DE1927429A1 - Pyrazoldiazepinonverbindungen - Google Patents

Description

DR. IN^-G. F. WUKSTHOFF DIPL·. ING. G. PULS DR.B.Y.PEOHMANN DR. IXG. D. BBHRBNS PATENTANWiI₁TE

8 MONOHlN ΘΟ SCHWSIGKBRSTRAM» * TiLiroit 33 06 Sl

PSOTBOTPATBVX Hl)IIOIIIC

IA-36

Beschreibung zu der Patentanmeldung

PARKE, DAVIS & COMPANY,. Detroit, Michigan 48 2^2, USA

betreffend:

"Pyrazoldiazepinonverbindungen"

Die Erfindung betrifft neue heterocyclische Stickstoffverbindungen, die als Arzneimittel brauchbar sind, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung. Insbesondere betrifft die Erfindung neue Pyrazolodiazepinonverbindungen der allgemeinen Formel I:

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1927421

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R,

ι "3

I ο

(D

in der R₁ eine Methyl- oder Äthylgruppe, R₂ eine Alkylgruppe mit weniger als 4 Kohlenstoffatomen oder eine Allylgruppe, R-, ein Wasserstoff atom oder eine Methylgruppe und X₁ ein Wasserstoff- oder Chloratom oder eine Trifluormethylgruppe bedeuten, sowie pharmakologisch unbedenkliche Salze dieser Verbindungen.

Die erfindungsgemäßen Pyrazolodiazepinonverbindungen der allgemeinen Formel I werden dadurch hergestellt, daß man eine 4-Amino-5-aroylpyrazolverbindung der allgemeinen Formel II:

R₂

NH-R

(II)

9849/15

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— "5 —

in der R,, Rp, R-,, X, die genannte Bedeutung haben, mit einem niederen Glycinalkylester umsetzt. Der Glycinester kann entweder in Form der freien Base oder in Borm eines Salzes mit einer Säure, wobei die Salzform bevorzugt ist, verwendet werden. Das bevorzugte Salz des GIyeinesters ist Glycinäthylester-hydrochlorid. Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Katalysators in einem basischen Lösungsmittel durchgeführt. Geeignete Katalysatoren für diesen Zweck sind verschiedene aliphatischen aromatische und heterocyclische sekundäre Amine, wie Diäthylamin, Dipropylamin, N-Methylanilin, N-Äthylanilin, Piperidin, Pyrrolidin und Gemische dieser Verbindungen. Der bevorzugte Katalysator ist Pyridin. Geeignete Lösungsmittel sind verschiedene tertiäre Amine, wie Triäthylamin, Trloutylamin, Ν,Ν-Dimethylanilin, Pyridin, Chinolin und Gemische dieser Verbindungen. Pyridin ist ein bevorzugtes Lösungsmittel. Die Temperatur und die Dauer der Umsetzung sind nicht kritisch und können in weiten Grenzen schwanken, wobei die Temperatur 50 bis 150⁰C und die Reaktionsdauer 1 bis etwa 48 Stunden beträgt. Bei Verwendung des bevorzugten Lösungsmittels Pyridin wird die Umsetzung mit guten Ergebnissen bei der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt. Bei dieser Temperatur verläuft die Umsetzung nach etwa 16 bis 30 Stunden im wesentlichen vollständig. Obwohl äquivalente Mengen der Ausgangsstoffe verwendet werden können, werden die besten Ergebnisse mit einem mäßigen bis großen Überschuß des Giycinesters erhalten. Die Menge des als Katalysator verwendeten sekundären Amins ist nicht kritisch.

Die 4-Amino-5-aroylpyrazolverbindungen der allgemeinen Formel II, die als Ausgangsmaterial in dem Verfahren benötigt werden, können nach verschiedenen Verfahren hergestellt werden. Ein allge-

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meines Verfahren zur Herstellung von ^- pyrazolen, also Verbindungen der allgemeinen Formel II, in der FU und X-, Wasserstoffatome sind, ist das folgende Verfahren. Der Äthylester einer 2,4-Dioxoalkan carbonsäure der allgemeinen Formel III:

0 0

It II

C-Co₂C₂H₅ (in) , ■

in der R, die genannte Bedeutung hat, wird mit Hydrazin zu einem Pyrazol-5-carbonsäureester der allgemeinen l·ormeI IV:

in der Rj die genannte Bedeutung hät> umgesetzt; und dieser Ester wird mit einem Alkyiierüngsrnittei; wie einem ftlkyiöder Allylhalogeriidj -sulfat öder einem Kohieriwasserstöffsulfonat zur Einführung einer Alkyl- oder Ally!gruppe in !-Stellung umgesetzt, und ein Pyrazol-5-carbonsäureester der allgemeinen Formel /:

- 5 909849/ 1SSi

SAD ORJGi_NAL

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5 -R₁

(V)

erhalten. Dieses Zwischenprodukt wird zur entsprechenden freien Carbonsäure hydrolysiert und die Carbonsäure mit Salpetersäure in Schwefelsäure zu einer 4-Nitropyrazol-5-carbonsäure der allgemeinen Formel VI:

R-,

(VI)

umgesetzt. Die Carbonsäure VI wird anschließend mit einem Halogenierungsmittel, wie Thionylchlorid oder Phosphorpentachlorid urngesetzt und die erhaltenen 4-Nitropyrazol-5-carbonylchloridverbindungen mit Aluminiumchlorid und Benzol zum 5-Benzoyl-4-nitropyrazol der allgemeinen tormel VII:

(VII)

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IA -j>6 29c

umgesetzt, d£S schließlich mit einem geeigneten iieduktionsraittel zur Reduktion -der Nitrogruppe urngesetzt wird und die gewünschte, als Ausgangsmaterial aienende 4-i>mino-5-benzoylpyrazolverüindung der allgemeinen i-ormel VIII:

R-.

(«/HI)

c-c₆a

ergibt. In den Formeln 7 bis VIII hat nannte Bedeutung.

und

aie ge

Diese Ausgangsverbindun^ren und auch aie 4-A£iäno-5-(o-chlorbenzoyl)pyrazole und 4-iu;ino-5-(£X,oi,o\-trifluor-o-roluoyl)-pyrazole können nach der folgenden Abänderung iieses Verfahrens hergestellt werden. Die 4-Mitropyrszol-5-earoorisäureverbindung uer allgemeinen Formel VI v/irci beispielsweise durch üi.-isetzen mit Natriumhyarosulf'it zur entsprechenden 4-Aminopyrazol-^-carbonsäure reduziert und diese Verbindung wird mit üssigsäureanhydrid zu einem Pyraz-olo/~4,j3-d_7-/ l,^_7oxazin-7-(lH)-on der allgemeinen torniel IX:

R₂

(ix)

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umgesetzt. Tiese Pyrazolooxazinonverbindung wird anschließenu mit Phenylmarjnesiumbromid, ο-ChlorphenylmaynesiumbroMiid oder (y,oc»0£-Tr'ifluor-o-tolylraagriesiumbromid umgesetzt und u;,p erhaltene Keaktionsprodukt hydrolysiert, v.'ooei ein 4-rtcetamido-5-Kroylpyrazol der allgemeinen 1- ormel X:

erhalten wird. Diese Verbindung wird schließlich durch U».-setzen rr.it Salzsäure zur Entfernung der Äoetylgruppe hydrolysiert und ias gewünschte 4-A:nirio-5-sroyipyrazöi der c.llgemeineii Formel XI:

(XI)

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OBlGiNAU

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erhalten, das als Ausgangsmaterial dient.

In den Formeln IX bis XI haben R-,, Rp und X·, die genannte Bedeutung.

Die als Ausgangsmaterial verwendeten 5-ArOyI-⁴I--(N-methylamino)pyrazo!verbindungen können wie folgt hergestellt werden. Das 4-Amino-5-aroylpyrazol der allgemeinen Formel XI wird mit p-Toluolsulfonylchlorid zum entsprechenden 5-Aroyl-4-(p-toluolsulfonamido)pyrazol umgesetzt und das erhaltene Produkt mit einem Methylierungsmittel, wie Methyljodid, in Gegenwart einer Base umgesetzt. Das als Zwischenprodukt erhaltene entsprechende 5-Aroyl-4-(N-methyl-p-toluolsulfonamido)pyrazol der allgemeinen -Formel XII: ' .

(XII)

wird mit Natriumnaphthalid in ätherischer Lösung zur Ab-

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^s- 9 -

"spaltung der p-Toluolsulfonylgruppe umgesetzt und ■ das als Ausgangsmaterial für das erfindungsgemäße Verfahren verwendbare 5-Aroyl-4-(N-methylamino)pyrazol der allgemeinen B'ormel XIII:

NHCH_:

H₂-

C ti

(XIII)

erhalten. In den Formeln XII und XIII haben R-,, Rp und X, die genannte Bedeutung. ·

Diese Verfahren sowie bestimmte Abänderungen dieser Verfahren und ähnliche Verfahren sind anschließend im einzelnen, bei der Herstellung der einzelnen Verbindungen näher beschrieben.

