CH530404A - Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepinderivaten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepinderivaten

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CH530404A
CH530404A CH1793768A CH1793768A CH530404A CH 530404 A CH530404 A CH 530404A CH 1793768 A CH1793768 A CH 1793768A CH 1793768 A CH1793768 A CH 1793768A CH 530404 A CH530404 A CH 530404A
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carboxylic acid
aminomethyl
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CH1793768A
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Yamamoto Hisao
Inaba Shigeho
Okamoto Tadashi
Hirohashi Toshiyuki
Ishizumi Kikuo
Yamamoto Michihiro
Maruyama Isamu
Mori Kazuo
Kobayashi Tsuyoshi
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Sumitomo Chemical Co
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Description


  
 



  Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepinderivaten
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren für die Herstellung von Benzodiazepinderivaten der Formel
EMI1.1     
 worin R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R1 eine Alkyl-, Alkoxyoder Halogenalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkylsulfonylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Dialkylaminogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen je Alkylgruppe oder eine Piperidinogruppe, R2 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Alkyl-, eine Alkoxyoder Halogenalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder die Nitrogruppe und   Ra    ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Alkyl-, Alkoxy- oder Halogenalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten.



   Erfindungsgemäss werden die Benzodiazepinderivate der Formel (I) dadurch erhalten, dass man ein   2-Amino.   



  methylindolderivat der Formel
EMI1.2     
 worin R, R1, R2 und R3 die obigen Bedeutungen haben, oder ein Salz davon mit einem geeigneten Oxydations mittel umsetzt.



   Die Benzodiazepinderivate der Formel (I) sind be kannte ausgezeichnete Tranquillizer,   Muskelrelaxantien,    krampflösende Mittel und Hypnotika.



   Es sind bereits verschiedene Methoden für die Her stellung solcher Benzodiazepinderivate beschrieben wor den. Eine der besten Methoden besteht darin, dass man ein 2-Aminobenzophenonderivat mit Glycinhydrochlorid oder Glycinäthylester (DBP Nr.   1145    626) umsetzt.



   Ein Benzodiazepinderivat.   Iässt    sich auch durch Behandeln eines Chloracetamidbenzophenons mit Ammoniak herstellen [vgl. Stembach et al.: Journal of Organic   Chemistry    27, 3788 (1962) und DBP Nr. 1 136 709].



   Verglichen mit diesen Methoden wurde nun überraschenderweise festgestellt, dass man Benzodiazepinderivate der Formel   (1)    glatt und in wirtschaftlicher Weise bei hoher Ausbeute und hohem Reinheitsgrad dadurch herstellen kann, dass man ein 2-Aminomethylindolderivat der Formel (II) oder ein Salz davon mit einem geeigneten Oxydationsmittel zur Umsetzung bringt.



  Ein derartiges Verfahren für die Überführung einer 5gliedrigen Ringverbindung in eine 7gliedrige Ringver  bindung durch Ringerweiterungsreaktion wurde bisher in der Literatur weder beschrieben noch in Vorschlag gebracht. Somit kann das neue, erfindungsgemässe Verfahren im Hinblick auf die bekannten Methoden nicht als naheliegend angesehen werden. Überdies ist es aus serordentlich wertvoll und bietet unerwartete Ergebnisse
Die neuen Ausgangsmaterialien, nämlich die 2-Ami nomethylindolderivate, lassen sich leicht beispielsweise durch Reduktion von Indol-2-carboxamidderivaten oder von Indol-2-carbonitrilderivaten herstellen.

   Die neuen
Indol-2-carbonitrilderivate werden durch Dehydratisie rung von   Indol-2-carboxamiden      erhalten   
Diese Indol-2-carboxamidderivate sind ebenfalls neue Verbindungen, welche man dadurch erhalten kann, dass man Indol-2-carbonsäurederivate bei guter Ausbeute amidiert. Ferner sind die meisten   Indok2-carbonsäure-    derivate, welche beispielsweise durch Cyclisierung von
Benzoldiazoniumverbindungen mit Esterderivaten von    cc-33enzyl-i-ketosäuren    erhalten werden, neu.



   Alle diese Methoden verlaufen glatt und ergeben die gewünschten Produkte in guter Ausbeute, weswegen sich diese Methoden für die Praxis ausserordentlich eignen.



   Die erfindungsgemäss erhältlichen Benzodiazepin derivate der Formel   1    können mit einer Mineralsäure oder eine organischen Säure behandelt werden, um ein entsprechendes Salz zu verhalten. Als Säuren kann man beliebige Mineralsäuren oder organische Säuren verwenden.



   Die Herstellung der   Ausgangsmatenalien,    nämlich der 2-Aminomethylindolderivate der   Form    II lässt sich durch das folgende Reaktionsschema wiedergeben.
EMI2.1     


<tb>



   <SEP> 2 <SEP> 2
<tb>  <SEP> + <SEP> C,OOOR4 <SEP> Na <SEP> + <SEP> .-+ <SEP> RO--COOIi6
<tb>  <SEP> CH,eRI)
<tb> Phenylbydrazin <SEP> Phen1brenztrau- <SEP> 2enzol-dlazonium- <SEP> EsterderXvat
<tb> derivat <SEP> ben <SEP> 2 <SEP> rederitat <SEP> sslz <SEP> von <SEP> ss-Kstosäuren
<tb>  <SEP> 1 <SEP> \ <SEP> R2 <SEP> /8
<tb>  <SEP> { <SEP> COOe <SEP> j
<tb>  <SEP> R' <SEP> R <SEP> VI1
<tb>  <SEP> I <SEP> Phenylhydrazonu <SEP> |
<tb>  <SEP> derivat
<tb>  <SEP> :g'
<tb>  <SEP> Indol-oarbonsäuredevat
<tb>   
EMI3.1     

  <SEP> 1
<tb>  <SEP> 3
<tb>  <SEP> R
<tb>  <SEP> 2 <SEP> R3
<tb>  <SEP> y¸cotiai
<tb>  <SEP> Indol-2-carbonsäurehalogenidderiv2t
<tb>  <SEP> 2 <SEP> (d
<tb>  <SEP> R
<tb>  <SEP> Inuol-2-carboxamidderivat
<tb>  <SEP>  <  <SEP>   <SEP> R;

  
<tb>  <SEP> R3 <SEP> 6 < 41
<tb>  <SEP> R
<tb> Indol-2-carbonitril
<tb>  <SEP> derivat <SEP> Indol-2-thioearboxamid
<tb>  <SEP> 2 <SEP> / <SEP> derivat
<tb>  <SEP> Rl1N <SEP> CR-22
<tb>   worin R, R1, R2 und R3 jeweils die oben erwähnten Bedeutungen haben, R4 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R5 eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, R6 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Y ein Ha  Halogenatom    und Hal ein Halogenatom bedeuten.



   Die für das erfindungsgemässe Verfahren verwendbaren Ausgangsmaterialien lassen sich, wie folgt, herstellen: 1. Herstellung von   PkenylfUydrazoierivaten der   
Formel   (Vll)   
Beim erfindungsgemässen Verfahren werden Phenyl  hydrazonderivate    der Formel (VII) durch Umsetzung eines Phenylhydrazonderivates der 'Formel (III) oder eines Salzes davon mit   einemzPhenylbrenztraubensäure-    derivat der Formel (IV) hergestellt.



   Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie z.B. eines niedrigen Alkanols, beispielsweise Methanol, Äthanol oder dgl., oder einer organischen Säure. wie z.B. Ameisensäure, Essigsäure usw. Die Umsetzung erfolgt bei Zimmertemperatur, doch kann man auch zur Beschleunigung der Reaktion bei leicht erhöhten Temperaturen arbeiten.



   Gemäss der vorliegenden Erfindung werden als Phenylhydrazonderivate der   Formel '(VII)    beispielsweise die folgenden Verbindungen erhalten: Phenylbrenztraubensäure-p-methylphenylhydrazon Phenylbrenztraubensäure-p-methoxyphenylhydrazon Phenylbrenztraubensäure-p-trifluormethyl-phenyl hydrazon Phenylbrenztraubensäure-p-methylsulfonyl-phenyl hydrazon   Phenylbrenztraubensäure-p-dimethylamino-phenyl-    hydrazon Phenylbrenztraubensäure-p-diäthylamino-phenyl hydrazon   Phenylbrenztraubensäure-p-(l '-piperazinyl)-phenyl-    hydrazon Phenylbrenztraubensäure-3 ,

  4-dimethyl-phenylhydrazon Phenylbrenztraubensäure-4-brom-3-methoxy-phenyl hydrazon o-Chlorphenylbrenztraubensäure-p-methylphenyl hydrazon o-Chlorphenylbrenztraubensäure-p-methoxyphenyl hydrazon o-Chlorphenylbrenztraubensäure-p-dimethylamino phenylhydrazon o-Fluorphenylbrenztraubensäure-p-methyl-phenyl hydrazon o-Fluorphenylbrenztraubensäure-p-methoxy-phenyl hydrazon o-Fluorphenylbrenztraubensäure-p-trifluormethyl-phe nylhydrazon o-Fluorphenylbrenztraubensäure-p-methylsulfonyl-phe nylhydrazon o-Fluorphenylbrenztraubensäure-p-dimethylamino-phe nylhydrazon Phenylbrenztraubensäure-N' -methyl-p-methylphenyl hydrazon Phenylbrenztraubensäure-N'-methyl-p-trifluormethyl phenylhydrazon Methylphenylpyruvat-p-methylphenylhydrazon   Äthylphenylpyruvat-p-methylphenylhydrazon.   



   Ferner ist es möglich, Phenylhydrazonderivate der Formel
EMI4.1     
 worin R1, R2,   Rs    und R6 die obigen Bedeutungen haben, zu erhalten, wenn man ein Benzoldiazoniumsalz der Formel (V) mit einem Esterderivat einer   98-Ketosäure    der Formel   CVI)    umsetzt.



   Bei der Durchführung dieser Umsetzung lässt man ein Esterderivat   einer p-Ketosäure    der Formel
EMI4.2     
 mit einem Benzoldiazoniumsalz der Formel
EMI4.3     
 in Gegenwart einer Base, wie z.B. Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Natriummethylat, Natriumäthylat, Natriumacetat oder Kaliumacetat, in einem geeigneten Lö sungsmittel, wie beispielsweise Wasser, Methanol oder Äthanol, miteinander reagieren, wobei die Reaktion leicht vor sich geht. Wegen der Unbeständigkeit des
Benzoldiazoniumsalzes der Formel (V) wird die Um setzung vorzugsweise bei einer Temperatur von weniger als   10 C    durchgeführt.



   Beispiele von Phenylhydrazonderivaten der Formel   (via)    sind die folgenden Verbindungen: Methylphenylpyruvat-p-methylphenylhydrazon Äthylphenylpyruvat-p-methylphenylhydrazon tert.butylphenylpyruvat-p-methylphenylhydrazon   Äthylphenylpyruvat-p-methoxylphenylhydrazon    Äthylphenylpyruvat-p-trifluormethyl-phenylhydrazon    Äthylphenylpyruvat-p-methylsulfonyl-phenylhydrazon Äthylphenylpyruvat-p-äthylsulfonyl-phenylhydraZOn    Äthylphenylpyruvat-p-dimethylamino -phenylhydrazon   Äthylphenylpyruvat-p-diäthylamino-phenylhydrazon Äthyl-o-fluorphenylpyruvat-p-methyl-phenylhydrazOn    Äthyl-o-fluorphenylpyruvat-p-methoxy-phenylhydrazon Äthyl-o-fluorphenylpyruvat-p-trifluormethyl-phenyl hydrazon   Äthyl-o-fluorphenylpyruvat-p-methylsulfonyl-phenyl 

  hydrazon Äthyl-o-fluorphenylpyruvat-p-dimethylamino-phenyl hydrazon Äthylphenylpyruvat-4-brom-3 -methoxy-phenylhydrazon Äthyl-p-methylphenylpyruvat-4-methylphenylhydrazon Äthyl-o-chlorphenylpyruvat-p-methylphenylhydrazon   Äthyl-o-chlorphenylpyruvat-p-methoxyphenylhydraZOn    Äthyl-o-chlorphenylpyruvat-p-dimethylaminophenyl hydrazon.



     II.    Herstellung von   Indol-2-carbonsäarederivaten    der    Formel (Vlll)   
Bei einer anderen Methode werden Indol-2-carbonsäurederivate der Formel (VIII) durch Erhitzen von Phenylhydrazonderivaten der Formel (VII) in einem Lösungsmittel oder in einem Lösungsmittelgemisch erhalten. Als Lösungsmittel kann man beliebige Lösungsmittel verwenden, welche in bezug auf das System inert sind. Beispiele davon sind niedrige Alkanole, wie z.B.



  Methanol, Äthanol, Isopropanol oder tertiäres Butanol, aromatische Lösungsmittel, wie   z.B. Benzol,    Toluol oder Xylol, organische Säuren, wie z.B. Ameisensäure oder Essigsäure, oder andere organische Lösungsmittel, wie z.B. Aceton, Chloroform oder Cyclohexanon. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in Gegenwart einer Säure, wie z.B. Mineralsäuren, beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Polyphosphorsäuren, einer organischen Säure, wie z.B.



  Ameisensäure oder Essigsäure, oder von anderen sauren Reaktionsteilnehmern, wie z.B. Lewissäuren, beispielsweise Zinkchlorid, Ferrichlorid, Aluminiumchlorid oder Bortrifluorid. Die Umsetzung erfolgt im allgemeinen bei Zimmertemperatur.



