DE2017857A1 - Benzodiazepine derivs - tranquillisers, muscle relaxants, hypnotics and anti-convulsants - Google Patents

Benzodiazepine derivs - tranquillisers, muscle relaxants, hypnotics and anti-convulsants

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DE2017857A1
DE2017857A1 DE19702017857 DE2017857A DE2017857A1 DE 2017857 A1 DE2017857 A1 DE 2017857A1 DE 19702017857 DE19702017857 DE 19702017857 DE 2017857 A DE2017857 A DE 2017857A DE 2017857 A1 DE2017857 A1 DE 2017857A1
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Hisao Nishinomiya Inaba Shigeho Takarazuka Okamoto Tadashi Hirohashi Toshiyuki Ashiya Ismzumi Kikuo Maruyama Isamu Minoo Yamamoto Michihiro Toyonaka Yamamoto, (Japan) P
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Abstract

New cpds. of formula:- (where R1 = H, halogen, NO2 or CF3; R2 and R3 = H, halogen or C1-4 alkyl) are prepd. where (1) an R1 substd. phenylhydrazine is reacted with a betapyridyl-pyruvic acid or C1-4 alkyl ester thereof. (2) cyanomethylating the indle formed in the 1-posn., (3) hydrogenating to obtain the corresponding piperazinoindole; (4) oxidizing to a /2-(dioxopiperazino)-R1 substd. benzoyl/-R2, R3-substd. pyridine and (5) heating with a hydrolysing agent. The intermediates are also novel.

Description

" 2-(Dioxopiperazino)-benzoylpyridine und Verfahren zu ihrer Herstellung Priorität: 14. April 1969, Japan, Nr. 28 910/69 Die Erfindung betrifft neue 2-(Dioxopiperazino)-benzoylpyridine -der allgemeinen Formel I R2 Co --~~ .Ri-»)½ÖÜ; (I) N/c'S=o 2 in der R1 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Nitro- oder Trifluormethylgruppe und R2 und R3 jewei-ls ein Wasserstoff-oder Halogenatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen bedeuten; Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können erfindungsgemäß durch Behandlung von Piperazinoindolen der allgemeinen Formel II in der R1, R2 und R3 die vorstehend angegebene Bedeutung haben, mit mindestens stöchiometrischen Mengen eines Oxydatlonsmittels hergestellt werden."2- (Dioxopiperazino) -benzoylpyridines and process for their preparation Priority: April 14, 1969, Japan, No. 28 910/69 The invention relates to new 2- (Dioxopiperazino) -benzoylpyridines -der general formula I R2 Co - ~~ .Ri - ») ½ÖÜ; (I) N / c'S = o 2 in which R1 is a hydrogen or halogen atom, a nitro or trifluoromethyl group and R2 and R3 are each a hydrogen or halogen atom or an alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms; According to the invention, the compounds of the general formula I can be prepared by treating piperazinoindoles of the general formula II in which R1, R2 and R3 have the meaning given above, are prepared with at least stoichiometric amounts of an oxidizing agent.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel II können ihrerseits durch Reduktion der neuen 1-Cyanmethyl-3=pyridylindol-2-carbonsäure-Derivate der allgemeinen Formel III in der R1, R2 und R3 die vorstehend angegebene Bedeutung haben und R ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 C.-Atomen bedeutet, oder dem N-Oxid dieser Verbindungen -hergestellt werden.The compounds of the general formula II can in turn by reducing the new 1-cyanomethyl-3 = pyridylindole-2-carboxylic acid derivatives of the general formula III in which R1, R2 and R3 have the meaning given above and R is a hydrogen atom or an alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms, or the N-oxide of these compounds are produced.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel ITI können durch Umsetzung eines Indol-Derivats der allgemeinen Formel IV in der R, R1, R2 und R3 die vorstehend angegebene Bedeutung haben, mit einem reaktionsfähigen ester von Cyanmethylalkohol hergestellt werden.The compounds of the general formula ITI can be prepared by reacting an indole derivative of the general formula IV in which R, R1, R2 and R3 have the meaning given above, are prepared with a reactive ester of cyanomethyl alcohol.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel IV können durch Umsetzung eines Phenylhyd?razins der allgemeinen Formel V in der R1 die vorstehend angegebene Bedeutung hat, oder dessen Salz mit einem ß-Pyridylbrenztraubensäurederivat der allgemeinen Formel VI in der R2, R3 und R die vorstehend angegebene Bedeutung haben, hergestellt werden.The compounds of the general formula IV can be prepared by reacting a phenylhydrazine of the general formula V in which R1 has the meaning given above, or its salt with a β-pyridylpyruvic acid derivative of the general formula VI in which R2, R3 and R have the meaning given above.

Das Verfahren zur Herstellung der 2-(Dioxopipe-razino-)-benzoylpyridine der allgemeinen Formel I- kann somit durch folgendes Reaktionsschema erläutert werden: Sämtliche vorgenannten Verfahren verlaufen glatt und ergeben die entsprechenden Produkte in hoher Ausbeute.The process for the preparation of the 2- (Dioxopipe-razino -) - benzoylpyridines of the general formula I- can thus be illustrated by the following reaction scheme: All of the aforementioned processes run smoothly and give the corresponding products in high yield.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind wertvolle Zwi-- schenprodukte zur Herstellung von Benzodiazepinen der allgemeinen Formel VII in der R1, R2 und R3 die obige Bedeutung haben. Diese Verbindungen sind wertvolle Tranquilizer, Hypnotika, Muskelrelaxantien und Spasmolytika.The compounds of the general formula I are valuable intermediates for the preparation of benzodiazepines of the general formula VII in which R1, R2 and R3 have the above meaning. These compounds are valuable tranquilizers, hypnotics, muscle relaxants, and antispasmodics.

Aus den Verbindungen der allgemeinen Formel erhält man durch Verseifung die Verbindungen der allgemeinen Formel VII in hoher Ausbeute. The compounds of the general formula are obtained by saponification the compounds of general formula VII in high yield.

Es sind bereits verschiedene Verfahren zur Herstellung der Benzodiazepine der allgemeinen Formel I und ihrer Salze bekannt.There are already various processes for the preparation of the benzodiazepines of the general formula I and its salts are known.

So werden diese Verbindungen z.B. durch Reduktion der entsprechenden 2-Keto- oder 2-Thion-Derivate hergestellt; vergl. britische Patentschrift Nr. 1 012 260. Diese bekannten Verfahren haben jedoch verschiedene Nachteile, z.B. verlaufen die Verfahren meist in schlechter Ausbeute, wodurch sich die Reinigung der Produkte erschwert. For example, these compounds are reduced by reducing the corresponding 2-keto or 2-thione derivatives produced; See British Patent Specification No. 1 012 260. These known methods, however, have several disadvantages, e.g. the procedures mostly in poor yield, thereby reducing the purification of the products difficult.

Die Verseifung der Verbindungen der allgemeinen Formel 1 wird vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel+ wie Wasser, einem Alkohol, wie Methanol oder Äthanol, oder in Pyridin durchgeführt. Zur Verseifung werden z.B. Alkalimetallhydroxyde, wie Natrium- oder Kaliumhydroxyd, Erdalkalimetallhydroxyde, wie-Barium- oaer Calciumnydroxyd, Alkalimetallcarbonate, wie Natrium- oder Kaliumcarbonat, und Ammoniumverbindungen, wie Ammoniumhydro-xyd, verwendet. Besonders bevorzugt sind die Alkali-und Erdalkallmetallhydroxyde. Das Verseifungsmittel wird in mindestens katalytischen Mengen verwendet. Im allgemeinen wird es - jedoch in äquimolarer Menge zur Verbindung der allgemeinen Formel I eingesetzt. Die Umsetzung wird im allgemeinen bei erhöhten Temperaturen, vorzugsweise beim Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels, durchgeführt. The saponification of the compounds of general formula 1 is preferred in a suitable solvent + such as water, an alcohol such as methanol or Ethanol, or in pyridine carried out. For saponification, e.g. Alkali metal hydroxides, such as sodium or potassium hydroxide, alkaline earth metal hydroxides, such as barium or calcium hydroxide, alkali metal carbonates, such as sodium or potassium carbonate, and ammonium compounds such as ammonium hydroxide are used. Particularly preferred are the alkali and alkaline earth metal hydroxides. The saponification agent is in at least catalytic amounts are used. Generally it will - but in an equimolar amount used for the compound of the general formula I. Implementation is in general at elevated temperatures, preferably at the boiling point of the solvent used, carried out.

