DE3314893A1 - Verfahren zur herstellung von 3-hydroxy-benz-diazepinonen - Google Patents

Description

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..VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG VON 3-HYDROXYBENZDIAZEPINONEn

Die vorliegende Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von S-Hydroxy-benzdiazepin-Z-onen. Das Verfahren besteht darin, dass man das entsprechende 3-Acyloxybenzdiazepin-2-on hydrolysiert, und ist dadurch gekennzeichnet, dass es unter Einsatz einer kaliumhaltigen Base in einem Alkanol als Lösungsmittel durchgeführt wird.

Insbesondere betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I

4
worin R₁ (C₁_₃)Alkyl

R₂ und R₃, unabhängig voneinander, Wasserstoff, Chlor Brom, Nitro, Trifluormethyl oder Methyl sulfonyl und

R₄ Wasserstoff, Chlor, Fluor, Methoxy, Methyl oder

Trifluormethyl bedeuten,
durch Hydrolyse einer entsprechenden Verbindung der Formel II

II

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worin R für einen Acyl rest steht, unter Verwendung von Kaliumhydroxid oder einem Kaliumalkoxid in einem Alkanol als Lösungsmittel. "

Beispiele für(C₁-C₃)-Alkyl als R₁ sind Methyl, Ethyl und Propyl. Beispiele für Acyl als R sind (C₂-Cg)-Alkanoyl, z.B. Acetyl, Propionyl oder Caproyl; Phenoyl oder Phenoyl, das durch nied. Alkyl, Chlor oder Fluor substituiert ist. z.B. Benzoyl oder Toluyl; Phen-(C₂-C₅)-alkanoyl z.B. Phenacetyl oder ß-Phenylpropionyl; oder Haloacyl wie z.B. Chloracetyl, Chlorbenzoyl oder Brombenzoyl. Bevorzugt wird (C₂-CJ-Alkanoyl wie z.B. Acetyl oder Propionyl, insbesondere Acetyl. R-, bedeutet vorzugsweise Methyl, R₂ Wasserstoff, R- steht vorzugsweise für Wasserstoff, Chlor oder Trifluormethyl, insbesondere für Chlor, vor allem in 7-Stel lung. R. ist vorzugsweise Wasserstoff. Wenn nicht anders vermerkt, steht Halo vorzugsweise für Chlor oder Brom und Acyl vorzugsweise für (C₂-Cg)-Alkanoyl, Phenoyl, subst. Phenoyl oder Phen-(C₂~Cr)-Alkanoyl.

Es ist bekannt, dass Verbindungen der Formel II zu Verbindungen der Formel I hydrolysiert werden können. So beschreiben die US-Patente 3.176.009 und 3.296.249 eine solche Hydrolyse mit Hilfe von Natriumhydroxid in Ethanol. Das erstgenannte US-Patent offenbart und beansprucht ferner generell die Hydrolyse mit verdünnten Alkalimetall-Hydroxiden, wobei allerdings nur Natriumhydroxid spezifisch erwähnt wird. US-Patent 3.340.253 beschreibt und beansprucht, dass Hydrolysen dieser Art unter Säurebedingungen durchgeführt werden können, z.B. durch Einsatz von Mineralsäuren oder organischen Säuren. Bestimmte Beispiele dieses Patentes offenbaren die Hydrolyse eines 3-Acetoxyrestes von Verbindungen, die denjenigen der vorliegenden Erfindung ähnlich sind zum 3-Hydroxyrest mittels NaOH in Ethanol oder Methanol.

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Es wurde nunmehr gefunden, dass bestimmte Reaktionsbedingungen die Qualität und Ausbeute der aus Verbindungen der Formel II erhaltenen Endprodukte (I) wesentlich günstig beeinflussen. Insbesondere wurde festgestellt, dass katalytische Mengen einer sehr beschränkten Anzahl von Basen (Katalysatoren) im vorliegenden Verfahren eingesetzt werden können, um die genannten Vorteile zu erreichen. Der Katalysator kann Kaliumhydroxid oder ein (C,-C₃)-Kaliumalkoxid, vorzugsweise Kaliumhydroxid oder Kaliuramethoxid, insbesondere Kaliumhydroxid, sein. Im Hinblick auf die Menge des Katalysators wurde gefunden, dass solche zwischen 1-1.7 Molprozent, vorzugsweise 1.3-1.5 Molprozent, insbesondere 1.5 Molprozent, erfindungsgemäss eingesetzt werden können. Typ und Menge des Katalysators sind für die Erfindung kritisch.