   Beispiele von Indol-2-carbonsäurederivaten der Formel (VIII) sind die folgenden Verbindungen:   5-Methyl-3-phenyl-indol-2-carbonsäure    5-Methoxy-3 -phenyl-indol-2-carbonsäure 6- oder 8-Methoxy-3-phenyl-indol-2-carbonsäure   5-Trifluormethyl-3 -phenyl-indol-2:carbonsäure    5-Methylsulfonyl-3-phenyl-indol-2-carbonsäure   5-Äthylsulfonyl-3-phenyl-indol-2-carbonsäure    5-Dimethylamino-3 -phenyl-indol-2-carbonsäure 5-Diäthylamino-3 -phenyl-indol-2-carbonsäure 5 -Piperidino-3 -phenyl-indol-2-carbonsäure 3-(o-Chlorphenyl)-5-methyl-indol-2-carbonsäure 3-(o-Chlorphenyl)-5-methoxy-indol-2-carbonsäure   3-(o-Chlorphenyl)-5-dimethylamino-indol-2-carbonsäure    3-(o-Fluorphenyl)-5-methyl-indol-2-carbonsäure 3 -(o-Fluorphenyl)-5-methoxy-indol-2-carbonsäure   3-(o-Fluorphenyl)

  -5-trifluormethyl-indol-2-carbonsäure 3.(o-FIuorphenyl)-5-methylsulfonyl-indol-2-carbonsäure 1 ,5-Dimethyl-3-phenyl-indol-2-carbonsäure    1 -Methyl-3-phenyl-5-trifluormethyl-indol-2-carbonsäure   Äthyl-S-methyl-3-phenyl-indol-2-carboxylat    Methyl-5-methyl-3-phenyl-indol-2-carboxylat tert.Butyl-5-methyl-3-phenyl-indol-2-carboxylat   Äthyl-5-methyl-3 -phenyl-indol-2-carboxylat Äthyl-3-phenyl-5-trifluormethyl-indol-2-carboxylat     Äthyl-5-methylsulfonyl-3 -phenyl-indol-2-carboxylat    Äthyl.5-äthyl-sulfonyl-3-phenyl-indol-2-carboxylat     Äthyl-5-dimethylamino-3-phenyl-indol-2-carboxylat Äthyl-5-diäthylamino-3-phenyl-indol-2-carboxylat  Äthyl-3-(o-fluorphenyl)-5-methyl-indol-2-carboxylat    Äthyl-3.(o-fluorphenyl)-5-methoxy-indol-2-carboxylat      Äthyl-3 -(o-fluorphenyl)

  -5 -trllluormethyl-indol-2-     -carboxylat Äthyl-3-(o-fluorphenyl)-5-methylsulfonyl-indol-2  -carboxylat   Athyl-3   -(o-chlorphenyl)-5-methoxy-indol-2-carboxylat Äthyl-3 -(o-chlorphenyl)-5-dimethylamino-indol-2  -carboxylat Äthyl-5-brom-6-methoxy-3 -phenyl-indol-2-carboxylat Äthyl-5-methyl-3 -(p-tolyl) -indol-2-carboxylat.



   Ferner werden die Indol-2-carbonsäurederivate der Formel (VIII) leicht dadurch erhalten, dass man ein Phenylhydrazinderivat der Formel (III) oder ein Salz    davon mit einem Phenylbrenztraubensäurederivat der Formal (IV) @msetzt Diese @@@setzung ko@@ in einem Formel (IV) umsetzt: Diese Umsetzung kann in einem    Lösungsmittel, beispielsweise einem Alkanol, wie z.B.



  Methanol, Äthanol, Isopropanol, tert.Butanol, von aromatischen Kohlenwasserstoffen, wie z.B. Benzol, Toluol, Xylol und dgl., von organischen Säuren, wie z.B. Ameisensäure, Essigsäure und dgl. oder in Gegenwart von anderen inerten, organischen Lösungsmitteln, wie z.B.



  Aceton, Chloroform, Cyclohexanon usw. durchgeführt werden. Vorzugsweise wird in Gegenwart eines sauren Katalysators gearbeitet, wie z.B. in Gegenwart einer Mineralsäure, beispielsweise Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Polyphosphorsäuren usw., von organischen Säuren, wie z.B.



  Ameisensäure oder Essigsäure, Lewissäuren, wie z.B.



  Zinkchlorid, Ferrichlorid, Aluminiumchlorid, Borfluorid und dgl., oder in Gegenwart von Kationenaustauschharzen. Verwendet man ein Salz eines Phenylhydrazinderivates der Formel (III) als Ausgangsmaterial so kann die Umsetzung sogar in Abwesenheit eines der obengenannten sauren Katalysatoren stattfinden, wobei man die gewünschten Indol-2-carbonsäurederivate der Formel (VIII) erhält. Beispiele von Salzen von Phenylhydrazinderivaten der Formel (III), welche für das vorliegende Verfahren in Frage kommen, sind anorganische, saure Salze, wie z.B. Acetate oder Oxalate.



   Die Umsetzung erfolgt gewöhnlich bei Zimmertemperatur. Gewünschtenfalls kann die Umsetzung jedoch auch durch Erhitzen oder Abkühlen geregelt werden, doch ist ein Erwärmen oder ein Kühlen nicht immer erforderlich.



   Beispiele von Indol-2-carbonsäurederivaten der Formel (VIII) sind die folgenden Verbindungen:    5-Methyl-3-phenyl-indol-2-carbonsäure 5-Methoxy-3-phenyl-indol-2-carbonsäure    6- oder 8-Methoxy-3-phenyl-indol-2-carbonsäure 5-Trifluormethyl-3 -phenyl-indol-2-carbonsäure   5-Methylsulfonyl-3-phenyl-indol-2-carbonsäure 5-Äthylsulfonyl-3-phenyl-indol-2-carbonsäure      5-l:

  )imethylamino-3    -phenyl-indol-2-carbonsäure 5-Diäthylamino-3 -phenyl-indol-2-carbonsäure 5-Piperidino-3 -phenyl-indol-2-carbonsäure 3-(o-Chlorphenyl)-5-methyl-indol-2-carbonsäure
3-(o-Chlorphenyl)-5-methoxy-indol-2-carbonsäure
3-(o-Chlorphenyl)-5-dimethylamino-indol-2-carbonsäure
3   -(o-Fluorphenyl)-5-methyl-indol-2-carbonsäure   
3-(o-Fluorphenyl)-5-methoxy-indol-2-carbonsäure
3 -(o-Fluorphenyl)-5-trifluormethyl-indol-2-carbonsäure
3-(o-Fluorphenyl)-5-methylsulfonyl-indol-2-carbonsäure
1 ,5-Dimethyl-3-phenyl-indol-2-carbonsäure
1 -Methyl-3-phenyl-5-trifluormethyl-indol-2-carbonsäure.   Indol-2-carbonsäureesterderivate der Formel
EMI6.1     
 worin R1, R2, R3 und R4 die obigen Bedeutungen haben, werden direkt erhalten, indem man ein Benzol-diazoniumsalz der Formel (V) mit einem Esterderivat einer 2-Ketosäure der Formel (VI) behandelt.



   Bei der Durchführung dieser Verfahrensweise wird das Esterderivat der   0-Ketosäure    der Formel (VI) mit dem Benzol-diazoniumsalz der Formel (V) in Gegenwart einer Base, wie z.B. Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Natriummethylat, Natriumäthylat, Natriumacetat oder Kaliumacetat, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. Wasser, Methanol oder Äthanol, umgesetzt, wodurch die Reaktion leicht vor sich geht. Wegen der Unbeständigkeit des Benzol-diazoniumsalzes der Formel (V) erfolgt die Umsetzung vorzugsweise bei einer Temperatur von weniger als 100C und noch lieber von weniger als 50C. Nach dieser Umsetzung behandelt man das Reaktionsprodukt mit einer Säure, wobei ein Indol -2-carbonsäureesterderivat der Formel   (VIIIa)    gebildet wird. Dieses Reaktionsprodukt wird vorzugsweise vor der anschliessenden Reaktionsstufe isoliert.

   Für diese Reaktion eignet sich eine Säure, wie z.B. eine Mineralsäure, beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Polyphosphorsäuren usw., oder andere saure Verbindungen, wie z.B. Lewissäuren, beispielsweise Zinkchlorid, Ferrichlorid, Aluminiumchlorid, Stannochlorid, Borfluorid usw. Bei dieser Umsetzung verwendet man mit Vorteil Lösungsmittel, wie z.B. Alkanole, beispielsweise Methanol, Äthanol oder Isopropanol, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie z.B.



  Benzol, Toluol oder Xylol, organische Säuren, wie z.B.



  Ameisensäure und Essigsäure, oder andere organische Lösungsmittel, wie z.B. Aceton, Chloroform oder Cyclohexan.



   Beispiele von Indol-2-carbonsäurederivaten der Formel   (VIIIa)    sind die folgenden Verbindungen: Äthyl-5-methyl-3 -phenyl-indol-2-carboxylat   Methyl-5-methyl-3 -phenyl-indol-2-carboxylat    tert.Butyl-5-methyl-3 -phenyl-indol-2-carboxylat Äthyl-5-methyl-3 -phenyl-indol-2-carboxylat   Äthyl-3-phenyl-5-trifluormethyl-indol-2-carboxylat Äthyl-5-methylsulfonyl-3 -phenyl-indol-2-carboxylat    Äthyl-5 -äthyl-sulfonyl-3 -phenyl-indol-2-carboxylat Äthyl-5-dimethylamino-3 -phenyl-indol-2-carboxylat Äthyl-5 -diäthylamino-3 -phenyl-indol-2-carboxylat Äthyl-3 -(o-fluorphenyl)-5-methyl-indol-2-carboxylat   Äthyl-3-(o -fluorphenyl)-5-methoxy-indol-2-carboxylat    Äthyl-3-(o-fluorphenyl)-5-trifluormethyl-indol-2  -carboxylat Äthyl-3-(o-fluorphenyl)-5-methylsulfonyl-indol-2  -carboxylat Äthyl-3 -(o -chlorphenyl)

  -5-methoxy-indol-2-carboxylat   Äthyl-3-(o-chlorphenyl)-5-dimethylamino-indol-2-     -carboxylat   Äthyl-5-brom 6-methoxy-3-phenyl-indol-2-carboxylat Äthyl-5-methyl.3 -(p-tolyl)-indol-2-carboxylat.   



   Indol-2-carbonsäurederivate der Formel
EMI6.2     
 worin R, R1, R2 und   R3    die obigen Bedeutungen haben, lassen sich dadurch herstellen, dass man ein Indol-2 -carbonsäureesterderivat der Formel
EMI6.3     
 worin R, R1, R2, R3 und R6 die obigen Bedeutungen haben, in die entsprechende freie Säure überführt. Sofern ein Indol-2-carbonsäureesterderivat der Formel (VIIIc) in Wasser und/oder Alkanolen, wie z.B. Methanol oder Äthanol, vorzugsweise in Gegenwart eines hydrolysierenden Mittels, behandelt wird, so erhält man somit die Indol-2-carbonsäurederivate der Formel   (VIIIb).   



   Beispiele von hydrolysierenden Mitteln, welche sich für diese Reaktion eignen, sind Mineralsäuren, wie z.B.



  Salzsäure und Schwefelsäure, Alkalimetallhydroxyde, wie z.B. Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd Alkalimetallcarbonate, wie z.B. Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, Erdalkalimetallhydroxyd, wie z.B. Bariumhydroxyd und Calciumhydroxyd, sowie Ammoniumverbindungen, wie z.B. Ammoniumhydroxyd und dgl., wobei Alkalimetallhydroxyde oder Erdalkalimetallhydroxyde bevorzugt werden. Die Umsetzung kann sogar bei Zimmertemperatur durchgeführt werden. Vorzugsweise wird sie allerdings bei erhöhten Temperaturen durchgeführt.



   Ferner kann man die Indol-2-carbonsäureesterderivate der Formel   (VllIc)    in Indol-2-carbonsäurederivate der Formel   (VIIIb)    überführen, indem man die ersteren in einer organischen Säure, z.B. Essigsäure oder Propionsäure, in Gegenwart einer Mineralsäure, behandelt.



   Andererseits kann man in jenen Fällen, in denen   R6    ein   Indol-2-carbonsäureesterderivat    der Formel   (VlIlc)    eine tertiäre Butylgruppe darstellt, das Indol-2-carbonsäureesterderivat der Formel   (VIIIc)    in das gewünschte Indol-2-carbonsäurederivat der Formel   (VIIIb)    überführen, indem man diese Verbindungen mit einer Mineralsäure oder Toluolsulfonsäure behandelt. In jenen Fällen, in denen   R6    des Indol-2-carbonsäureesterderivates der Formel (VIIIc) eine Benzylgruppe ist, kann man die Benzylgruppe auch durch Hydrogenolyse entfernen.

   Die gewünschte Substanz kann in Form eines Metallsalzes oder eines Ammoniumsalzes gewonnen werden,  
Beispiele von Indol-2-carbonsäurederivaten der Formel   (VIIIc)    sind die folgenden Verbindungen: 5-Methyl-3-phenyl-indol-2-carbonsäure 5-Methoxy-3-phenyl-indol-2-carbonsäure 6-oder 8-Methoxy-3-phenyl-indol-2-carbonsäure 5-Trifluormethyl-3-phenyl-indol-2-carbonsäure 5-Methylsulfonyl-3-phenyl-indol-2-carbonsäure 5-Äthylsulfonyl-3-phenyl-indol-2-carbonsäure 5-Dimethylamiho-3-phenyl-indol-2-carbonsäure 5-Diäthylamino-3-phenyl-indol-2-carbonsäure 5-Piperidino-3-phenyl-indol-2-carbonsäure 3-(o-Chlorphenyl)-5-methyl-indol-2-carbonsäure 3-(o-Chlorphenyl)-5-methoxy-indol-2-carbonsäure 3 -(o-Chlorphenyl) -5-dimethylamino-indol-2-carbonsäure 3-(o-Fluorphenyl)-5-methyl-indol-2-carbonsäure 3-(o-Fluorphenyl)-5-methoxy-indol-2-carbonsäure 3-(o-Fluorphenyl)

  -5-trifluormethyl-indol-2-carbonsäure 3   -o(-Fluorphenyl) -5    -methylsulfonyl-indol-2-carbonsäure 1,5-Dimethyl-3-phenyl-indol-2-carbonsäure 1-Methyl-3-phenyl-5-trifluormethyl-indol-2-carbonsäure   5-Methoxy- -phenyl-indol-2-carbonsäure    1-Äthyl-5-methylsulfonyl-3-phenyl-indol-2-carbonsäure 1-Methyl-5-methylsulfonyl-3-phenyl-indol-2-carbonsäure 5   -Athylsulfonyl- 1    -methyl-3 -phenyl-indol-2-carbonsäure 1-Methyl-3-phenyl-5-trifluormethyl-indol-2-carbonsäure 3-(o-Fluorphenyl)-1-methyl-5-trifluormethyl-indol-2  -carbonsäure   3-(o-Fluorphenyl)- 1    -methyl-5-methylsulfonyl-indol-2   -carbonsÅaure    3-(o-Chlorphenyl)-5-dimethylamino-1-methyl-indol-2  -carbonsäure   5-Dimethylamino- 1    -methyl-3-(o-trifluormethyl)-indol-2  -carbonsäure 5,

  6-Dimethyl-3-phenyl-indol-2-carbonsäure 5,6-Dimethoxy-3-phenyl-indol-2-carbonsäure 5-Chlor-7-methyl-3-phenyl-indol-2-carbonsäure 5-Methyl-7-nitro-3-phenyl-indol-2-carbonsäure 5-Methyl-3-(p-tolyl)-indol-2-carbonsäure 5-Methyl-3-(p-methoxyphenyl)-indol-2-carbonsäure 5-Methyl-3-(p-nitrophenyl)-indol-2-carbonsäure.



