6 g Chloracetonitril in 20 ml Dimethylformamid versetzt und 1 Stunde bei 200C gerührt.
Danach wird das Reaktionsgemisch mit Eiswasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit Wasser gewaschen
und über Natriumsulfat getrocknet. Danach wird das Lösungsmittel abuestilliert und der Rückstand aus Petroläther und
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Äthanol umkristallisiert. Man erhält 7,4 g Produkt vom F. 154
bis 156 C.
Stufe 2 (b) Herstellung von l-Cyanmethyl-2-äthoxrycarbonyl-3-(2'-pyridyl)-5-chlorindol-l'-oxid
Gemäss Stufe 2 (a) erhält man*das Produkt, das nach Umkristallisation
aus Äthanol bei 219 bis 2210C schmilzt.
Stufe 3 (a) - Herstellung von 7-Chlor-9-(2'-pyridyl)-10-oxopiperazino-(l,2-a)-indol
Eine Lösung von 7,3 g l-Cyanmethyl-2-äthoxycarbonyl-3-(2'-pyridyl
)-5-chlorindol in .100 ml Tetrahydrofuran wird bei 2O0C und
Atmosphärendruck an Raney-Nickel hydriert, bis 2 Moläquivalente Wasserstoff aufgenommen sind. Dieser Katalysator wird durch
1-stündige Behandlung von 15 g einer 50 $-igen Raney-Nickel-Legierung
mit Natronlauge bei 900C hergestellt. Nach beendeter Hydrierung wird der Katalysator abfiltriert, das Tetrahydrofuran
abdestilliert und der Rückstand in heissem Äthanol gelöst und 15 Stunden stehengelassen. Nach Umkristallisation aus Äthanol
schmelzen die farblosen Prismen bei 280 bis 282,5 C (
Stufe 3 (b) - Herstellung; von 7-Chlor-9-(2'-pyridyl)-lO-oxopiperazino-(l,2-a)-indol
Eine Lösung von 3,8 g l-Cyanmethyl-2-carbäthoxy-3-(2'-pyridyl)-5-chlorindol-l'-oxid
in 60 ml Tetrahydrofuran wird bei Raumtemperatur und Atmosph'arendruck an einem Raney-Nickel-Katalysator
hydriert, bis 3 Moläquivalente Wasserstoff aufgenommen sind. .Dieser Katalysator wird durch 1-stünctige Behandlung von 8 g
einer 50 #-igen Raney-Nickel-Legierung mit Natronlauge bei 90 C
hergestellt. Nach beendeter Hydrierung wird der Katalysator ab-
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filtriert, das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft
und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert„ Das
Produkt schmilzt bei 280 bis 2820C.
Stufe 4 (a) - Herstellung von 2-/2'-(2",5"-DioxoplperazinoU
5'-chlorbenzoyl7-pyridin
Ein Gemisch aus Ozon und Sauerstoff, das etwa 2 f» Ozon enthält,
wird durch ein Gemisch aus 1 g 7-Chlor-9-(2'-pyridyl)-10-oxopiperazino-(l,2-a)-indol
und 150 ml Essigsäure 1 Stunde bei 15
bis 20 C geleitet» Danach wird das Reaktionsgernisch mit 300 ml
Eiswasser verdünnt, mit wässriger Ammoniaklösung alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert» Der Chloroformextrakt wii"d
mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert.
Das zurückbleibende Öl verfestigt sich langsam und wird aus Isopropanol
umkristallisiert„ Ausbeute 2,5 g Produkt in farblosen
Nadeln vom Schmelzpunkt 121 bis 123°C.
Stufe 4 (b) - Herstellung von 2-,/2' - (2" . 3"-DioxoPiperflzinnU
5'-chlorbenzoyj/pyridln
Eine Lösung von 3 g Chromsäureanhydrid in 5 ml Wasser wird
tropfenweise zu einer Lösung von 3 g 7-Chlor-9-(2'-pyridyl)-10-oxopiperazino-(l,2-a)-indol
in 60 ml Essigsäure bei 5 bis 10 C gegeben. Das Gemisch wird 18 Stunden bei 20 C gerührt, danach
mit 500 ml Eiswasser verdünnt, mit wässriger Ammoniaklösung neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten
Chloroformextrakte worden über Natriumsulfat getrocknet. Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdootilliert,
der Rückstand in Äthanol gelöst, die Lösung filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft.
