AT301552B

AT301552B - Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepinen bzw. von Salzen hievon

Info

Publication number: AT301552B
Application number: AT405669A
Authority: AT
Original assignee: Sumitomo Chemical Co
Priority date: 1968-04-26
Filing date: 1969-04-25
Publication date: 1972-09-11

Description

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepinen der allgemeinen Formel
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in welcher Ei Wasserstoff, ein Halogen, eine niedere Alkylgruppe mit bis zu vier C-Atomen, eine niedere Alk- oxygruppe mit bis zu 4 C-Atomen oder die Trifluormethylgruppe, reine niedere Alkylgruppe mit bis zu 6 C-Aromen oder eine Aralkylgruppe und R Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe mit bis zu 4 C-Atomen, eine
Aralkylgruppe, eine Cycloalkylalkylgruppe oder eine gegebenenfalls halogensubstituierte Phenylgruppe ist, bzw. von Salzen hievon.

Die erfindungsgemäss herstellbarenBenzndiazepine stellen zum Teil neue Verbindungen dar.
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p-Fluorbenzyl-, p-Nitrobenzyl- und Phenäthylgruppe und als Cycloalkylalkylgruppe vorzugsweise eine Cyclopropylmethyl- oder Cyclopentylmethylgruppe auftreten.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepinen der allgemeinen Formel I, bzw. von Salzen hievon ist gemäss der Erfindung dadurch gekennzeichnet, dass ein 2-Aminomethyl-indol der allgemeinen Formel
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in welcher R , fL und li die für Formel I angegebene Bedeutung besitzen, oder ein Salz hievon, oxydiert wird.

Benzodiazepine der allgemeinen Formel I, welche zum Teil neu sind, sind ausgesprochen stark wirksame Muskelrelaxantia, Tranquillisatoren, Antispasmotika und Hypnotika und damit von besonderem Wert für die Medizin.

Im Rahmen des erfindungsgemässen Verfahrens herstellbare neue Benzodiazepine besitzen die allgemeine Formel
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Rlmotika und Hypnotika. Diese neuen Benzodiazepine der allgemeinen Formel Ib können in üblicher Weise zusammen mit pharmazeutisch verträglichen Trägern therapeutisch verwendet werden,
Benzodiazepine der allgemeinen Formel I, in welcher R ein Halogen, 1) eine niedere Alkylgruppe oder eine Aralkylgruppe und R Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe iet, sind Gegenstand der franz.

Patent-
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-Jdanibenzonitril übergeführt wird, das mit einer Alkyl-oder Aralkylmagnesiumverbindung umgesetzt wird, worauf die erhaltene Magnesiumverbindung mit verdünnter Salzsäure zersetzt, das entstandene o-Aminoarylketon mit einem Halogenacetylhalogenid umgesetztund das entstandene Halogenacetamidoarylketon mit Ammoniak umgesetzt wird, wobei erforderlichenfalls das erhaltene Benzodiazepin N-alkyliert wird.

Es wurde nun gefunden, dass abweichend von der bekannten Arbeitsweise Benzodiazepine der allgemeinen Formel I im Rahmen einer glatt verlaufenden und wirtschaftlich durchführbaren Umsetzung mit überraschend hohen Ausbeuten und in hoher Reinheit durch-Oxydation von2-Aminomethyl-indolen der allgemeinen Formel II, oder eines Salzes hievon, hergestellt werden können. Eine solche Erweiterung eines 5gliedrigen Ringsystems zu einem 7gliedrigen Ringsystem ist in der Literatur bisher weder beschrieben noch nahegelegt worden. Die dem erfindungsgemässen Verfahrens zugrundeliegende Reaktion ermöglicht eine wertvolle Bereicherung des Standes der Technik.

Die im Rahmen des erfindungsgemässen Verfahrens als Ausgangsstoffe verwendeten 2-Aminomethyl-indole der allgemeinen Formel Il sind neue Verbindungen und können in einfacher Weise durch Reduktion eines Indol- - 2-carbonsäurederivats der allgemeinen Formel
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in welcher R, R und R3 die für Formel I angegebene Bedeutung besitzen, Y Wasserstoff oder eine Hydroxygruppe und W Sauerstoff oder Schwefel bedeutet, hergestellt werden.

Verbindungen der allgemeinen Formel ni sind ebenfalls neue Verbindungen und können aus Indol-2-carbonsäuren bzw. Indol-2-carbonsäureestern der allgemeinen Formel
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in welcher R, R und R3 die oben angegebene Bedeutung besitzen und R Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe mit bis zu 4 C-Atomen bedeutet, durch Umsetzung mit Ammoniak oder Hydroxylamin hergestellt werden. Diese Arbeitsweise wird durch das Reaktionsschema :
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erläutert, in welchem Ri, H :, R,, R , Y und W die bereits angegebene Bedeutung besitzen.

Alle diese Umsetzungen verlaufen glatt und liefern in für die Praxis vorteilhafter Weise die gewünschten Verbindungen mit hoher Ausbeute.

Indol-2-carbonsäurederivate der allgemeinen Formel V können nach der von Fischer angegebenen Methode durch Cyclisieren von Phenylhydrazonen der allgemeinen Formel
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in welcher R1, R2, R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung besitzen und erforderlichenfalls Hydrolyse des Reaktionsproduktes hergestellt werden.

Phenylhydrazone der allgemeinen Formel VI können durch Umsetzung einer entsprechend substituierten Brenztraubensäure mit einem entsprechend substituierten Phenylhydrazin hergestellt werden. Jene Phenylhydrazone der allgemeinen Formel VI, in welchen R, Wasserstoff und R eine niedere Alkylgruppe ist, können auch nach der von Japp und Klingemann angegebenen Methode durchKuppeln eines entsprechenden Diazoniumsalzes im neutralen oder leicht sauren Milieu an einen a-Alkyl-oder ct-Aralkyl-acetessigsäureester hergestellt werden.