   Ferner gelangt man durch N-Alkylierung zu   l-Alkyl-    indol-2-carbonsäurederivaten der Formel
EMI7.1     
   worin      R1,      R2,    Ra und R4 die obigen Bedeutungen haben und   R7    eine niedrige Alkylgruppe mit 1 bis 4   Kohlen-    stoffatomen bedeutet, indem man ein   Indol-2-carbon-    säurederivat der Formel
EMI7.2     
 worin R1, R2, R3 und R4 die obigen Bedeutungen haben, mit einem Alkylierungsmittel umsetzt.

   Die N-Alkylierung erfolgt   vorzugsweise    durch Behandeln des   Indol-2-      -carbonsäurçderivates    der Formel   (VIIIe)    mit einem Alkylierungsmittel in Gegenwart eines alkalischen   Kon      densationsmittels    oder, nachdem das Alkalimetallsalz mittels eines Alkalimetalls gebildet worden ist, worauf das so erhaltene Alkalimetallsalz mit einem Alkylierungsmittel behandelt wird. Alkalische Mittel, welche zu diesem Zweck geeignet sind, sind Alkalimetalle,   Erd-    alkalimetalle,   Alkalimetallhydride,      ErdaLkalimetallhydri-    de,   Alkalimetallhydroxyde,    Erdalkalimetallhydroxyde, Akalimetallamide und Erdalkalimetallamide.



   Die Alkylierung von Indol-2-carbonsäurederivaten der Formel   (VIIIe)    erfolgt zweckmässig durch   Kontakt-    nahme mit folgenden Verbindungen, wie z.B. Alkylhalogeniden, beispielsweise Methylojdid, Äthylbromid, Äthyljodid oder Butylbromid, Alkylsulfaten beispielsweise Dimethylsulfat oder Diäthylsulfat, sowie von solchen aromatischen Alkylsulfonaten, wie z.B. Methyl-p-toluol  sulfonat usw.   



   Beispiele von Indol-2-carbonsäurederivaten der Formel   (VIIId)    sind die folgenden Verbindungen: 1,5-Dimethyl-3-phenyl-indol-2-carbonsäure   5-Methoxy- I    -methyl-3-phenyl-indol-2-carbonsäure 6- oder 8-Methoxy-1-methyl-3-phenyl-indol-2-carbon säure 1-Methyl-5-trifluormethyl-3-phenyl-indol-2-carbonsäure 1-Methyl-5-methylsulfonyl-3-phenyl-indol-2-carbonsäure 1-Äthyl-5-methylsulfonyl-3-phenyl-indol-2-carbonsäure 1-Methyl-5-äthylsulfonyl-3-phenyl-indol-2-carbonsäure 1-Dimethylamino-1-methyl-3-phenyl-indol-2-carbonsäure 5-Diäthylamino-1-methyl-3-phenyl-indol-2-carbonsäure 1-Methyl-5-piperidino-3-phenyl-indol-2-carbonsäure 3-(o-Chlorphenyl)-1,5-dimethyl-indol-2-carbonsäure 3-(o-Chlorphenyl)-5-methoxy-1-methyl-indol-2-carbon säure 3 -(o-Chlorphenyl)

     -5-dimethylamino- 1      -methyl-indol-2-     -carbonsäure 3-(o-Fluorphenyl)-1,5-dimethyl-indol-2-carbonsäure 3-(o-Fluorphenyl)-5-methoxy-1-methyl-indol-2-carbon säure 3-(o-Fluorphenyl)-1-methyl-5-trifluormethyl-indol-2  -carbonsäure 3-(o-Fluorphenyl)-1-methyl-5-methyl-sulfonyl-indol-2  -carbonsäure 1-Äthyl-5-methyl-3-phenyl-indol-2-carbonsäure Äthyl-1,5-dimethyl-3-phenyl-indol-2-carboxylat Methyl-1,5-dimethyl-3-phenyl-indol-2-carboxylat Äthyl-3-phenyl-1-methyl-5-trifluormethyl-indol-2  -carboxylat Äthyl-1-methyl-5-methylsulfonyl-3-phenyl-indol-2  -carboxylat Äthyl-5-äthylsulfonyl-1-methyl-3-phenyl-indol-2  -carboxylat Äthyl-5-dimethylamino-1-methyl-3-phenyl-indol-2  -carboxylat   Äthyl-5 -diäthylamino- 1 -methyl-3 -phenyl-indol-2-     -carboxylat Äthyl-3-(o-fluorphenyl)-1,

  5-dimethyl-indol-2-carboxylat Äthyl-3-(o-fluorphenyl)-5-methoxy-1-methyl-indol-2  -carboxylat Äthyl-3-(o-fluorphenyl)-1-methyl-5-trifluormethyl-indol  -2-carboxylat Äthyl-3-(o-fluorphenyl)-1-methyl-5-methylsulfonyl   -indol-2-carboxylat Äthyl-3 -(o-chlorphenyl)- 1 -methyl-5-methoxy-indol-2-     -carboxylat    Äthyl-3 -(o-chlorphenyl)-5-dimethylamino- l-methyl-     -indol-2-carboxylat Äthyl-5-brom-6-methoxy- 1   methyl-3-phenyl-indol-2-     -carboxylat   Xithyl- 1 ,5-dimethyl-3 -(p-tolyl)-indol-2-carboxylat.   



  111. Herstellung von   Indol-2-carboxanWddenvaten    der    Formel (X)   
Indol-2-carboxamidderivate der Formel (X) werden dadurch erhalten, dass man ein Indol-2-carbonsäurederivat der Formel   (VIIIb)    oder ein reaktionsfähiges Derivat davon mit Ammoniak umsetzt.

   Beispiele von reaktionsfähigen Derivaten von Carbonsäurederivaten, welche für das vorliegende Verfahren in Frage kommen, sind Indol-2-carbonsäurehalogenidderivate der   formel    (IX), welche man erhält, indem man Indol-2-carbonsäurederivate der Formel   (VIIIb)    oder Ester von Indol -2-carbonsäurederivaten der Formel   (VIIIb),    z.B. einen tertiären Butylester, einen Benzylester oder einen p Nitrophenylester, oder Säureanhydride oder saure Mischanhydride von Indol-2-carbonsäurederivaten der Formel   (VIIIb),    wie z.B. Mischanhydride, wie die in    Or-    ganic   Reactions ,    Band 12, Seite 157 (1962) beschrieben sind, halogeniert.



     Indol -2 -    carbonsäurehalogenidderivate der Formel (IX), welche man als Ausgangsmaterialien für die obige Amidierung verwenden kann, werden dadurch erhalten, dass man ein Indol-2-carbonsäurederivat der Formel   (VIIIb)    mit einem Halogenierungsmittel umsetzt.



   Für die Durchführung dieser Halogenierung werden Indol-2-carbonsäurederivate der Foreml   (VIIIb)    mit einem Halogenierungsmittel in Abwesenheit eines Lösungsmittels oder in einem inerten Lösungsmittel, wie z.B. Benzol, Toluol, Äther, Chloroform, Methylenchlorid oder Tetrachlorkohlenstoff, behandelt. Als Halogenierungsmittel eignen sich die folgenden Verbindungen: Thionylchlorid, Phosphortrichlorid, Phosphortribromid, Phosphorpentachlorid, Phosphoroxychlorid oder Phosgen. In diesem Falle kann die Umsetzung auch dadurch begünstigt werden, dass man eine basische Substanz, wie z.B. Dimethylformamid, hinzugibt. Ferner kann man bei diesem Vorgehen auch eine freie Carbonsäure und das Metallsalz als Ausgangsmaterial verwenden.

 

   Das Reaktionsprodukt wird erhalten, indem man das Lösungsmittel und überschüssiges Halogenierungsmittel gegebenenfalls durch Extraktion mit einem inerten Lösungsmittel entfernt, wobei man das gewünschte Produ   5 -Piperidino -3-phenyl-indol-2-carboxamid 3 (o-Chlorphenyl)-5.methyl-indol-2-carboxamid    3-(o-Chlorphenyl) -5-methoxy-indol-2-carboxamid   3-(o-Chlorphenyl)-5-dimethylamino-indol-2-carboxamid    3-(o-Fluorphenyl)-5-methyl-indol-2-carboxamid 3 -(o-Fluorphenyl)-5-methoxy-indol-2-carboxamid 3-(o-Fluorphenyl)-5-trifluormethyl-indol-2-carboxamid 3-(o-Fluorphenyl)-5-methylsulfonyl-indol-2-carboxamid 1   ,

  5-Dimethyl-3 -phenyl-indol-2-carboxamid    1 -Methyl-3-phenyl-5-trifluormethyl-indol-2-carboxamid 5-Methoxy- 1 -methyl-3-phenyl-indol-2-carboxamid 1   -Äthyl-5-methylsulfonyl-3-phenyl-indol-2-carboxamid       1 -Methyl-5 -methylsulfonyl-3 -phenyl-indol-2-carboxamid    5-Äthylsulfonyl- 1   -methyl-3-phenyl-indol-2-carboxamid      1 -Methyl-3-phenyl-5-trifluormethyl-indol-2-carboxamid      3-(o-Fluorphenyl)    1 -methyl-5-trifluormethyl-indol-2  -carboxamid   3 -(o-Fluorphenyl)- 1    -methyl-5 -methylsulfonyl-indol-2  -carboxamid 3-(o-Chlorphenyl)-5-dimethylamino-   1-methyl-indol-2-     -carboxamid 5 -Dimethylamino- 1 -methyl-3 -(o-trifluormethyl)-indol-2  -carboxamid   5,6-Dimethyl-3-phenyl-indol-2-carboxamid    5,

  6-Dimethoxy-3 -phenyl-indol-2-carboxamid   5-Chlor-7-methyl-3-phenyl-indol-2-carboxamid      5 -Methyl-7 -nitro -3    -phenyl-indol-2-carboxamid 5-Methyl-3 -(p-tolyl)-indol-2-carboxamid   5-Methyl-3-(p-methoxyphenyl)-indol-2-carbexamid 5-Methyl-3-(p-nitrophenyl)-indol-2-carboxamid.   



   Ferner können 1 - Alkylindol-2-carboxamidderivate der Formel
EMI9.1     
 worin R1, R2, R3 und   R7    die obigen Bedeutungen haben, dadurch erhalten werden, dass man ein   Indol-2carbox-    amidderivat der Formel
EMI9.2     
 worin R1, R2 und   R3    die obigen Bedeutungen haben, alkyliert.



   Bei der Durchführung dieser Verfahrensstufe werden die Indol-2-carboxamidderivate (Xb) in ein Alkalimetallsalz übergeführt, indem man diese ersteren in Gegenwart eines geeigneten Kondensationsmittels behandelt und hierauf das erzielte Metallsalz mit einem Alkylierungsmittel umsetzt. Als geeignete Kondensationsmittel kommen die folgenden Verbindungen in Frage: Alkalimetalle, Erdalkalimetalle, Alkalimetallhydride, Erdalkalimetallhydride, Alkalimetallhydroxyde, Erdalkalimetallhydroxyde, Alkalimetallamide und Erdalkalimetallamide.



   Indol-2-carboxamide folgender Art können so erhalten werden:    1,5 -Dimethyl-3-phenyl-indol-2-carboxamid l-Methyl-3-phenyl-5-trifluormethyl-indol-2-carboxamid    5-Methoxy- 1   -methyl-3 -phenyl-indol-2-carbexamid       1 -Äthyl-5-methylsulfonyl-3-phenyl-indol-2-carbexamid    1 -Methyl-5   -methylsulfonyl-3-phenyl-indol-2-carboxamid    5-Äthylsulfonyl-   l-methyl-3-phenyl-indol-2-carboxamid    1   -.Methyl-3-phenyl-S4rifluormethyl-indol-2-carboxamid      3 - (o-Fluorphenyl)- 1 -methyl-5-trifluormethyl-indol-2-     -carboxamid 3 -(o-Fluorphenyl)- 1 -methyl-5 -methylsulfonyl-indol-2  -carboxamid 3   -{o-Chlorphenyl)-5-dimethylamino-    1 -methyl-indol-2  -carboxamid 5 -Dimethylamino- 1 -methyl-3 -(o-trifluormethyl)

  -indol  -2-carboxamid.



   Die für das erfindungsgemässe Verfahren als Ausgangsmaterialien verwendeten 2-Aminomethylindolderivate der Formel (II) können wie folgt erhalten werden:
Ein Indol-2-carboxamidderivat der Formel (X) wird zu einem Indol-2-carbonitrilderivat der Formel   (XI)    dehydratisiert, worauf nach der Hydrierung dieser Verbindung die entsprechenden 2-Aminomethylindolderivate der Formel (II) erhalten werden.



   Beispiele von   Alkylindol-2-carboxamidderivate    der Formel (Xa) sind folgende Verbindungen: 1 ,5-Dimethyl-3-phenyl-indol-2-carboxamid 1 -Methyl-3-phenyl-5-trifluormethyl-indol-2-carboxamid 5-Methoxy- 1 -methyl-3 -phenyl-indol-2-carboxamid 1 -Äthyl-5-methylsulfonyl-3-phenyl-indol-2-carboxamid 1 -Methyl-5-methylsulfonyl-3 -phenyl-indol-2-carboxamid 5-Äthylsulfonyl- 1   -methyl-3-phenyl-indol-2-carboxamid    1 Methyl-3-phenyl-5-trifluormethyl-indol-2-carboxamid 3 -(o-Fluorphenyl)- 1 -methyl-5-trifluormethyl-indol-2  -carboxamid   3- (o-Fluorphenyl)- 1 -methyl- 5-methylsulfonyl-indol-2-     -carboxamid   3 -(o-Chlorphenyl)-5 -dimethylamino- 1 -methyl-indol-2-     -carboxamid 5-Dimethylamino- 1   -methyl-3 (o-trtfluormethyl)-indol     -2-carboxamid.