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bad
Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Benzol und einer geringen
Menge Äthanol umkristallisiert. Man erhält das Produkt in farblosen Nadeln vom Schmelzpunkt 120 bis 122 G0
Stufe 5 - Herstellung von 5-(2'-Pyridyl)-7-chlor-2,3-dihydro-lH-114-benzodiazepin
üine lösung von 2 g Natriumhydroxyd in 5 ml Wasser und 50 ml
Äthanol wird mit 3 g 2-/2'-(2",3"-Dioxopiperazino)-5'-chlorbenzo-3^-pyridin
versetzt und 2 Stunden unter Rückfluss gekocht» Nach Zugabe von 30 ml V/asser wird das Gemisch weitere 18 Stunden "
unter Rückfluss gekocht. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der
Rückstand wird mit 200 ml heissem Wasser angerieben, die Kristalle
werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, Nach Umkristallisation aus Äthanol schmilzt das Produkt bei 187 bis
Herstellung von 5-(2'-Pyridyl)-7-brom-2,3-dihydro-IH-1,4-benzodiazepin
Stufe 1 (a) - Herstellung von 2-Äthoxycarbonyl-3-(2'-pyridyl )-5-brginindol
Ein Gemisch aus 3,9 g 2-Pyridylbrenztraubensäureäthylester,
4,5 g p-Brompheny3hydrazin-hydroehlorid und 20 ml Essigsäure
wird mit 3 ml konzentrierter Schwefelsäure versetzt und 30 Minuten
unter Rückfluss gekocht und gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgernisch mit Wasser verdünnt, mit wässriger Natriumcarbonatlösung
alkalisch gernacnt und mit Liäthyläthor cxtrao
lior Λthurex trakt wird mit V/asser gewaschen und über IJa-
tr i um sulfat getrocknet. danach v/ird das Lösungsmittel abdeutil-
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liert. Ausbeute 6,2 g Produkt. Nach UmkristalIisation aus Äthanol
schmilzt die Verbindung bei 151 bis 1520C. Das Hydrochlorid
schmilzt bei 257 bis 258 C nach Umkristallisation aus Methanol.
Stufe 1 (b) - Herstellung von 2-Äthoxycarbonyl-3-(2'-pyridyl)-5-bromindol-l'-oxid
Sin Gemisch aus 38 g 2-Pyridylbrenztraubensäureäthylester-N-oxid,
40,6 g p-Bromphenylhydrazin-hydrochlorid und 180 ml Essigsäure
wird mit 20 ml konzentrierter Schwefelsäure versetzt und 30 Minuten unter Rückfluss gekocht und gerührt. Nach dem Abkühlen
wird das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt, mit wässriger Ammoniaklösung alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert.
Der Chloroformextrakt wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem
Druck abdestilliert und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert. Das Produkt schmilzt bei 245 bis 247°C unter Zersetzung.
■Stufe 2 (a) - Herstellung von l-C.yanmethyl-2-athoxycarbon.yl-3-(2'-pyridyl)-5-bromindol
Gemäss Stufe 2 (a) von Beispiel 1 erhält man das Produkt, das
nach Umkristallisation aus Äthanol bei 170 bis 1710C schmilzt.
Stufe 2 (b) - Herstellung von l-Cyanmethyl-2-äthox.vcarb^nyl-3-(2'-pyridyl)-5-bromindol-l'-oxid
Gemäss Stufe 2 (b) von Beispiel 1 erhält man das genannte Produkt.
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BAD ORIQiNAL
Stufe 3 (a) - Herstellung von 7-Brom-9-(2'-pyridyl)-10-oxopiperazino-(1,2-a)-indol
Gemass Stufe 3 (a) von Beispiel 1, jedoch unter Verwendung von
l-Cyanmethyl-3-(2'-pyridyl)-5-bromindol anstelle von 1-Cyanmethyl-3-(2'-pyridyl)-5-ehlorindol,
erhält man das genannte Produkt, das nach Urnkristallisation aus Äthanol bei 264 bis
266 C schmilzt.
piperazino-(l>2-a)-indol
Gemass Stufe 3 (b) von Beispiel 1, jedoch unter Verwendung von
1-Cyanmethyl-2-carbäthoxy-3-(2'-pyridyl)-5-bromindol-l'-oxid
anstelle von l-Cyanmethyl-2-carbäthoxy-3-(2'-pyridyl)-5-chlorindol-1'-oxid,
erhält man das genannte Produkt.