Neue, N-substituierte Indol-2-carbonsäuren. bzw. Ester hievon, der allgemeinen Formel
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in welcher R,, und R. die oben angegebene Bedeutung besitzen und R, eine niedere Alkylgruppe, eine Aralkylgruppe, eine Cycloalkylgruppe oder eine gegebenenfalls halogensubstituierte Phenylgruppe ist, können auch durch Umsetzung einer Indol-2-carbonsäure, bzw. eines Esters hievon, der allgemeinen Formel
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in welcher R R und R die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit einem reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der allgemeinen Formel Rs-OH, (VII) in welcher R, die oben angegebene Bedeutung besitzt, hergestellt werden.

Beispiele von für den angegebenen Zweck besonders geeigneten reaktionsfähigenEsternsindEster von Halogenwasserstoffsäuren, beispielsweise Methyliodid, Methylbromid, Methylchloird, Äthyljodid, n-Propyliodid, Isopropylbromid, n-Butylbromid, Isobutylchlorid, tert.-Butylbromid, Brombenzol, o-Chlorbrombenzol, p-Chlorbrombenzol, o-Fluorbrombenzol, Benzyl- chlorid, Benzylbromid, o-Chlorbenzylbromid, Cyclopropylmethylbromid und o-Fluorbenzylbromid, Arylsulfonsäureester, beispielsweise p-Toluolsulfonsäureester und leicht zugängliche Schwefelsäureester, beispielsweise Dimethylsulfat und Diäthylsulfat.

Diese Umsetzung einer Indol-2-carbonsäure. bzw. eines Esters hievon, der allgemeinen Formel V-b mit einem reaktionsfähigen Ester der allgemeinen Formel VII wird zweckmässig in Gegenwart einer Base oder alternativ durch Umsetzung eines Metallsalzes der entsprechenden Säure, welches durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel V-b mit einer entsprechenden Base hergestellt worden war, mit einem reaktionsfähigenEsterder allgemeinen Formel VII vorgenommen.

Für diesen Zweck brauch-

bare Basen sind unter anderem Alkalimetallhydroxyde wie Natriumhydroxyd und Kaliumhydroxyd, Alkalimetallkarbonate wie Kaliumkarbonat, Alkalimetallhydride wie Natriumhydrid, Alkalimetallalkoxyde wie Natriummethoxyd, Natriumäthoxyd und Kaliummethoxyd, und Alkalimetallamide wie Natriumamid, Kaliumamid und Lithiumamid. Gegebenenfalls kann die Umsetzung noch durch Zusatz eines Katalysators, beispielsweise Kupferpulver, Kupfersalze, Silberoxyd oder Kaliumiodid beschleunigt werden.

Die Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels, beispielsweise Wasser, Aceton, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd, Nitrobenzol, Pyridin, Picolin oder Chinolin, vorgenommen. Die Reaktionstemperatur liegt in der Regel zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels.

Indol-2-carbonsäuren der allgemeinen Formel
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in welcher Rt, R und R die oben angegebene Bedeutung besitzen, können auch durch Hydrolyse eines Indol-2- - carbonsäureesters der allgemeinen Formel
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hergestellt werden. Die Umsetzung wird hiebei in Gegenwart von Wasser und/oder eines Alkanols, beispielsweise Methanol oder Äthanol, vorgenommen, wobei vorzugsweise in Anwesenheit eines Hydrolysereagens gearbeitet wird.

Als Hydrolysereagens kann beispielsweise eine Mineralsäure wie Salzsäure oder Schwefelsäure, in Alkalimetallhydroxyd wie Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd, ein Alkalimetallkarbonat, wie Natriumkarbonat, ein Erdalkalimetallhydroxyd wie Bariumhydroxyd oder Kalziumhydroxyd, oder eine Ammoniumver- ) indung wie Ammoniumhydroxyd od. dgl. verwendet werden. Vorzugsweise werden Alkalimetallhydroxyde oder Malkalimetallhydroxyde verwendet. Die Umsetzung kann zwar bei Raumtemperatur vorgenommen werden, vird jedoch vorzugsweise bei erhöhter Temperatur vorgenommen.

Nach den oben angegebenen Methoden wurden unter anderem folgende Indol-2-carbonsäurederivate hergestellt :
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-Methyl-3-benzyl-5-chlor-indol-2-carbonsäureäthylesterl, 3-Dimethyl-5-chlor-indol-2-carbonsäure 1, 3-Dimethyl-5-methoxy-indol-2-carbonsäure

1, 3, 5-Trimethyl-indol-2 -carbonsäure l, 3-Dimemyl-5-trifluormethyl-indol-2-carbonsäure
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(n-propyl)-5-chlor-indol-2-carbonsäure1- (o-Fluorphenyl)-3-methyl-5-chlor-indol-2-carbonsäure
Bei Herstellung von Indol-2-carbonsäurederivaten der allgemeinen Formel in können als Ausgangsstoffe nicht nur Indol-2-carbonsäuren oder Ester der allgemeinen Formel V sondern auch Säurehalogenide solcher Ester oder Säureanhydride (auch gemischte Anhydride)

verwendet werden. Beispiele für brauchbare Säurehalogenide sind die entsprechenden Säurechloride und Säurebromide. Als Ester können unter anderem der Methyl-, Äthyl-, Isopropyl-, tert.-Butyl-, Gyanomethyl-oder p-Nitrophenylester verwendet werden. Als Säureanhydride können beispielsweise gemäss "Organic Reactions", Bd. 12 [1962], S. 1. 57, herstellbare gemischte Säureanhydride verwendet werden. Solche reaktionsfähige Derivate von Indol-2-carbonsäuren der allgemeinen Formel V können in an sich bekannter Weise hergestellt werden. Säurehalogenide können unter anderem durch Umsetzung einer Indol-2-carbonsäure der allgemeinen Formel V mit einem Halogenierungsmittel hergestellt werden, wobei in Anwesenheit oder Abwesenheit eines Lösungsmittels gearbeitet werden kann.