   Bei der Herstellung der Ausgangsmaterialien für das vorliegende Verfahren kann man ein Indol-2-carboxamidderivat der Formel (X) vorzugsweise in Gegenwart eines dehydratisierenden Mittels erhitzen, wobei ein Indol-2-carbonitrilderivat der Formel   (    erhalten wird.



  Als Dehydratisierungsmittel kommen folgende Verbindungen in Frage: Phosphorhalogenide, wie z.B. Phosphoroxychlorid, Phosphortrichlorid und Phosphorpentachlorid, oder Säurechloride, wie z.B. p-Toluolsulfonylchlorid,   Methylsulfonylchlorid,    Acetylchlorid, Thionylchlorid, Benzoylchlorid und Carbobenzoxychlorid in Gegenwart oder in Abwesenheit eines inerten Lösungsmittels.



   Beispiel von Indol-2-nitrilderivate der Formel (XI) sind folgende Verbindungen:   5-Methyl-3-phenyl-indol-    2-carbonitril   5-Methoxy-3-phenyl-indol-2-carbonitril    6- oder 8-Methoxy-3-phenyl-indol-2-nitril   5-Trifluormethyl.3-phenyl-indol-2-nitril     5-Methylsulfonyl-3 -phenyl-indol-2-nitril   5-Äthylsulfonyl-3 -phenyl-indol-2-nitril    5-Dimethylamino-3 -phenyl-indol-2-nitril 5-Diäthylamino-3 -phenyl-indol-2-nitril   5 -Piperidino-3-phenyl-indol-2-nitril    3 -(o-Chlorphenyl)-5-methyl-indol-2-nitril   3-(o-Chlorphenyl)-5-methoxy-indol-2-nitril    3 -(o-Chlorphenyl)-5-dimethylamino-indol-2-nitril 3-(o-Fluorphenyl)-5-methyl-indol-2-nitril   3-(o-Fluorphenyl)-5-methoxy-indol-2-nitri 3-(o-Fluorphenyl)

  -5-trtfluormethyl-indol-2-nitrii 3-(o-Fluorphenyl)-5-methylsulfonyl-indol-2-nitril      1,5    -Dimethyl-3 -phenyl-indol-2-nitril 1 -Methyl-3-phenyl-5-trifluormethyl-indol-2-nitril 5-Methoxy- 1   -methyl-3-phenyl-indol-2-nitril    1 -Äthyl-5-methylsulfonyl-3 -phenyl-indol-2-nitril 1 -Methyl-5-methylsulfonyl-3-phenyl-indol-2-nitril 5-Äthylsulfonyl- 1 -methyl-3-phenyl-indol-2-nitril 1 -Methyl-3-phenyl-5-trifluormethyl-indol-2-nitril 3-(o-Fluorphenyl)- 1   -methyl-5-trifluormethyl-indol-2-     -nitril 3-(o-Fluorphenyl)-l -methyl-5-methylsulfonyl-indol-2  -nitril 3 -(o-Chlorphenyl) -5-dimethylamino- 1 -methyl-indol-2  -nitril 5-Dimethylamino-   -methyl-3-(o-trifluormethyl)-indol-     -2-nitril   5,6-Dimethyl-3-phenyl-indol-2-nitril    5,

  6-Dimethoxy-3 -phenyl-indol-2-nitril   5-Chlor-7-methyl-3-phenyl-indol-2-nitril    5-Methyl-7-nitro-3-phenyl-indol-2-nitril   5-Methyl-3-(p-tolyl)-indol-2-nitril    5-Methyl-3-(p-methoxyphenyl)-indol-2-nitril 5-Methyl-3-(p-nitrophenyl)-indol-2-nitril.



   Ferner gelangt man zu 1-Alkylindol-2-nitrilderivaten der folgenden Formel
EMI10.1     
 worin R1, R2, R3 und R7 die obigen Bedeutungen haben, indem man ein Indol-2-nitrilderivat der Formel
EMI10.2     
 worin R1, R2 und   R5    die obigen Bedeutungen haben, N-alkyliert.



   Bei der Durchführung dieser N-Alkylierung wird das Indol-2-nitrilderivat der Formel (XIb) mit einem Alkylierungsmittel, nötigenfalls in Gegenwart eines ge eigneten   Kondensationsmlltels,    oder nach Bildung von Alkalimetallsalzen durch Behandlung mit einem alkalischen Kondensationsmittel behandelt. Als Alkylierungsmittel kommen folgende Verbindungen in Frage: Alkylhalogenide, wie   z.B    Methyljodid, Äthylbromid oder Butylbromid,   Alkylschwefelsäureester,    wie z.B.   Dimethyl-    sulfat, Diäthylsulfat, oder aromatische   Sulfonsäurealkyl-    ester, wie z.B. Methyl-p-toluolsulfonat.

   Als alkalische Kondensationsmittel kommen folgende in Frage: Alkalimetalle, Erdalkalimetalle, Alkalimetallhydride, Erdalkalimetallhydride, Alkalimetallhydroxyde, Erdalkalimetallhydroxyde, Alkalimetallamide und Erdalkalimetallamide.



   Beispiele von Indol-2-carbonnitrilderivaten der Formel (XIa) sind die folgenden Verbindungen:   1,5 -Dimethyl-3 -phenyl-indol-2-nitril    1-Methyl-3-phenyl-5-trifluormethyl-indol-2-nitril 5-Methoxy- 1   -methyl-3-phenyl-indol-2-nitril    1 -Äthyl-5-methylsulfonyl-3-phenyl-indol-2-nitril 1 -Methyl-5-methylsulfonyl-3   -phenyl-indol-2-nitril      5-Äthylsulfonyl- 1-methyl-3-phenyl-indol-2-nitril    1   -uMethyl-3-phenyl-5-trifluormethyl-indol-2-nitril    3 -(o-Fluorphenyl)- 1   -methyl-5-trifluormethyl-indol-2-     -nitril   3 -(o-Fluorphenyl)- 1    -methyl-5-methylsulfonyl-indol-2  -nitril 3 -(o-Chlorphenyl)

  -5-dimethylamino-   1 -methyl-indol-2-     -nitnl   5-Dimethylamino- 1 -methyl-3 -(o-trifluormethyl) -indol-     -2-nitril.



   Anschliessend lassen sich durch Hydrierung von Indol-2-carbonitrilderivaten der Formel (XI) 2-Aminomethyl-indolderivate der Formel   (II)    leicht herstellen. Die Hydrierung der Indol-2-carbonitrilderivate der Formel (XI) kann in an sich bekannter Weise erfolgen, so z.B.



  durch elektrolytische Reduktion, durch Reduktion mittels einem Alkalimetall in Alkohol, durch katalytische Reduktion mittels Palladium, Nickel oder Platin, durch Reduktion mittels Chromacetat und Alkali oder durch Reduktion mittels Metallhydridkomplexen, welche Lithiumaluminiumhydrid einschliessen, Borhydrid oder Mischungen mit einer Säure, z.B. Aluminiumchlorid, Ferrchlorid, Bortrifluorid, Chlorwasserstoff od. dgl. Die Reduktion mittels Lithiumaluminiumhydrid oder einer Mischung davon, wie z.B. Lithiumaluminiumhydrid und Aluminiumchlorid, Natriumborhydrid und Aluminiumchlorid, Natriumborhydrid und Bortrifluorid usw., wird wegen der Einfachheit und der Selektivität bevorzugt.



   Beispiele von 2-Aminomethylindolderivaten der Formel (II) sind die folgenden Verbindungen: 2-Aminomethyl-5-methyl-3 -phenyl-indol 2-Aminomethyl-5-methoxy-3-phenyl-indol 2-Aminomethyl-6- oder -4-methoxy-3 phenyl-indol 2-Aminomethyl-5-brom-6-   oder -4-methoxy-3-phenyl-     -indol 2-Aminomethyl-3-phenyl-5-trifluormethyl-indol 2-Aminomethyl-3-phenyl-6- oder -4-trifluormethyl-indol 2-Aminomethyl-5-methylsulfonyl-3 -phenyl-indol   2-Aminomethyl-5-äthylsulfonyl-3-phenyl-indol 2-Aminomethyl-5-dimethy]amino -3 -phenyl-indol 2-Aminomethyl-5 -diäthylamino -3 -phenyl-indol 2-Aminomethyl-3-phenyl-5-piperidino-indol    2-Aminomethyl-3 -(o-chlorphenyl)-5-methyl-indol 2-Aminomethyl-3   -fo-chlorphenyl)-5-methoxy-indol   
2-Aminomethyl-3-(o-chlorphenyl)-5-dimethylamino  -indol  2-Aminomethyl-3-(o-fluorphenyl)

  -5-methyl-indol 2-Aminomethyl-3 -(o-fluorphenyl)-5-methoxy-indol   2-Aminomethyl-3-(o-fluorphenyl)-5-trifluormethyl-indol 2-Aminomethyl-3 -(o-fluorphenyl)-5-methylsulfónyl-indol 2-Aminomethyl-3-(o-fluorphenyl)-5-dimethylamino-indol    2-Aminomethyl- 1,5   dimethyl-3    -phenyl-indol 2-Aminomethyl-5-methoxy- 1 -methyl-3 -phenyl-indol 2-Aminomethyl-   -äthyl-5-methylsulfonyl-3-phenyl-indol    2-Aminomethyl-   1-methyl-5-methylsulfonyl-3-phenyl-     -indol   2-Aminomethyl-5-äthylsulfonyl    1-methyl-3-phenyl-indol 2-Aminomethyl- 1 -methyl-3-phenyl-5-trifluormethyl-indol   2-Aminomethyl-3 -(o-fluorphenyl)- -methyl-5-trifluor-    methyl-indol   2-Aminomethyl-3-(o-fluorphenyl)

  - 1 -methyl-5-methyl-    sulfonyl-indol 2-Aminomethyl-3   -(o-chlorphenyl > -5    -dimethylamino- 1   -methyl-indol   2-Aminomethyl-5-dimethylamino 1-methyl-3-(o-trifluor-    methyl)-indol 2-Aminomethyl-5,6-dimethyl-3-phenyl-indol   2-Aminomethyl -5 ,6 -dimethoxy-3 -phenyl-indol    2-Aminomethyl-5   chlor-7-methyl-3    -phenyl-indol   2-Aminomethyl-5-methyl-7-nitro-3-phenyl-indol    2-Aminomethyl-5   -methyl-3-(p-tolyl)-indol    2-Aminomethyl-5-methyl-3   -(p-methoxyphenyl)-indol      2-Aminomethyl-5-methyl-3-(p-nitrophenyl)-indol    sowie deren Chlorhydrate, Bromhydrate, Sulfate und Acetate.



   Ferner kann man ein   Indol-2-carbonsäure(thio)-amid-    derivat der Formel
EMI11.1     
 worin R, R1, R2 und R3 die obigen Bedeutungen haben und W ein Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellt, in ein 2-Aminomethylindolderivat der Formel (II) überführen.



   Verbindungen der Formel (XIII), worin W ein Schwefelatom darstellt, d.h. Indol-2-carbonsäurethioamidderivate, können beispielsweise durch Umsetzung von   Indol-2-carboxamidderivaten    der Formel (XIII) mit Phosphorpentasulfid erhalten werden.



   Die Umwandlung der Indol-2-carbonsäurethioamidderivat edr Foreml (XIII) in 2-Aminomethylindolderivate der Formel (II) erfolgt durch elektrolytische Reduktion, durch Reduktion mit Alkalimetallen in Alkoholen, durch katalytische Reduktion in Gegenwart eines Katalysators, wie z.B. Platin, Palladium, Nickel und dgl., oder durch Reduktion unter Verwendung von Metallhydridkomplexverbindungen. Bevorzugte Reduktionsmittel sind allerdings Metallhydridkomplexe, wie z.B. Lithiumaluminiumhydrid.



   Beispiele von 2-Aminomethylindolderivaten der Formel   (11)    sind die folgenden Verbindungen: 2-Aminomethyl-5-methyl-3-phenyl-indol 2-Aminomethyl-5-methoxy-3 -phenyl-indol 2-Aminomethyl-6- oder   -4-methoxy-3 phenyl-indol    2-Aminomethyl-5-brom-6- oder -4-methoxy-3-phenyl  -indol   2-Aminomethyl-3-phenyl-5-trlfluormethyl-indol    2-Aminomethyl-3-phenyl-6- oder -4-trifluormethyl-indol 2-Aminomethyl-5-methylsulfonyl-3 -phenyl-indol 2-Aminomethyl-5 -äthylsulfonyl-3 -phenyl-indol   2-Aminomethyl-5-dimethylamino-3-phenyl-indol    2-Aminomethyl-5-diäthylamino-3-phenyl-indol   2-Aminomethyl-3.phenyl-5-piperidino-indol    2-Aminomethyl-3 -(o-chlorphenyl)-5-methyl-indol 2-Aminomethyl-3 -(o-chlorphenyl)-5-methoxy-indol   2-Aminomethyl-3-(o-chlorphenyl)

  -5-dimethylamino-indol    2-Aminomethyl-3   -(o -fluorphenyl) -5    -methyl-indol   2-Aminomethyl-34o-fluorphenyl)-5-methoxy-indol    2-Aminomethyl-3-(o-fluorphenyl)-5 -trifluormethyl-indol 2-Aminomethyl-3 -(o-fluorphenyl)-methylsulfonyl-indol   2-Aminomethyl-3-(o-fluorphenyl)-5-dimethylammo-indol    2-Aminomethyl- 1 ,5-dimethyl-3-phenyl-indol 2-Aminomethyl-5-methoxy- 1 -methyl-3 -phenyl-indol 2-Aminomethyl- 1 -äthyl-5-methylsulfonyl-3 -phenyl-indol 2-Aminomethyl- 1 -methyl-5-methylsulfonyl-3-phenyl  -indol 2-Aminomethyl-5-äthylsulfonyl- 1 -methyl-3-phenyl-indol 2-Aminomethyl- 1 -methyl-3 -phenyl-5-trifluormethyl  -indol 2-Aminomethyl-3-(o-fluorphenyl)-   1 -methyl-5-trifluor-    methyl-indol   2-Aminomethyl-3-(o-fluorphenyl)

  - 1    -methyl-5-methyl sulfonyl-indol 2-Aminomethyl-3-(o-chlorphenyl)-5-dimethylamino- 1  -methyl-indol 2-Aminomethyl-5-dimethylamino- 1 -methyl-3-(o-trifluor methyl)-indol 2-Aminomethyl-5,6-dimethyl-3-phenyl-indol 2-Aminomethyl-5,6-dimethoxy-3 -phenyl-indol 2-Aminomethyl-5-chlor-7-methyl-3 -phenyl-indol   2-Aminomethyl-5-methyl-7-nitro -3-phenyl-indol 2-Aminomethyl-5-methyl-3 -(p-tolyl)-indol    2-Aminomethyl-5 -methyl-3-(p-methoxyphenyl)-indol 2-Aminomethyl-5-methyl-3-(p-nitrophenyl)-indol sowie deren Chlorhydrate, Bromhydrate, Sulfate und Acetate.