Erfindungsgemäß können die Pyrazolodiazepinonverbindungen der allgemeinen Formel I auch durch Umsetzen einer 5-Aroyl-4-(2-halogenacetamid)pyrazolverbindung der allgemeinen Formel XIV:

- 10 -

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(XIV) ,

in der R^, Rp, R₇ und X, die genannte Bedeutung haben und Xp ein Brom-, Chlor- oder Jodatom und vorzugsweise ein Srornatom bedeutet, öder eines Galzes dieser Verbindung mit Ammoniak hergestellt werden. Die Un.setzunr wird am besten in einem nicht reaktiven Lösungsmittel als Medium durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind niedere Alkenole, wie Methanol, Äthanol und 2-Propanol, tertiäre Amide, wie Ν,Ν-Dimethylacetamid und N-Methyl-2^pyrrolidinon, Äther, wie Dioxan, Tetrahydrofuran und 1,2-Dimethoxyäthan; und.

halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform und Tetrachlorkohlenstoff sowie Gemische dieser Verbindungen. Als Lösungsmittel kann auch überschüssiges flüssiges wasserfreies Ammoniak verwendet werden. Ein bevorzugtes Lösungsmittel ist Äthanol. Die Temperatur ist nicht kritisch und kann zwischen -40 und ICC⁰C liegen, wobei.eine Temperatur im Bereich von I5 ois ^0⁰C bevorzugt ist. Die Reaktionsdauer ist ebenfalls nicht kritisch.

Bei dem bevorzugten Temperaturbereich verläuft die Urase.czunrj im wesentlichen nach etwa..12 bis 18 Stunden vollständig."

- 11 -

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Zur Erzielung der besten Ergebnisse wird ein großer Überschuß von Ammoniak verwendet.

Die als Ausgangsmaterial Verwendeten 5-Aroyl-ⁱl-(2-halogenacetamido)pyrazolverbindungen und deren Salze werden durch Umsetzen einer 4-Amino-5-aroylpyrazolverbindung der Formel II mit einer Halogenäcetylhalogenidverbindung der allgemeinen Formel XV:

ti

-CHp —C ~X-z

(XV)

in der X^ die genannte Bedeutung hat und X-, Brom oder Chlor bedeutet, hergestellt.

Erfindungsgemäß werden Pyrazolodiazepinonverbindungen der allgemeinen Formel I auch dadurch hergestellt, daß eine 4-(2-Amlnoacetamido)-^-aroylpyrazolverbindung der allgemeinen Formel XVI:

R₁

N -

I!

C-CH₂NH₂

(XVO

- 12 -

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- 12 -

in der R, , IU und H-, und X, die genannte' Bedeutung haben, eyclisi-ert. Die Cyclisierung tritt unter neutralen oder alkalischen Bedingungen "innerhalb eines großen Temperaturbereichs leicht auf. Da die Cyclisierung selbst bei Raumtemperatur schnell verläuft, wird das 4-(2-Ainino- acetamido)-5-aroylpyrazol gewöhnlich nicht als solches isoliert, sondern in situ unter Bedingungen hergestellt, unter denen die Cyclisierung leicht auftritt. Nach einem . ^: möglichen Verfahren wird ein calz, wie das Di-hydrobromid oder Dihydrochlorid einer der Verbindungen der allgemeinen Formel XVI mit einer ausreichenden Menge einer Base umgesetzt, um das GaIz zu neutralisieren, wonach das 4-(2-Arninoaceternido) -^-aroylpyrazol als freie Base freigesetzt wird und aer Cyclisierung unterworfen wird. Die Reaktion des Jalzes mit der Base wird am besten mit" einem Lösungsmittel durchgeführt, aas entweder V.'asser oder ein wäßriger niederer Alkanol ist. Es können zahlreiche Basen verwendet werden, einschließlich Alkalimetallcarbonate!! und -bicarbonaten, wie Natriumcarbonat,- Kaliumcarbonat" und Natriumbicarbonat. Alkalimetallhydroxide, wie Natriumhydroxid und Kaiiumhydroxid, und Erdalkalimetallhydroxide, wie Magnesiumhydroxid. Die bevorzugte Base ist eine v.'äßrige Alkalimetallhydroxidlösung. Ein großer Überschuß der Base wird gewöhnlich angewendet., weil die Cyelisierungsreaktion am schnellsten abläuft, wenn das" Reaktionsgemisch stark alkalisch ist. Die Temperatur ist nicht kritisch und ,die Umsetzung kann oei Raumtemperatur, also ohne äußeres Erhitzen oder Kühlen, in geeigneter Weise durchgeführt - ■-■■■■■' werden. Die Reaktionsdaüer hängt on der verwendeten Bäsenmenge ab, jedoch kann das Fortschreiten der Reaktion leicht mittels.ültraviolettspektroskopie verfolgt Werden. Ein Ultra— violettS'p.ektrum aea eis Ausgangs material verwendeten

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original

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4-(2-Aminoacetamido)-5-aroylpyrazolsalzes in Lösung zeigt ein Absorptions maxi mum bei etwa 2βΟ m λχ. Wenn dieses Ausgangsmaterial in das Pyrazplodiazepinon überführt wird, verschwindet dieses Maximum und wird durch ein Maximum bei etwa J500 mM ersetzt, wenn die Messung in saurer Lösung durchgeführt wird.

Gemäß einem weiteren Verfahren zur Durchführung der Cyclisierung wird eine 5-Aroyl-4-(2-äzidoacetamido)pyrazolverbindung der allgemeinen Formel XVII:

N-

C-CH₂-N-

// W

(XVII) ,

in der R-v, R₀,. R-, und X, die genannte Bedeutung haben, katalytisch in einem neutralen Medium hydriert, wobei sich das entsprechende 4-(2-Aminoacetamido)-*5-^aroylpyrazol als freie Base bildet und cyclisiert. Die Hydrierung wird vorzugsweise in einem niederen Alkanol als Lösungsmittel durchgeführt, z.B. in Methanol. Der Katalysator ist·vorzugsweise Raney-Nickel, obwohl auch andere Katalysatoren gewöhnlich zur Reduktion der Azide verwendet werden Rönnen. Die Hydrierung kann leicht bei Raumtemperatur, also

- 14 909849/15 5.4.

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- 14 -

ohne äußeres Erwärmen, mit dem Reaktionegemiseh unter Druck zugeführtem Wasserstoff durohgeführt werden. Ein Wasserstoffdruck von etwa j5,5 kg/cm ergibt zufriedenstellende Ergebnisse. Die Hydrierung wird solange durchgeführt, bis kein Wasserstoff mehr aufgenommen wird.

Die bei der Durchführung des Cyclisierungsverfahrens verwendeten 4-(2-Aminoacetamido)-5-aroylpyrazolselze werden auf verschiedenen Wegen hergestellt. Z.B. werden die Di'hydrobromide, die bevorzugte Seize sind, durch Umsetzen einer ^-Amino^-aroylpyrazolverDindunr; der allgemeinen Formel II mit H-(Carbobenzoxy)glycin in Gegenwart von NjN'-Cicyclohexylearbodiimid und Umsetzen der erhaltenen 5-Aroyl-4-/~2-(earbobenzoxysmino)acetamido_7 pyrazolverbindung der allgemeinen Formel XVIIIr

R₁ R, O G

N - C-CH₂IIiI-C-O-CH₂CyH,-

(XVIII) ,

- 15 -

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- 15 -

in der R₁, R₀, R-, und X₁ die genannte Bedeutung haben, rnit 3romwasserstoff in Essigsäure hergestellt. Andere Salze können gegebenenfalls aus dem Dihydrobromid durch Anionenaustausch über einem geeigneten Ionenaustäuscherharz hergestellt werden.

Weitere 4-(2-Aminoacetamido)-5-^arOylpyrazolsal'ze können durch Reduktion eines 5-Aro"yl-4-(2-azidoacetamido)pyrazols der allgemeinen Formel XVII unter sauren Bedingungen, wie durch Reaktion mit ZIrm-II-chlorid und Salzsäure oder mit Ameisensäure in Gegenwart von Palladium auf Holzkohle hergestellt werden. Das nach dieser Herstellungsweise erhaltene Salz wird vorzugsweise unmittelbar ohne vorheriges Isolieren mit einer 3ase in der genannten-weise umgesetzt.

Die 5-Aroyl<-4-(2-azidoacetamido)pyrazole der allgemeinen torsiel XVII werden durch Umsetzen eines 5-Aroyl-4-(2-halogeneeetamido)-pyrazols der allgemeinen Formel XIV mit Nutriumazid in einem inerten Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxidj hergestellt.

äeraäS einer weiteren Ausführungsform ues erfindungsgemäßen Veri'ahrens, können Fyrazolodiazepinonverbindungen der allgen Formel I durch Umsetzen einer 4-Anino-5-benzirnidoyllinduiig der allgemeinen rorinel XIX:

- 16 -

90 9849/'i 5

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- 16 -

■Ri

NH-R^

(XIX) ,

in der R-,, Rp, R-, und X, die genannte Bedeutung haben, mit einer Halogenacetylhalogenidverbindung.der allgemeinen Formel'

-CHp —C -X -z

in der X₀ und X-, die genannte Bedeutung haben, hergestellt werden* Am besten wird die Umsetzung in einem Lösungsmittel durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol und Toluol, chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan und Chloroform und Äther, wie Dioxan, Tetrahydrofuran und Diäthylenglykoldimethyläther sowie Gemische dieser Verbindungen. Ein bevorzugtes Lösungsmittel ist Dichlormethan. Geeignete Basen zur Verwendung bei der Reaktion sind die Alkalimetallhydroxide, wobei eine wäßrige Lösung von Natriumhydroxid bevorzugt ist. Die Reaktion verläuft leicht bei einer Temperatur irn Bereich von mindestens

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10 bis·4O⁰C. Bei diesem Temperaturbereich ist die Umsetzung nach etwa 2 bis 5 Stunden vollständig abgelaufen. Äquimolare Mengen der Reaktionsteilnehmer können verwendet werden, jedoch ist zur Erzielung der besten Ergebnisse ein mäßiger bis großer Überschuß der Base bevorzugt.