Beispiele für zu diesem Zweck brauchbare Halogenierungsmittel sind Thionylchlorid, Phosphortrichlorid, Phosphortribromid, Phosphorpentachlorid, Phosphoroxychlorid, und Phosgen. Beispiele für brauchbare Lösungsmittel sind Benzol, Toluol, Äther, Chloroform, Methylenchlorid und Tetrachlorkohlenstoff. Gewünschtenfalls kann die Umsetzung durch Zusatz eines basisch reagierenden Stoffes, beispielsweise Dimethylformamid, gefördert werden. In diesem Fall ist als Ausgangsstoff nicht nur die freie Carbonsäure sondern auch ein Metallsalz derselben verwendbar. Die gewünschte Verbindung wird nach Abtreiben des Lösungsmittels und Entfernen überschüssigen Halogenierungsmittels (sofern noch vorhanden) durch Extraktion mittels eines inerten Lösungsmittels isoliert.

Es ist jedoch nicht in allen Fällen erforderlich das erhaltene Indol-2-carbonsäurehalogenid vor seiner Umsetzung zu Indol-2-carbonsäure- J derivaten der allgemeinen Formel III zu isolieren oder zu reinigen.

Die Umsetzung eines Indol-2-carbonsäurederivats der allgemeinen Formel V, bzw. anderer reaktionsfähiger Derivate dieser Indol-2-carbonsäuren, mit Ammoniak oder Hydroxylamin wird vorzugsweise in Anwesenheit eines Lösungsmittels, beispielsweise Methanol, Äthanol, Äther, Aceton, Benzol, Toluol, Xylol, Chlorbenzol, Chloroform od. dgl. organische Lösungsmittel oder in flüssigem Ammoniak, vorgenommen. Im Rahmen der hier in Frage kommenden Umsetzung kann Ammoniak dem Reaktionsgemisch in Form einer alkoholischen, beispielsweise methanolischen oder äthanolischen, oder wässerigen Lösung zugesetzt oder in das Reaktionsgemisch als Gas eingeleitet werden.

Da die Umsetzung in der Regel bei Raumtemperatur abläuft, ist es nicht stets erforderlich das Reaktionsgemisch zu erwärmen oder zu kühlen, jedoch kann die Reaktionsgeschwindigkeit nach Bedarf durch Erwärmen oder Kühlen gesteuert werden. Wenn statt des Ammoniaks Hydroxylamin oder ein Salz desselben verwendet wird um die gewünschte Hydroxamsäure zu erhalten, wird zweckmässig ebenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels, beispielsweise einem Alkohol, gearbeitet. Verbindungen der allgemeinen Formel III, in welchen W Schwefel bedeutet, können beispielsweise durch Umsetzung von Indol-2- - carbonsäurederivaten der allgemeinen Formel III, in welchen W Sauerstoff ist, mit Phosphorpentasulfid hergestellt werden.

N-Substituierte Indol-2-carboxamide der allgemeinen Formel
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in welcher R, R und Rs die oben angegebene Bedeutung besitzen, können auch durch Umsetzung eines Indol- - 2-carboxamids der allgemeinen Formel
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in welcher R und R die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit einem reaktionsfähigen Ester eine Verbindung der allgemeinen Formel VII hergestellt werden. Die Umsetzung kann in ähnlicher Weise vorgenommen werden wie die Herstellung von Indol-2-carbonsäurederivaten der allgemeinen Formel V-a aus Indol-2-carbonsäurederivaten der allgemeinen Formel V-b. Die nach dem oben beschriebenen Verfahren herstellbaren Verbindungen sind neu.

Nach dem oben angegebenen Verfahren wurden unter anderem folgende Indol-2-carbonsäurederivate hergestellt :
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So hergestellte Indol-2-carbonsäurederivatekönnen wie erwähnt durch Reduktion in 2-Aminomethyl-indole der allgemeinen Formel 11 übergeführt werden. Die Reduktion kann hiebei elektrolytisch oder katalytisch oder unter Verwendung von Metallhydridkomplexen wie Lithiumaluminiumhydrid und/oderBorhydrid oder Gemischen dieser Hydride mit Aluminiumchlorid, Ferrichlorid, Bortrifluorid, Chlorwasserstoff od. dgl., vorgenommen werden. Bevorzugt zu verwendende Reduktionsmittel sind Metallhydridkomplexe und unter diesen wieder Lithiumaluminiumhydrid, ein Gemisch aus Lithiumaluminiumhydrid und Aluminiumchlorid, ein Gemisch aus Natriumborhydrid und Aluminiumchlorid oder ein Gemisch aus Natriumborhydrid und Bortrifluorid, da solche Reduktionsmittel leicht zu handhaben sind und sehr selektiv wirken.

So hergestellte Aminomethylindoleder allgemeinen Formel II können durch Behandlung mit einer Säure, beispielsweise einer Mineralsäure wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, in Säureadditionssalze übergeführt werden.

2-Aminomethylindole der allgemeinen Formel II sind neue Verbindungen mit ausgeprägter Depressionswirkung auf das Zentralnervensystem.

