FR2526021A1 - Procede de preparation de 3-hydroxy-benzodiazepinones - Google Patents

Abstract

L'INVENTION A POUR OBJET UN PROCEDE DE PREPARATION DE 3-HYDROXY-BENZODIAZEPINE-2-ONES QUI CONSISTE A HYDROLYSER DES 3-ACYLOXY-BENZODIAZEPINE-2-ONES CORRESPONDANTES AU MOYEN D'HYDROXYDE DE POTASSIUM OU D'UN ALCOOLATE DE POTASSIUM DANS UN ALCANOL INFERIEUR ET A PH DE 11 A 11,5.

Description

La présente invention a pour objet un

procédé amélioré de préparation de 3-hydroxy-benzodia-

z.pine-2-ones Le procédé de l'invention comprend la transformation de 3acyloxy-benzodiazépine-2-ones en composés 3-hydroxylés correspondants,par hydrolyse en utilisant une base contenant du potassium dans un

alcanol inférieur.

Plus particulièrement, l'invention con-

cerne un procédé de préparation des composés de formu-

le I R R 2 'w R 1 O r

I _ OH (I)

R 3 dans laquelle R 1 représente un groupe alkyle en C 1-C 3, R 2 et R 3 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène, le chlore ou le brome ou un groupe nitro, trifluorométhyle ou méthylsulfonyle, et R 4 représente l'hydrogène, le chlore ou le fluor ou un groupe méthoxy, méthyle ou trifluorométhyle,

procédé selon lequel on hydrolyse un composé corres-

pondant de formule II (voir page suivante)

R 9 1

Ri t;-O II v Pl x II R 4 dans laquelle R représente un reste acyle,

au moyen de l'hydroxyde de potassium ou d'un alcoo-

late de potassium dans un alcanol.

Comme exemple de groupe alkyle en C 1-C 3 représenté par R 1, ont peut citer le groupe

méthyle, éthyle ou propyle Comme exemple de grou-

pe acyle représenté par R, on peut citer un groupe

alcanoyle en C 2-C 8 comme par exemple le groupe acé-

tyle, propionyle ou caproyle, un groupe benzoyle éventuellement substitué par du chlore ou du fluor ou par un groupe alkyle inférieur, comme par exemple

le groupe benzoyle ou toluoyle, un groupe phényl-

alcanoyle dont le reste alcanoyle est en C 2-C 5 tel que le groupe phénacétyle ou /3-phénylpropionyle,

ou un groupe halogéno-acyle tel que le groupe chloro-

acetyle, chlorobenzoyle ou bromobenzoyle.

R signifie de préférence un groupe alca-

noyle en C 2-C 4 tel que le groupe acétyle ou propionyle,

spécialement le groupe acétyle.

R 1 signifie de préférence un groupe éthy-

le, R 2 de préférence l'hydrogène, R 3 de préférence l'hydrogène ou le chlore ou un groupe trifluorométhyle, plus préférablement le chlore, spécialement en position

7, et R 4 de préférence l'hydrogène Sauf indication con-

traire, halogéno signifie de préférence chloro ou bromo et acyle signifie de préférence un groupe alcanoyle en C 2-C 8, benzoyle, benzoyle substitué ou phényl-alcanoyle

dont le reste alcanoyle est en C 2-C 5.

Il est connu dans la littérature que les compo-

sés de formule générale II peuvent être hydrolysés en composés formule générale I C'est ainsi que les brevets américains-No 3 173 009 et 3 296 249 décrivent une telle

hydrolyse au moyen d'hydroxyde de sodium dans l'éthanol.

Le brevet américain No 3 176009 décrit d'une manière très générale une telle hydrolyse au moyen d'un hydroxyde de métal alcalin dilué, bien que seulement l'hydroxyde de sodium soit spécifiquement décrit Le brevet américain 3.340 253 indique que l'hydrolyse de ce type peut être effectuée sous des conditions acides, en utilisant des acides minéraux ou organiques Certains exemples de ce

-15 brevet décrivent également l'hydrolyse d'un reste 3-acé-

toxy de composés semblables à ceux utilisés dans la pré-

sente invention, en reste 3-hydroxy au moyen de l'hydro-

xyde de sodium dans de l'éthanol ou du méthanol.

La demanderesse a trouvé maintenant que des con-

ditions de réaction particulières affectent de manière si-

gnificative la qualité et le rendement des composés de

formule I à partir des composés de formule II En parti-

culier, on a trouvé que des quantités catalytiques de types seulement très limités de base (catalyseur) sont

utiles dans la présente réaction pour obtenir les avan-

tages fournis maintenant Le catalyseur peut être de l'hydroxyde de potassium ou un alcoolate de potassium en

Ci-C 3 de préférence l'hydroxyde de potassium ou le mé-

thylate de potassium, plus préférablement l'hydroxyde de potassium En ce qui concerne la quantité de catalyseur à utiliser, on a trouvé maintenant que des quantités de 1 à

1,7 mole X, de préférence de 1,3 à 1,5 mole % et plus pré-

férablement 1,5 mole % sont utiles en relation avec cette invention Le type et la quantité de catalyseur utilisés sont des aspects fondamentaux

de cette invention.