Die als Ausgangsmaterial verwendeten 4-Amino-5~benzimidoylpyrazole werden durch Umsetzen eines 4-Amino-5-cyanopyrazols der allgemeinen Formel XX:

-R₁

NH-R^

(XX)

in der R₁, Rg und R-, die genannte Bedeutung haben, mit einer Aryl-Organometallverbindung der allgemeinen Formel XXI:

(XXI) ,

in der X, die genannte Bedeutung hat und M Lithium oder

- 18 -" 909849/1554

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- 18 -

-MgBr bedeutet, und Hydrolysieren des erhaltenen Reaktionsprodukte unter milden neutralen Bedingungen hergestellt. Die ^-Amino-S-cyanopyrazole der Formel XX werden nach verschiedenen Verfahren, die anschließend näher geschildert werden, hergestellt.

Nach einer weiteren Ausführungsform der Erfindung werden Pyrazolodiazepinonverbindungen der allgemeinen Formel XXII:

(XXII)

in der Rj, Rp und X, die genannte Bedeutung haben, durch Umsetzen einer Pyrazolodiazepinonverbindung der allgemeinen Formel XXIII:

- 19 -

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(XXIII) ,

in der R^, R^ und X, die genannte Bedeutung haben, mit einem Methylierungsmittel in Gegenwart einer Base hergestellt. Beispiele für geeignete Methylierungsmittel sind Methylhalogenide, insbesondere Methyljodid, Methylsulfat und ein Methylkohlenwasserstoffsulfonat, wie Methylmethansulf onat und Methyl-p-toluolsulfonat. Verwendbare Basen sind Alkalimetallhydride, wie Natriumhydrid und Lithiumhydrid, Alkalimetallamide, wie Natriumamid und Kaliumamid sowie Alkalimetallalkoxide. Von diesen Basen 1st Natriumhydrid bevorzugt. Die Umsetzung wird am besten in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt, das ein tertiäres Amid, wie Ν,Ν-Dimethylformamid, Ν,Ν-Dimethylacetamid und N-Methyl-2-pyrrolidinon, ein Äther, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran und Dioxan, ein aromatischer Kohlenwasserstoff, wie Benzol und Toluol und Dimethylsulfoxld oder ein Gemisch dieser Verbindungen sein kann. Bevorzugte Lösungsmittel sind N,N-Dimethylformamid und Dirnethylsulfoxid. Die Temperatur und die Dauer der Umse'tzung sind nicht kritisch und

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- 20 ~

können in weiten Grenzen schwanken, wobei von 0 bis 1ÖÖ°C und eine Reaktionsdauer von etwa 48 Stunden bevorzugt sind. Die Reaktion kann bei Raumtemperatur in.geeigneter Weise durchgeführt werde.n, also ohne äußeres Erhitzen oder Abkühlen. Bei dieser Temperatur verläuft die Umsetzung nach etwa 4 Stunden im wesentlichen vollständig, kann aber gegebenenfalls zur Sicherstellung des vollständigen Ablaufs bis zu 16 Stunden weitergeführt werden. A'quimolare Mengen der Reaktions teilnehmer und Base können verwendet werden, obwohl ein leichter Überschuß jeder dieser Verbindungen nicht schädlich ist. Zur Erzielung optimaler Ausbeuten ist es erwünscht, einen leichten Überschuß sowohl des Methylierungsmittels als auch der Base zu verwenden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in der freien Form gemäß Formel I oder in Form eines Additionssalzes mit einer Säure vorliegen. Pharmakologisch unbedenkliche Salze mit Säuren werden durch Reaktion der freien Pyrazölö* diazepinonverbindungen mit einer anorganischen Säure, einschließlich Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoff-säure, Salpetersäure, Sehwefelsäureund Phosphorsäure und mit bestimmten starken organischen Säuren, wie Methan- ' sülfohsäure, Benzolsulfonsäure und p-Tolüölsulfonsäure, hergestellt.

Die freien Pyrazolodiazepinonverbinduhgen der Former 1-, in der FU ein Wasser stoff atom bedeutet'-, bilden auch pharmakologisch unbedenkliche Salze durch" Reaktion mit einer - " ' starken Base* Geeignete stärke Basen für diesen gweck' sind ~ Alkalimetallhydroxide, wie Natriumhydroxid; Kaliumhydroxid und.

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Lithiumhydroxid, Alkalimetallhydride, wie Natriumhydrid, Alkalimetallalkoxide sowie Erdalkalimetallhydroxide.

Die freien Pyrazolodiazepinonverbindungen und ihre Salze können sich in bestimmten physikalischen Eigenschaften etwas unterscheiden, z.B. in der Löslichkeit in polaren Lösungsmitteln,

je
sind s4d/doch sonst für die erfindungsgemäßen Zwecke gleichwertig.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen neue chemische Verbindungen, die als Arzneimittel brauchbar sind. Als solche üben sie auf das zentrale Nervensystem eine Beruhigungswirkung aus, die sich darin zeigt, daß die Verbindungen das Auftreten von Krämpfen bei Laboratoriumstieren nach der Verabreichung von Pentamethylentetrazol verhindern. Die Beruhigungswirkung zeigt sich auch daran, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen Verhaltenshemmungen bei Tieren überwinden können, die in eine Angst erzeugende Lage gebracht werden.

Die kiampflösende Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird

* in einem Standardversuch bestimmt, der im wesentlichen

gemäß Chen et al., A.M.A. Archives of Neurology and Psychiatry, Band 66, Seiten 329-337 (1951), und Band 68, Seiten 498-505 (1952) und gemäß Chen, et al., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Band I03, Seiten 54-61 (I95I), durchgeführt wird. In diesem Versuch wird jedem Tier einer Gruppe von 5 Ratten eine abgemessene Dosis der Versuchsverbindung, die in Wasser gelöst ist oder mit Gummiarabikum suspendiert ist, oral verabreicht und 30 Minuten später wird eine Dosis von 93 mg/kg Pentamethylentetrazol subkutan verabreicht. Diese Menge Pentamethylentetrazol erzeugt schnell .1

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BAD

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Krämpfe bei 98 bis 100 % der unbehandelten Vergleichsratten. Die behandelten Tiere werden anschließend 30 Minuten nach der Verabreichung von Pentamethylentetrazol beobachtet. Die krampflösende Wirkung wird dadurch beurteilt, daß die Zeit des Einsetzens und die Schwere von klonisch einsetzenden Zuckungen und die Zahl der Tiere, die vollständig vor Zuckungen geschützt sind, aufgezeichnet wird. Die Wirkung einer Versuchsverbindung bei jeder Dosierung wird wie folgt bewertet: 4+ = Schutz aller 5 Ratten; 3+ = Schutz von bis k Ratten; 2+ = Schutz von 1 oder 2 R-tten; .1+ = Verzögerungseinsetzen; 0 =· keine Wirkung.

Die „bei einigen typischen Verbindungen gemäß der Erfindung -· erhaltenen Ergebnisse nach diesem Test sind In der folgenden Tabelle aufgeführt. Die Verbindungen in der Tabelle werden unter Hinweis auf die anschließenden Beispiele, in denen deren Herstellung beschrieben wird, identifiziert.

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•ν- .""-■ '■■■ \ \ X- <■

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Krampfyerhinderhde Wirkung·

Verbindung	Dosis, rnf-:Ai5 '	Beviertung
Beispiel 1 .	- - .- 32	4+
	16-.=	4+
	• - e· ...,■ -■	4+
	- ^ ■	0-1+ -
Beispiel 2.	.32	4+
	16 :	4+
	■8 - - ■	4+