2-Aminomethyl-indole der allgemeinen Formel n können in guter Ausbeute auch durch Dehydratisieren eines entsprechenden Amids zum Nitril und Reduktion des Nitrils hergestellt werden, wie durch das folgende Reaktionsschema erläutert wird.
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in welchem R, R und ru die oben angegebene Bedeutung besitzen. Im Zuge der ersten Umsetzungsstufe können als Dehydratisierungsmittel Phosphorhalogenide, beispielsweise Phosphoroxychlorid, Phosphortrichlorid oder Phosphorpentachlorid oder Säurechloride, beispielsweise p-Toluolsulfonsäurechlorid, Methansulfonsäurechlorid, Acetylchlorid, Thionylchlorid, Benzyloxychlorid, Carbobenzyloxychlorid verwendet werden.

Die Umsetzung

kann in Gegenwart oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels vorgenommen werden, wobei als Lösungsmittel unter Umständen das Dehydratisierungsmittel selbst dienen kann. Die Umsetzung wird vorzugsweise bei erhöhter Temperatur vorgenommen. Nach abgeschlossener Umsetzung kann die gewünschte Verbindung aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden.

N-substituierte Indol-2-carbonitrile der allgemeinen Formel
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in welcher R, R, und R, die oben angegebene Bedeutung besitzen, können auch durch Umsetzung eines Indol- - 2-carbonitrils der allgemeinen Formel
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in welcher R und R2 die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit einem reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der allgemeinen Formel VII hergestellt werden. Hiebei kann in ähnlicher Weise vorgegangen werden wie bei der Herstellung von Indol-2-carbonsäurederivaten der allgemeinen Formel V-a.

Indol-2-carbonitrile der allgemeinen Formel IV können in der für die Reduktion von Nitrilen zu Aminen üblichen Weise in die entsprechenden 2-Aminomethyl-indole der allgemeinen Formel II übergeführt werden.

Die Reduktion der Carbonitrile kann beispielsweise elektrolytisch, mittels Alkalimetallen in alkoholischer Lösung, katalytisch unter Verwendung von Palladium-, Nickel-oder Platinkatalysatoren, mittels Chromoacetat oder unter Verwendung von Metallhydridkomplexen wie Lithiumaluminiumhydrid oder Borhydrid oder Gemischen dieser Hydride mit sauer reagierenden Stoffen wie Aluminiumchlorid, Ferrichlorid, Bortrifluorid, Chlorwasserstoff od. dgl., vorgenommen werden. Vorzugsweise wird als Reduktionsmittel Lithiumaluminiumhydrid, ein Gemisch aus Lithiumaluminiumhydrid und Aluminiumchlorid, ein Gemisch aus Natriumborhydrid und Aluminiumchlorid oder ein Gemisch aus Natriumborhydrid und Bortrifluorid verwendet, da solche Reduk- tionsmittel leicht handzuhaben sind und sehr selektiv wirken.

In der angegebenen Weise können sowohl N-substituierte als auch am Indolstickstoff nicht substituierte Indol-2-carbonitrile, also Nitrile der Formel IV-a und IV-b zu entsprechenden N-substituierten oder am Indol-
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und die Hydrochloride, Hydrobromide und Sulfate dieser Verbindungen.

Als erfindungsgemässer Verfahrensschritt zur Herstellung von Benzodiazepinen der allgemeinen Formel I kann ein in der oben angegebenen Weise hergestelltes 2-Aminomethyl-indol der allgemeinen Formel II oder ein Salz hievon, oxydiert werden, wobei als Oxydationsmittel unter anderem Ozon, Wasserstoffsuperoxyd, eine
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der Regel bereits bei Raumtemperatur, jedoch kann die Reaktionstemperatur auch höher oder niedriger gewählt werden, um die Umsetzung in der gewünschten Weise zu beeinflussen. Als Oxydationsmittel wird vorzugsweise Chromsäure oder Ozon verwendet. Die Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels, beispielsweise Wasser, Aceton, Tetrachlorkohlenstoff, Essigsäure, Schwefelsäure od. dgl., vorgenommen, wobei das Lösungsmittel zweckmässig im Hinblick auf das verwendete Oxydationsmittel ausgewählt wird.

Das Oxy- dationsmittel wird in zumindest der stöchiometrischen Menge verwendet. Die Reaktionstemperatur wird in Abhängigkeit vom Oxydationsmittel gewählt.

Falls die Oxydation unter Verwendung von Chromsäure als Oxydationsmittel und unter Verwendung von Essigsäure als Lösungsmittel durchgeführt wird, wird die Chromsäure vorzugsweise in der 2-'bis 3 fachen Menge der äquimolaren Menge verwendet und bei Raumtemperatur gearbeitet, wobei in eine Lösung bzw. Suspension des ausgewählten 2-Aminomethyl-indols der allgemeinen Formel II das Oxydationsmittel unter Rühren eingebracht wird. Die Umsetzung ist in der Regel innerhalb etwa 24 abgeschlossen.

Falls als Oxydationsmittel Ozon verwendet wird, wird die Umsetzung vorzugsweise bei Raumtemperatur vorgenommen, wobei durch eine Lösung bzw. Suspension eines 2-Aminomethyl-indols in einem Lösungsmittel wie Ameisensäure, Essigsäure, Tetrachlorkohlenstoff od. dgl., Ozon unter Rühren hindurchgeleitet wird. Aus dem Reaktionsgemisch kann, gegebenenfalls nach Neutralisation des Reaktionsgemisches, rohes Benzodiazepin durch Extraktion und Eindampfen des Extrakts zur Trockne gewonnen werden. Das so isolierte Benzodiazepin kann gewünschtenfalls durch übliches Umkristallisieren, beispielsweise aus Äthanol, Isopropanol od. dgl., weiter gereinigt werden.