Un aspect plus fondamental de cette invention est le p H du milieu réactionnel Un p H de

1 l à 11,5, de préférence de 11,2 à 11,4, plus préfé-

rablement un p H de 11,3, est essentiel pour obtenir

le résultat désiré Des précautions doivent par con-

séquent être prises pour maintenir le p H à ces valeurs durant la réaction En ce qui concerne ce paramètre de réaction, il faut noter que le p H décrit est le "p H apparent" mesure en milieu non aqueux et non corrigé pour la température Dans les travaux de laboratoire effectués en relation avec cette invention, le p H a été mesuré à l'aide d'un p Hmètre H-orizon, modèle

No 5997, Horizon Ecology Co Chicago, Illinois.

Il convient de noter que le p H et la

quantité de catalyseur utilisés contribuent ensem-

ble à fournir les conditions réactionnelles les plus -favorables C'est ainsi qu'une augmentation de la quantité de catalyseur utilisée n'est pas désirable

étant donné qu'il en résultera seulement une augmen-

tation du p H au-delà des valeurs préférées On veil-

lera également à toute modification de la quantité de solvant dans le milieu réactionnel, étant donné que celle-ci peut aussi modifier le p H Il est à souligner que le p H du milieu réactionnel est le paramètre le plus fondamental pour obtenir un composé de formule I

avec un rendement maximal et la plus grande pureté.

Un troisième aspect important de cette

invention est le milieu solvant dans lequel l'hydro-

lyse, a lieu On a trouvé que des alcanols inférieurs

contenant de 1 à 3 atomes de carbone tel que le mé-

thanol, l'éthanol ou le propanol, plus spécialement le méthanol, sont des solvants pouvant permettre l'utilisation commerciale du procédé de l'invention sans nécessiter des temps réactionnels prolonges ou de perte de contrôle sur la qualité du produit. La température de la réaction n'est pas critique et un intervalle d'environ O à environ 100 est acceptable, bien que des températures comprises entre 40 et 80 conviennent mieux Une température d'environ 65 , la température de reflux approximative du méthanol, convient spécialement lorsque le méthanol,

le solvant préféré, est utilisé.

Le produit de la réaction peut être ré-

cupéré selon les techniques habituelles, par exemple

par précipitation, filtration et recristallisation.

On a trouvé que l'utilisation de l'acide acétique et

ensuite d'eau fournit des résultats entièrement sa-

tis faisants durant la récupération.

L'un des aspects préférés de la présente

invention concerne la préparationdela 7-chloro-l,3 di-

hydro-3-hydroxy-l-méthyl-5-phényl-2 H-1,4-benzodiazépine-

2-one connue sous la dénomination internationale de temazepam, un des composés décrits dans la demande de brevet américain 3 296 249 mentionnée ci-dessus Ce brevet indique que les composés qui y sont décrits

peuvent être utilisés comme anti-convulsivants et myo-

relaxants, et qu'ils exercent un effet psycholepti-

que, anti-anxiété et anti-hypertenseur On a aussi dé-

crit dans la littérature que certains de ces composés, spécialement le temazepam, sont actifs comme inducteurs du sommeil Le temazepam est utilisé actuellement en thérapeutique humaine comme inducteur du sommeilà des

doses comprises entre 15 et 30 mg administrées avant le coucher.

Les exemples suivants illustrent la

présente invention sans aucunement en limiter la por-

tée Dans les exemples, toutes les températures sont données en degrés Celsius et sont non corrigées Tous les produits de départ sont obtenus en utilisant les procédés décrits dans la littérature ou en utilisant

des procédés analogues à partir de composés connus.

Exemple 1

A 400 ml de méthanol, on ajoute 205 g

de 3-acétoxy-7-chloro-1,3-dihydro-1-méthyl-5-phényl-

2 H-1,4-benzodiazépine-2-one-(O-acétyl temazepam), on

agite la suspension résultante et on la chauffe au re-

flux On dissout 0,505 g d'hydroxyde de potassium dans 422 ml de méthanol et on ajoute cette solution, en l'espace d'environ 1 heure, au mélange réactionnel de 0-acétyl-temazepam chauffé au reflux, de manière que le

p H apparent soit maintenu à 11,3 + 0,1 L'addition ter-

minée, la solution résultante est limpide et légèrement jaune On agite le mélange réactionnel pendant encore 15 minutes au reflux et on ajoute ensuite 6 ml d'acide acétique jusqu'à ce que le p H soit d'environ 7,1 A la

solution obtenue, on ajoute à 650 50 ml d'eau et on a-

morce avec 0,2 g de temazepam Le mélange réactionnel

est refroidi sous agitation à 20 en l'espaçe de 2 heu-

res et 160 ml d'eau à 20 sont ensuite ajoutés en l'es-

pace de 20 minutes On agite le mélange pendant encore minutes à 200 et on le refroidit Progressivement à O' en l'espace d'une heure On continue d'agiter pendant encore 30 minutes, on filtre le produit solide, on le lave avec 200 ml d'eau et on le sèche à 500 sous 26,7 mbar

pendant 16 heures On obtient ainsi 164,9 g de temaze-

pam pur à 98,7 % O (rendement = 91,7 %) fondant à 157,5-

Par chauffage au reflux, on dissout le produit initial dans 882 ml d'éthanol absolu et on filtre la solution chaude sur un filtre Buchner préchauffé A , on ajoute 412 ml d'eau et 0,2 g de temazepam et

on refroidit le mélange à 20 en l'espace de 3 heures.