   Die nach den obigen Methoden erhältlichen 2-Aminomethylverbindungen der Formel (II) lassen sich in die entsprechenden Salze durch Behandeln derselben mit einer Säure, wie z.B. mit einer Mineralsäure, beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder mit einer organischen Säure, wie z.B. Essigsäure, überführen.



   Ferner kann man die   Indol-2-carbonsäurethioamid-    derivate gemäss einer ähnlichen N-Alkylierung wie jene im Falle der N-Alkylierung von Indol-2-carbonsäurederivaten der Formel   tVIIIe)    N-alkylieren.



   Beim erfindungsgemässen Verfahren erhält man, wie gesagt, die Benzodiazepinderivate der Formel (I) durch Umsetzung eines 2-Aminomethylindolderivates   (11)    mit Hilfe eines Oxydationsmittels.



   Bei der Durchführung dieser Arbeitsmethode wird ein   2-Aminomethylindolderivat    der Formel (II) oder ein Salz davon mit einem geeigneten Oxydationsmittel, z.B.



  Ozon, Wasserstoffperoxyd, einer Persäure, z.B. Perameisensäure, Peressigsäure oder Perbenzoesäure, Chromsäure oder Kaliumpermanganat, umgesetzt. Es können auch andere Oxydationsmittel verwendet werden. Chromsäureanhydrid und Ozon sind bevorzugte Oxydationsmittel. Die Umsetzung erfolgt im allgemeinen leicht bei Zimmertemperatur, doch kann man auch bei höheren  oder niedrigeren Temperaturen zufriedenstellende Resultate erhalten.



   Die Umsetzung kann in Gegenwart eines Lösungsmittels geschehen. Die Wahl des Lösungsmittels hängt vom verwendeten Oxydationsmittel ab. Als Lösungsmittel kommen Wasser, Aceton, Tetrachlorkohlenstoff, Essigsäure, Schwefelsäure und andere Lösungsmittel in Frage. Das Oxydationsmittel wird in der Regel in einer stöchiometrischen Menge oder in einer höheren Menge verwendet.



   Erfolgt die Umsetzung unter Verwendung von Chromtrioxyd in Gegenwart von Essigsäure, so wird man vorzugsweise die 2- bis 3fache äquimolekulare Menge an Chromsäureanhydrid verwenden und die Umsetzung bei Zimmertemperatur durchführen. Die 2-Aminomethylindolderivate bzw. deren Salze, wie z.B. Chlorhydrate, Bromhydrate, Sulfate, Nitrate, Acetate usw., werden in einem Lösungsmittel gelöst oder suspendiert und hierauf mit dem Oxydationsmittel unter Rühren versetzt. Die Umsetzung ist im allgemeinen nach ca. 24 Stunden beendet.



   Das gewünschte Benzodiazepinderivat kann vom Reaktionsgemisch in roher Form durch Extraktion nach dem Neutralisieren oder ohne Neutralisierung und durch Eindampfen zur Trockne gewonnen werden.   Das Probe    dukt kann gewünschtenfalls durch   Umlrristallisieren    aus einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. Äthanol, Isopropanol und dgl., weiter gereinigt werden.



   Beispiele von Benzodiazepinderivaten der   Formel (1),    die man erfindungsgemäss erhalten kann, sind die folgenden: 7-Methyl-5-phenyl- 1,3 -dihydro-2H- 1   ,4-benzodiazepin     -2-on 7-Methoxy-5-phenyl- 1 ,3-dihydro-2H- 1 ,4-benzodiazepin  -2-on 8-Methoxy-5-phenyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin  -2-on   8-Methoxy-7-brom-5-phenyl 1,3 -dihydro-2H- 1 2H-1,4-benzo-    diazepin-2-on 7-Trifluormethyl-5-phenyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzo diazepin-2-on 6- oder   8-Trifluormethyl-5-phenyl 1,3 -dihydro-2H- 1,4-     -benzodiazepin-2-on 7-Methylsulfonyl-5-phenyl- 1,3 -dihydro-2H- 1 ,4-benzo diazepin-2-on 7-Äthylsulfonyl-5-phenyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzo diazepin-2-on 7-Dimethylamino-5-phenyl- 1 ,3-dihydro-2H- 1 ,4-benzo diazepin-2-on 7-Diäthylamino-5-phenyl-1,3-dihydro-2H-1,

  4-benzo diazepin-2-on 7-Piperidino-5-phenyl- 1 ,3-dihydro-2H- 1   ,4-benzodiaze-    pin-2-on   5-(o-Chlorphenyl)-7amethoxy-    1 ,3-dihydro-2H- 1 ,4-benzo diazepin-2-on   5-(o-Chlorphenyl)-7-methyl- 1,3 -dihydro-2H- 1 ,4-benzo-    diazepin-2-on   5-(o-Chlorphenyl) -7-dimethylamino-l ,3-dihydro-2H-1,4-     -benzodiazepin-2-on 5-(o   -Fluorphenyl) -7-methyl-      1 ,3-dihydro-2H- 1    ,4-benzo diazepin-2-on   5-(o-Fluorphenyl)-7-methoxy    1,3-dihydro-2H-   A-benzo-    diazepin-2-on   5-(o-Fluorphenyl)-7-triflùormethyl-1,3-dihydro-2H-1,4-     -benzodiazepin-2-on   5-(o-Fluorphenyl)-7-methylsulfonyl    1 ,3-dihydro-2H-1,

  4  -benzodiazepin-2-on   5-o-Fluorphenyl)-7-dimethylamino-    1   ,3-dihydro-2H- 1,4-     -benzodiazepin-2-on 1   ,7-Dimethyl-5-phenyl-    1 ,3-dihydro-2H- 1   ,4-benzodiaze-       pin-2-on    7-Methoxy- 1 -methyl-5-phenyl-   1,3-dihydro-2H- 1    ,4-benzo diazepin-2-on   l-Äthyl-7-methylsulfonyl-5-phenyl-1,3-dihydro-2H-1,4-     -benzodiazepin-2-on 1   -Methyl-7-methylsulfonyl-5-phenyl- 1,3-dihydro-2H-1,4-     -benzodiazepin-2-on   7-Äthylsulfonyl-l-methyl-S-phenyl-1,3 dihydro 2H-1,4-     -benzodiazepin-2-on   1 -Methyl-5-phenyl-7-trifluormethyl-1 ,3-dihydro-2H-1,4-     -benzodiazepin-2-on   5-(o-Fluorphenyl)

  -l -methyi-7-trifluorphenyl- 13-dihy-    dro-2H-   ,4-benzodiazepin-2-on      5-(o-Fluorphenyl)- 1 -methyl-7-methylsulfonyl- 1,3 -dihy-    dro-2H-   ,4-benzodiazepin-2-on      5- (o-Chlorphenyl)-7.dimethylamino- 1 -methyl- 1 ,3-dihy- dro-2H- 1 ,4-benzodiazepin-2-on    7-Dimethylamino- 1   -methyl-5-(o-trifluormethyl)- 1,3-       -dihydro-2H- 1    ,4-benzodiazepin-2-on 7,8-Dimethyl-5-phenyl- 1,3 -dihydro-2H- 1   ,4-benzodiaze-    pin-2-on 7,8-Dimethoxy-5-phenyl- 1,3 -dihydro-2H- 1 ,4-benzodi azepin-2-on 7-Chlor-9-methyl-5-phenyl- 1 ,3-dihydro-2H- 1 ,4-benzo diazepin-2-on   7-Methyl-9-nitro-5-phenyl- 1,3 -dihydro-2H- 1 ,4-benzo -    diazepin-2-on 7-Methyl-5-(p-tolyl)- 1,

  3 -dihydro-2H- 1 .4-benzodiazepin  -2-on 7-Methyl-5-(p-methoxyphenyl)-   1,3 -dihydro-2H- 1,4-     -benzodiazepin-2-on 7-Methyl-5-(p-nitrophenyl) 1 ,3-dihydro-2H- 1 ,4-benzo   diazepin-2-on.   



   Die erfindungsgemäss erhältlichen Benzodiazepinderivate der Formel (I) können auch in Form von Säureadditionssalzen isoliert werden, indem man sie mit einer Säure, z.B. einer Mineralsäure, wie z.B. Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure oder Chromsäure, oder mit einer organischen Säure, z.B. Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Ameisensäure oder Essigsäure, umsetzt.



   Die Herstellung der für das erfindungsgemässe Verfahren in Frage kommenden Ausgangsmaterialien kann wie folgt geschehen.



   A. Zu einer Lösung von 16,4 g Phenylbrenztraubensäure in 350 cm3 Äthanol gibt man 10,7 g p-Methylphenylhydrazin hinzu und erhitzt das Reaktionsgemisch während 30 Minuten unter Rückfluss.



   Nach beendeter Umsetzung wird das Lösungsmittel durch Destillation entfernt, wobei man öliges p-Methylphenylhydrazon der Phenylbrenztraubensäure in praktisch quantitativer Weise erhält.



   B. Zu einer Lösung von 16,4 g Phenylbrenztraubensäure in   350cm3    Äthanol gibt man 12,3 g p-Methoxyphenylhydrazin hinzu und erhitzt das Reaktionsgemisch während 30 Minuten unter Rückfluss. Das Lösungsmittel wird hierauf unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei man öliges   p-Methoxyphenylhydrazon    der Brenztraubensäure erhält.



   In ähnlicher Weise gelangt man zu den folgenden Verbindungen: Phenylbrenztraubensäure-p-trifluormethyl-phenyl hydrazon,   Phenylbrenztraubensäure-p-methylsulfonyl-phenyl hydrazon, Phenylbrenztraubensäure-p-dimethylamino-phenyl hydrazon, Phenylbrenztraubensäure-p-diäthylamino-phenyl hydrazon, Phenylbrenztraubensäure-p-(1'-piperazinyl)-phenyl hydrazon, Phenylbrenztraubensäure-3   ,4-dimethyl-phenylhydrazon,    Phenylbrenztraubensäure-4-brom-3-methoxy-phenyl hydrazon, o-Chlorphenylbrenztraubensäure-p-methylphenyl hydrazon, o-Chlorphenylbrenztraubensäure-p-methoxyphenyl hydrazon, o-Chlorphenylbrenztraubensäure-p-dimethylamino-phe nylhydrazon, o-Fluorphenylbrenztraubensäure-p-methyl-phenyl hydrazon, o-Fluorphenylbrenztraubensäure-p-methoxy-phenyl hydrazon, o-Fluorphenylbrenztraubensäure-p-trifluormethyl-phe nylhydrazon,

   o-Fluorphenylbrenztraubensäure-p-methoxysulfonyl  -phenylhydrazon, o-Fluorphenylbrenztraubensäure-p-dimethylamino-phe nylhydrazon, Phenylbrenztraubensäure-N'-methyl-p-methylphenyl hydrazon, Phenylbrenztraubensäure-N'   -methyl-p-trifluormethyl-     -phenylhydrazon, Methylphenylbrenztraubensäure-p-methylphenyl hydrazon, Äthylphenylbrenztraubensäure-p-methylphenylhydrazon.



   C. Trockener Chlorwasserstoff wird in eine Lösung von 82 g Äthyl-phenylpyruvat-p-methylphenylhydrazon in 200 cm3 wasserfreiem Äthanol eingeleitet. Das Gemisch wird während einer Stunde bei 70 bis 75 C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann mit Eis abgekühlt und der   Niederschlag    durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man Äthyl -5-methyl-3-phenyl-indol-2-carboxylat vom Schmelzpunkt 125 bis 126 C erhält.



   D. In eine Lösung von 25,3 g   p-Methylphenylhydra-    zon von Phenylbrenztraubensäure in   20cm3    Essigsäure leitet man wasserfreien   Chlorwasserstoff    ein und   lässt    das Reaktionsgemisch bei Zimmertemperatur während 2 Stunden stehen.



   Der erzielte Niederschlag wird durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und aus einer Mischung aus Aceton und Wasser umkristallisiert, wobei man 18 g 3 - Phenyl - 5 - methyl-indol-2-carbonsäure vom Schmelzpunkt    70c    erhält.