Spezielle Beispiele für herstellbare Verbindungen der allgemeiwnen Formel VII sind: 5-(2'-Pyridyl)-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin, 5-(2'-Pyridyl)-7-chlor-2j3-dihydro-1H-1-,4-benzodiazepin-+. Specific examples of compounds that can be produced in general Formula VII are: 5- (2'-pyridyl) -2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepine, 5- (2'-pyridyl) -7-chloro-2j3-dihydro-1H-1-, 4 -benzodiazepine- +.

5-(2'-Pyridyl)-7-brom-2,3-dihydro-1H-1,4-benzo-diazepinfi 5-(2'-Pyridyl)-7-nitro-2,3-dihydro-1Hw ,4-benzodiazepins 5-(2'-Pyridyl)-7-trifluormethyl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin, 5-[2'-(3'-Methylpyridyl)]-7-chlor-2,3-dihydro-1H-1,3-benzodiazepin, 5-[2'-(4'-Methylpyridyl)]-7-chlor-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin, 5-[2'-(5'-Äthylpyridyl)]-7-chlor-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin, 5-[2'-(6'-Methylpyridyl)]-7-chlor-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin, 5-[2'-(6'-Methylpyridyl)]-7-brom-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin, 5-[2'-(4',6'-Dichlorpyridyl)]-7-chlor-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin, 5-[2'-(3'-Methyl-4'-chlorpyridyl)]-7-chlor-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin, 5-[2'-(3'-Äthyl-4'-chlorpyridyl)]-7-chlor-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin, 5-(3'-Pyridyl)-7-chlor-293-dihydro-1X-1,4-benzodiazepin,. 5- (2'-pyridyl) -7-bromo-2,3-dihydro-1H-1,4-benzo-diazepinfi 5- (2'-pyridyl) -7-nitro-2,3-dihydro-1Hw , 4-benzodiazepines 5- (2'-pyridyl) -7-trifluoromethyl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepine, 5- [2 '- (3'-methylpyridyl)] - 7-chloro-2,3-dihydro-1H-1,3-benzodiazepine, 5- [2' - (4'-methylpyridyl)] - 7-chloro- 2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepine, 5- [2 '- (5'-Ethylpyridyl)] - 7-chloro-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepine, 5- [2' - (6'-methylpyridyl)] - 7-chloro- 2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepine, 5- [2 '- (6'-methylpyridyl)] - 7-bromo-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepine, 5- [2 '- (4', 6'-dichloropyridyl)] - 7-chloro-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepine, 5- [2 '- (3'-methyl-4'-chloropyridyl)] - 7-chloro-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepine, 5- [2' - (3'-ethyl-4 '-chlorpyridyl)] - 7-chloro-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepine, 5- (3'-pyridyl) -7-chloro-293-dihydro-1X-1,4-benzodiazepine ,.

5-l3'-(5'-Methylpyridyl)7-7-chlor-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin, 5-r3-t6-Methylpyridyl)a-7-chlor-23-dihydro-1H-14-ben diazepin, 5-(4'-Pyridyl)-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin, 5-(4'-Pyridyl)-7-brom-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin, 5-(4'-Pyridyl)-7-nitro-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin, 5-[4'-(2'-Methylpyridyl)]-7-brom-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin und 5-[4'-(2',6'-Dichlorpyridyl)]-7-chlor-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin und deren Salze mit anorganischen -oder -organischen Säuren, wie Salzsäure, Phosphorsäure, Citronensäure und Bernsteinsäure.5-13 '- (5'-methylpyridyl) 7-7-chloro-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepine, 5-r3-t6-methylpyridyl) a-7-chloro-23-dihydro-1H-14-ben diazepine, 5- (4'-pyridyl) -2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepine, 5- (4'-pyridyl) -7-bromo-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepine, 5- (4'-pyridyl) -7-nitro-2,3-dihydro-1H-1, 4-benzodiazepine, 5- [4 '- (2'-methylpyridyl)] - 7-bromo-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepine and 5- [4' - (2 ', 6'-dichloropyridyl)] - 7 -chlor-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepine and their salts with inorganic or organic acids, such as hydrochloric acid, phosphoric acid, Citric acid and succinic acid.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden vorzugsweise durch Behandlung eines Piperazinoindols der allgemeinen Formel II mit mindestens stöchiometrischen Mengen Ozon, Wasserstoffperoxid, einer Persäure, wie Peressigsäure, Perameisensäure und Perbenzoesäure, Chromsäure oder eines Permanganats hergestellt.' Die Oxydationsmittel sind jedoch nicht auf die genannten Verbindungen beschränkt.The compounds of general formula I are preferably by Treatment of a piperazinoindole of the general formula II with at least stoichiometric Amounts of ozone, hydrogen peroxide, a peracid such as peracetic acid, performic acid and Perbenzoic acid, chromic acid or a permanganate. ' The oxidizing agents however, they are not limited to the compounds mentioned.

Die Oxydationsreaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines -Lösungsmittels, wie Wasser, Methanol, Äthanol, Aceton, Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform, Essigsäure oder Schwefelsäure, durchgeführt. Die Oxydation kann bei Raumtemperatur, bei -Temperaturen darunter oder bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden.The oxidation reaction is preferably carried out in the presence of a solvent, such as water, methanol, ethanol, acetone, carbon tetrachloride, chloroform, acetic acid or sulfuric acid. The oxidation can take place at room temperature or at temperatures be carried out below or at elevated temperature.

Beispiele f-ür erfindungsgemäß herstellbare E2-(Dioxopiperazino) benzoyl]-pyridin-Derivate der allgemeinen Formel 1 sind 2-[2'-(2",3"-Dioxopiperazino)-benzoyl]-pyridin, 2-S2'-(2",3"-Dioxopiperazino)-5'-chlorbenzoyl,7-pyridin, 2-S2'-(2"ß3"-Dioxopiperazino)-5'-brombenzoyl,7-pyridin, 2-ß2'-(2",3"-Dioxopiperazino)-5'-nitrobenzoylJ-pyridin, 2-[2'-(2",3"-Dioxopiperazino)-5'-trifluormethylbenzoyl]-pyridin, 2-, '-(2",3"-DioXopiperazino)-5'-chlorbenzoyl7-3-methylpyridin, 2-[2'-(2",3"-Dioxopiperazino)-5'-chlorbenzoyl]-4-methylpyridin, 2-z2'-(2",3"-DioXopiperazino)-5'-chlorbenzoyl7-5-methylpyridin, 2-z2'-(2",3"-DioXopiperazino)-5'-chlorbenzoyl7-5-äthylpyridin, 2-[2'-(2",3"-Dioxopiperazino)-5'-chlorbenzoyl]-6-methylpyridin, 2-[2'-(2',3"-Dioxopiperazino)-5'-brombenzoyl]-6-methylpyridin, 2-[2'-(2",3"-Dioxopiperazino)-5'-chlorbenzoyl]-4,6-dichlorpyridin, 2-[2'-(2",3"-Dioxopiperazino)-5'-chlorbenzoyl]-3-methyl-4-chlorpyridin, 2-[2'-(2",3"-Dioxopiperazino)-5'-chlorbenzoyl]-3-äthyl-4-chlorpyridin, 3-[2'-(2",3"-Dioxopiperazino)-5'-chlorbenzoyl]-pyridin, 3-[2'-(2",3"-Dioxopiperazino)-5'-chlorbenzoyl]-5-methylpyridin, 3-[2'-(2",3"-Dioxopiperazino)-5'-chlorbenzoyl]-6-methylpyridin, 4-[2'-(2",3"-Dioxopiperazino)-benzoyl]-pyridin, 4-[2'-(2",3"-Dioxopiperazino)-5'-brombenzoyl]-pyridin, 4-f2' (2t',3"-Dioxopiperazino)-5'-nitrobenzoyl7-pyridin, 4-[2'-(2",3"-Dioxopiperazino)-5'-brombenzoyl]-2-methylpyridin und 4-[2'-(2",3"-Dioxopiperazino)-5'-chlorbenzoyl]-2,6-dichlorpyridin, und ihre Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Phosphate, Maleate, Tartrate, Fumarate, Succinate, Citrate und Acetate.Examples of E2- (dioxopiperazino) benzoyl] pyridine derivatives which can be prepared according to the invention of the general formula 1 are 2- [2 '- (2 ", 3" -Dioxopiperazino) -benzoyl] -pyridine, 2-S2' - (2 ", 3" -Dioxopiperazino) -5'-chlorobenzoyl, 7-pyridine, 2-S2 '- (2 "ß3" -Dioxopiperazino) -5'-bromobenzoyl, 7-pyridine, 2-ß2' - (2 ", 3" -Dioxopiperazino) -5'-nitrobenzoylJ-pyridine, 2- [2 '- (2 ", 3" -Dioxopiperazino) -5'-trifluoromethylbenzoyl] -pyridine, 2-,' - (2 ", 3" -DioXopiperazino) -5'-chlorobenzoyl7-3-methylpyridine, 2- [2 '- (2 ", 3" -Dioxopiperazino) -5'-chlorobenzoyl] -4-methylpyridine, 2-z2' - (2 ", 3" -DioXopiperazino) -5'-chlorobenzoyl7-5-methylpyridine, 2-z2 '- (2 ", 3" -DioXopiperazino) -5'-chlorobenzoyl7-5-ethylpyridine, 2- [2' - (2 ", 3" -Dioxopiperazino) -5'-chlorobenzoyl] -6-methylpyridine, 2- [2 '- (2', 3 "-Dioxopiperazino) -5'-bromobenzoyl] -6-methylpyridine, 2- [2 '- (2", 3 "-Dioxopiperazino) -5'-chlorobenzoyl] -4, 6-dichloropyridine, 2- [2 '- (2 ", 3" -Dioxopiperazino) -5'-chlorobenzoyl] -3-methyl-4-chloropyridine, 2- [2 '- (2 ", 3" -Dioxopiperazino) -5'-chlorobenzoyl] -3-ethyl-4-chloropyridine, 3- [2 '- (2 ", 3" -Dioxopiperazino) -5'-chlorobenzoyl] -pyridine, 3- [2' - (2 ", 3" -Dioxopiperazino) -5'-chlorobenzoyl] -5-methylpyridine, 3- [2 '- (2 ", 3" -Dioxopiperazino) -5'-chlorobenzoyl] -6-methylpyridine, 4- [2' - (2 ", 3" -Dioxopiperazino) -benzoyl] -pyridine, 4- [2 '- (2 ", 3" -Dioxopiperazino) -5'-bromobenzoyl] -pyridine, 4-f2' (2t ', 3 "-Dioxopiperazino) -5'-nitrobenzoyl7-pyridine, 4- [2 '- (2 ", 3" -Dioxopiperazino) -5'-bromobenzoyl] -2-methylpyridine and 4- [2' - (2 ", 3" -Dioxopiperazino) -5'-chlorobenzoyl] -2, 6-dichloropyridine, and their hydrochlorides, hydrobromides, sulfates, phosphates, maleates, tartrates, fumarates, Succinates, citrates and acetates.