On ajoute à 20 494 ml d'eau en l'espace de 15 minutes et on agite le mélange pendant encore 15 minutes On refroidit la suspension résultante entre O O et 5 en

-l'espace d'une heure, on l'agite pendant encore 30 mi-

nutes, on la filtre et on lave les cristaux avec 300 ml d'eau On sèche le produit solide à 50 sous 26,7 mbar pendant 16 heures, ce qui donne 149 g de temazepam (rendement = 82,9 %) fondant à 158-160 et ayant un degré de pureté

d'environ 99,8 %.

En procédant comme décrit ci-dessus et en utilisant, à la place de 205 g de O-acétyl-temazepam,

une quantité correspondante de 3-benzoyl-5-(o-chlorophé-

nyl)-l,3-dihydro-l-méthyl-8-trifluorométhyl-2 H-1,4-benzo-

diazépine-2-one ou de 1,3-dihydro-l-méthyl-7-nitro-

3-phénacétyl-5-(p-trifluorométhylphényl)-2 H-1,4-benzo-

diazépine-2-one, on obtient respectivement les analogues correspondants 5 (o-chlorophényl)-7-trifluorométhyl et -(p-trifluorométhylphényl)-7-nitro du temazepam, avec

un rendement et une pureté élevés.

Exemple 2

En comparant le procédé de l'invention au

procédé décrit dans la littérature pour préparer le tema-

zepam, on obtient les résultats indiqués dans le tableau ci-après. (voir tableau page suivante) procédé de procédé de procédé de l'invention l'ex 15 'du l'ex 32 du

brevet amé brevet amé-

ricain No ricain No

3.296 249 3 340 253

1-rendement en produit brut 91,7 % 91,5 % 62,7 % 2-analyse du

produit brut-

a temazepam 98,7 % 36,3 % 91,7 % 3-rendement final (dans l'éthanol) 82,9 % 46 % 53 % 4-analyse du produit final a temazepam 99,8 % 68,2 % 96,1 % b point de fusion 158-160 119-122 153-156

Claims (10)

REVENDICATIONS

1. Un procédé de préparation d'une 3-hydroxy-benzodiazepinone, caractérisé en ce qu'on

hydrolyse le composé 3-acyloxy correspondant en uti-

lisant une base contenant du potassium dans un alcanol.

2. Un procédé de préparation d'un com-

posé de formule I R "R

N OH

R dans laquelle R 1 représente un groupe alkyle en C 1-C 3, R 2 et R 3 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène, le chlore ou le brome-ou un groupe nitr o, trifluorométhyle ou méthylsulfonyle, et R 4 représente l'hydrogène, le chlore ou le fluor ou un groupe méthyle, méthoxy ou trifluorométhyle,

caractérisé en ce qu'on hydrolyse un composé correspon-

R dant de formule II R 2 1 OR R R(Il

I - (I

dans laquelle R représente 4 un reste acyle, au moyen d'hydroxyde de potassium ou d'alcoolate de

potassium dans un alcanol.

3. Un procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que la réaction est effectuée

au moyen d'hydroxyde de potassium ou d'alcoolate de po-

3 526021

tassium en C 1-C 3 dans un milieu comprenant un alcanol

en C 1-C 3, et à un p H de 11 à 11,5.

4 Un procédé selon l'une quelconque

des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que R re-

présente un groupe alcanoyle en C 2-C 4, R 1 représente

un groupe méthyle, R 2 et R 4 représentent chacun l'hy-

drogène et R 3 représente l'hydrogène, le chlore ou un

groupe trifluorométhyle.

5. Un procéda selon la revendication 4, caractérisé en ce que R représente un groupe acétyle et

R 3 représente le chlore en position 7.

6. Un procédé selon l'une quelconque des

revendications 1 à 5, caractérisé en ce que le catalyseur

est présent dans la proportion de 1 à 1,7 mole %.

7 Un procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que le catalyseur est présent dans la

proportion de 1,3 à 1,5 mole %.

8. Un procédé selon l'une quelconque des

revendications 1 à 7, caractérisé en ce que le p H est

maintenu à une valeur de 11,2 à 11,4.

9. Un procédé selon l'une quelconque des

revendications I à 8, caractérisé en ce que l'on utilise

l'hydroxyde de potassium.

10. Un procédé selon l'une quelconquedes

revendications 1 à 9, caractérisé en ce que l'alcanol in-

férieur est le méthanol.