Massgeblichen Einfluss auf das erfindungsgemässe Verfahren hat der pH-Wert des Reaktionsgemisches. Ein pH-Wert von 11 bis 11.5, vorzugsweise 11.2-11,4, insbesondere 11.3 ist für das Erreichen des gewünschten Resultates unerlässlich. Der pH-Wert muss daher während des Verfahrens überwacht und konstant gehalten werden. Im Hinblick auf diese Massnahme ist bei der Erwähnung des pH-Wertes stets der in nicht wässrigen Medien gemessene und nicht temperaturkorrigierte pH-Wert ("apparent pH") gemeint. Bei den Laborarbeiten die zu dieser Erfindung geführt haben j wurde der pH-Wert mittels eines Horizon pH controllers, Modell No. 5997, Horizon Ecology Co. Chicago, Illinois, überwacht.

Es ist selbstverständlich, dass die richtige Auswahl des pH-Wertes sowie der Menge des Katalysators für die günstigsten Reaktionsbedingungen massgeblich sind. So ist z.B. eine Erhöhung der Menge des Katalysators unerwünscht, da diese

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zu einer entsprechenden Erhöhung des pH-Wertes ausserhalb des bevorzugten Bereiches führt. Das gleiche gilt für die Menge des Lösungsmittels, die ebenfalls während der Reaktion kontrolliert werden sollte.

Es wird betont, dass die für die Optinierung der Ausbeute und der Reinheit des Produktes wichtigste Massnahme erfindungsgemäss der pH-Wert des Reaktionsgemisches ist.

Ein dritter wichtiger Aspekt dieser Erfindung ist das Lösungsmittel, in dessen Gegenwart das Verfahren durchgeführt wird. Es wurde gefunden, dass niedere Alkanole mit 1-3 Kohlenstoffatomen, wie Methanol, Ethanol oder Propanol, insbesondere Methanol, diejenigen Lösungsmittel sind, die einen kommerziellen Einsatz des Verfahrens ohne zu lange Reaktionszeiten oder Qualitätsverluste ermöglichen.

Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und kann beispielsweise zwischen 0° C und 100° C liegen, wobei eine Temperatur von 40 bis 80° zweckmässiger ist. Beim Einsatz des bevorzugten Lösungsmittels Methanol liegt die Temperatur zweckmässigerweise bei dessen Rückflusstemperatur (ca. 65° C).

Das Produkt kann mit Hilfe gängigen Methoden z.B. Ausfällen, Filtrieren und Umkristallisieren gewonnen werden. Es wurde z.B. gefunden, dass der Einsatz von Essigsäure und Wasser in dieser Phase ein befriedigendes Resultat ergibt.

Eine der bevorzugten Ausführungsformen dieser Erfindung besteht in der Herstellung von TEMAZEPAM (7-Chlor-l,3-dihydro-3-hydroxy-1-methyl-5-phenyl-2H-l,4-benzdiazepin-2-on), eine der im US-Patent Nr. 3.296.249 erwähnten und beanspruchten Ver-

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bindungen. In diesem Patent wird für alle Verbindungen der Formel Ϊ ein psycholeptischer, anxiolytischer und spannungslösender Effekt offenbart, wobei sie als Anti-konvulsiva und Muskelrelaxantien eingesetzt werden können. Im Stand der Technik wird für die Verbindungen (insbesondere TEMAZEPAM) ebenfalls eine schlafinduzierende Aktivität erwähnt.

In den nachfolgenden Beispielen sind alle Temperaturen unkorrigiert und in Celsiusgraden. Alle Ausgangsstoffe sind entweder bekannt oder können nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden.

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Beispiel 1;

Zu 400 ml Methanol werden 205 g 0-Acetyl-Temazepam (3-Acetoxy-7-chlor-l,3-dihydro-l-methyl-5-phenyl-2H-l,4-benzdiazepin-2-on) gegeben und die daraus resultierende Suspension unter Rühren unter Rückfluss gekocht. Kalium-Hydroxid (0,505 g) wird in 422 ml Methanol gelöst und die Lösung während etwa 1 Stunde zu der unter Rückfluss siedenden O-Acetyl-Temazepam-Suspension gegeben, wobei der pH-Wert bei 11,3 j^ 0,1 gehalten wird. Das Gemisch, das nunmehr klar und leicht gelb ist, v/ird für weitere 15 Minuten unter Rückfluss gerührt und anschliessend Essigsäure (ca. 6 ml) hinzugefügt bis ein pH-Wert von ca. 7,1 erreicht wird. Wasser (50 ml) mit einer Temperatur von 65° wird zu der Lösung gegeben, die dann mit 0,2 g Temazepam angeimpft v/ird. Das Reaktionsgemisch wird unter Rühren während 2 Stunden auf 20° gekühlt und anschliessend 160 ml Wasser mit einer Temperatur von 20° während 20 Minuten zugegeben. Das Rühren wird für weitere 15 Minuten fortgesetzt und die Mischung langsam während 1 Stunde auf 0° gekühlt. Es wird noch weitere 30 Minuten gerührt. Die Feststoffe werden abfiltriert, mit 200 ml Wasser gewaschen und bei 50°/20 mm Hg während 16 Stunden getrocknet. Die Ausbeute beträgt 164,9 g (91,7%) Temazepam (98,7% rein), Smp. 157,5-160°. Dieses Produkt wird in 882 ml abs. Ethanol durch Kochen unter Rückfluss gelöst und die heisse Lösung durch einen vorgeheizten Buchnertrichter filtriert.