4+ 0

Beispiel 3 (&)	63
	32
	16
	8
Beispiel 12 +	b3
	32
	16
	3

4+ 3-4+ 1 + 0

4+ 4+ 2-3+ C

⁺ verabreicht als nydröchloria

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-

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Die Wirkung der erfindungsgernäßen Verbindung gegen Angst- ■ zustände wird in einem /ersuch bestimmt, der die Nahrungsaufnahme von Ratten miss t, die in eine Angst erzeugende Lage gebracht worden sind. Bei oiesem Versuch werden frisch eingetroffene männliche Albinoratten vom Stamm Holtzman wenigstens 3 Tage vor dem Versuch an die Labora.-toriumsumgebung angepaßt. Beim Versuch hatten die Tierekeine Kenntnis von aen Versuchsbedingungen, waren keinem Nahrungsmittelentzug ausgesetzt gewesen und wogen etwa 230 g. Nach der Eingewöhnung an die Laboratoriumsumgebung wurdet Ratten aus einer Gruppe von 8 Tieren jeweils eine abgemessene Dosis der Versuchsverbindung, die in Wasser gelöst oder in 0,2^iger wäßriger Methylzelluloselösung suspendiert ware», aurch orale ünflößung verabreicht und aie Tiere sofort in einen üinzelkäfig zur Messung des Stoffwechsels gebracht. Z^r Ausorption der Versuchsverbindung v/urde eine Zeitspanne von J>0 Minuten verstreichen gelassen. Jedem Tier wurde anschließend ein KiIchpräparat in einer graduierten una kalibrierten Röhre zugänglich gemacht. Das MiIchpräparat bestenu aus einem Teil gesüßter Kondensmilch und zwei Teilen Wasser. Die gesamte Milchaufnahme jedes Tieres nach einer o-,unde und nach zwei Stunden' wurde aufgezeichnet und mit aer Milchaufnahme eine Gruppe von 8 nicht-oehandelten Vergleichstieren -erblichen. D'. e Tiere wurden ebenfalls auf allgemeine Verhaltensanzeichen und Symptome beobachtet. Eine größere Milcheufnähme als normal durch aie oehandelten Tiere wurde als Anzeichen dafür angesehen, uaß die Versuchsverbindung durch die Einwirkung auf die Hemmsysteme des Gehirns aie natürliche Neigung von Nagetieren unterdrückt hatte, in einer neuen Angst erzeugenden Situation unbeweglich zu werden, wobei sich diese Lage im Versuch durch die Isolierung des ^ooffwechselkäfigs

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ergab. Eine vorgegebene Dosis der Versuchsverbindung wird als wirksam angesehen, wenn sie eine mittlere Milchaufnahme von mehr als 5*0 ml je Tier am Ende der ersten Stunde des Versuchs verursacht. Während der gleichen Zeit nehmen die nicht-oehandelten Vergleichstiere gewöhnlich zwischen 2,0 und 4,0 ml Milch auf.

Die Wirkung einiger· typischer Verbindungen gemäß der Erfindung gegen Angstzustände, wie sie nach diesem Verfahren oestimmt wurde, ist in der folgenden Tabelle angegeben, wobei die Verbindungen ebenfalls unter Bezugnahme auf die anschließenden Beispiele identifiziert sind. Die Tabelle zeigt zu Vergleichszwecken Ergebnisse,' die bei der Verabreichung von Diazepam und von Chlordiazepoxid erhalten wurden. Diese Verbindungen sind als klinisch zur Behandlung von Angstzuständen brauchbare Verbindungen bekannt. Die Wirkung von Diazepam und von Chlordiazepoxid zeigt den Wert des Versuchsverfahrens zur Bestimmung einer Wirkung gegen Augstzustände.

26 -

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Wirkung r^egen Angstzustände

Verbindung

Dosis, mg/kig Milchaufnahme nach ο cd., ml

Beispiel 1 Beispiel 2

Beispiel 3 (c)

Beispiel 12

Diazepam

Chlordiazepoxid

40

20

10 5

2,5 1,25

20

10 5

2,5 1,25

40 2C

10 5 2,5

40 20 10

40 20 10

2,5

40 20 10

Verabreicht als Hydrochlorid 3,8 5,2 5,9 4,8 3,8 2,6-

12,0 13,5 13,2 8,5 7Λ 4,6

9,1 6,9 6,C 5,6 4,8

6,2 5,8 3,3

10,7 12,1 7,4 7,1 8,0

10,7 11,4 8,1 4,7

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Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden vorzugsweise oral verabreicht, obwohl die Verabreichung auch parenteral erfolgen kann, oie können mit einem festen oder flüssigen Träger oder Verdünnungsmittel kombiniert werden und in schwankenden Murigen in der form von Tabletten, Kapseln, Pulvern und wäßrigen oder nicht-wäßrigen Suspensionen und Lösungen verfügbar gemacht werden.

Außer den Pyräzolodiazepinonverbindungen der Formel I und deren Salze, sind auch, wie gefunden wurde, die Salze der 4-(2-Aminoacetamido)-5-aroyl^yrazolverbindungen der Formel XVI wirksam als Mittel gegen Krämpfe und Angstzustände, wie durch die beschriebenen Versuche aufgezeigt wurde.

DLe Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1

Ein Gemisch aus 9,G- _;- ^-Mmino-5-benzoyl-l,3-dimethylpyrazol, 18,C g Giycinäthyiesterhydrochlorid, 2,0 ml Piperidin und 100 nil Pyriilin.wirJ j50 Stunden unter Rühren am Rückfluß erhitzt und*' :.iiso'hließend unter vermindertem Druck zur Trockjgne eingedampf/t. Der Rückstand wird ;:.it einem Gemisch aus 23j ml MethyleuchloriJ und 100 ml Wasser geschüttelt. Die fcethylenehloriaphase wird aogetrennt, mit Aktivkohle und mit wasserfreiem M jnesiumsulfat behandelt, ;'iltriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Es wird ^-,6-Dihydro-l,3-dimethyl-8-phenylpyrazolo_</~4,3-e_//~l,4_7diazepin-5(lH)-on vom F. 2bY-2yC°C nach dem Umkristallisieren aus Äthanol erhalten.

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=■.."■,·-. . BAD

lA-36 290 - 28 -

2,5 g der freien Base werden in 15 ml äthanolischer Chlorwasserstoff lösung gelöst. Die erhaltene Lösung wird abgekühlt. Das ausgefällte 4,6-Dihydro-l,^-dimethyl-8-phenylpyrazolo/~4,3-e_7/~l.,^_7diazepin-5(lH)-on-hydrochlorid wird isoliert und uus einem Gemisch aus Chloroform, Methanol und Äther umkristallisiert. Der Schmelzpunkt beträgt

Beispiel 2 .

Ein Gemisch aus 4,4 g 4^Amino-5-benzoyl-l-äthyl-3-methylpyrazol_J1 8,0 g Glycinäthylester-hydrochlorid, 1,0 ml Piperidin und 35 ml Pyridin wird 30 Stunden unter Rühren am Rückfluß erhitzt und anschließend unter vermindertem Druck eingedampft. Zum Rückstand werden 9O ml Wasser zugegeben. Das erhaltene Gemisch wird mit I25 ml Methylenchlorid extrahiert. Der Methylenchloridextrakt wird mit Aktivkohle und wasserfreiem Magnesiumsulfat behandelt, filtriert und eingedampft. Es wird l-Äthyl-4,o-dihydro-3-methyl-8-phenylpyrazolo/~4,3-e_7-/~l,4J7diazepin-5(lH)-on _Vom F. 217-219°C nach dem Umkristallisieren aus 95$igen Äthanol erhalten.

Das Sulfatsalz wird wie folgt hergestellt,. I₁J g der Verbindung werden in 40 ml 0,5n-Schwefeisäure gelöst und die Lösung gefriergetrocknet. Die erhaltene Substanz wird in 4 ml warmem Methanol gelöst. Die Methanollösung wird mit 7 ml Äthylacetat und anschließend mit einer ausreichenden Äthermenge behandelt, so daß festes 1-Äthyl-4,6-dihydro-3-methyl-8-phenylpyrazolo/~4,3-e_7/"l»4_7diazepin-5(lH)-onsulfat ausfällt, das isoliert und getrocknet wird. Die Verbindung hat einen Schmelzpunkt von 265-268°C unter Zersetzung:

- 29 9098A9/ 165 4

BAD 0R1Gjn_al

lA-36 290

Das Methansulfonatsalz wird erhalten durch Behandeln einer Lösung von 0,8 g l-Äthyl-^o-dihydro^-methyl-S-phenylpyrazolo/~4,3-e_7/~l>^_7diazepin-5(lH)-on in 10 ml warmem Toluol mit 0,3 g Methansulfonsäure und anschließender Zugabe einer ausreichenden Menge von trockenem Äther, dasi» das gewünschte Salz auskristallisierte. Der Schmelzpunkt beträgt 265⁰C.

Das Natriumsalz wird wie folgt erhalten. 5,2 g l-Ä'thyl-4,6-dihydro-3-methyl-8-phenylpyrazolo/~4,3-e_7/"'l>4_7diazepin-5(iH)-on werden'mit kO ml O,5n-Natriumhydroxidlösung gerührt. Das erhaltene Gemisch wird nitriert und das Filtrat wird anschließend gefriergetrocknet. Der feste Rückstand wird in 25 ml heißem N,N-Dimethylformamid gelöst. Die Lösung wird filtriert, gekühlt und mit etwa 90 ml wasserfreiem Äther behandelt. Es fällt aas Monohydrat des Natriumsalzes von l-Äthyl-^o-dihydro-^-methyl-B-phenyl-pyrazolo-/~4,3-e_7/~l>4_7diazepin-5(lH)-on aus vom F. ⁰ das bei 295⁰C dunkel wird.

Beispiel

Unter Verwendung der Verfahrensweise gemäß den Beispielen 1 und 2 mit nur geringfügigen Abweichungen in der Dauer des Erhitzens und in der Isolierung werden die folgenden Pyrazolodiazepinonverbindungen unter den angegebenen Bedingungen hergestellt. .

(a) 4,6-Dihydro-l-isopropyl-3-methyl-8-phenylpyrazolo-/~4,3-e_7Z~l_J4_7cliazepin-5(lH)-on, F. 201-203⁰C, nach dem Umkristallisieren aus Toluol; durch Umsetzen von 10 g

- 30 - ■

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4-Arnino-5-benzoyl-l-isopropyl-3-methylpyrazol mit 18 g Glycinäthylester-hydrochlorid. in einem Gemisch aus 2,0 ml Piperidin und. 100 ml Pyridin.