Die Piperazinoindole der allgemeinen Formel II können durch katalytische Hydrierung der l-Cyanmethyl-3-pyridylindol-2-carbonsäure-Derivate der allgemeinen Formel III oder deren N-Oxide hergestellt werden0 Beispiele für verwendbare Katalysatoren sind Platin-, Palladium-, Nickel- oder Kobaltkatalysatoren, wie Platinoxid, Palladium, Raney-Nickel, Nickelborid und Raney-Kobalt. Die katalytische Hydrierung wird in Gegenwart eines Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches, wie Methanol, Äthanol, Propanol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol, Toluol, Essigsäure oder Propionsäure, bei Temperaturen von 0 bis 2000C unter Normaldruck oder Überdruck durchgeführt.The piperazinoindoles of the general formula II can by catalytic Hydrogenation of the l-cyanomethyl-3-pyridylindole-2-carboxylic acid derivatives of the general Formula III or their N-oxides are prepared0 Examples of catalysts that can be used are platinum, palladium, nickel or cobalt catalysts, such as platinum oxide, palladium, Raney nickel, nickel boride, and Raney cobalt. The catalytic hydrogenation is in Presence of a solvent or solvent mixture such as methanol, ethanol, Propanol, tetrahydrofuran, dioxane, benzene, toluene, acetic acid or propionic acid, carried out at temperatures from 0 to 2000C under normal pressure or overpressure.

Bei der katalytischen Hydrierung kann man l-Aminoäthyl-3-pyridylindol-2-carbonsäure-Derivate der allgemeinen Formel VIII erhalten, in der Rl, R2, R3 und R die vorstehend angegebene Bedeutung haben0 Diese Zwischenprodukte können durch Erhitzen glatt in die entsprechenden Piperazinoind0l-Derivate der allgemeinen Formel IT überführt werden0 Beispiele für zu zu - herstellbare Piperazinoindol-Derivate der allgemeinen Formel II sind 9-(2'-Pyridyl)-10-oxopiperazino-(1,2-a)-indol, 7-Chlor-9-(2'-pyridyl)-lO-oxopiperazino-(l,2-a)-indol, 7-Brom-9-(2'-pyridyl)-lO-oxopiperazino-(l,2-a)-indol, 7-Nitro-9-(2'-pyridyl)-lO-oxopiperazino-(l,2-a)-indol, 7-Trifluormethyl-9-(2'-pyridyl)-10-oxopiperazino-(1,2-a)-indol, 7-Chlor-9-(D'-methyl-2'-pyridyl)-lO-oxopiperazino-(l,2-a)-indol, 7-Chlor-9-(4'-methyl-2'-pyridyl)-10-oxopiperazino-(1,2-a)-indol, 7-Chlor-9-(5'-methyl-2'-pyridyl)-10-oxo-piperazino-(1,2-a)-indol, 7-Chlor-9-(6'-methyl-2'-pyridyl)-10-oxopiperazino-(1,2-a)-indol, 7-Brom-9-(6'-methyl-2'-pyridyl)-lO-oxopiperazino-(l,2-a)-indol, 7-Chlor-9-(4',6'-dichlor-2'-pyridyl)-lO-oxopiperazino-(l,2-a)-indol, 7-Chlor-9-(3'-methyl-4'-chlor-2'-pyridyl)-lO-oxopiperazino-(1,2-a)-indol, 7-Chlor-9-(3'-äthyl-4'-chlor-2'-pyridyl)-10-oxopiperazino-(1,2-a)-indol, 7-Chlor-9-(3'-pyridyl)-10-oxopiperazino-(1,2-a)-indol, 7-Chlor-9-(5'-methyl-3'-pyridyl)-10-oxopiperazino-(1,2-a)-indol, 7-Chlor-9-(6'-methyl-3'-pyridyl)-lO-oxopiperazino-(l,2-a)-indol, 9-(4'-Pyridyl)-lO-oxopiperazino-(I,2-a)-indol, 7-Brom-9-(4'-pyridyl)-lO-oxopiperazino-(1,2-a)-indol, 7-Nitro-9-(4'-pyridyl)-lO-oxopiperazino-(l,2-a)-indol, 7-Brom-9-(2'-methyl-4'-pyridyl3-10-oxopiperazino-(l,2-a)-indol und 7-Chlor-9-(2',6'-dichlor-4'-pyridyl)-lO-oxopiperazino-(l,2-a)-indol und ihre Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, und Phosphate.In the catalytic hydrogenation, l-aminoethyl-3-pyridylindole-2-carboxylic acid derivatives of the general formula VIII obtained, in which Rl, R2, R3 and R have the meaning given above 0 These intermediates can be converted smoothly by heating into the corresponding piperazinoindole derivatives of the general formula IT0 Examples of piperazinoindole derivatives of the general formula II that can be prepared are 9- (2'-Pyridyl) -10-oxopiperazino- (1,2-a) -indole, 7-chloro-9- (2'-pyridyl) -lO-oxopiperazino- (1,2-a) -indole, 7- Bromo-9- (2'-pyridyl) -lO-oxopiperazino- (1,2-a) indole, 7-nitro-9- (2'-pyridyl) -lO-oxopiperazino- (1,2-a) - indole, 7-trifluoromethyl-9- (2'-pyridyl) -10-oxopiperazino- (1,2-a) -indole, 7-chloro-9- (D'-methyl-2'-pyridyl) -10-oxopiperazino - (1,2-a) -indole, 7-chloro-9- (4'-methyl-2'-pyridyl) -10-oxopiperazino- (1,2-a) indole, 7-chloro-9- ( 5'-methyl-2'-pyridyl) -10-oxo-piperazino- (1,2-a) -indole, 7-chloro-9- (6'-methyl-2'-pyridyl) -10-oxopiperazino- ( 1,2-a) indole, 7-bromo-9- (6'-methyl-2'-pyridyl) -lO-oxopiperazino- (1,2-a) indole, 7-chloro-9- (4 ' , 6'-dichloro-2'-pyridyl) -lO-oxopiperazino- (1,2-a) indole, 7-chloro-9- (3'-methyl- 4'-chloro-2'-pyridyl) -lO-oxopiperazino- (1,2-a) -indole, 7-chloro-9- (3'-ethyl-4'-chloro-2'-pyridyl) -10- oxopiperazino- (1,2-a) indole, 7-chloro-9- (3'-pyridyl) -10-oxopiperazino- (1,2-a) indole, 7-chloro-9- (5'-methyl -3'-pyridyl) -10-oxopiperazino- (1,2-a) -indole, 7-chloro-9- (6'-methyl-3'-pyridyl) -10-oxopiperazino- (1,2-a) -indole, 9- (4'-pyridyl) -lO-oxopiperazino- (I, 2-a) -indole, 7-bromo-9- (4'-pyridyl) -lO-oxopiperazino- (1,2-a) -indole, 7-nitro-9- (4'-pyridyl) -10-oxopiperazino- (1,2-a) -indole, 7-bromo-9- (2'-methyl-4'-pyridyl3-10-oxopiperazino - (1,2-a) -indole and 7-chloro-9- (2 ', 6'-dichloro-4'-pyridyl) -lO-oxopiperazino- (1,2-a) -indole and their hydrochlorides, hydrobromides , Sulfates, and phosphates.