   In ähnlicher Weise gelangt man zu den folgenden Verbindungen: 6- oder 8-Methoxy-3-phenyl-indol-2-carbonsäure 5-Trifluormethyl-2-phenyl-indol-2-carbonsäure 5-Methylsulfonyl-3-phenyl-indol-2-carbonsäure 5-Äthylsulfonyl-3-phenyl-indol-2-carbonsäure   5-Dimethylamino -3 -phenyl-indol-2-carbonsäure    5 -Diäthylamino-3   -phenyl-indol-2-carbonsäure    5-Piperidino-3-phenyl-indol-2-carbonsäure 3-(o-Chlorphenyl)-5-methyl-indol-2-carbonsäure 3   -to-Chlorphenyl)-5      -methoxy-indol-2-carbonsäure    3-(o-Chlorphenyl)-5-dimethylamino-indol-2-carbonsäure 3-(o-Fluorphenyl)-5-methyl-indol-2-carbonsäure 3-(o-Fluorphenyl)-5-methoxy-indol-2-carbonsäure 3-(o-Fluorphenyl)-5-trifluormethyl-indol-2-carbonsäure 3-(o-Fluorphenyl)-5-methylsulfonyl-indol-2-carbonsäure 1,

  5-Dimethyl-3-phenyl-indol-2-carbonsäure 1-Methyl-3-phenyl-5-trifluormethyl-indol-2-carbonsäure Äthyl-5-methyl-3-phenyl-indol-2-carboxylat Methyl-5   -méthyl-3-phenyl-indol-2-carboxylat    tert.Butyl-5-methyl-3-phenyl-indol-2-carboxylat Äthyl-5-methyl-3-phenyl-indol-2-carboxylat Äthyl-3-phenyl-5-trifluormethyl-indol-2-carboxylat Äthyl-5-methylsulfonyl-3-phenyl-indol-2-carboxylat Äthyl-5-äthylsulfonyl-3-phenyl-indol-2-carboxylat Äthyl-5-dimethylamino-3-phenyl-indol-2-carboxylat Äthyl-5-diäthylamino-3-phenyl-indol-2-carboxylat Äthyl-3-(o-fluorphenyl)-5-methyl-indol-2-carboxylat Äthyl-3-(o-fluorphenyl)-5-methoxy-indol-2-carboxylat Äthyl-3-(o-fluorphenyl)-5-trifluormethyl-indol-2  -carboxylat Äthyl-3   -(o-fluorphenyl)-5      -methylsulfonyl-indol-2-     -carboxylat Äthyl-3-(o-chlorphenyl)

  -5-methoxy-indol-2-carboxylat Äthyl-3-(o-chlorphenyl)-5-dimethylamino-indol-2  -carboxylat   Athyl-5-brom-6-methoxy-3-phenyl-indol-2-carboxylat      Athyl-5    -methyl-3 -(p-tolyl) -indol-2-carboxylat.



   E. Eine Lösung von   26,9 g      p-Methoxyphenylhydra-    zon von Brenztraubensäure in 30 cm3 Essigsäure wird während 2 Stunden auf 75 bis 80 C erhitzt. Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches versetzt man mit Wasser. Der Niederschlag wird durch Filtrieren gesammelt und aus einer Mischung von Aceton und Wasser   umkri-    stallisiert, wobei man 19,2g   3-Phenyl-5-methoxy-imdol-    -2-carbonsäure in Form von farblosen Nadeln vom Schmelzpunkt 218 C erhält.

 

   F. Zu einer Lösung von 18g Phenylbrenztraubensäure in   30cm3    Essigsäure gibt man 10,7g   p-Methyl-    phenylhydrazin hinzu   unÅa    erwärmt das Reaktionsgemisch während 3   Stunden    auf 75 bis   80 C.    Nach dem Kühlen des Reaktionsgemisches versetzt man mit Wasser.



   Der Niederschlag wird durch Filtrieren gesammelt und aus einer Mischung von Aceton und Wasser umkristallisiert, wobei man   18,2g      3-Phenyl-5-methyl-indol-      -2-carbonsäure    vom Schmelzpunkt 227 C erhält.

D 3 -(o-Fluorphenyl)-5-methyl-indol-2-carbonsäure 3-(o-Fluorphenyl)-5-methoxy-indol-2-carbonsäure 3-(o-Fluorphenyl)-5-trifluormethyl-indol-2-carbonsäure   3-(o-Fluorphenyl)-6-methylsulfonyl-indol-2-carbonsäure      1 ,

  5-Dimethyl-3    -phenyl-indol-2-carbonsäure 1   -Methyl-3-phenyl-5-trifluormethyl-indol-2-carbonsäure      Äthyl-5-methyl-3-phenyl-indol-2-carboxylat      Methyl-5-methyl-3    -phenyl-indol-2-carboxylat Äthyl-5-methyl-3 -phenyl-indol-2-carboxylat Äthyl-3-phenyl-5-trifluormethyl-indol-2-carboxylat Äthyl-5-methylsulfonyl-3 -phenyl-indol-2-carboxylat   Äthyl-5 -äthyl-sulfonyl-3 -phenyl-indol-2-carboxylat    Äthyl-5-dimethylamino-3-phenyl-indol-2-carboxylat   Äthyl-5-diäthylamin,o-3-phenyl-indol-2-carboxylat.   



   H. Zu einer Lösung von 55 g   Äthyl-a-benzylaceto-    acetat in 250 cm3 Äthanol gibt man 85   cm5    einer 50%igen wässrigen Kaliumhydroxydlösung und hierauf 500 cm3 Eiswasser unter Kühlen hinzu. Das eisgekühlte Gemisch wird tropfenweise mit einer Diazoniumsalzlösung versetzt, welche man aus 26,7 g p-Toluidin, 100 cmS konzentrierte Salzsäure, 150 cm3 Wasser und einer wässrigen Lösung von 17,9 g Natriumnitrit in 60 cm3 Wasser erhalten hat. Das Gemisch wird während 1 Stunde bei 50C gerührt und hierauf mit Äther extrahiert. Der ätherische Extrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Der ölige Rückstand wird in 200 cm3 Äthanol gelöst. Hierauf wird trockenes Chlorwasserstoffgas in die Lösung eingeführt. Dabei entwikkelt sich eine eoxtherme Reaktion.

   Das Gemisch wird während der Gaseinführung auf 70 bis 750C gehalten.



  Das Gemisch wird dann während 2 Stunden stehengelassen. Nach dem Abkühlen wird der ausgefällte Niederschlag durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man   Äthyl-5-methyl-3-phenyl-in-    dol-2-carboxylat erhält. Durch Umkristallisieren aus Äthanol man zu einer analytischen   probe    in Form von farblosen Nadeln vom Schmelzpunkt 125 bis 1260C.



  Analyse für   Cl8HlT0,2N:   
Ber.: C 77,39 H 6,13 N 5,01
Gef.: C 77,53 H 6,04 N 5,01
I. Eine Mischung von 28,3 g p-Anisidin, 95 cm3 konzentrierter Salzsäure und 120 cm3 Wasser wird unter Erwärmen gelöst und hierauf auf weniger als 0 C abgekühlt. Diesem Gemisch gibt man eine Lösung von 16,5 g Natriumnitrit in 50cm3 Wasser hinzu und rührt das Gemisch kräftig. Hierauf wird mit Äther extrahiert. Der   Ätherextrakt    wird über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Der ölige Rückstand wird in 100 cm3 wasserfreiem Äthanol gelöst. Dann wird trockenes Chlorwasserstoffgas in die Lösung innerhalb von 50 Minuten eingeleitet, wobei man die Temperatur bei gelegentlichem Kühlen auf 70 bis 750C hält. Das Gemisch wird dann während 2 Stunden stehengelassen.



  Nach dem Kühlen auf Eis wird der Niederschlag durch Filtrieren gesammelt, worauf man mit Wasser wäscht.



  Hierauf wird mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man   Äthyl-5-methoxy-3 -phenyl-indol-2-carboxylat    erhält. Durch zweimalige Umkristallisierung aus Äthanol erhält man eine analytische Probe von farblosen Nadeln vom Schmelzpunkt 120 bis 1210C.



  Analyse für   C18H,7CBN:   
Ber.: C 73,20 H 5,80 N   474   
Gef.: C 73,07 H 5,61 N 4,50
IR   &gamma;maxParaffin    3270, 1655, 1600, 1530 cm-1.



   Die folgenden Verbindungen werden in ähnlicher Weise erhalten:   Methyl-5-methyl-3    -phenyl-indol-2-carboxylat tert.Butyl-5-methyl-3-phenyl-indol-2-carboxylat Äthyl-3-phenyl-5-trifluormethyl-indol-2-carboxylat Äthyl-5-methylsulfonyl-3 -phenyl-indol-2-carboxylat Äthyl-5-äthyl-sulfonyl-3-phenyl-indol-2-carboxylat Äthyl-5-dimethylamino-3-phenyl-indol-2-carboxylat   Äthyl-5-diäthylamino-3 -phenyl-indol-2-carboxylat    Äthyl-3-(o-fluorphenyl)-5-methyl-indol-2-carboxylat Äthyl-3-(o-fluorphenyl)-5-methoxy-indol-2-carboxylat Äthyl-3 -(o-fluorphenyl)-5-trifluormethyl-indol-2  -carboxylat   Äthyl-3-(-fluorphenyl)-5-methylsuifonyl     -carboxylat   Äthyl-3 -(o-chlorphenyl)-5-methoxy-indol-2-carboxylat Äthyl-3-(o-chlorphenyl)

  -5-dimethylamino-indol-2-     -carboxylat Äthyl-5 -brom-6-methoxy-3 -phenyl-indol-2-carboxylat Äthyl-5-methyl-3 -(p-tolyl)-indol-2-carboxylat.



   K. Zu einer Suspension von 1,2 g Natriumhydrid in 10 cm3 Dimethylformamid gibt man eine Lösung von 14,7 g   Äthyl-3-phenyl-5-methoxy-indol-2-carboxylat    in 40 cm3 Dimethylformamid hinzu.



   Das Gemisch wird während einer Stunde bei 200C gerührt und hierauf mit 8 g Methyljodid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei Zimmertemperatur während 5 Stunden gerührt.



   Das erzielte Gemisch wird in Wasser gegossen und mit Äther extrahiert.



   Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet.



   Das Lösungsmittel wird abdestilliert, wobei man ein öliges Produkt erhält, welches man aus einer Mischung von Äthanol und Hexan umkristallisiert, wobei man 11,6 g   Äthyl-l-methyl-3-phenyl-5-methoxy-indol-2-carb-    oxylat erhält. Schmelzpunkt 45 bis 500C.



   L. Zu einer Suspension von 1,2 g Natriumhydrid in   10 cm3    Dimethylformamid gibt man eine Lösung von 13,9g Äthyl-3-phenyl-5-methyl-indol-2-carboxylat in 40 cm3 Dimethylformamid hinzu.



   Das Gemisch wird während einer Stunde bei Zimmertemperatur gerührt und hierauf mit 8 g Methyljodid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird während 5 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen und mit Äther extrahiert. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet.



   Das Lösungsmittel wird abdestilliert, wobei man ein öliges Produkt erhält, welches man aus einer Mischung von Äthanol und Hexan umkristallisiert. Auf diese Weise erhält man 10,8 g Äthyl-1,5-dimethyl-3-phenyl-indol-2 -carboxylat vom Schmelzpunkt 48 bis 52 C.



   Die folgenden Verbindungen lassen sich in ähnlicher Weise herstellen.



  Methyl- 1,5   -dimethyl-3-phenyl-indol-2-carboxylat      iithyl- 1 -methyl-3-phenyl-5-trtfluormethyl-indol-2-     -carboxylat Äthyl- 1   -methyl-5-methylsuffonyl-3-phenyl-indol-2-     -carboxylat   Äthyl-5-äthylsulfonyl-    1 -methyl-3-phenyl-indol-2  -carboxylat Äthyl-5-dimethylamino-   l-methyl-3-phenyl-indol-2-     -carboxylat Äthyl-5-diäthylamino-   1-methyl-3-phenyl-indol-2-     -carboxylat    Äthyl-3-(o-fluorphenyl)- 1,5-dimethyl-indol-2-carboxylat      Äthyl-3-(o-fluorphenyl)-5-methoxy-1    -methyl-indol-2  -carboxylat   Äthyl-3-(o-fluorphenyl)-1    -methyl-5-trifluormethyl-indol   -2-carboxylat Äthyl3- (o-fluorphenyl)

  -l -methyl-5-methylsulfonyl-indol-     -2-carboxylat Äthyl-3-(o-chlorphenyl)- 1 -methyl-5-methoxy-indol-2  -carboxylat   Äthyl-3-(o-chlorphenyl)-5-dimethylamino-    1 -methyl  -indol-2-carboxylat   Äthyl-5-brom- 6-methoxy- 1 -methyl-3 -phenyl-indol-2-     -carboxylat Äthyl-1,5-dimethyl-3-(p-tolyl)-indol-2-carboxylat 1,

  5-Dimethyl-3-phenyl-indol-2-carbonsäure 5-Methoxy-1-methyl-3-phenyl-indol-2-carbonsäure 5- oder 8-Methoxy-1-methyl-3-phenyl-indol-2-carbon säure 1   -Methyl-5-trifluormethyl-3 -phenyl-indol-2-carbonsäure    1 -Methyl-5-methylsulfonyl-3-phenyl-indol-2-carbon säure   1 -Äthyl-5-methylsulfonyl-3 -phenyl-indol-2-carbonsäure    1   -Methyl-5-äthylsulfonyl-3 -phenyl-indol-2-carbonsäure    5-Dimethylamino- 1 -methyl-3-phenyl-indol-2-carbonsäure 5-Diäthylamino-l   -methyl-3-phenyl-indol-2-carbonsäure    1 -Methyl-5-piperidino-3-phenyl-indol-2-carbonsäure   3-(o-Chlorphenyl) 1 ,5-dimethyl-indol-2-carbonsäure    3-(o-Chlorphenyl)-5-methoxy- 1 -methyl-indol-2-carbon säure   3-(o-Chlorphenyl)-5-dimethylamino-l    -methyl-indol-2  -carbonsäure 3-(o-Fluorphenyl)-1,

  5-dimethyl-indol-2-carbonsäure 3-(o-Fluorphenyl)-5-methoxy-1-methyl-indol-2-carbon säure   3-(o-Fluorphenyl)- 1 -methyl-5-trifluormethyl-indol-2-     -carbonsäure   3-(o-Fluorphenyl)    1   -methyl-5-methylsulfonyl-indol-2     -carbonsäure   l-Äthyl-5-methyl-3-phenyl-indol-2-carbonsäure.   



   M. Eine Mischung von 20 g Äthyl-5-methoxy-3-phenyl-indol-2-carboxylat,   7,6 g    Natriumhydroxyd und 250 cm3 Äthanol wird während 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Dann wird das Gemisch auf 0 C abgekühlt und der niederschlag durch Filtrieren gesammelt. Der Niederschlag wird hierauf in 120 cm3 Wasser gelöst und mit 7 cm3 konzentrierter Salzsäure angesäuert. Der Niederschlag wird durch   Filtrieren -gesammelt,    mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 16,5 g 5-Methoxy -3-phenyl-indol-2-carbonsäure als weisses festes Material vom Schmelzpunkt 2150C (unter Zersetzung) erhält.