(b) l-Allyl-4,6-dihydro-3-methyl-8-phenylpyrazolo/~4,3-e_7 /~l,4_7diazepin-5(lH)-on; durch Umsetzen von 18 g l-Allyl-4-amino-5-benzoyl-3-niethylpyrazol mit 21 g Glycinäthylester-hydrochlorid in einem Gemisch von 3,0 ml Piperidin und 200 ml Pyridin.

(c) 3-Äthyl-4,6-dihydro-l-methyl-8-phenylpyrazolo/~4,3-e_7-/~l,4_7aiazepin-5(lH)-on, F. 236-239⁰C nach Umkristallisieren aus Toluol; durch Umsetzen von 23 g 4-Arnino-5-benzoyl-3-äthyl-l-rnethylpyrazol mit 2c g Glycinäthylester-hydrochlorid in einem Gemisch von 4,7 ml Piperidin und 20¹^ ml Pyriain.

(d) l,3-Diäthyl-4,6-dihydro-8-phenylpyrazolo/~4,3-e_7-/"l,4_7diazepin-5(lH)-on, F. 212-213°■' nach Umkristallisieren aus Toluol; durch Umsetzen von 16 g 4-Amino-5-benzoyl-l,3-diäthylpyrazol mit I9 g Glycinäthylesterhydrochlorid in einem Gemisch von 3j2 ml Piperidin und 140 ml Pyridin.

(e) l-Äthyl-4,6-dihydro-3-methyl-8-(o-chlorphenyl)-pyrazolo/~4,3-e_7/~l,4_7diazepin-5(lH)-on; durch Umsetzen von 5,5 g 4-Amino-5-(o-chlorbenzoyl)-l-äthyl-3-methylpyrazol mit 8,0 g Glycinäthylester-hydrochlorid in einem Gemisch von 1,0 ml Piperidin und 35 ml Pyridin.

(f) l-Äthyl^o-dihydro^^-dimethyl-S-pheriylpyrazolo-/"4,3-e_7Z~l^_7diazepin-5(lH)-on, F. 99-102°C nach mehr-

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bad oriq/_WAl

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maligem Umkristallisieren aus Cyclohexan mit Aktivkohlebehandlung; durch Umsetzen von 4,0 g 5-Benzoyl-l-äthyl-3-methyl-4-(N-methylamino)pyrazol mit 8,0 g Glycinäthylester-hydrochlorid in einem Gemisch von 1,0 ml Piperidin und 35 nil Pyridin,-

tolyl)pyrazolo/~4,3-e_7/~l,4_7diazepin-5(lH)-on, F. 195-19/ο Ζ» nach mehrmaligem Umkristallisieren aus Toluol; .aurch Umsetzen von 3,0 g ^- methyl-S-(oi>O^CX-trifluor-o-toluoyl)pyrazol mit 8,0 g Glycinäthylester-hydrochlorid in einem. Gemisch von 1,0 ml PLperidin und 35 nil Pyridin.

Das Hydrobromidsalz von 4,6-Dihydro-l-isopropyl-^-methyl-8-phenylpyrazolo/~4,3-e_7/~l,4_/^/,liazepin-^[3-(lH)-on (vgl. (a) ) wird erst durch Behandeln einer Lösung von 0,2 g der freien Base in 3 ml üisessi^ mit 1,0 ml einer 20$igen Lösung Br omw as s er st off in liisessig, abkühlen des erhaltenen Gemisches und Isolieren des festen ausgefallenen oalzes hergestellt
Zersetzung.

hergestellt. Die Verbindung hat einen F. von 3O3°C unter

Be Γ spiel 'h .

Eine gerührte Lösung von 8,6 g 4-Amino-5-benzoyl-l,3-dimethylpyrazol in 100 ml Äther wird bei Raumtemperatur 5mal wie folgt umgesetzt: Es wird 1,0 ml Bramacetylbromid zugesetzt und das erhaltene Gemisch wird 5 Minuten gerührt und anschließend mit I50 ml Wasser gewaschen. Nach 5maligem Wiederholen der Umsetzung wird das Reaktionsgemisch mit Wasser

- 32 90984 9/15 54

ία-56 ago

32 ■-

bis zur Neutralität gewaschen, Die erhaltene¹ KtherlÖsung -..: wird getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne ■ eingedampft- Der Ruckst arid aus ^-BenzOsrl-^-Ca-bromace.tamido, dimethylpyrazol wird In. 100 ml Methanol -.gelöst. ,Zur Lösung werden 25Ö ml 15$iges Ammoniak in Methanol lösung zugefügt« Das erhaltene Gemisch wird l6 Stunden bei Raumtemperatur aufbewahrt und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und der Rückstand mit einem Gemisch aus 100 ml Methylenchlorid und 100 ml V/asser geschüttelt. Die Methylen chlaridphase wird .abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Es wird ^^eo/'^/

on vom F. 267-270⁰C nach dem Umkristallisieren aus Äthanol erhalten.. ..".,-

Zu einer Lösung¹ von IJ ^-4-'-Äminö-5-berizoyl-i-äthyl-3-' ^: ' methylpyrazol in 23O ml Äthylacetat, die am Rückfluß ■ erwärmt war, werden tropfenweise 22 g Bromacetylbrömid zugefügt. Das erhaltene Gemisch wird eine Stunde am Rückfluß erhitzt. Nachdem- das Gemisch über"Kacht bei Raumtemperatur ■ gestanden hatte, wird ein fester Niederschlag Von 5-Benzoyl-4-(2-Dromaeetamido)-l-äthyl-3-methylpyrazol- hydrobrömid erhalten, der'isoliert, mit Ä-thylacetat und mit Äther gewaschen Und aus Isopropylalkohöl/Äther umkristallisiert wird; F, 22O-224°C-. Dieses HydrobrOmid ■■ wird in 100 rr.l Methanol gelöst una zur Lösung werden -250-WiI= einer 15#ige"n-'Ammoniaklösung "in Keth&nol zugefügt. Das erhaltene Gemisch wird etwa 16 3 ;unden bei Raumtemperatur gehalten und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit

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BAD ORIGINAL

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einem Gemisch aus 100 ml Methylenchlorid und 100 ml Wasser geschüttelt. Die Methylenchloridphase wird abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Ea wird l-ÄGhyl-4,6-dihydro-3-methyl-8-phenylpyrazolo/~4,3-e_7/ l,4_/üiazepiri~5(lH)-on vom F. 217-219⁰C nach dem Umkristallisieren aus 95$igem Äthanol erhalten.

Beispiel 6

Zu einer gerührten Lösung von 17*5 S 4-Amino-l-äthyl-3-methyl-5-(3(,0(,(X-trif'luor-o-toluoyl)pyrazöl in 200 ml Äthylacetat, die auf 10⁰C gekühlt wurde, werden tropfenweise 13,2 g Bromacetylbromid zugefügt. Das erhaltene Gemisch wird eine Stunde bei 20 bis 3O⁰C gerührt. Nach dem Abkühlen wird ein fester Niederschlag von 4-(2-Bromacetamido)-l-äthyl-3-methyl-5-(o(,0(,o{-trifluor-o-toluoyl)pyrazor-hydrobromid erhalten, der isoliert, mit kaltem Äthylacetat gewaschen und getrocknet wird. 29 g des Hydrobromids werden in 350 ml mit Ammoniak gesättigtem Methanol gelöst. Die Lösung wird 16 Stunden auf Raumtemperatur gehalten und anschließend zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird im Äther gelöst, und die ätherische Lösung wird mit Wasser gewaschen und verdünnter Salzsäure extrahiert. Der saure Extrakt wird mit Äther gewaschen und mit wäßriger Natriumhydroxidlösung neutralisiert. Die neutrale Lösung wird mit Äther extrahiert. Der Äüherextrakt wird anschließend getrocknet und eingedampft. Es wird l-Sthyl-4,6-di-hydro-3--methyl-8-(o<,V,CX-trI-fauor-o-to.lyl)pyrazolo/~4,3-e_7/~l,4_7diazepin-5-( IH)-On vom l·¹.· 195-197⁰C nach mehrmaligem Umkristallisieren aus Toluol erhalten'. ·■■-· «■ . . '

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Beispiel- 7

Eine Lösung von 20 g 4-(2-A:r=inoaeetamido)-5-beiizoyl-1-ät hyl-^rmethylpyrazol-dihydrobromid In ICC rel Vf&sser ,on Raumtemperatur wird durch Zugabe von ;-0,iiger wäßriger Natriumhydroxidlösung stark alkalisch gemacht. Das erhaltene Gemisch wird mehrmais mit Methylenchlorid extrahiert. Die kombinierten Extrakte werden mit 'wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Es wird l-Äthyl-4,6-dihydro-3-niethyl-8-ph.enylpyrazolo/~4,3-e_7-/~l,4_7diazepin-5-(lH)-on vom F. 2ΐγ-219°^ nach dem Umkristallisieren aus 95$i"S^eal Äthanol erhalten.