Anschliessend werden bei 70° 412 ml Wasser und 0,2 g Temazepam zugegeben und das Gemisch während 3 Stunden auf 20° gekühlt. Weitere 494 ml Wasser werden während 15 Minuten bei 20° zugegeben und das Gemisch noch 15 Minuten gerührt. Die erhaltene Suspension wird auf 0,5° während 1 Stunde gekühlt, weitere 30 Minuten gerührt, filtriert und die Kristalle mit 300 ml Wasser gewaschen. Die Feststoffe werden bei 5O°/2O mm Hg während 16 Stunden getrocknet, wonach 149 g (82,9%)

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Teraazepam (Smp. 158-160°/99,8% rein) erhalten werden. Werden bei der oben genannten Prozedur anstatt 205 g O-Acetyl Temazepam entsprechende Mengen 3-Benzoyl-5-(o-chlorphenyl)-1_a3-di hydro-!-methyl-8-tri f1uormethyl-2H-1,4-benzdi azepi n-2-on oder laS-Dihydro-l-methyW-nitro-S-phenacetyl-S-ip-trifüuormethylphenyl)-2H-l,4-benzdiazepin-2-on eingesetzt, werden die entsprechenden 5-(o-Chlorphenyl)-7-trifluormethyl- und 5-(p-Tnfluormethylphenyl)-7-nitro-Analoge des Temazeparas bei hoher Ausbeute und hoher Reinheit erhalten.

Beispiel Zi

Beim Vergleich des erfindungsgema'ssen Verfahrens mit den Verfahren des Standes der Technik zur Herstellung von Teraazepam zeigen sich folgende Resultate:

Erfindungs- Bsp. 15 Bsp. 32 gemäss US 3,295,249 US 3,340,253

T. Ausbeute/Rohprodukt 91.7% · 91.5% 62.7%

2„ Analyse des Rohproduktes

Temazepam 98.7% 36.3% 91.7%

3. Schlussausbeute

(aus Ethanol) 82.9% 46% 53%

4o Analyse des Endproduktes

a-Temazepam 99.8% 68.2% 96.1% b-Smp (⁰C) 158-160 119-122 153-156

Claims (10)

33U893 SANDOZ-PATENT-GMBH 7850 LSrraeh Case 600-6941 VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG VON 3-HYDROXYBENZDIAZEPINONEN

1. Verfahren zur Herstellung eines 3-Hydroxybenzdiazepinons durch Hydrolyse einer entsprechenden 3-Acyloxyverbindung, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Hydrolyse eine kaliumhaltige Base in einem Alkanol als Lösungsmittel verwendet.

2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I

worin R₁

R₂ und R₃, unabhängig voneinander, Wasserstoff, Chlor Brom, Nitro, Trifluormethyl oder Methyl sulfonyl und R₄ Wasserstoff, Chlor, Fluor, Methoxy, Methyl oder

Trifluormethyl bedeuten, durch Hydrolyse einer entsprechenden Verbindung der Formel II '

II

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worin R für einen Acylrest steht, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Hydrolyse Kaliumhydroxid oder ein Kaiiuraalkoxid in einem Alkanol als Lösungsmittel verwendet.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, worin die Reaktion

mittels Kaliumhydroxid oder (C-|-Cg)-Kaliumalkoxid in einem (C-J-Co)-Alkanol bei einem pH-Wert von 11 bis 11.5 durchgeführt wird.

4. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin R für (C₂-C₄J-Alkanoyl, R^ für Methyl, R₂ und R₄ für Wasserstoff und Rg für Wasserstoff, Chlor oder Trifluormethyl stehen.

5. Verfahren nach Anspruch 4, worin R für Acetyl und R^ für 7-Chlor stehen,

6. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin der Katalysator in einer Menge von 1 bis 1.7 Molprozent vorhanden ist.

7. Verfahren nach Anspruch 6, worin der Katalysator in einer Menge von 1.3 bis 1.5 Molprozent vorhanden ist.

8. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin der pH-Wert bei 11.2 bis 11.4 gehalten wird.

9. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin die kaliumhaltige Base Kaliumhydroxid ist.

10. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin der Alkanol Methanol ist.