So hergestellte Benzodiazepine der allgemeinen Formel I können durch Behandlung mit Mineralsäure, beispielsweise Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure oder Chromsäure, oder durch Behandlung mit organischen Säuren, beispielsweise Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Ameisensäure oder Essigsäure, in Säureadditionssalze übergeführt und in dieser Form isoliert werden.

In der angegebenen Weise können sowohl N-substituierte als auch am Indolstickstoff nicht substituierte 2-Aminomethyl-indole der allgemeinen Formel II-a bzw. II-b zu den entsprechenden N-substituierten bzw. am in Frage kommenden Stickstoff nicht substituierten Benzodiazepinen der allgemeinen Formel
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Die Erfindung wird im folgenden durch Ausführungsbeispiele näher erläutert
Beispiel 1:

Zu einer Lösung von 0,6 g 1-Phenyl-2-aminomethyl-3-methyl-5-chlor-indol, Hydrochlorid in 20 ml Eisessig wurde 1 mu 30%igues Wasserstoffsuperoxyd und 0, 5 ml einer legen wässerigen Ammonmolyb- datlösung gegeben, worauf das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, dann mit wässerigem
Ammoniak alkalisch gestellt und schliesslich mit Methylenchlorid extrahiert wurde. Die erhaltenen Extrakte wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit, worauf der erhaltene Rückstand durch Chromatographieren über Silikagel gereinigt wurde.

Es würde so l-Phenyl-5-methyl-7-chlor-1, 3-dihydro-2H-l, 4-benzodiazepin-2-on in Form eines Öls erhalten, das bei Be- handlung mit überschüssigem Chlorwasserstoff in ätherischer Lösung das Hydrochlorid lieferte. Durch Umkristallisieren des Hydrochlorids aus Methanol-Aceton wurden farblose Nadeln mit Fp. = 202 bis 204 C (Zers.) erhalten.

Das als Ausgangsstoff benötigte 1-Phenyl-2-aminomethyl-3-methyl-5-chlor-indol, Hydrochlorid wurde wie folgt hergestellt. Ein Gemisch aus 31 g p-Chloranilin, 60 ml konz. Salzsäure und 60 ml Wasser wurde durch Erwärmen in eineLosung übergeführt und nach demKühlen auf 00C tropfenweise bei 3 bis 50C und unter Rühren mit einer Lösung von 80, 2 g Natriumnitrit in 45 ml Wasser versetzt, worauf das erhaltene Gemisch unter Rühren und Kühlen einem eiskalten Gemisch aus 31, 6 ga-Äthyl-acetessigsäureäthylester, 82 g Natriumacetat und 70%igem wässerigem Äthanol zugesetzt und das nunmehr vorliegende Gemisch weitere 4 h bei 0 bis 5 C gerührt wurde.

Das Reaktionsgemisch wurde nun mit Äther extrahiert, worauf die erhaltenen Extrakte miteinander vereinigt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und vom Lösungsmittel befreit wurden. Der hiebei erhaltene Rückstand wurde zusammen mit 20% iger ähanolischer Schwefelsäure 5 h auf Rückfluss erhitzt. Beim Abkühlen des Gemisches entstand ein Niederschlag, der nach dem Abfiltrieren aufeinanderfolgend mit Wasser und einer geringen Menge an Petroläther gewaschen und dann getrocknet wurde. Es wurde so 3-Methyl-5-chlor- -indol-2-carbonsäureäthylester erhalten, der durch Umkristallisieren aus Benzol in farblose Nadeln vom Fp. = 162 bis 1630C übergeführt wurde.

Ein Gemisch aus 1 g 3-Methyl-5-chlor-ndol-2-carbonsäureäthylester, 15 ml Brombenzol, 1 g wasserfreien Kaliumkarbonats und 0, 1 g Cuprobromid wurde 3, 5 h auf Rückfluss erhitzt, anschliessend gekühlt und filtriert, wobei der Filterrückstand mit Benzol gewaschen wurde. Vom mit den Waschflüssigkeiten vereinigten Filtrat wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgetrieben. Der hiebei erhaltene Rückstand wurde in Chloroform gelöst, worauf die Lösung über Silikagel chromatographiert wurde. Beim Eluieren der Kolonne mit Chloroform wurden 0, 9 g 1-Phenyl-3-methyl-5-chlor-indol-2-carbonsäureäthylester in Form eines blassgelben Öls erhalten, das die für die Carbonylgruppe der Estergruppe typische Infrarotabsorption bei 1710 cm-, jedoch nicht die für eine NH-Gruppe typische Infrarotabsorption zeigte.

Das erhaltene Öl wurde in 10% niger äthanolischer Kalilauge gelöst, worauf die erhaltene Lösung über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen und anschliessend mit Wasser verdünnt und schliesslich mit Chloroform gewaschen wurde. Die erhaltene wässerige Phase wurde mit Salzsäure angesäuert, wobei ein Niederschlag entstand, der nach dem Abfiltrieren und Umkristallisieren aus Äther-Benzol 1-Phenyl-3-methyl-5-chlor-indol-2- - carbonsäure mit Fp. = 241 bis 242 C lieferte.

Ein Gemisch aus 1 g 1-Phenyl-3-methyl-5-chlor-indol-2-carbonsäure und 14 g Thionylchlorid wurde 1 h auf Rückfluss erhitzt, worauf Überschüssiges Thionylchlorid unter vermindertem Druck abgetrieben, der erhaltene

Rückstand mit 20ml wasserfreiem Benzol behandelt und dann das Benzol unter vermindertem Druck abgetrieben wurde. Die durch Auflösen des erhaltenen Rückstandes in 70 m1 wasserfreiem Äther erhaltene Lösung wurde auf etwa OOC gekühlt, worauf in die Lösung unter Rühren und Eiskühlung während 30 min gasförmiger Ammoniak eingeleitet wurde.