   Durch Umkristallisieren aus einer Mischung von Aceton und Wasser erhält man das Produkt vom Smp.



  2180C (unter Zersetzung).



  Analyse für   Cl1;HlssO3N:   
Ber.: C 71,90 H 4,90 N 5,24
Gef.: C 71,66 H 4,73 N 5,18
N. Eine Mischung von 20 g Äthyl-5-methyl-3-phenyl -indol-2-carboxylat, 8,1 g Kaliumhydroxyd und 250 cm3 Äthanol wird während 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nachdem man das Lösungsmittel entfernt hat, erhält man einen Rückstand, welcher in 150 cm3 Wasser gelöst und mit Salzsäure unter Kühlen angesäuert wird.



  Der Niederschlag wird durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 5-Methyl-3-phenyl-indol-2-carbonsäure in quantitativer Weise erhält.



   Durch Umkristallisieren aus wässrigem Aceton erhält man farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 2270C (unter Zersetzung).



  Analyse für   ClsHls02N:   
Ber.: C 76,47 H 5,22 N 5,57
Gef.: C 76,70 H 5,06 N 5,58
In ähnlicher Weise gelangt man zu den folgenden Verbindungen: 6- oder 8-Methoxy-3-phenyl-indol-2-carbonsäure 5 -Trifluormethyl-3 -phenyl-indol-2-carbonsäure   5-Methylsulfonyl-3-phenyl-indol-2-carbonsäure 5-Äthylsulfonyl-3 -phenyl-indol-2-carbonsäure 5-Dimethylamino-3 -phenyl-indol-2-carbonsäure    5-Diäthylamino-3-phenyl-indol-2-carbonsäure 5-Piperidino-3-phenyl-indol-2-carbonsäure 3-(o-Chlorphenyl)-5-methyl-indol-2-carbonsäure   3-(o-Chlorphenyl)-5-methoxy-indol-2-carbonsäure 3-(o-Chlorphenyl)-5-dimethylamino-indol-2-carbonsäure    3 -(o-Fluorphenyl)-5 -methyl-indol-2-carbonsäure   3 -(o-Fluorphenyl)-5 -methoxy-indol-2-carbonsäure    3-(o-Fluorphenyl)-5-trifluormethyl-indol-2-carbonsäure 3 -(o-Fluorphenyl)

   -5-methylsulfonyl-indol-2-carbonsäure 1,5-Dimethyl-3-phenyl-indol-2-carbonsäure 1-Methyl-3-phenyl-5-trifluormethyl-indol-2-carbonsäure.



   O. Eine Mischung von 18 g 5-Methyl-3-phenyl-indol  -2-carbonsäure    und 59,5 g Thionylchlorid wird während einer Stunde unter Rückfluss erhitzt. Nach beendeter Umsetzung wird das überschüssige Thionylchlorid unter vermindertem Druck entfernt, worauf der Rückstand in trockenem Tetrahydrofuran suspendiert wird. Hierauf führt man gasförmiges Ammoniak in die Suspension innerhalb von 2 Stunden unter Eiskühlung und unter Rühren ein. Hierauf rührt man während einer Nacht einer Eiskühlung weiter. Das Gemisch wird dann filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt, wobei man einen Sirup erhält, den man mittels Äther zum Kristallisieren bringt. Nach dem Filtrieren erhält man 13 g 5-Methyl-3-phenyl-indol-2-carboxamid.



   Durch Umkristallisieren aus einer Mischung von Aceton und Wasser erhält man eine analytische Probe vom Schmelzpunkt 222 bis 2230C.



  Analyse für   CleHl40N :   
Ber.: C 76,78 H 5,64 N 11,19
Gef.: C 76,56 H 5,44 N 10,93
IR   r      paxarfin      3430, 3150 (breit),    1660, 1590 cm-1.



   P. Eine Mischung von 16g 5-Methoxy-3-phenyl-indol-2-carbonsäure, 20cm3 Benzol und   21,4 g    Thionylchlorid wird während   11/2    Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel, sowie das überschüssige Thionylchlorid werden unter vermindertem Druck entfernt.



  Dem Rückstand gibt man   100cm3    wasserfreien Äther und 350cm3 Tetrahydrofuran hinzu. Dann wird in das Gemisch während 2 Stunden unter Eiskühlung gasförmiges Ammoniak eingeblasen. Das Gemisch wird über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen und hierauf filtriert. Das Filtrat wird hierauf unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt, worauf man nach Zugabe von Äther zum Rückstand 11,5g 5-Methoxy-3-phenyl    -indol-2-carboxamid    vom Schmelzpunkt 180 bis 1920C erhält.



   IR   --      Pnrattin    3420,   3150 (breit),    1650, 1580   cm-l.   



   In ähnlicher Weise gelangt man zu den folgenden Verbindungen: 6- oder   8-Methoxy-3-phenyl-indol-2-carboxamid      5Trifluormethyl-3-phenyl-indol-2-carboxamid 5-Methylsulfonyl-3-phenyl-indol-2-carboxamid    5 -Äthylsulfonyl-3   -phenyl-indol-2-carboxamid    5-Dimethylamino-3-phenyl-indol-2-carboxamid 5-Diäthylamino-3 -phenyl-indol-2-carboxamid 5-Piperidino-3 -phenyl-indol-2-carboxamid   3.fo-Chlorphenyl)-5-methyl-indol-2-carboxamid 3 - (o-Chlorphenyl)-5-methoxy-indol-2-carboxamid    3-(o-Chlorphenyl)-5-dimethylamino-indol-2-carboxamid   3 -(o-Fluorphenyl)-5-methyl-indol-2-carboxamid 3 (o-Fluorphenyl)-5 -methoxy-indol-2-carboxamid    3-(o-Fluorphenyl)-5-trifluormethyl-indol-2-carboxamid   3-(o-Fluorphenyl)

  -5-methylsulfonyl-indol-2-carboxamid    1   ,5-Dimethyl-3-phenyl-indol-2-carboxamid    1 -Methyl-3-phenyl-5-trifluormethyl-indol-2-carboxamid 5-Methoxy- 1 -methyl-3 -phenyl-indol-2-carboxamid   1-Äthyl- 5-methylsulfonyl-3-phenyl-indol-2-carboxamid    1 -Methyl-5-methylsulfonyl-3-phenyl-indol-2-carboxamid 5-Äthylsulfonyl-l   -methyl-3-phenyl-indol-2-carboxamid    1   -Methyl-3 -phenyl-5 -trifluormethyl-indol-2-carboxamid    3-(o-Fluorphenyl)- 1-methyl-5-trifluormethyl-indol-2  -carboxamid 3-(o-Fluorphenyl)- 1   -methyl-5-methylsuffonyl-indol-2-     -carboxamid 3 -(o-Chlorphenyl)-5-dimethylamino- 1-methyl-indol-2  -carboxamid 5-Dimethylamino-   -methyl-3-(o-trifluormethyl)-indol-2     -carboxamid   5,

  6-Dimethyl-3-phenyl-indol-2-carboxamid    5,6-Dimethoxy-3 -phenyl-indol-2-carboxamid 5-Chlor-7-methyl-3-phenyl-indol-2-carboxamid 5-Methyl-7-nitro-3 -phenyl-indol-2-carboxamid 5-Methyl-3 -(p-tolyl)-indol-2-carboxamid 5-Methyl-3-(p-methoxyphenyl)-indol-2-carboxamid 5-Methyl-3-(p-nitrophenyl)-indol-2-carboxamid.



   Q. Zu einer Suspension von 0,25g Natriumhydrid in 10 cm3 Dimethylformamid gibt man eine Lösung von 2,5 g 5-Methyl-3-phenyl-indol-2-carboxamid in 30   cm3    Dimethylformamid hinzu. Das Gemisch wird während einer Stunde bei Zimmertemperatur gerührt und hierauf mit 2g Methyljodid versetzt. Dann wird das Gemisch während 4 Stunden bei 40 g gerührt.



   Das erzielte Gemisch wird hierauf in Wasser gegossen und mit Chloroform extrahiert.



   Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird abdestilliert. Der Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert, wobei man   1 ,5-Dimethyl-3 -phenyl-indol-2-    -carboxamid erhält. Schmelzpunkt 188 bis   1910C.   



   R. Zu einer Suspension von 0,25g Natriumhydrid in 5 cm3 Dimethylformamid gibt man eine Lösung von 2,6 g 5-Methoxy-3-phenyl-indol-2-carboxamid in 30   cm3    Dimethylformamid hinzu. Das Gemisch wird während einer Stunde bei 200C gerührt und hierauf mit 2 g Methyljodid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird während 6 Stunden bei 300C gerührt.



   Das erzielte Gemisch wird in Wasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet.



  Das Lösungsmittel wird hierauf abdestilliert. Der Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert, wobei man 5  - Methoxy - 1 - methyl-3-phenyl-indol-2 - carboxamid    vom Schmelzpunkt 152 bis 1550C erhält.



   In ähnlicher Weise gelangt man zu den folgenden Verbindungen: 1   -Methyl-3 -phenyl-5-trifluormethyl-indol-2-carboxamid    5-Methoxy- 1 -methyl-3 -phenyl-indol-2-carboxamid 1 -Äthyl-5-methylsulfonyl-3-phenyl-indol-2-carboxamid    1 -Methyl-5-methylsulfonyl-3-phenyl-indol-2-carboxamid    5 -Äthylsulfonyl- 1 -methyl-3 -phenyl-indol-2-carboxamid 1 -Methyl-3-phenyl-5-trifluormethyl-indol-2-carboxamid   3-(o-Fluorphenyl)-l -methyl-5-trifluormethyl-indol-2-     -carboxamid   3 (o-Fluorphenyl)- 1 -methyl-5-methylsulfonyl-indol-2-     -carboxamid   3-(o-Chlorphenyl)-5-dimethylamino- l-methyl-indol-2-     -carboxamid.



   S. Eine Mischung von 2g 5-Methyl-3-phenyl-indol -2-carboxamid und 10 g Phosphoroxychlorid wird während 15 Minuten unter Rückfluss erhitzt.



   Die eiskalte Reaktionsmischung wird filtriert, mit kaltem Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 1,6 g 5-Methyl-3-phenyl-indol-2-nitril vom Schmelzpunkt 194 bis 1970C erhält.



   T. Eine Mischung von 2 g 5-Methoxy-3-phenyl-indol -2-carboxamid und 10 g Phosphoroxychlorid wird während 15 Minuten unter Rückfluss erhitzt.



   Hierauf wird die eiskalte Reaktionsmischung filtriert.



  mit Eiswasser gewaschen und getrocknet. Auf diese Weise erhält man 1,5 g 5-Methoxy-3-phenyl-indol-2-carbonitril vom Schmelzpunkt 184 bis 1880C.



   In ähnlicher Weise erhält man die folgenden Verbindungen: 6- oder   8-Methoxy-3-phenyl-indol-2-nitril      5-Trifluormethyl-3-phenyl-indol-2-nitril 5-Methylsulfonyl-3-phenyl-indol-2-nitril    5-Äthylsulfonyl-3-phenyl-indol-2-nitril   5-Dimethylamino-3-phenyl-indol-2-nitrll 5-Diäthylamino-3-phenyl-indol-2-nitril    5-Piperidino-3 -phenyl-indol-2-nitril   3-(o-Chlorphenyl) -5-methyl-indol-2-nitril 3 (o-Chlorphenyl)-5-methoxy-indol-2-nitrll 3 - (o-Chlorphenyl)-5-dimethylamino-indol-2-nitril      3-(o Fluorphenyl)-5    -methyl-indol-2-nitril 3-(o-Fluorphenyl)-5-methoxy-indol-2-nitril 3-(o-Fluorphenyl)-5-trifluormethyl-indol-2-nitril 3 -(o-Fluorphenyl)

     -5-methylsulfonyl-indol-2-nitril    1 -Methyl-3   -phenyl-5-trifluormethyl-indol-2-nitril    5-Methoxy- 1 -methyl-3-phenyl-indol-2-nitril 1 -Äthyl-5 -methylsulfonyl-3   phenyl-indol-2-nitril    1 -Methyl-5-methylsulfonyl-3 -phenyl-indol-2-nitril 5-Äthylsulfonyl- 1 -methyl-3 -phenyl-indol-2-nitril 1   -Methyl-3 -phenyl-5-trifluormethyl-indol-2-nitril      3-(o-Fluorphenyl)- 1 -methyl-5-trifluormethyl-indol-2-     -nitril   3 -(o -Eluorphenyl)- 1 -methyl-5-methylsulfonyl-indol-2-     -nitril 3-(o-Chlorphenyl)-5-dimethylamino-   1-methyl-indol-2-     -nitril 5-Dimethylamino-   1-methyl-3-(o-trifluormethyl)-indol-     -2-nitril  5,6-Dimethyl-3-phenyl-indol-2-nitril 5,

  6-Dimethoxy-3-phenyl-indol-2-nitril 5-Chlor-7-methyl- 3 -phenyl-indol-2-nitril   5-Methyl-7-nitro-3-phenyl-indol-2-nitril    5-Methyl-3-(p-tolyl)-indol-2-nitril 5 -Methyl- 3- (p-methoxyphenyl)-indol-2-nitril   5-Methyl-3-(p-nitrophenyl)-indol-2-nitril.   



   U. Zu einer Mischung von 0,9g 5-Methyl-3-phenyl -indol-2-nitril, 7 cm3 Aceton und 0,7 cm3 70%iger wässriger Kaliumhydroxydlösung gibt man 0,7 cm3 Dimethylsulfat hinzu und rührt das Gemisch während 2 Stunden bei Zimmertemperatur. Nach dem Entfernen des Acetons durch Destillation und unter vermindertem Druck erhält man einen Rückstand, den man mit Wasser behandelt, filtriert, hierauf erneut mit Wasser wäscht und trocknet. Auf diese Weise erhält man   1,5-Dime-    thyl-3-phenyl-indol-2-nitril vom Schmelzpunkt 120 bis
1280C.