Nach diesem Verfahren, jedoch unter Verwendung von S,C r; 4-(2-Aminoacetaraido)-5-berizoyl-l,3-dlfL€tnjlpyrazoldlhydrobromid in 50 ail Wasser anstelle des 4-(2-Aad.noacetamido)-3-benzoyl-l-äthyl-3-niethylpäi'razol-dihydrGorO!r:ids in 100 ml V/asser, v/ird 4,o-IiIhydro-l,3-dIrEethyl-8-piierijlpyrazolo/~4,3-e_7/~l,4_7oiazepin-^(lH)-on .om F. 2€7-° nach dem Umkristallisieren aus 95 τ> Äthanol erhalten.

B eispiel 8

Zu einer Lösung von 45 t; Zlnn-II-chlorld-älhydr^t In IOC \1 konzentrierter Salzsäure, die unter 10⁰C mit eineaa SIssalz-Bad gekühlt war, werden in Portionen 31 B ^-Benzoyll-äthyl-3-methyl-4-(2-azldoacetaraldo)_ijyrazol zugefügt, während die Temperatur bei oder unter Iy⁰C gehalten wird. Das erhaltene Gemisch wird In der Kältemischung uncer gelegentlichem Vermischen ois zum Abklingen der Stickstoffent-

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«AD

1927428

1Λ-50 2yO

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wicklung und noch 30 Minuten länger aufbewahrt* Zu dem Ge- ;.ii ych. uas ^-Jetizoyl-l-ätliyl-'^'-Metliy l-4-(2-amlnoacetamido) pyrazöi-dihydröchloriji enthält, wird eine ausreichende Menge .Üis'und Via:;ser zugefügt> bis das volumen 00 ml beträft'. Unter Rühren und Kühlen werden yC 3 einer 50>3igen Natrium^- hydroxidlösurig in Änsöer zugefügt. Die Lösung wird mit üöerschüs^irern £chviefeiwanserst"off behandelt. Der-ausgefallene feste Hieaerschla_t; v;irl abfiltriert* D?-s- klare wäßrice l^viltrat wird danach n.it wäßriger /.Tnmoniaklösung; basisch gemacht uiiä das üeiniseh erührt, "bis ein kristalliner Niederschlag ^ ν σ;, l-X^liyl--ⁱi/0'--dihydro**5"-nie"thyl-8-phenyipyra2o.lo/~4,3-e_i_/ /~l_i4_7aiazepiii--:.(lli)—on ausfallt, -ier isoliert, getrocknet· und aus ioluol/Pctroläther e±t Behandlung mit /.-^tivkohle umkristallisiert v.'ird. ochffierzpunkt22C-,221⁰C_₄· -

B e i s r i el y

Z'-t einem _L;erühr',en G-;niScti .us 1 r IC ,".' ? ^lladiuü! auf Kohle, t .:·! Wasser, 16 j 5-£snzoyr-l-äthyi-3-"";ethi^rl-4-(2-a2ido£-etämido)pyrazol und 100 :nl 2-Fropänol, das auf ■ ,Q⁰C erhitzt war, v.*erden tropfenweise ö ::_;1 Ameisensäure zugefügt* Während der Zugabe tritt eine heftige Gasentwicklung auf. Die erhaltene Lösung wird 2 Stunden am Rückflu3 unter Rühren erhitzt, abgekühlt, filtriert und ;:iit verdünnter Salzsäure angesäuert. Die saure Lösung,, ale

-Benz oyl-l-ä-hyl-3-rtie thy l-4-(2-ariiinoace tamido) pyrazoldiliydrochlorid enthält, wird zur Entfernung des 2-Fropanols eingeengt, und das wä.;rige iionzentrafc wird mit konzentrierter wäßriger Animoniakiüsung basisch gemacht. Das basische 3emisch wird änsehlieiSeiid gerührt. :'£ά wird ein kristalliner Niederschlag von l-ii;hyl-4,6-dihydro-3-inethyl-8-phenyl-pyrazolo-

- 36 -909849/T£54 '

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/"4,5-e_7/~lj4_7diazepin-5(lH)-on erhalten, der isoliert, getrocknet und aus Toluol/Petroläther umkristallisiert wird. . .

Beispiel 10

Ein Gejnisch aus 15,5 S 5-Benzoyl-l-äthyl-3-methyl-4-(2-azidoacetamido)pyrazol, 1 g Raney-Nickel und I50 ml Methanol

wird mit Wasserstoff bei einem Druck von ^,5 kg/cm 20 Minuten bei Raumtemperatur geschüttelt. Das Gemisch wird anschließend zur Entfernung des Katalysators filtriert.

Das Filtrat wird zur Trockne eingedampft und ergibt einen festen Rückstand von l-Äthyl-4,6-dihydro-^-methyl-8- .

phenylpyrazolo/~4,3-e__<7/~li²<-_7diazepin-5(lH)-on.

Beispiel -11

Zu einem gerührten Gemisch aus 5,0 g ^-Amino-5-benzimidoyl-1,3-dimethylpyrazol, 50 ml 0,5n-Natriumhydroxidlösung und 250 ml Dichlormethan, das auf 5 bis 8⁰C gekühlt worden war, werden tropfenweise 5,0 g Bromaeetylbromid-zugefügt. Das erhaltene Gemisch wird I5 Minuten gerührt und anschließend werden zum Gemisch 25 ml ln-Natriumhydroxidlösung in Portionen von 5 ml Über einen Zeitraum von 2 Stunden zugefügt, während bei 5 bis 8⁰C weitergerührt wird. Am Ende dieser Zeitspanne läßt man das Gemisch auf Raumtemperatur aufwärmen. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Es wird ein fester Rückstand von 4,6-Dihydro-l,3-dimethyl-8-phenylpyrazolo_</"4,3-e__>7Z~lίⁱ^_7-diazepin-5(lH)-on vom F. 26?-27O⁰C nach dem Umkristallisieren aus Äthanol erhalten.

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Unter Verwendung dieses Verfahrens, wobei 5,1 g ^-Amino-^-benzimidoyl-l-äthyl-jS-methylpyrazol anstelle von 4-Amino-5-benzimidoyl-l,3-dimethylpyrazol verwendet werden* wird l-Äthyl-4,6-dihydro-3-methyr-8-phenylpyrazolo/~4,3-e_7-/~l,4_7ciiazepin-5-(lH)-on vom F. 217-219°C nach dem Umkristallisieren aus Äthanol erhalten.

Beispiel 12

Zu einem gerührten Gemisch von 1,0 g einer 50$igen Watriumhydriddispersion in Mineralöl und 35 ml N,N-Dimethylformamid, werden portionsweise bei Raumtemperatur 5*0 S 4,6-Dihydro-l,3-dimethyl-8-phenylpyrazolo/"4,3-e_7/~l^_7-diazepin-5(lH)-on zugefügt. Das erhaltene Gemisch wird 30 Minuten gerührt. Danach werden 3*0 ml Dimethylsulfat zugefügt und 16 Stunden bei Raumtemperatur weitergerührt. Das Reaktionsgemisch wird anschließend in 200 ml Wasser gegossen. DctS wäßrige Gemisch wird mit Methylenchlorid extrahiert. Der Methylenchloridextrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Es wird 4,6-Dihydro-l,3*4-trimethyl-8-phenylpyrazolo/~4,3-e_7-/~l,4_7diazepin-5(lH)-on erhalten. Diese freie Base wird in einem Überschuß von Chlorwasserstoff im Isopropanol gelöst und die Lösung wird mit ausreichend Äther behandelt, dass 4,6-Dihydro-l,3j4-trirnethyl-8-phenylpyrazolo/~4,3-e_7- . /~1,4 7dia.zepin-5(lH)-on-monohydrochloridrnonohydrat vom F. 213-215^OC kristallisiert.

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- 38 Beispiel I3

Zu einem gerührten Gemisch von 4,4 g 55/oIger Natriumhydriddispersion in Mineralöl und jO ml Dimethylsulfoxid wird bei Raumtemperatur vorsichtig eine Lösung von 27 <£ l-Äthyl-4,5-aihydr'o-3-methyl-8-phenylpyrazolo/~4,3-e_7-/~1,4 7^üiazepin-3(lH)-on in 12jj ml Dirne thy Isuif oxid zugefügt. Das erhaltene Gemisch wird v/eitere 45 Minuten gerührt. Es werden 14,5 g Methyljodid zugefügt. Das Reaktionsgemisch wird weitere 2 Stunden gerührt und anschließend in VOO ml Wasser gegossen. Das wäßrige Gemisch wird mehrfach mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden gut mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft. Es wird l-Äthyl-4,6-dihydro-3,4-dimethyl-8-phenylpyrazolo/~4,3-e_7-/~l,4_7dia-zepin-5-(lH)-on \fom F. 99-102 C nach mehrmaligem, Umkristallisieren aus Cyclohexan und Behandlung mit Aktivkohle erhalten.

Beispiel 14 ..

Zu einem gerührten Gemisch aus 1,0 g 50^iger Natriurnhycriddispersion in Mineralöl und 40 ml Ν,Ν-Dimethylformarnid werden portionsweise bei Raumtemperatur 5»6 S 4,6-Dihycirol-isopropyl-3-methyl-8-phenylpyrazolo/~4,3-e_7/~l-*4_7-diazepin-5(lH)-on zugefügt. Das erhaltene Gemisch wird >C" Minuten gerührt. Es werden 3*5 ^ Methyljodid zugefügt und weitere 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das GernJ.:;cr; wird anschließend in 25O ml Wasser gegossen. Das v/äiri.;?..· Gemisch wird mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. ,·, wird

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^,o-Dihydro-l-isopropyl-J^-uimethyl-S-phenylpyrazolo-/~4,;3-e_7/~l,4_7-diazepin-;^(iH)-on vorn F. l45-l47°C nach dem Umkristallisieren aus Toluol/Petrqläther erhalten.