Stufe 4 Herstellung von 2-/2'-(2",3"-Dioxopiperazino)-5'-brombenzoylTpyridin
Ein Ozon-Sauerstoff-Gemisch, das etwa 2 $ Ozon enthält, wird in
eine Lösung von 6,8 g 7-Brom~9--(2'-pyridyl )-10-oxopiperazino-(l,2-a)-indol
in 150 ml Essigsäure eine Stunde bei 180C eingeleitet.
Lanach wird das Reaktionsgemisch mit 1000 ml Wasser verdünnt, mit wässriger Ammoniaklösung alkalisch gemacht und mit
Chloroform extrahiert„ Der Chloroformextrakt wird mit Wasser gewaschen
und über Natriumsulfat getrocknet. Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand
in einer Mischung gleicher Teile Benzol und Äthanol gelöst, filtriert, und das Filtrat unter vermindertem Druck zur
Trockene eingedampft«, Der Rückstand wird aus einer Mischung von Benzol und einer geringen Menge Äthanol umkristallisiert. Aus-
• bis 125°C (Zeri
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beute 2,2 g vom P. 123 bis 125°C (Zersetzung).
Stufe 5 - Herstellung von 5-(2'-Pyridyl)-7-brom-2,3-dihydrc-lH-1,4-benzodiazepin
Eine Lösung von 2 g Natriumhydroxyd in 5 ml Wasser und 50 ml
Äthanol wird mit 3 g 2-/2'-(2",3"-Dioxopiperazino)-5l-brombenzo-
$7-pyridin versetzt und 2 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach
Zugabe von 30 ml Wasser wird das Gemisch weitere 18 Stunden unter Rückfluss gekocht, danach unter vermindertem Druck zur
Trockene eingedampft und der Rückstand mit 200 ml Wasser angerieben. Man erhält das Produkt in Form gelber Kristalle, die
nach Umkristallisation aus Äthanol bei 195 bis 1960C schmelzen.
Das erhaltene Produkt wird in einer Mischung aus Benzol und Äther gelöst, und in die Lösung wird trockener Chlorwasserstoff
eingeleitete Es scheidet sich das Dihydrochlorid in Form hygroskopischer Kristalle ab„ F„ 135 bis 139°C (Zersetzung).
1,4-benzodiazepin
Gemäss Stufe 5 von Beispiel 2, jedoch unter Verwendung von
2-/2'-(2",^"-Dioxoplperazino)-5t-trifluormethylbenzoyl7-pyridin
anstelle von 2-/2'-(2"J3"-Dioxopiperazino)-5l-brombenzoyl7-pyridln,
erhält man das Produkt, das nach Umkriatallisation aus
Äthanol bei 182 bis 183°C schmilzt.
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Claims (10)
1. Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepinen und ihren Salzen der allgemeinen Formel I
.R.
γ7
- GH
'CH,
(D
in der R1 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Nitro- oder
Trifluoriuethylgruppe und R2 und R, jeweils ein Wasserstoff- oder
Halogenatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man ein
/2-(Dioxopiperazino)-benzoyl/-pyridin der allgemeinen Formel II
(II)
in der R-^, R2 und'R-* die obige Bedeutung haben, mit einem Verse
if ungsmittel erhitzt.
2. Verfahren nach Anspruch.1, dadurch gekennzeichnet,
dass man die Verseifung in Gegenwart einer mindestens katalytischen Menge eines Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxyds,
Alkalxmetallcarbonats oder einer Ammoniumverbindung in Gegenwart von Wasser, eines Alkohols oder von Pyridin
als Lösungsmittel beim Siedepunkt des Lösungsmittels durchführt.
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3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
dass man das /2-(Dioxopiperazino)-benzoyl/-pyrid.in
der allgemeinen Formel II durch Behandlung eines Piperazinoindols der allgemeinen Formel III
-Rx
I i
CHo NH
CHo NH
in der R-, , Rp und R, die vorstehend angegebene Bedeutung haben,
mit einem Oxydationsmittel herstellt.
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet,
dass man das Piperazinoindol der allgemeinen Formel III mit einer mindestens stöchiometrischen Menge Ozon,
Wasserstoffperoxid, Perameisensäure,Peressigsäure, Perbenzoesäure,
Chromsäure oder eines Permanganate in Gegenwart von Wasser, Methanol, Äthanol, Aceton, Tetrachlorkohlenstoff, Chloro-
k form, Essigsäure, oder Schwefelsäure als Lösungsmittel zur Umsetzung
bringt.