Die l-Cyanmethyl-3-pyridylindol-2-carbonsäure-Derivate der allgemeinen Formel III oder deren N-Oxide können durch Umsetzung der Indolderivate der allgemeinen Formel IV oder deren N-Oxide mit einen reakticnsfähigen Ester von Cyanmethylalkohol in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels oder nach Ausbildung des Metallsalzes der Indolderivate der allgemeinen Formel IV durch Behandlung mit einem basischen Kondensationsmittel hergestellt werden.The l-cyanomethyl-3-pyridylindole-2-carboxylic acid derivatives of the general Formula III or their N-oxides can by reacting the indole derivatives of the general Formula IV or its N-oxides with a reactive ester of cyanomethyl alcohol in the presence of a basic condensing agent or after formation of the metal salt of the indole derivatives of the general formula IV by treatment with a basic Condensation agents are produced.

Beispiele für die reaktionsfähigen Ester von Cyanmethylalkohol sind die Halogenide und Sulfonsäureester0 Zu den Halogeniden gehören die Chloride, Bromide und Jodide. Zu den Sulfonsäureestern gehören die Methylsulfonsäureester, die p-Toluolsulfonsäureester und die ß-Naphthalinsulfonsäureester.Examples of the reactive esters of cyanomethyl alcohol are the halides and sulfonic acid esters0 The halides include the chlorides and bromides and iodides. The sulfonic acid esters include the methyl sulfonic acid esters, the p-toluenesulfonic acid esters and the ß-naphthalenesulfonic acid esters.

Beispiele für verwendbare basische Kondensationsmittel sind Alkalimetalle, Erdalkalimetalle, Alkalimetallhydride, Erdalkalimetallhydride, Alkalimetallhydroxyde, Erdalkalimetallhydroxyde, Alkalimetallamide, Erdalkalimetallamide, Alkalimetallalkoholate, Erdalkalimetallalkohol:ate, Alkylalkalimetallverbindungen und Arylalkalimetallverbindungen, Die bevorzugten basischen Kondensationsmittel sind Natriumhydrid, Natriumamid, Kaliumamid und Lithiumamid0 Die Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt0 Geeignete Lösungsmittel sind zoBo Benzol, Toluol, Xylol, Dimethylformamid, Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan und flüssiges Ammoniak, Die Umsetzung kann bei Raumtemperatur, bei Temperaturen unterhalb Raumtemperatur.Examples of basic condensing agents that can be used are alkali metals, Alkaline earth metals, alkali metal hydrides, alkaline earth metal hydrides, alkali metal hydroxides, Alkaline earth metal hydroxides, alkali metal amides, alkaline earth metal amides, alkali metal alcoholates, Alkaline earth metal alcohol: ate, alkyl alkali metal compounds and Aryl alkali metal compounds, The preferred basic condensing agents are sodium hydride, sodium amide, potassium amide and Lithiumamid0 The reaction is preferably carried out in the presence of a solvent 0 Suitable solvents are e.g. benzene, toluene, xylene, dimethylformamide, Diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane and liquid ammonia, the implementation can at room temperature, at temperatures below room temperature.

oder bei erhöhten Temperaturen durchgeführt werden, um die Reaktion in gewünschter Weise zu steuern.or carried out at elevated temperatures to complete the reaction to control in the desired manner.

Beispiele für erfindungsgemäss herstellbare l-Cyanmethyl-3-pyridylindol-2-carbonsäure-Derivate der allgemeinen Formel III sind: 1-Cyanmethyl-2-methoxycarbonyl-3-(2'-pyridyl)-indol, 1-Cyanmethyl-2-äthoxycarbonyl-3-(2'pyridyl)-indol, l-Cyanmethyl-2-methoxyearbonyl-3-(2'-pyridyl)-5-chlorindol, l-Cyanmethyl-2-methoxyearbonyl-3-(2'-pyridyl)-5-bromindol, l-Cyanmethyl-2-äthoxyearbonyl-3-(2'-pyridyl)-5-chlorindol, l-Cyanmethyl-2-äthoxyearbonyl-3-(2'-pyridyl)-5-bromindol, l-Cyanmethyl-2-äthoxyearbonyl-3-(2'-pyridyl)-5-nitroindol, 1-Cyanmethyl-2-äthoxycarbonyl-3-(2'-pyridyl)-5-trifluormethylindol, 1-Cyanmethyl-2-äthoxycarbonyl-3-(3'-methyl-2'-pyridyl)-5-chlorindol, l-Cyanmethyl-2-äthoxycarbonyl-3-(4'-methyl-2 -pyridyl )-5-chlorindol, l-Cyanmethyi-2-äthoxycarbonyl-3-(5 -methyl-2 -pyridyl )-5-chlorindol, l-Cyanmethyl-2-äthoxycarbonyl-3-(6'-methyl-2 -pyridyl )-5-chiorindol, l-Cyanmethyl-2-äthoxycarbonyl-3-(41 6 1-dichlor-2 -pyridyl )-5-chlorindol, 1-Cyanmethyl-2-äthoxycarbonyl-3-(3'-methyl-4'-chlor-2'-pyridyl)-5-chlorindol, 1-Cyanmethyl-2-äthoxycarbonyl-3-(3'-äthyl-4'-chlor-2'-pyridyl)-5-chlorindol, 1-Cyanmethyl-2-äthoxycarbonyl-3-(6'-methyl-2'-pyridyl)-5-bromindol, l-Cyanmethyl-2-äthoxyearbonyl-3-(3'-pyridyl)-indol, 1-Cyanmethyl-2-äthoxycarbonyl-3-(5'-methyl-3'-pyridyl)-5-chlorindol, 1-Cyanmethyl-2-äthoxycarbonyl-3-(6'-methyl-3'-pyridyl)-5-chlorindol, 1-Cyanmethyl-2-äthoxycarbonyl-3-(4'-pyridyl)-indol, l-Cyånmethyl-2-äthoxyearbonyl-3-(4'-pyridyl)-5-bromindol, l-Cyanmethyl-2-äthóxyearbonyl-3-(4'-pyridyl)-5-nitroindol, 1-Cyanmethyl-2-äthoxycarbonyl-3-(2'-methyl-4'-pyridyl)-5-bromindol und 1-Cyanmethyl-2-äthoxycarbonyl-3-(2',6'-dichlor-4'-pyridyl)-7-chlorindol und ihre N-Oxide.Examples of l-cyanomethyl-3-pyridylindole-2-carboxylic acid derivatives which can be prepared according to the invention of the general formula III are: 1-cyanomethyl-2-methoxycarbonyl-3- (2'-pyridyl) indole, 1-cyanmethyl-2-ethoxycarbonyl-3- (2'pyridyl) indole, l-cyanomethyl-2-methoxy carbonyl-3- (2'-pyridyl) -5-chloroindole, l-cyanomethyl-2-methoxyearbonyl-3- (2'-pyridyl) -5-bromoindole, l-cyanomethyl-2-ethoxyearbonyl-3- (2'-pyridyl) -5-chloroindole, l-cyanomethyl-2-ethoxyearbonyl-3- (2'-pyridyl) -5-bromoindole, l-cyanomethyl-2-ethoxyearbonyl-3- (2'-pyridyl) -5-nitroindole, 1-cyanomethyl-2-ethoxycarbonyl-3- (2'-pyridyl) -5-trifluoromethylindole, 1-cyanomethyl-2-ethoxycarbonyl-3- (3'-methyl-2'-pyridyl) -5-chloroindole, l-Cyanmethyl-2-ethoxycarbonyl-3- (4'-methyl-2-pyridyl) -5-chloroindole, l-cyanomethyl-2-ethoxycarbonyl-3- (5 methyl-2-pyridyl) -5-chloroindole, 1-cyanomethyl-2-ethoxycarbonyl-3- (6'-methyl-2 -pyridyl) -5-chiorindole, l-cyanomethyl-2-ethoxycarbonyl-3- (41 6 1-dichloro-2-pyridyl) -5-chloroindole, 1-cyanomethyl-2-ethoxycarbonyl-3- (3'-methyl-4'-chloro-2'-pyridyl) -5-chloroindole, 1-cyanomethyl-2-ethoxycarbonyl-3- (3'-ethyl-4'-chloro-2'-pyridyl) -5-chloroindole, 1-cyanomethyl-2-ethoxycarbonyl-3- (6'-methyl-2'- pyridyl) -5-bromoindole, l-cyanomethyl-2-ethoxy carbonyl-3- (3'-pyridyl) indole, 1-cyanomethyl-2-ethoxycarbonyl-3- (5'-methyl-3'-pyridyl) -5-chloroindole, 1-cyanomethyl-2-ethoxycarbonyl-3- (6'-methyl-3'-pyridyl) -5-chloroindole, 1-cyanomethyl-2-ethoxycarbonyl-3- (4'-pyridyl) indole, l-cyanomethyl-2-ethoxyearbonyl-3- (4'-pyridyl) -5-bromoindole, l-cyanomethyl-2-ethoxyearbonyl-3- (4'-pyridyl) -5-nitroindole, 1-cyanomethyl-2-ethoxycarbonyl-3- (2'-methyl-4'-pyridyl) -5-bromoindole and 1-cyanomethyl-2-ethoxycarbonyl-3- (2 ', 6'-dichloro-4'-pyridyl) -7-chloroindole and their N-oxides.