Unter Anwendung dieses Verfahrens werden folgende Pyrazolodiazepinönverbindungen unter den angegebenen Bedingungen erhalten:

(a) l-Älly/-4,6-dihydro-3f^-dimethyl-S-phenylpyrazolo-/~4,3-e 7/~l*4_7diäzepin-5(lH)-on; durch Umsetzen von ^lj,6 r l-Ällyl-itVo-dihyüro-^-methyl-S-phenylpyrazoro-/~4,3-e_7/~l,^_7aiazepin-j(lH)-on, 1,0 g 50%iger NatriumhydriJaispersion in Mineralöl und 3j!3 S Methyljodid in kO ml 1J,K-Diiriethylformamid. . "

(b) ^-Ächyl-^jö-dihydro-l ,^-iimethyi-B-pheriylpyrazolo-/~4,3-e_7/~l^_7ii^zepin-5(lH)-on, F. 91-93⁰C nach dem Umkristallisieren aus Äther; durch Umsetzen von

__-on, 1,5 s Natriurnhj'driddisperaion in Mineralöl und 4,y g Methyl jodid in 40 ml Bimethylsulfoxid.

(c) l-Äthyl-4,o-dih5^rdro-3,4-dimethyl-S-(o-chlorphenyl)-pyrc-zolo/~4,3-e_7'/~l,4_7diazepin-5(lH)-on; durch. Un₁-setzen von 6,0" ^: l-Äthyl-4,6-dihydro-37methyl-8-(ochlorphenj^rl)pyrazolo/"4,3-e_7Z~ 1»4^7αίazepin-5 (IH)-on 1,0";.; ^Ofii^er liatriunihydriddispersion in Mineralöl und 3,5 s S-iethj^ljodlQ in 4c ml Ν,Ν-Dirnethylformamid.

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Ausgangsstoffe

Die verschiedenen Ausgangsstoffe und Zwischenprodukte, die in den vorstehenden Beispielen verwendet wurden, werden nach den im folgenden beschriebenen Verfahren hergestellt.

A. 4-Nitropyrazol-5-earbonsäuren

(1) 1 ,^-ßiinethyl^-nitropyrazol-^-carbonsäure

Zu einem gerührten Gemisch von 40 ml 90$iger Salpetersäure und 65 Z rauchender Jchwefelsäure (23 % Schwefeltrioxid) wird in Fortionen in einer Menge, daß die Tempe- ratur bei etwa 7G⁰C bleibt, I)I-C l-,j5-rjimethylpyrazol-5-carbonsäure (Herstellung gemää Chemische Berichte, Bd. ~y$_s Seite.606, 1926) zugegeben. Nach vollständiger Zugabe wird das Gemisch 3 Stunden auf 95 bis 100⁰C erhitzt/ abgekühlt und auf .Jiswasser gegossen. Der feste Niederschlag von l,3-üi!nethyl-4-nitropyrazol-5-carbonsäure wird isoliert, mit iiswasser gewaschen und getrocknet. F. 166-167⁰C nach dem" Umkristallisieren aus Wasser.

(2) l-Äthyl-3-K;ethyl-4-nitropyrazol-5-carbonsäure, F. 157-16C C nach dem Umkristallisieren aus Äthylacetat, wird nach Verfahren (1) durch Umsetzen vor: 29 g 1-Ä'thy 1-3-methylpyrazol-5-caroonsäure mit einem Gemisch von ^5 ^l 90$ig-er Salpetersäure und 60 g rauchender Schwefelsäure (23 % Schwefeltrioxid) erhalten.

(3) l-Isopropyl-3~ffiethyl-4-nitropyrazol-5-carbonsäure,

F. 158-16O⁰C, xvird nach Verfahren (l) durch Nitrieren von 'l-Isopropyl-3-inethylpyrazol-^-carbonsäure (Herstellung gemäß

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IA-356 c 90 - 41 -

Archiv der Pharmazie, Bd. 281, Seite 178, 19^3) erhalten.

(4) 3-Äthy1-1-methyl-4-nitropyrazol-5-carbonsäure

Es werden 19,9 g wasserfreies Hydrazin tropfenweise unter Kühlen durch ein Eisbad zu einer gerührten Lösung von 100 g 2,4-Dioxohexancarbonsäureäthylester in 250 ml Eisessig zugefügt. Das Eisbad wird entfernt und das Reaktionsgernisch wird über Nacht am Rückfluß erhitzt und anschließend unter vermindertem Druck destilliert. Es wird 3-Äthylpyrazol-5-carbonsäureäthylester vom Kp„ 125-1^2°C/0,3 mm Hg erhalten.

Ein Gemisch von ¹Jl g 3-Ä'thylpyrazol-5-carbonsäureäthylester und 27,7 g Dimethylsulfat wird zuerst 30 Minuten auf 95°C und anschließend auf 16O°C erhitzt, auf etwa 100 C abgekühlt und unter Rühren zu einer Lösung von Jk g einer 50?o.igen wäßrigen Nätriumhydroxidlosung in I90 ml .vasser zugefügt. Das alkalische Gemisch wird eine Stunde cuuf einem Dampfbad erhitzt, abgekühlt und durch Behandeln mit 30 ^ffll konzentrierter Salzsäure angesäuert. Das ausgefallene feste 3-Ä'thyl-l-methylpyrazol-5-carbonsäuremonohydrat wird isoliert, mit gesättigter wäßriger Natriurnchloridlösung und mit kaltem Wasser gewaschen und getrocknet. F. 132-135^OC nach dem Umkristallisieren aus Chlorform/Petroläther.

Zu oinem gerührten Gemisch aus 46 ml 90$iger Salpetersäure uriü i43 g rauchender Schwefelsäure (23 % Schwefeltrioxid) werden in Portionen über 30 Minuten 65 g 3-Ä'thyl-lrmethylpyrazol-5-carbonsäure gegeben. Das erhaltene Gemisch wird 2,5

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Stunden auf einem Dampfbad erhitzt. Es wird anschließend abgekühlt und auf 200 g Eis gegoss.en. Die ausgefällte feste 3-Äthyl-l-methyl—ⁱl--.riitropyrazol-5-carborisäure wird isoliert, mit gesättigter wäßriger Matriumchloridlösung und mit kaltem Wasser gewaschen und getrocknet. F. 12G-I2.5 C nach dem Umkristallisieren aus Ächylacetat/Petroläther.

(5) 1 i^-Diäthyl-4-nitropyrazol-5-carDorisäure

Eine Lösung von 8^5 g ^-Äthylpyrazol^-carDonsäureäthylester in 65 ml Methylenchlorid wird zu einer Lösung von 90 g Triäthyloxoniumfluoborat in j500 rnl Methylenchlorid schnell zugegeben. Das erhaltene Gemisch wird 4,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es wird anschile3end in einem Eisbad gekühlt, während etwa 25G ml 1 Obiger wäßriger llatriumhydroxidlösung zugefügt werden. Die KethylerLchloridschicht wird abgetrennt, mit kasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird destilliert und es wird l,3--'iäthylpyrazol ^-carbonsäurearylester vor= Kp. 54-65°C/C,3 mm H- erhalten.

Zu einer Lösung von.96 g !,^-Diäthylpyrazol-^-earoonsäureäthylester in 260 ml 95;&igein Sthanol wird eine Lösung vor: 55 g Kaliumhydroxid in 61 ml Wasser zugefügt. Z-as erhaltene Gemisch wird 2 ^:unlc-r. unter Rühren am Rückfluß erhitzt, abgekühlt und zur Entfernung von Äthanol eingeengt. Zum Konzentrat waraeri 26& ;al Wasser zugefügt, jss vfäßrige Gerr.isch wird abgekühlt und mit /0 ml konzentrierter Salzsäure angesäuert. Nach weiterern Abkühlen wird die ausgefallene feste 1,j5-Diäthylpyrazol-5-e5rOorisäure isoliert, mit kaltem V/asser gewaschen und getrocknet. F. 10C-102°C. Zs v/erden 61 ζ dieses Zwischenprodukts aurch Umsetzen mit einem Gemisch von 4G ml 90/^iger Salpetersäure und 122 g rauchender Schwefelsäure nach

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dem Kitrierverfahren gemäß (4) nitriert. Es wird die gewünschte l,3-E^>iäthyl-4-nitropyrazol-5-c8rbonsäure vom b. 132-135^OC erhalten.