   V. Zu einer Mischung von 1,0g 5-Methoxy-3-phenyl-indol-2-nitril, 10cm3 Aceton und 0,8cm3 70%iger wässriger Kaliumhydroxydlösung gibt man 0,8 cm3 Dimethylsulfat hinzu und rührt das Gemisch während 2 Stunden bei Zimmertemperatur.



   Nach dem Entfernen des Acetons durch Destillation unter vermindertem Druck wird der Rückstand mit Wasser behandelt, filtriert, mit Wasser erneut gewaschen und getrocknet, wobei man   5-Methoxy- 1 -methyl-3-phe-    nyl-indol-2-nitril vom Schmelzpunkt 103 bis   1 100C    erhält.



   -In ähnlicher Weise lassen sich die folgenden Verbindungen herstellen:
1 -Methyl-3-phenyl-5-trifluormethyl-indol-2-nitril   5-Methoxy-1 -methyl-3-phenyl-indol-2-nitril   
1   -Äthyl-5-methylsulfonyl-3-phenyl-indol-2-nitril   
1 -Methyl-5-methylsulfonyl-3 -phenyl-indol-2-nitril
5-Äthylsulfonyl-1   -methyl-3-phenyl-indol-2-nitril   
1 -Methyl-3-phenyl-5-trifluormethyl-indol-2-nitril 3-(o-Fluorphenyl)- 1 -methyl-5-trifluormethyl-indol-2  -nitril   3-(o-Fluorphenyl)    1 -methyl-5-methylsulfonyl-indol-2  -nitril 3-(o-Chlorphenyl)-5-dimethylamino-1 -methyl-indol-2  -nitril 5-Dimethylamino-   1 -methyl-3-(o-trifluormethyl)-indol-2-     -nitril.



   W. Zu einer Suspension von 8,5 g Lithiumalumi niumhydrid in 400 cm3 wasserfreiem Äther gibt man portionenweise 7 g 5-Methyl-3-phenyl-indol-2-carbox amid hinzu und erhitzt das Gemisch während 4 Stunden unter Rückfluss. Nach dem Kühlen wird das überschüs sige Hydrid durch Zugabe von Äthylacetat und feuchtem Äther, und anschliessend durch Wasser zersetzt.



   Das erzielte Gemisch wird filtriert und das Filtrat mit
50cm3   12%iger    Salzsäure angesäuert. Der Niederschlag wird durch Filtrieren gesammelt und getrocknet, wobei man 2-Aminomethyl-5-methyl-3-phenyl-indol-chlorhydrat erhält. Durch Umkristallisieren aus Äthanol gelangt man zu farblosen Nadeln vom Schmelzpunkt 2400C (unter
Zersetzung).



   X. Eine Mischung von   ll,llg    Lithiumaluminium hydrid, 400 cm3 wasserfreiem Tetrahydrofuran und 9,7 g
5-Methoxy-3-phenyl-indol-2-carboxamid wird während
4 Stunden unter Rückfluss und unter Rühren erhitzt.



  Nach dem Stehenlassen über Nacht bei Zimmertemperatur werden 130cm3 Wasser tropfenweise dem Reaktionsgemisch zugesetzt. Das erzielte Gemisch wird filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird in 40 cm3 Äthanol gelöst und mit äthanolischem Chlorwasserstoff behandelt. Nach dem Stehenlassen während 2 Stunden bei Zimmertemperatur wird das Gemisch eingeengt und der Äther entfernt. Nach dem Kühlen wird der Niederschlag durch Filtrieren gesammelt. Auf diese Weise erhält man   2-Aminomethyl -5-    methoxy-3-phenyl-indol-hydrochlorid vom Schmelzpunkt    > 3000C    erhalten.



   In ähnlicher Weise gelangt man zu den folgenden Verbindungen: 2-Aminomethyl-6- oder   -4-methoxy-3 -phenyl-indol    2-Aminomethyl-5-brom-6- oder -4-methoxy-3-phenyl  -indol   2-Aminomethyl-3 -phenyl-5-trifluormethyl-indol    2-Aminomethyl-3-phenyl-6-   oder -4-trifluormethyl-indol    2-Aminomethyl-5 -methylsulfonyl-3-phenyl-indol   2Aminomethyl- 5-äthylsulfonyl-3 -phenyl-indol 2-Aminomethyl-5-dimethylamino-3-phenyl-indol 2-Aminomethyl-5-diäthylamino-3-phenyl-indol    2-Aminomethyl-3-phenyl-5-piperidino-indol 2-Aminomethyl-3 -(o-chlorphenyl)-5-methyl-indol 2-Aminomethyl-3-(o-chlorphenyl)-5-methoxy-indol   2-Aminomethyl-3 - (o-chlorphenyl)-5-dimethylamino-     -indol   2-Aminomethyl-3 - (o-fluorphenyl)-5 -methyl-indol 2-Aminomethyl-3 - (o-fluorphenyl)

  -5-methoxy-indol    2-Aminomethyl-3-(o-fluorphenyl)-5-trifluormethyl-indol   2-Aminomethyl-3- (o-fluorphenyl)-5-methylsulfonyl-indol    2-Aminomethyl-3-(o-fluorphenyl)-5-dimethylamino-indol   2-Aminomethyl- 1 ,5-dimethyl-3-phenyl-indol    2-Aminomethyl-5 -methoxy- 1 -methyl-3 -phenyl-indol 2-Amniomethyl- 1 -äthyl-5 -methylsulfonyl-3 -phenyl-indol 2-Aminomethyl- 1 -methyl-5 -methylsulfonyl-3-phenyl  -indol 2-Aminomethyl- 5-äthylsulfonyl- 1 -methyl-3 -phenyl-indol 2-Aminomethyl- 1 -methyl-3 -phenyl-5 -trifluormethyl  -indol   2-Aminomethyl-3-(o-fluorphenyl)-    1 -methyl-5-trifluor methyl-indol 2-Aminomethyl-3-(o-fluorphenyl)-   1-methyl-5-methyl-    sulfonyl-indol   2-Aminomethyl-3-(o-chlorphenyl)

  -5-dimethylamino    1   -methyl-indol 2-Aminomethyl-5-dimethylamino- 1   -methyl-3-(o-trifluor    methyl)-indol   2-Aminomethyl-5,6-dimethyl-3-phenyl-indol 2-Aminomethyl-5,6-dimethoxy-3-phenyl-indol    2-Aminomethyl-5-chlor-7-methyl-3-phenyl-indol 2-Aminomethyl-5-methyl-7-nitro -3 -phenyl-indol   2-Aminomethyl-5 -methyl-3- (p-tolyl)-indol    2-Aminomethyl-5-methyl-3   -(p-methoxyphenyl) -indol    2-Aminomethyl-5-methyl-3 -(p-nitrophenyl) -indol sowie deren Chlorhydrate, Bromhydrate, Sulfate und Acetate.



   Y. Zu einer Suspension von 2g Lithiumaluminium hydrid in   300cm3    trockenem Äther gibt man tropfen weise 3,5 g   5-Methoxy-l-methyl-3-phenyl-indol-2-carbo-    nitril unter Rühren hinzu. Nach dieser Zugabe wird das
Gemisch während 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt.



   Dann wird das Reaktionsgemisch mit Eis gekühlt, tropfenweise mit Wasser versetzt und die ätherische   Schicht abgetrennt, mit   Natriumsulfat    getrocknet und hierauf das Lösungsmittel   abdestilliertJ    wobei man 3,2 g 2-Aminomethyl-5-methoxy-1-methyl-3-phenyl-indol erhält. Zu einer Lösung von   2-Aminomethyl-5-methoxy-    -1-methyl-3-phenyl-indol in Äther gibt man 10%ige Salzsäure hinzu und   schüttelt    das Gemisch. Der gebildete Niederschlag wird durch Filtrieren gesammelt, wobei man 2-Aminomethyl-5-methoxy-1-methyl-3-phenyl-indol -hydrochlorid erhält. Durch Umkristallisieren aus Äthanol gelangt man zu Kristallen mit   einem    300 C übersteigenden   Schmelzpunkt.   



   Z. Zu einer Suspension von   2 g    Lithiumaluminiumhydrid in 300 cm3 gibt man tropfenweise 3,6 g 1,5-Dimethyl-3-phenyl-indol-2-nitril unter Rühren hinzu. Nach dieser Zugabe wird das Reaktionsgemisch während 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird hierauf mit Eis gekühlt, mit Wasser versetzt, die ätherische Schicht wird abgetrennt, mit Natriumsulfat getrocknet und die ätherische Lösung mit   10%      Salz-    säure versetzt. Dann wird das Gemisch kräftig geschüttelt.



   Der gebildete Niederschlag wird durch Filtrieren ge- sammelt, wobei man 2-Aminomethyl-1,5-dimethyl-3-phe  nyl-indol-hydrochlorid    vom Schmelzpunkt 260 bis 270 C (unter Zersetzung) erhält.



   In ähnlicher Weise gelangt man zu den folgenden Verbindungen: 2-Aminomethyl-6- oder -4-methoxy-3-phenyl-indol   2-Aminomethyl-5-brom-6-    oder   -4-methoxy-3-phenyl-     -indol 2-Aminomethyl-3   -phenyl-5-trifluormethyI-indol      2-Aminomethyl-3-phenyl-6-    oder   -4-trifluormethyl-indol    2-Aminomethyl-5-methylsulfonyl-3-indol 2-Aminomethyl-5-äthylsulfonyl-3-phenyl-indol   2-Aminomethyl-5-dimethylamino-3    -phenyl-indol 2-Aminomethyl-5-diäthylamino-3-phenyl-indol 2-Aminomethyl-3-phenyl-5-piperidino-indol 2-Aminomethyl-3-(o-chlorphenyl)-5-methyl-indol 2-Aminomethyl-3-(o-chlorphenyl)-5-methoxy-indol 2-Aminomethyl-3-(o-chlorphenyl)-5-dimethylamino  -indol 2-Aminomethyl-3-(o-fluorphenyl)-5-methyl-indol 2-Aminomethyl-3-(o-fluorphenyl) 

  -5-methoxy-indol 2-Aminomethyl-3-(o-fluorphenyl)-5-trifluormethyl-indol 2-Aminomethyl-3-(o-fluorphenyl)-5-methylsulfonyl-indol 2-Aminomethyl-3-(o-fluorphenyl)-5-dimethylamino  -indol   2-Aminomethyl-5-methoxy-    1   -methyl-3-phenyl-indol    2-Aminome 7-Piperidino-5-phenyl-   1,3-dihydro-2H-l .4-benzodiaze-    pin-2-on 5-(o-Chlorphenyl)-7-methoxy-   1 ,3-dihydro-2H- 1 ,4-benzo-       diazepin-2-on    5-(o-Chlorphenyl)-7-methyl-1,3-dihydro-2H-1 ,4-benzo diazepin-2-on   5-(o-Chlorphenyl)-7-dimethylamino-1,3-dihydro-2H-1,4-     -benzodiazepin-2-on   5-(o-Fluorphenyl)-7-methyl-      1    ,3-dihydro-2H-1,4-benzo diazepin-2-on 5-(o-Fluorphenyl)-7-methoxy-1,3-dihydro-2H-1,

  4-benzo diazepin-2-on   5 -(o-Fluorphenyl)-7-methylsulfonyl 1,3 dihydro-2H- 1,4-     -benzodiazepin-2-on 5-(o-Fluorphenyl)-7-dimethylamino- 1,3-dihydro-2H- 1,4  -benzodiazepin-2-on 1 ,7-Dimethyl-5-phenyl-   1,3 -dihydro-2H-    1,4   -benzodiaze-    pin-2-on 7-Methoxy-1-methyl-5-phenyl-1,3-dihydro-2H-1,4  -benzodiazepin-2-on 1 -Äthyl-7-methylsulfonyl-5-phenyl-1,3-dihydro-2H-1,4  -benzodiazepin-2-on   l-Methyl-7-methylsulfonyl-5-phenyl-1,3-dihydro-2H-1,4-     -benzodiazepin-2-on 7-Äthylsulfonyl-1-methyl-5-phenyl-1,3-dihydro-2H-1,4  -benzodiazepin-2-on   1 -Methyl-5-phenyl-7-trifluormethyl-1,3-dihydro-2H-1,4-     -benzodiazepin-2-on 5-(o-Fluorphenyl)-1-methyl-7-trifluorphenyl-1,3-dihy dro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on   5-(o-Eluorphenyl) 1 -methyl-7-methylsulfonyl 1 ,

  3-dihy- dro-2H- 1 ,4-benzodiazepin-2-on 5-(o-Chlorphenyl)-7-dimethylamino- -methyl-1,3-dihy dro-2H- 1 ,4-benzodiazepin-2-on    7-Dimethylamino- l-methyl-5-(o-trifluormethyl)-1,3-di   hydro-2H- 1 ,4-benzodiazepin-2-on 7,8-Dimethyl-5-phenyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiaze-    pin-2-on 7,8-Dimethoxy-5-phenyl-   1 ,3-dihydro-2H-1 ,4-benzodi-    azepin-2-on 7-Chlor-9-methyl-5-phenyl- 1,3-dihydro-2H-1 ,4-benzo diazepin-2-on 7-Methyl-9-nitro-5-phenyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzo diazepin-2-on 7-Methyl-5-(p-tolyl)-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin  -2-on   7-Methyl-5-(p-methoxylphenyl)-1,3-dihydro-2H-1,4-     -benzodiazepin-2-on 7-Methyl-5-(p-nitrophenyl)-   1,3 -dihydro-2H- 1 ,4-benzo-    diazepin-2-on.

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH
    Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepinderivaten der Formel EMI19.1 worin R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R1 einen Alkyl-, Alkoxy-, Halogenalkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkylsulfonylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Dialkylaminogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffato- men je Alkylgruppe oder eine Piperidinogruppe, R2 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Alkyl-, Alkoxyoder Halogenalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder die Nitrogruppe, und RS ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Alkyl-, Alkoxy- oder Halogenalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 2-Aminomethylindolderivat der Formel EMI19.2 oder ein Salz davon mit einem Oxydationsmittel umsetzt.
    UNTERANSPRUCH Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man das erhaltene Benzodiazepinderivat der Formel (I) mit einer Säure behandelt, um ein Salz davon zu erhalten.
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