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das /2-(Dioxopiperazino)-benzoyl/-pyridin
der allgemeinen Formel II durch Reduktion eines l-Cyanmethyl-3-pyridyl-indol-2-carbonsäure-Derivats der allgemeinen
Formel IV
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R2
, ν· COOR
CH9
ι *-
ι *-
CN
(IV)
in der R-^» R2 un(* R^ ^ie obige Bedeutung haben und R ein Wasserstoffatom
oder einen Alkylrest 'mit 1 bis 4 C-Atomen bedeutet, oder dessen N-Oxid und Behandlung des erhaltenen Piperazinoindols
der allgemeinen Formel III · * |
du)
in der R-, , R2 und R, die obige Bedeutung haben, mit einem Oxydationsmittel
herstellt.
6. Verfahren nach Anspruch 5» dadurch gekennzeichnet,
dass man die Reduktion des l-Cyanmethyl-3-pyridylindols-2-carbonsäure-Derivats
der allgemeinen Formel IV mit Wasserstoff in Gegenwart eines Platin-, Palladium-,
Nickel- oder Kobaltkatalysators in Methanol, Äthanol, Propanol, Tetrahydrofuran, Lioxan, Benzol, Toluol, Essigsäure oder
Propionsäure oder einem Gemisch dieser Lösungsmittel durchführt.
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2Ü05345
7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
dass man das /2-(Dioxopiperazino)-benzoyl/-pyridin der allgemeinen Formel II durch Umsetzung eines Indol
derivats der allgemeinen Formel VI
in der R^, R und R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung
haben und R die in Anspruch 3 angegebene Bedeutung hat, oder dessen N-Oxid mit einem reaktionsfähigen Ester von Cyanmethyialkohol,
Reduktion des erhaltenen 1-Cyaninethyl-3-pyridylindol-2-carbonsäurederivat
der allgemeinen Formel IV
COOR
(IV)
CN
in der R^, R2» R3 und R die obige Bedeutung haben, oder dessen
N-Oxid zum Piperazinoindolderivat der allgemeinen Formel III
CH2n NH C Η-
(III)
in der R^, R2 und R^ die obige Bedeutung haben und Behandlung
dieser Verbindung mit einem Oxydationsmittel herstellt.
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'-27- 2005345
8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet,
dass man das Indolderivat der allgemeinen Formel
Vl oder dessen N-Oxid mit einem Halogenid oder einem Sulfonsäureester
von Cyaninethylalkohol in Gegenwart eines Alkalioder Erdalkalimetalles oder eines Alkali- oder Erdalkalimetalluydrids,
-hydrjxyds, -amids oder -alkoholates oder einer Alkyl-
oder Arylalkalimetallverbindung als Kondensationsmittel in Benzol, Toluol, Xylol, Dimethylformamid, Äther, Tetrahydrofuran,
Dioxan, oder flüssigem Ammoniak als Lösungsmittel oder nach der Bildung des Metallsalzes des Indolderivates der allgemeinen 'Formel
VI oder dessen N-Oxid mit dem basischen Kondensationsmittel
in dem Lösungsmittel zur Umsetzung bringt.
9. Verfahren nach Ansprucn 7» dadurch geiennze ichne t, dass man das Indolderivat der allgemeinen Formel
VI durch Umsetzung eines Phenylhydrazins der allgemeinen Formel VII
in der R-^ die obige Bedeutung hat, oder dessen Salz mit einem
ß-Pyridylbrenztraubensäurederivat der allgemeinen Formel VIII
Xl f
CH2COGOOR
in der R^» ^x unc^ ^ ^^e obige Bedeutung haben, oder dessen
N-Oxid herstellt.
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-■ 28 -
2 U O i, 3 4
10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet,
dass man das Phenylhydrazin der allgemeinen * Formel YlI mit dem ß-Pyridylbrenztraubensäurederivat der allgemeinen
Formel VIII und dessen λ'-Oxid in Gegenwart von Chlorwasserstoff,
Schwefelsäure, Phosphorsäure, Polyphosphorsäure, Bortrifluorid, Zinkchlorid, Eisenchlorid, Aluminiumchlorid oder
Essigsäure als sauren Katalysator bei Temperaturen von 60 bis 200 C zur Umsetzung bringt.
009836/2239
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