Nachdem das Gemisch bei Raumtemperatur 1 bis 2 h gerührt worden war, wurde es auf ein Volumen von etwa 30 ml eingeengt, womit ein Niederschlag entstand, der durch Abfiltrieren, Waschen mit Wasser und Trocknen 0, 9 g I-Phenyl-3 -me1hyl-5-chlor-indol-2-carboxamid als weissen Festkörper lieferte, das durch Umkristallisieren aus Methanol-Aceton in farblose Nadeln vom Fp. = 245 bis 2470C übergeführt wurde.

Zu einer Suspension von 1 g 1-Phenyl-3-methyl-5-chlor-indol-2-carboxamid in 50 m1 wasserfreiem Äther wurde 1 g Lithiumaluminiumhydrid gegeben, worauf das Gemisch zunächst 8 h auf Rückfluss erhitzt und dann tropfenweise mit feuchtem Äther versetzt wurde. Die hiebei entstandene Ätherphase wurde nach dem Abdekantieren über Natriumsulfat getrocknet und dann vom Äther befreit, womit 0, 9 g eines öligen Rückstandes erhalten wurden, der bei Behandlung mit Salzsäure kristallines l-Phenyl-2-aminomethyl-3-methyl-5-chlor- - indol. Hydrochlorid lieferte, das durch Umkristallisieren aus Aceton-Methanol 0, 6 g farbloser Nadeln vom Fp. = 227 bis 2290C ergab.

Das l-Phenyl-2-aminome1hyl-3-methyl-5-chlor-indol Hydrochlorid kann aus dem entsprechenden Carboxamid auch auf dem Umwege über das Nitril wie folgt hergestellt werden.

Ein Gemisch aus 2g l-Phenyl-3-methyl-5-chlor-indol-2-carboxamid und 10 ml Phosphoroxychlorid wurde 2 h auf Rückfluss erhitzt, nach dem Abkühlen in Eiswasser gegossen und dann mit Äther extrahiert. Die erhaltenen Extrakte wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und schliesslich vom Lösungsmittel befreit, womit l-Phenyl-3-methyl-5-chlor-indol-2-carbonitril erhalten wurde, dessen Infrarotabsorptionsspektrum eine der Nitrilgruppe entsprechende schmale Absorptionsbande bei 2220 cm -1 zeigte.

Das so erhaltene rohe 1-Phenyl-3-methyl-5-chlor-indol-2-carbonitril wurde in 50 ml wasserfreiem Äther gelöst, worauf der Lösung 2 g Lithiumaluminiumhydrid zugesetzt und das erhaltene Gemisch 8 h auf Rückfluss erhitzt wurde, Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches wurde dem Reaktionsgemisch tropfenweise feuchter Äther zugesetzt.

Die Ätherphase wurde sodann abdekantiert, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann vom Äther befreit, womit ein öliger Rückstand erhalten wurde, der bei Behandlung mit äthanolischem Chlorwasserstoff l-Phenyl-2-aminomethyl-3-methyl-5-chlor-indol. Hydrochlorid lieferte, das beim Umkristallisieren aus Aceton-Methanol in Form farbloser Nadeln mit Fp. = 227 bis 2280C (Zers.) erhalten wurde,
Beispiel 2 : Durch eine Lösung von 2, 0 g 1-Methyl-2-aminomethyl-3-benzyl-5-chlor-indol in 30 ml Eisessig wurde während 2 h bei 15 bis 20 C ozonisierter Sauerstoff geleitet, worauf das Reaktionsgemisch unter Kühlen zunächst mit Ammoniakwasser neutralisiert und dann mit Benzol extrahiert wurde.

Nach dem Waschen der Extrakte mit Wasser und Trocknen derselben über wasserfreiem Natriumsulfat wurde das Benzol unter vermindertem Druck abgetrieben. Der hiebei erhaltene ölige Rückstand wurde unter Verwendung eines Gemisches aus Äthylacetat und Chloroform an Silikagel chromatographiert, womit 1, 3 g 1-Methyl-5-benzyl-7-chlor- -1, 3-dihydro-2H-1, 4-benzodiazepin-2-on in Form eines Öls erhalten wurden, das durch Lösen in Äthanol und Behandeln mit Chlorwasserstoff in das Hydrochlorid übergeführt wurde. Nach dem Abtreiben des Äthanols unter
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aus Methanol-Benzol blassgelbe Prismen vom Fp. = 214 bis 2160C (Zers.) lieferte.

Das als Ausgangsstoffbenötigte 1-Methyl-2-aminomethyl-3-benzyl-5-chlor-indol. Hydrochlorid wurde wie folgt hergestellt. Ein Gemisch aus 8, 41 g p-Chloranilin, 16 m1 konz, Salzsäure und 16 m1 Wasser wurde durch Erwärmen in eine Lösung übergeführt, die nach dem anschliessenden Kühlen auf 0 C unter Rühren innerhalb 1/2 h tropfenweise mit einer Lösung von 4, 5 g Natriumnitrit versetzt wurde, Anschliessend wurde das erhaltene Reaktionsgemisch bei 00C weitere 20 min gerührt und dann mit 7, 38 g Natriumacetat versetzt.

Das nunmehr vorliegende Gemisch wurde tropfenweise einem ausreichend gekühlten Gemisch aus 15g a-Phenäthyl-acetessig- säureäthylester, 12, 8 g wasserfreiem Natriumacetat und 64ml Methanol innerhalb 1/2 h unter Rühren zugesetzt, wobei die Temperatur des Reaktionsgemisches durch Aussenkühlung unter 50C gehalten wurde. Nachdem das Reaktionsgemisch bei 30C noch weitere 3 h gerührt worden war, wurde es mit Äther extrahiert, worauf die miteinander vereinigten Extrakte über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und durch Abtreiben des Äthers in einen öligen Rückstand (22,5 g) übergeführt wurden, der am Wasserbad in 100 m1 Äthanol und 10 0 ml konz, Schwefelsäure aufgenommen wurde.