Die Indolderivate der allgemeinen Formel IV oder deren N-Oxide können durch Umsetzung eines Phenylhydrazins der allgemeinen Formel V oder dessen Salz mit einem B-Pyridylbrenztraubensäurederivat der allgemeinen Formel VI oder dessen N-Oxid hergestellt werden, Bei dieser Umsetzung bildet sich ein Hydrazon der allgemeinen Formel IX in der R1, R2, R3 und R die vorstehend angegebene Bedeutung haben. Dieses Zwischenprodukt wird gegebenenfalls isoliert. Durch Erhitzen erfolgt Ringschluss zum entsprechenden Indolderivat der allgemeinen Forniel IV oder dessen N-Oxid. Die Umsetzung des Hydrazons der allgemeinen Formel IX zum Indolderivat der allgemeinen Formel IV wird vorzugsweise in Gegenwart eines sauren Katalysators, wie Chlorwasserstoff, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Polyphosphorsäures Bortrifluorid, Zinkchlorid, Eisenchlorid, Aluminiumchlorid oder Essigsäure durchgeführt. Die Umsetzung kann in Abwesenheit oder Gegenwart eines Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches durchgeführt werden0 Geeignete Lösungsmittel sind z,B, Essigsäure, Propionsäure, Methanol, Äthanol, Propanol, Äthylenglykol, Benzol, Toluol und Xylol. Vorzugsweise wird die Umsetzung bei Temperaturen von etwa 60 bis 2000C durchgeführt, Die Beispiele erläutern die Erfindung Beispiel 1 Stufe 1 (a) Herstellung von 2-Äthoxycarbonyl-3-(2'-pyridyl)-5-chlorindol und seines Hydrochlorids Ein Gemisch aus 5 g(2-Pyridyl)-brenztraubensäureäthylester, 4,7 g p-Chlorphenylhydrazin-hydrochlorid und 20 ml Essigsäure wird mit 5 ml konzentrierter Schwefelsäure versetzt und 1 Stunde unter Rückfluss gekocht und gerührO Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit 500 ml Eiswasser versetzt9 mit Ammoniunhydroxyd- alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Danach wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand aus Petroläther und anschliessend aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält farblose Nadeln des Produktes vom Fo 155 bis 155,50Co In eine Lösung von 1 g 2-Äthoxycarbonyl-3-(21-pyridyl)-5-chlorindol in 100 ml Diäthyläther wird unter Eiskühlung Chlorwasser-.The indole derivatives of the general formula IV or their N-oxides can be prepared by reacting a phenylhydrazine of the general formula V or its salt with a B-pyridylpyruvic acid derivative of the general formula VI or its N-oxide. In this reaction, a hydrazone of the general formula is formed IX in which R1, R2, R3 and R have the meaning given above. This intermediate is optionally isolated. The ring closes by heating to give the corresponding indole derivative of general formula IV or its N-oxide. The conversion of the hydrazone of the general formula IX to the indole derivative of the general formula IV is preferably carried out in the presence of an acidic catalyst such as hydrogen chloride, sulfuric acid, phosphoric acid, polyphosphoric acid, boron trifluoride, zinc chloride, iron chloride, aluminum chloride or acetic acid. The reaction can be carried out in the absence or presence of a solvent or solvent mixture. Suitable solvents are, for example, acetic acid, propionic acid, methanol, ethanol, propanol, ethylene glycol, benzene, toluene and xylene. The reaction is preferably carried out at temperatures of about 60 to 2000C. The examples illustrate the invention 5 ml of concentrated sulfuric acid are added to g of ethyl (2-pyridyl) pyruvate, 4.7 g of p-chlorophenylhydrazine hydrochloride and 20 ml of acetic acid and the mixture is refluxed and stirred for 1 hour.After cooling, 500 ml of ice water are added to the reaction mixture9 with ammonium hydroxide - made alkaline and extracted with chloroform. The chloroform extract is washed with water and dried over sodium sulfate. The solvent is then distilled off and the residue is recrystallized from petroleum ether and then from ethanol. Colorless needles of the product from Fo 155 to 155.50Co are obtained. In a solution of 1 g of 2-ethoxycarbonyl-3- (21-pyridyl) -5-chloroindole in 100 ml of diethyl ether, water-chloride is added with ice-cooling.

stoffgas eingeleitet. Die sich abscheidenden Kristalle werden abfiltriert. Man erhält das Hydrochlorid, das nach Umkristallisation aus Äthanol bei 237 bis 2380C schmilzt.substance gas introduced. The crystals which separate out are filtered off. The hydrochloride is obtained, which after recrystallization from ethanol at 237 bis 2380C melts.

Stufe 1 (b) Herstellung von 2-Äthoxycarbonyl-3-(2"-pyrid;yl)-5-chlorindol Ein Gemisch aus 5,2 g 2-Pyridylbrenztraubensäureäthylester, 4,8g p-Chlorphenylhydrazin-hydrochlorid und 100 ml einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol, die 13 g Chlorwasserstoff enthält, wird 4 Stunden unter Rückfluss gekocht und gerührt. Danach wird das Lösungsmittel abdestilliert, der Rückstand in Wasser gelöst und mit wässriger Natriumcarbonatlösung alkalisch gemacht0 Das Gemisch wird mit Diäthyläther extrahiertq Die vereinigten Ätherextrakte werden mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Danach wird das Lösungsmittel abdestilliert und der -Rückstand aus Petroläther und wässrigem Aceton umkristallisiert.Step 1 (b) Preparation of 2-ethoxycarbonyl-3- (2 "-pyrid; yl) -5-chloroindole A mixture of 5.2 g of ethyl 2-pyridylpyruvate and 4.8 g of p-chlorophenylhydrazine hydrochloride and 100 ml of a solution of hydrogen chloride in ethanol containing 13 g of hydrogen chloride contains, is refluxed for 4 hours and stirred. After that, the solvent distilled off, the residue dissolved in water and washed with aqueous sodium carbonate solution made alkaline0 The mixture is extracted with diethyl etherq The combined Ether extracts are washed with water and dried over sodium sulfate. Thereafter the solvent is distilled off and the residue from petroleum ether and aqueous Recrystallized acetone.

Man-erhält das Produkt vom Schmelzpunkt 155 bis 155,50,C,.The product is obtained with a melting point of 155 to 155.50, C.

Stufe 1 (c) Herstellung von 2-Äthox carbon 1-3-(2'- yridyl)-5-chlorindol-l'-oxid und dessen Hydrochlorid Ein Gemisch aus 10 g 2-Pyridylbrenztraubensäureäthylester-N-oxid, 8,59 g p-Chlorphenylhydrazin-hydrochlorid und 110 ml Essigsäure wird mit 10 ml konzentrierter Schwefelsäure versetzt und 30 Minuten unter Rückfluss gekocht und gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt, mit wässriger Ammoniaklösung alkalisch gemacht und mit Chlorofonn extrahiert0 Der Chloroformextrakt wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Danach wird das Lösungsmittel abdestilliert0 Es hinterbleiben 10,8 g einer öligen Substanz. Das Produkt wird mit einer geringen Menge Äthanol versetzt und 15 Stunden im Kühlschrank stehengelassen0 Die gebildeten Kristalle werden abfiltriert. Nach Umkristallisation aus Äthanol schmilzt das Produkt bei 237 bis 239°C. Das Hydrochlorid schmilzt nach Umkristallisation aus Äthanol bei 207 bis 209°C unter Zersetzung.Stage 1 (c) Production of 2-ethoxycarbon 1-3- (2'-yridyl) -5-chloroindole-l'-oxide and its hydrochloride A mixture of 10 g of 2-pyridylpyruvic acid ethyl ester-N-oxide, 8.59 g of p-chlorophenyl hydrazine hydrochloride and 110 ml of acetic acid are concentrated with 10 ml Sulfuric acid is added and the mixture is refluxed and stirred for 30 minutes. To After cooling, the reaction mixture is diluted with water, with aqueous ammonia solution made alkaline and extracted with chloroform0 The chloroform extract is extracted with Washed with water and dried over sodium sulfate. After that, the solvent distilled0 10.8 g of an oily substance remain. The product comes with a small amount of ethanol was added and left to stand in the refrigerator for 15 hours0 The crystals formed are filtered off. After recrystallization from ethanol the product melts at 237 to 239 ° C. The hydrochloride melts after recrystallization from ethanol at 207 to 209 ° C with decomposition.

Stufe 2 (a) Herstellung von 1-Cyanmethyl-2-äthoxycarbonyl-3-(2'-pyridy 5-chlorindol Ein Gemisch aus 1,65 g 50 %-igem Natriumhydrid und 5 ml Dimethylformamid wird mit einem Gemisch aus 10,2 g 2-Äthoxycarbonyl-3-(2 '-pyridyl)-5-chlorindol und 60 ml Dimethylformamid bei 10 bis 200C versetzt, Das Gemisch wird 15 Minuten bei 10°C gerührt, anschliessend mit einer Lösung von 2,6 g Chloracetonitril in 20 ml Dimethylformamid versetzt und 1 Stunde bei 200C gerührt0 Danach wird das Reaktionsgemisch mit Eiswasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet, Danach wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand aus Petroläther und Äthanol umkristallisiert. Man erhält 7,4 g Produkt vom Fo 154 bis 156 0C0 Stufe 2 (b) Herstellung von l-Cyanmethyl-2-äthoxycarbonyl-3-(2'-pyridyl)-5-chlorindol-1'-oxid Gemäss Stufe 2 (a) erhält man das Produkt, das nach Umkristallisation aus Äthanol bei 219 bis 221°C schmilzt.Step 2 (a) Preparation of 1-cyanomethyl-2-ethoxycarbonyl-3- (2'-pyridy 5-chloroindole A mixture of 1.65 g of 50% sodium hydride and 5 ml of dimethylformamide is with a mixture of 10.2 g of 2-ethoxycarbonyl-3- (2'-pyridyl) -5-chloroindole and 60 ml of dimethylformamide are added at 10 to 200C. The mixture is 15 minutes stirred at 10 ° C, then with a solution of 2.6 g of chloroacetonitrile in 20 ml of dimethylformamide are added and the mixture is stirred at 200 ° C. for 1 hour. The reaction mixture is then added diluted with ice water and extracted with chloroform. The chloroform extract will washed with water and dried over sodium sulfate, then the solvent distilled off and the residue from petroleum ether and Recrystallized ethanol. 7.4 g of product from Fo 154 to 156 0C0 stage 2 (b) Production of l-cyanomethyl-2-ethoxycarbonyl-3- (2'-pyridyl) -5-chloroindole-1'-oxide are obtained According to step 2 (a), the product is obtained which, after recrystallization from ethanol melts at 219 to 221 ° C.

Stufe 3 (a) - Herstellung von 7-Chlor-9-(2'-pyridl)-l0-oxopiperazino-(1,2-a)-indol Eine Lösung von 7,3 g 1-Cyanmethyl-2-äthoxycarbonyl-3-(2'-pyridyl)-5-chlorindol in 100 ml Tetrahydrofuran wird bei 20°C und Atmosphärendruck an Raney-Nickel hydriert, bis 2 Moläquivalente Wasserstoff aufgenommen sind0 Dieser Katalysator wird durch l-stündige Behandlung von 15 g einer 50 -igen Raney-Nickel-Legierung mit Natronlauge bei 90 0C hergestellt. Nach beendeter Hydrierung wird der Katalysator abfiltriert, das Tetrahydrofuran abdestilliert und der-Rückstand in heissem Äthanol gelöst und 15 Stunden stehengelassen0 Nach Umkristallisation aus Äthanol schmelzen die farblosen Prismen bei 280 bis 282,5°C.Step 3 (a) - Preparation of 7-chloro-9- (2'-pyridl) -10-oxopiperazino- (1,2-a) -indole A solution of 7.3 g of 1-cyanomethyl-2-ethoxycarbonyl-3- (2'-pyridyl) -5-chloroindole in 100 ml of tetrahydrofuran is hydrogenated at 20 ° C and atmospheric pressure on Raney nickel, until 2 molar equivalents of hydrogen are absorbed0 This catalyst is through Treatment of 15 g of a 50% Raney nickel alloy with sodium hydroxide solution for 1 hour manufactured at 90 0C. After the hydrogenation has ended, the catalyst is filtered off, the tetrahydrofuran is distilled off and the residue is dissolved in hot ethanol and Left to stand for 15 hours. After recrystallization from ethanol, the colorless ones melt Prisms at 280 to 282.5 ° C.

Stufe 3 (b) - Herstellung von 7-Chlor-9-(2'-pyritylj-lO-oxopiperazino-(l,2-a)-indol Eine Lösung von 3,8 g 1-Cyanmethyl-2-carbäthoxy-3-(2'-pyridyl)-5-chlorindol-l'-oxid in 60 ml Te-trahydrofuran wird bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck an einem Raney-Nickel-Katalysator hydriert, bis 3 Moläquivalente Wasserstoff aufgenommen sind0 Dieser Katalysator wird durch l-stündige Behandlung von 8 g einer 50 %-igen Raney-Nickel-Legierung mit Natronlauge bei 90 0C hergestellt0 Nach beendeter Hydrierung wird der Katalysator abfiltriert, das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert. Das Produkt schmilzt bei 280 bis 282°C.Step 3 (b) - Preparation of 7-chloro-9- (2'-pyritylj-10-oxopiperazino- (1,2-a) -indole A solution of 3.8 g of 1-cyanomethyl-2-carbethoxy-3- (2'-pyridyl) -5-chloroindole-1'-oxide in 60 ml of Te-trahydrofuran is at room temperature and atmospheric pressure on a Raney nickel catalyst hydrogenated, absorbed up to 3 molar equivalents of hydrogen sind0 This catalyst is obtained by treating 8 g of a 50% strength for 1 hour Raney nickel alloy produced with sodium hydroxide solution at 90 ° C. After the hydrogenation has ended the catalyst is filtered off, the filtrate under reduced The pressure was evaporated to dryness and the residue was recrystallized from ethanol. That Product melts at 280 to 282 ° C.