Nachdem das erhaltene Gemisch 3, 5 h auf Rückfluss erhitzt worden und dann abgekühlt worden war, schied sich ein Niederschlag ab, der abfiltriert, gründlich mit Wasser gewaschen und dann getrocknet wurde. Es wurden so 10, 8 g3-Benzyl-5-chlor-indol-2-carbonsäureäthylester mit Fp. =192, 5 bis 940C erhalten.

Zu einer Lösung von 5 g 3-Benzyl-5-chlor-indol-2-carbonsäureäthylester in 70 ml Aceton wurde eine Lösung von 1, 3 g Kaliumhydroxyd in 2 ml Wasser gegeben, worauf das Gemisch tropfenweise und unter Rühren mit 3 g Dimethylsulfat versetzt und sodann 1 h auf Rückfluss erhitzt wurde, Anschliessend wurde das Aceton unter vermindertem Druck abgetrieben, worauf der erhaltene Rückstand mit 100 ml Wasser verdünnt und das erhaltene Gemisch mit Benzol extrahiert wurde.

Von den erhaltenen Extrakten wurde nach dem Waschen der-

selben mit Wasser und Trocknen derselben über wasserfreiem Natriumsulfat das Lösungsmittel unter vermin- dertem Druck abgetrieben, womit 5, 1. gI-Methyl -3 -benzyl-5-chlor-indol-2-carbonsâureâthylester in Form eines farblosen Öls erhalten wurden, das Infrarotabsorptionsmaxima bei 2980,1710, 1608,1530 und 1500 cm zeigte.

Der so hergestellte 1- Methyl-3 -benzyl-5-chlor-indol-2-carbonsâureâthylester wurde mit methanolischer Kalilauge 5 h auf Rückfluss erhitzt, worauf nach dem Kühlen des Gemisches der grösste Teil des Methanols abgetrieben wurde. Der erhaltene Rückstand wurde in 200 ml Wasser gelöst, worauf die erhaltene Lösung filtriert und das Filtrat unter Kühlung mit konz. Salzsäure angesäuert wurde. Durch Abfiltrieren des Niederschlages, Waschen desselben mit Wasser und anschliessendes Trocknen desselben wurde l-Methyl-3-benzyl-5-chlor-indol- - 2-carbonsäure mit Fp. = 223 bis 224 C (Zers.), erhalten.

Ein Gemisch aus 7,0 g l-Methyl-3-benzyl-5-chlor-indol-2-carbonsäure und 8, 35 g Thionylchlorid wurde 2,5 h auf Rückfluss erhitzt, worauf überschüssiges Thionylchlorid unter vermindertem Druck abgetrieben und die durch Lösen des erhaltenen Rückstandes in 200 ml wasserfreiem Äther erhaltene Lösung filtriert wurde. In das erhaltene Filtrat wurde unter Eiskühlung gasförmiger Ammoniak mit solcher Geschwindigkeit eingeleitet, dass die Temperatur des Reaktionsgemisches stets unter 100C lag. Der hiebei entstandene Niederschlagwurde abfiltriert, gründlich mit Wasser gewaschen und getrocknet.

Es wurden so 4,0 g rohes 1-Methyl-3-benzyl-5- - chlor-indol-2-carboxamid vom Fp. = 210 bis 2130C erhalten, das beim Umkristallisieren aus Benzol farblose Nadeln vom Fp. =215 bis 217 C lieferte.

Zu einer Suspension von 2,04 g Lithiumaluminiumhydrid in 350 ml wasserfreiem Äther wurden 4,0 g 1-Methyl-3-benzyl-5-chlor-indol-2-carboxamid in mehreren Anteilen gegeben, worauf das Gemisch zunächst 4 h auf Rückfluss erhitzt, dann gekühlt und schliesslich unter Rühren vorsichtig tropfenweise mit Wasser versetzt wurde um überschüssigesHydrid zu zersetzen und den Komplex zu spalten. Im Anschluss daran wurde die Ätherphase abgetrennt, getrocknet und auf ein Volumen von 100 ml eingeengt, worauf dem erhaltenen Konzentrat unter Kühlen und Rühren äthanolischer Chlorwasserstoff zugesetzt wurde. Das Gemisch wurde während 30 min gerührt, wobei ein Niederschlag entstand, der nach dem Abfiltrieren, Waschen mit wenig Äther und Trocknen 3,8 g 1-Methyl-2-aminomethyl-3-benmzyl-5-chlor-indol.

Hydrochlorid vom Fp.=249 bis 251 C (Zers.) lieferte, das beim Umkristallisieren aus Äthanol mit Fp. = 2550C (Zers.) erhalten wurde,
Wenn beim Arbeiten gemäss Beispiel 2 als Ausgangsstoff statt des 1-Methyl-2-aminomethyl-3-benzyl-5- - chlor-indols das 1-Cycloproptylemthyl-2-aminomethyl-3-benzyl-5-chlor-indol verwendet surde, wurde 1-Cyclopropylmethyl-5-benzyl-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on erhalten, das beim Umkristallisieren aus Benzol-Methanol mit Fp. = 195 C (Zers.) anfiel.