Stufe 4 (a) - Herstellung von 2-[2'-(2",3"-Dioxopiperazino)-51 -chlorbenzoyl-pyridin Ein Gemisch aus Ozon und Sauerstoff, das etwa 2 % Ozon enthält, wird durch ein Gemisch aus 1 g 7-Chlor-9-(2'-pyridyl)-10-oxopiperazino-(1,2-a)-indol und 150 ml Essigsäure 1 Stunde bei 15 bis 200C geleitet, Danach wird das Reaktionsgemisch mit 300 ml Eiswasser verdünnt, mit wässriger Ammoniaklösung alkalisch gemacnt und mit Chloroform extrahiert0 Der Chloroformextrakt wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert.Step 4 (a) - Preparation of 2- [2 '- (2 ", 3" -Dioxopiperazino) -51 -chlorobenzoyl-pyridine A mixture of ozone and oxygen that contains about 2% ozone is mixed with a mixture from 1 g of 7-chloro-9- (2'-pyridyl) -10-oxopiperazino- (1,2-a) -indole and 150 ml of acetic acid 1 hour at 15 to 200C, then the reaction mixture with 300 ml of ice water diluted, made alkaline with aqueous ammonia solution and extracted with chloroform The chloroform extract is washed with water and dried over sodium sulfate. The solvent is then distilled off under reduced pressure.

Das zurückbleibende Öl verfestigt sich langsam und wird aus Isopropanol umkristallisiert. Ausbeute 2,5 g Produkt in farblosen Nadeln vom Schmelzpunkt 121 bis 123°C.The remaining oil slowly solidifies and becomes isopropanol recrystallized. Yield 2.5 g of product in colorless needles with a melting point of 121 up to 123 ° C.

Stufe 4 (b) - Herstellung von 2-[2'-(2",3"-Dioxopiperazino)-5 -chlorbenzoyljpyrldin Eine Lösung von 3 g Chromsäureanhydrid in 3 ml Wasser wird tropfenweise zu einer Lösung von 3 g 7-Chlor-9-(2'-pyridyl)-l0-oxopiperazino-(l,2-a)-indol in 60 ml Essigsäure bei 5 bis 1000 gegeben. Das Gemisch wird 18 Stunden bei 20°C gerührt, danach mit 500 ml Eiswasser verdünnt, mit wässriger Ammoniaklösung neutrali-siert und mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte werden über Natriumsulfat getrocknet. Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand in Äthanol gelöst, die Lösung filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft.Step 4 (b) - Preparation of 2- [2 '- (2 ", 3" -Dioxopiperazino) -5 -chlorobenzoylpyrldine A solution of 3 g of chromic anhydride in 3 ml of water is added dropwise to one Solution of 3 g of 7-chloro-9- (2'-pyridyl) -l0-oxopiperazino- (1,2-a) indole in 60 ml of acetic acid given at 5 to 1000. The mixture is stirred for 18 hours at 20 ° C, then with 500 ml of ice water diluted, neutralized with aqueous ammonia solution and with chloroform extracted. The combined chloroform extracts are dried over sodium sulfate. The solvent is then distilled off under reduced pressure, the residue dissolved in ethanol, the solution filtered and the filtrate under reduced pressure evaporated to dryness.

Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Benzol und einer geringen Menge Äthanol umkristallisiert. Man erhält das Produkt in farblosen Nadeln vom Schmelzpunkt 120 bis 122°C.The residue is made up of a mixture of benzene and a small amount Amount of ethanol recrystallized. The product is obtained in colorless needles with a melting point 120 to 122 ° C.

Herstellung von 5-(2'-Pyridyl)-7-chlor-2,3-dihydro-1H-1, 4-benzodiazepin Eine Lösung von 2 g Natriumhydroxyd in 5 ml Wasser und 50 ml Äthanol wird mit 3 g 87-py in versetzt und 2 Stunden unter Rückfluss gekocht0 Nach Zugabe von 30 ml Wasser wird das Gemisch weitere 18 Stunden unter Rückfluss gekocht. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft0 Der Rückstand wird mit 200 ml heissem Wasser angerieben, die Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet0 Nach Umkristallisation aus Äthanol schmilzt das Produkt bei 187 bis 1880C. Preparation of 5- (2'-pyridyl) -7-chloro-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepine A solution of 2 g of sodium hydroxide in 5 ml of water and 50 ml of ethanol is mixed with 3 g of 87-py are added and refluxed for 2 hours. After adding 30 ml Water, the mixture is refluxed for a further 18 hours. Afterward the reaction mixture is evaporated to dryness under reduced pressure The residue is rubbed with 200 ml of hot water, the crystals are filtered off, washed with water and dried 0 After recrystallization from ethanol it melts the product at 187 to 1880C.

Beispiel 2 Stufe 1 (a) - Herstellung von 2-Äthoxyearbonyl-3-(2'-pyrid.yl?-5-bromindol Ein Gemisch aus 3,9 g 2-Pyridylbrenztraubensäureäthylester, 4,5 g p-Bromphenylhydrazin-hydrochlorid und 20 ml Essigsäure wird mit 3 ml konzentrierter Schwefelsäure versetzt und 30 Minuten unter Rückfluss gekocht und gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt, mit wässriger Natriumcarbonatlösung alkalisch gemacht und mit Diäthyläther extrahier, Der Ätherextrakt wird mit Wasser- gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet, Danach wird das Lösungsmittel abdestilliertt Ausbeute 6,2 g Produkt, Nach Umkristallisation aus Ätha--fnol schmilzt die Verbindung bei 151 bis 1520C. Das Hydrochlorid schmilzt bei 257 bis 2580C nach Umkristallisation aus Methanol.Example 2 Step 1 (a) - Preparation of 2-ethoxyearbonyl-3- (2'-pyrid.yl? -5-bromoindole A mixture of 3.9 g of ethyl 2-pyridylpyruvate and 4.5 g of p-bromophenylhydrazine hydrochloride and 20 ml of acetic acid are mixed with 3 ml of concentrated sulfuric acid and 30 Boiled under reflux for minutes and stirred. After cooling, the reaction mixture becomes diluted with water, made alkaline with aqueous sodium carbonate solution and with Extract diethyl ether, the ether extract is washed with water and over sodium sulfate dried, then the solvent is distilled off yield 6.2 g of product. After recrystallization from ethanol, the compound melts 151 to 1520C. The hydrochloride melts at 257 to 2580C after recrystallization from methanol.

Stufe 1 (b) - Herstellung von 2-Äthoxycarbonyl-3-(2'-pyridyl)-5-bromindol-1'-oxid Ein- Gemisch aus 38 g 2-Pyridylbrenztraubensäureäthylesteroxid, 40,6 g p-Bromphenylhydrazin-hydrochlorid und 180 ml Essigsäure wird mit 20 ml konzentrierter Schwefelsäure versetzt und 30 Minuten unter Rückfluss gekocht und gerührt0 Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt, mit wässriger Ammoniaklösung alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert0 Der Chloroformextrakt wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknetO Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert. Das Produkt schmilzt bei 245 bis 247 0C unter Zersetzung.Step 1 (b) - Preparation of 2-ethoxycarbonyl-3- (2'-pyridyl) -5-bromoindole-1'-oxide A mixture of 38 g of 2-pyridylpyruvic acid ethyl ester oxide, 40.6 g of p-bromophenylhydrazine hydrochloride and 180 ml of acetic acid is mixed with 20 ml of concentrated sulfuric acid and 30 Boiled under reflux for minutes and stirred. After cooling, the reaction mixture is diluted with water, made alkaline with aqueous ammonia solution and with chloroform extracted0 The chloroform extract is washed with water and over sodium sulfate dried O The solvent is then distilled off under reduced pressure and the residue is recrystallized from ethanol. The product melts at 245 to 247 0C with decomposition.

Stufe 2 (a) - Herstellung von l-Cyanmethyl-2-äthoxyearbonyl-3-(2'-pyridyl3-5-bromindol Gemäss Stufe 2 (a) von Beispiel 1 erhält man das Produkt, das nach Umkristallisation aus Äthanol bei 170 bis 171.OC schmilzt.Stage 2 (a) - Preparation of l-cyanomethyl-2-ethoxyearbonyl-3- (2'-pyridyl3-5-bromoindole According to step 2 (a) of Example 1, the product is obtained which, after recrystallization from ethanol melts at 170-171.OC.

Stufe 2 (b) - Herstellung von 1-Cyanmethyl-2-äthoxycarbonyl-3-(2t-pyridyl)-5-bromindol-l'-oxid Gemäss Stufe 2 (b) von Beispiel 1 erhält man das genannte Prrdukt.Step 2 (b) - Preparation of 1-cyanomethyl-2-ethoxycarbonyl-3- (2t-pyridyl) -5-bromoindole-l'-oxide According to stage 2 (b) of Example 1, the named product is obtained.