Beispiel 3 : Durch eine Lösung von 2,0 g 2-Aminomethyl-3-benzyl-5-chlor-indol in30 ml Eisessig wurde während 3 h bei 15 bis 200C ozonisierter Sauerstoff geleitet, worauf das Reaktionsgemisch unter Kühlen mit Ammoniakwasser neutralisiert und dann mit Benzol extrahiert wurde. Die erhaltenen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck von Benzol befreit, womit 1, 9 g eines öligen Rückstandes erhalten wurden, der beim Chromatographieren an Silikagel unter Verwendung eines Gemisches von Chloroform und Äthylacetat als Eluierungsmittel l, 4 g 5-Benzyl-7- -chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on lieferte.

Durch Umkristallisieren der erhaltenen Verbindung aus Isopropyläther-Methylenchlorid wurde die Verbindung in Form von Kristallen mit Fp. : : : 155 bis 1590C erhalten.

Beim Arbeiten gemäss den Beispielen 1 bis 3 wurden unter anderem auch folgende Verbindungen hergestellt :
1,5-Dimethyl-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, Fp.=143 C.
EMI11.1
von 3 g 2-Aminomethyl-3- (n-hexyl)-5-chlor-indol. Hydrochlorid und 40 ml Eisessig zugesetzt, worauf das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur über Nacht gerührt, dann mit Ammoniakwasser unter Eiskühlung alkalisch gestellt und mit Benzol extrahiert wurde. Die Benzolextrakte wurden miteinander vereinigt und nach dem Trocknen über wasserfreiemNatriumsulfat unter vermindertem Druck eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde in trockenem Äther gelöst, worauf in die Lösung trockener Chlorwasserstoff eingeleitetwurde.

Der hiebei entstandene Niederschlag wurde abfiltriert, mit Äther gewaschen und getrocknet und stellte 5- (n-Hexyl)-7-chlor-
EMI11.2

EMI12.1

Beispiel 8 : Wenn beim Arbeiten gemäss Beispiel 4 statt des 2-Aminomethyl-3- (n-hexyl)-5-chlor- - indol. Hydrochlorids das 1-Methyl-2-aminomethyl-3- (n-butyl)-5-chlor-indol. Hydrochlorid verwendet wurde,
EMI12.2
(n-butyl)-7-chlor-1, 3-dihydro-2H-1, 4-benzodiazepin-2-oninFormeinesÖlsrnitKp. = 160 C/0, 1 mm Hg erhalten.

PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepinen der allgemeinen Formel
EMI12.3
in welcher R, Wasserstoff, ein Halogen, eine niedrige Alkylgruppe mit bis zu 4 C-Atomen, eine niedere Alkoxygruppe mit bis zu 4 C-Atomen oder die Trifluormethylgruppe, 1) eine niedere Alkylgruppe mit bis zu 6 C-Atomen oder eine Aralkylgruppe und R3 Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe mit bis zu 4 C-Atomen eine
EMI12.4

EMI12.5

EMI12.6

Salzen hievon, dadurch gekennzeichnet, dass ein 2-Aminomethyl-indol der allgemeinen Formelgewünschtenfalls erhaltene Reaktionsprodukte mit der Bedeutung Wasserstoff für R3 alkyliert werden und erforderlichenfalls die erhaltene Verbindung in ein Salz übergeführt wird.

Claims

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als Oxydationsmittel Ozon, Wasserstoffsuperoxyd, Perameisensäure, Peressigsäure, Perbenzoesäure oder Chromsäure verwendet wird, 3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2 zur Herstellung von neuen Benzodiazepinen der allgemeinen Formel EMI12.7 in welcher ruz und R die in Anspruch 2 angegebene Bedeutung besitzen und R6 Wasserstoff oder ein Halogen ist, dadurch g e k n n z e i c n e t, dass ein 2-Aminomethyl-indol der allgemeinen Formel <Desc/Clms Page number 13> EMI13.1 in welcher R1, R2 und die oben angegebene Bedeutung besitzen, oxydiert wird, 4.

Verfahren nach Anspruch 1, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , dass durch Oxydation von 1-Cyclopro- EMI13.2 -benzyl-5-chlor-indoll-Gyclopropylmethyl-5-benzyl-7 -chlor-I, 3 -dihydro - 2H --1,4-benzodiazepin-2-on hergestellt wird.

5. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2 zur Herstellung von Benzodiazepinen der allgemeinen Formel EMI13.3 EMI13.4 EMI13.5 EMI13.6 % eine6. Verfahren nach Anspruch 3 zur Herstellung von neuen Benzodiazepinen der allgemeinen Formel EMI13.7 in welcher R und R6 Wasserstoff oder ein Halogen sind, und'\ eine niedrige Alkylgruppe mit bis zu 6 C-Atomen ist, bzw. von Salzen hievon, dadurch gekennzeichnet, dass ein 2-Aminomethyl-indol der allgemeinen Formel <Desc/Clms Page number 14> EMI14.1 in welcher R., R, und R, die oben angegebene Bedeutung besitzen, oxydiert wird.

7. Verfahren nach Anspruchs, dadurch gekennzeichnet, dass durch Oxydation von 1-(o-Fluorphenyl)-2-aminomethyl-3-methyl-5-chlor-indol,1- (o-Fluorphenyl)-5-methyl-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4- - benzodiazepin-2-on hergestellt wird, 8. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass durch Oxydation von 1-Phenyl- -2-aminomethyl-3-methyl-5-chlor-indol, 1-Phenyl-5-methyl-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin--2-on hergestellt wird, 9. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2 zur Herstellung von neuen Benzodiazepinen der allgemeinen Formel EMI14.2 EMI14.3 C-Atomen bedeuten, bzw. von Salzen hievon, dadurc h gekennzeic hne t, dass ein 2-Aminomethyl--3-benzylindol der allgemeinen Formel EMI14.4 in welcher 1) " R3 und R-die oben angegebene Bedeutung besitzen, oxydiert wird,