Stufe 3- (a) - Herstellung von 7-13rom-9-(Z'-pyridyl)-lO-oxopiperazino-(l,2-a)-indol Gemäss Stufe 3 (a) von Beispiel l, jedoch unter Verwendung von 1-Cyanmethyl-3-(2'-pyridyl)-5-bromindol anstelle von l-Cyanmethyl-3-(2'-pyridyl)-5-chlorindol, erhält man das genannte Produkt, das nach Umkristallisation aus Äthanol bei 264 bis 266°C schmilzt.Step 3- (a) - Preparation of 7-13rom-9- (Z'-pyridyl) -10-oxopiperazino- (1,2-a) -indole According to step 3 (a) of Example 1, but using 1-cyanomethyl-3- (2'-pyridyl) -5-bromoindole instead of l-cyanomethyl-3- (2'-pyridyl) -5-chloroindole, the product mentioned is obtained, which melts at 264 to 266 ° C after recrystallization from ethanol.

Stufe 3 (b) - Herstellung von 7-Brom-9-(2'-pyridyl)-10-oxopiperazino-(l ,2-a)-indol Gemäss Stufe 3 (b) von Beispiel 1, jedoch unter Verwendung Von 1-Cyanmethyl-2-carbäthoxy-3-(2'-pyridyl)-5-bromindol-1'-oxid anstelle von 1-Cyanmethyl-2-carbäthoxy-3-(2'-pyridyl)-5-chlorindol-l'-oxid, erhält man das genannte Produkt, Stufe 4 Herstellung von 2-[2'-(2",3"-Dioxopiperazino)-5'-brombenzoyl]-pyridin Ein Ozon-Sauerstoff-Gemisch, das etwa 2 ffi Ozon enthält, wird in eine Lösung von 6,8 g 7-Brom-9-(2'-pyridyl)-10-oxopiperazino-(1,2-a)-indol in 150 ml Essigsäure eine Stunde bei 18°C eingeleitet. Danach wird das Reaktionsgemisch mit 1000-' ml Wasser verdünnt, mit wässriger Ammoniaklösung alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert0 Der Chloroformextrakt wird mit Wasser ge-Waschen und über Natriumsulfat getrocknet. Danach wird das Lösungslaittel unter vermindertem Druck abdestilliert, der ßückstand in einer Mischung gleicher Teile Benzol und Äthanol gelöst,- filtriert, und da Filtrat unter verrßinderte-m Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus einer Mischung von Benzol und einer geringen Menge Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 2,@ g vom F. 123 bis 125°C (Zersetzung).Step 3 (b) - Preparation of 7-bromo-9- (2'-pyridyl) -10-oxopiperazino- (l , 2-a) -indole According to step 3 (b) of Example 1, but using 1-cyanomethyl-2-carbethoxy-3- (2'-pyridyl) -5-bromoindole-1'-oxide instead of 1-cyanomethyl-2-carbethoxy-3- (2'-pyridyl) -5-chloroindole-l'-oxide, is obtained one said product, step 4 preparation of 2- [2 '- (2 ", 3" -Dioxopiperazino) -5'-bromobenzoyl] -pyridine An ozone-oxygen mixture that contains about 2 ffi ozone is converted into a solution of 6.8 g of 7-bromo-9- (2'-pyridyl) -10-oxopiperazino- (1,2-a) indole in 150 ml of acetic acid initiated one hour at 18 ° C. Then the reaction mixture with 1000- 'ml Diluted water, made alkaline with aqueous ammonia solution and made with chloroform extracted0 The chloroform extract is washed with water and over sodium sulfate dried. The solvent is then distilled off under reduced pressure, the residue dissolved in a mixture of equal parts benzene and ethanol, - filtered, and the filtrate evaporated to dryness under reduced pressure. The residue is recrystallized from a mixture of benzene and a small amount of ethanol. Yield 2, @ g of mp 123 to 125 ° C (decomposition).

Herstellung von 5-(2'-Pyridyl)-7-brom-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin Eine Lösung von 2 g Natriumhydroxid in 5 ml Wasser und 50 ml Äthanol wird mit 3 g 2-[2'-(2",3"-Dioxopiperazino)-5'-brombenzoyl]-pyridin versetzt und 2 Stunden unter Rückfluss gekocht.Preparation of 5- (2'-pyridyl) -7-bromo-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepine A solution of 2 g of sodium hydroxide in 5 ml of water and 50 ml of ethanol is mixed with 3 g 2- [2 '- (2 ", 3" -Dioxopiperazino) -5'-bromobenzoyl] pyridine added and 2 hours under Boiled under reflux.

Nach Zugabe von 30 ml Wasser wird das Gemisch weitere 18 Stunden unter Rückfluß gekocht, danach unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft und der Rückstand mit 200 ml Wasser angerieben. Man erhält das Produkt in Form gelber Kristalle, die nach Umkristallisation aus Äthanol bei 195 bis 1960C schmelzen.After adding 30 ml of water, the mixture is taken for a further 18 hours Boiled reflux, then evaporated to dryness under reduced pressure and the Rub the residue with 200 ml of water. The product is obtained in the form of yellow crystals, which melt after recrystallization from ethanol at 195 to 1960C.

Das erhaltene Produkt wird in einer Mischung aus Benzol und Äther gelöst, und in die-Lösung wird trockener Chlorwasserstoff eingeleitet. Es scheidet sich das Dihydrochlorid in Form hygroskopischer Kristalle ab. F. 135 bis 13900 (Zersetzung).The product obtained is in a mixture of benzene and ether dissolved, and dry hydrogen chloride is passed into the solution. It part the dihydrochloride in the form of hygroscopic crystals. F. 135 to 13900 (decomposition).

Unter Verwendung von 2-[2'-(2",3"-Dioxopiperazino)-5'-trifluormethylbenzoyl]-pyridin anstelle von 2-[2'-(2",3"-Dioxopiperazino)-5'-brombenzoyl]-pyridinerhält man das 5-(2'-Pyridyl)-7-trifluormethyl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin, das nach Umkristallisation aus Äthanol bei 182 bis 1830C schmilzt.Using 2- [2 '- (2 ", 3" -Dioxopiperazino) -5'-trifluoromethylbenzoyl] pyridine instead of 2- [2 '- (2 ", 3" -Dioxopiperazino) -5'-bromobenzoyl] -pyridine one obtains this 5- (2'-Pyridyl) -7-trifluoromethyl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepine, which after recrystallization from ethanol melts at 182 to 1830C.

Claims (3)

Patent ansprüchePatent claims 1. [2-(Dioxopiperazino)-benzoyl]-pyridine der allgemeinen Formel I in der R1 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Nitro- oder Trifluormethylgruppe und R2 und R3 jeweils ein Wasse.rstoff-.1. [2- (Dioxopiperazino) benzoyl] pyridines of the general formula I. in which R1 is a hydrogen or halogen atom, a nitro or trifluoromethyl group and R2 and R3 are each a Wasse.rstoff-. oder Halogenatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen bedeuten.or halogen atom or an alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms. 2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Piperazinoindol der allgemeinen Formel I in der R1, R2 und R3 die in Anspruch angegebene Bedeutung haben, mit mindestens stöchiometrischen Mengen eines Oxydationsmittels behandelt.2. Process for the preparation of the compounds according to Claim 1, characterized in that a piperazinoindole of the general formula I is used in which R1, R2 and R3 have the meaning given in claim, treated with at least stoichiometric amounts of an oxidizing agent. 3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet daß rnan das Piperazinoindol der allgemeinen Formel II mit einer mindestens stöchiometrischen Menge Ozon, Wasserstoffperoxid, Perameisensäure, Peressigsäure, Perbenzoesäure, Chromsäure oder eines Permanganats in Gegenwart von Wasser, Methanol, Äthanol, Acetoin, Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform, Essigsäure .oder Schwefelsäure als Lösungsmittel zur Umsetzung bringt.3. The method according to claim 2, characterized in that rnan the Piperazinoindole of the general formula II with an at least stoichiometric Amount of ozone, hydrogen peroxide, performic acid, peracetic acid, perbenzoic acid, Chromic acid or a permanganate in the presence of water, methanol, ethanol, acetoin, Carbon tetrachloride, chloroform, acetic acid. Or sulfuric acid as solvents brings to implementation.
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