B. 4-Äinino-l-äthyl-3-methylpyrazol-5-earbonsäure

Zu einer .gerührten Lösung "·. on^: 35 g l-Äthyl-3-methyl-4-nitropyrazol-^-earbonsäure in 3OC ml Wasser bei 75°C weraen portionsweise 12C -_; Nat.riuinhydrosulfit in einer solchen Geschwindigkeit zubegeben, daS die Temperatur auf 75 bis. 6C C gehalten wurde, L'as erhaltene Gemisch wird bei Raumtemperatur 3 SvUiideii länger gerührt und auf C bis 5⁰C aogekühlt. · Der .gebildete feste Niederschlag von ^-Amino-i ;;iethylpyra^ol-5-earoon3äure v/iru isoliert, :r.it. E.:.swasser ^ewasc-hen und getrocknet. F. 21G°C unter Zersetsun^·

C. 3-üroyl—ty-nitropyrazole

(l) 5-Ben2Oyl-l_s3-di;nethyl-4-nitropyrazol. £.in Gemisch aus Ic-,3 i." !,^---"-^etliyl—U-nitropyrazol-^-earbonsäure, 14,b C Thionylchlorid, 2,0 :al II,II-DI.T:ethylformajr:id und I50 rnl Toluol x-iira 2 stunden unter Rühren auf 9f>°"J erhitzt und anschließend aogekühlt und auf 13O :nl Eiswasser genossen. Das i-:ä3ri ;e Gemisch v;ird IG -Minuten gerührt, die Toluolsehieh;.- vrird abgetrennt, mit IGC ml lediger wäßriger ?«.:.:^iu^jcarbonatlösuriv: gewaschen, getrocknet una eingedampft. Ter Rüekct.--r::i, der aus 1,3-£imethyl-4-nitropyrazol-5-caroonylchlorid besteht, wird in 30 nil 3enzol gelöst. Die Lösur.j wird su einer Suspension von I5 g pulverisierten-, wasserfreien Alü~iini'arnchlorid in I5G ml Benzol zufsefü;~w. Das P.c-t k'sioriSgemiseh v,^rird " gerührt und unter Rück-.-

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fluß 3 Stunden erhitzt, abgekühlt und auf I50 ml Eiswasser gegossen. Die Benzolschicht wird abgetrennt, mit-· Wasser und mit 100 ml ln-Natriumhydroxidlösung in Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Es wird 5-Benzoyl-l,3-dimethyl-4-nitropyrazol vom P. 63-65⁰C nach dem Umkristallisieren aus A'thylacetat/Petroläther erhalten.

(2) S-Benzoyl-l-äthyl-^-methyl^-nitropyrazol, F. 52⁰C nach dem Umkristallisieren aus fithylacetat/Petroläther, wird gemäß (l) durch Umsetzen von JO g 1-Äthyl-3-methyl-4-nitropyrazol-5-carbonsäure mit 20 g Thionylchlorid in Gegenwart von 3,0 ml Ν,Ν-Dimethylformamid in 200 ml Toluol und Umsetzen des erhaltenen l-Äthyl-3-methyl-4-nitropyrazol-5-carbonylchlorids mit 27 g pulverisiertem wasserfreiem Aluminiumchlorid in 220 .ml Benzol erhalten.

(3) S-Benzoyl-l-isopropyl-jS-methyl^-nitropyrazol. Ein Gemisch aus 40 g l-Isopropyl^-methyl^-nitropyrazol^-carbonsäure und 39*2 g Phosphorpentachlorid wird 1 Stunde auf 95 bis 10O⁰C erhitzt und anschließend etwa 16 Stunden bei Raumtemperatur aufbewahrt. Bas Gemisch wird mit 200 ml Benzol verdünnt und die Benzollösung wird auf 250'mi Wasser gegossen. Das wäßrige Gemisch wird fest bis I5 Minuten gerührt. Die Benzolphase wird abgetrennt, mehrfach mit gesättigter wäßriger Uatriumchloridlösung und mit lG^iger wäßriger K&liumcarbor.otlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. L-c-r RUckstenci besteht aus l-Isopropyl-3-methyl-4-nitropyraaol-5-carbonylchlorid_J das durch Destillation gereinigt wird. Kp. "l'j bis 85°C/0,3 mm Hg. 3Cg dieses Säurechlorids werden rr.it 16 g pulverisiertem wasserfreien Aluminium-

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'chlorid in 2^5 ml Benzol gemäß Verfahren (l) umgesetzt. Es wird das gewünschte 5-Benzoyl-l-isopropyl-3-methyl~4-nitropyrazol, Kp. l48-15J5^oC/0₃^ mm Hg erhalten.

(4) 5-Benzoyl-3-äthyl-l-methyl-4-nitropyrazol, F. 57-

59 C nach dem Umkristallisieren aus Äthylacetat/Petroläther wird gemäß Verfahren (5) durch Umsetzen von 4l g 3-Äthyll-methyl-4-nitropyrazol-5-carbonsäure mit 4j5 g Phosphorpentachlorid zu ^-Äthyl-l-methyl-^-nitropyrazol^-carbonylchlorid, Kp. 94-97°C/0,3 mm Hg und anschließendem Umsetzen von ^4 g des Säurechlorids mit 21 g wasserfreiem Aluminiumchlorid in 293 ml Benzol hergestellt.

(5) ii-Benzoyl-l^-diäthyl-^-nitropyrazol, F. 63-65⁰C nach dem Umkristallisieren aus Äthylacetat/Petroläther wird gemäß Verfahren (^) durch Umsetzen von 3I g 1,3-Diäthyl-4-nitropyrazol-5-carbonsäure mit ^0>5 g Phosphorpentachlorid zu !,^-Diäthyr-^-nitropyrazol^-carbonylchlorid, Kp.. 112-115-°C/0,3 mm H- und anschließender Umsetzung dieses Säurechlorids (28 g) mit I7 g wasserfreiem Aluminiumchlorid in 222 ml Benzol hergestellt.

D. 4-Aininö-5-aroylpyrazole

(1) 4-Amino-5-benzoyl-l_J5-dimethylpyrazol. Ein Gemisch von 10,0 g 5-Benzoyl-l,3-dimethyl-4-nitropyrazol, 0,5 g Kaney-Nickel und 100 ml Methanol wird mit Wasserstoff . .

2 '

von einem Anfangsdruek von 3,5 kg/cm bis zur Aufnahme von 3 Mol-Äquivalenten Wasserstoff geschüttelt. Der Katalysator wird anschließend abfiltriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Es wird 4-Amino-5-

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benzoyl-l,3-dimethylpyrazol erhalten, das als Öl isoliert wird, das ohne weitere Reinigung zur Verwendung geeignet ist. Das Hydrochloridsalz vom F. 192°C wird durch Behandeln der freien Base mit überschüssigem Chlorwasserstoff in Isopropylalkohol, Zugabe von Äther zum erhaltenen Gemisch, Abkühlen und Isolieren des ausgefallenen Salzes hergestellt.

(2) ^-Amino-S-benzoyl-l-äthyl-^-methylpyrazol, ein Öl, das ohne weitere Reinigung zur Verwendung geeignet ist (Monohydrat des Hydrochloridsalzes F. 175-177⁰C) wird gemäß Verfahren (1) durch Hydrieren von 26 g 5-Benzoyl-läthyl-3-methyl-4-nitropyrazol in Gegenwart von 0,5 S Raney-Nickel in I50 ml Methanol erhalten.

4~Amino-5-benzoyl-l-isopropy!-3-methylpyrazol, ein Öl, das ohne weitere Reinigung zur Verwendung geeignet ist (Hydrochloridsalz F. 20J⁰C unter Zersetzung) wird gemäß Verfahren (1) durch Hydrieren von 20 g 5-Benzoyl-lisopropyl-3-methyl-4-nitropyrazol in Gegenwart von 5 g Raney-Nickel in 125 ml Methanol und I25 ml Tetrahydrofuran erhalten.

(4) ^-Amino^-benzoyl-^-äthyl-l-methylpyrazol. Zu einem gerührten Gemisch von 56 g 5-Benzoyl-3~äthyl-l-methyl-4-nitropyrazol, 59,5 g Eisenpulver, 580 ml 95$igem Äthanol und I52 ml Wasser werden auf einmal 4,9 ml konzentrierter Salzsäure zugegeben. Das erhaltene Gemisch wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und anschließend eine Stunde unter Rühren am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch über Diatomeenerde filtriert und das Filtrat zur Trockne

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e inge damp ft... Der Rückstand wird mit Äther verdünnt. Das ätherische Gemisch wird filtriert und das Filtrat mit In-NatriumhydroxidlÖsung und mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet, mit Aktivkohle behandelt und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird unter vermindertem Druck eingedampft. Es wird das gewünschte ^-Amiho-S-benzoyl^-äthyl-i-methylpyrazol, Kp. 143-147°C/ 0,j5 mm Hg erhalten.

(5) 4-Amino-5-benzoyl-l,2~diäthylpyrazol, ein Öl vom Kp, 15(S-205°C/0,3 mm Hg (Hydrochloridsalz F. 170-173°C), wird nach Verfahren (1) durch Hydrieren von 51*6 g 5-Benzoyl l,;5-diäthyl-4-nitropyrazol in Gegenwart von 6 g Raney-Nickel in 450 ml Tetrahydrofuran und I50 ml Methanol erhalten.

(6) 1-Allyl-^-amino-^-benzoyl-J-methylpyrazol

Zu einer gerührten Lösung von 41 g l-Allyl-3-methylpyrazol-5-carbonsäure in 250 ml Eisessig werden bei Raumtemperatur tropfenweise 80 g Brom zugegeben. Das erhaltene Gemisch wird 5 Stunden bei Raumtemperatur gehalten und anschließend eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird im Chloroform gelöst und die Lösung wird mit verdünnter wäßriger Natriumbisulfitlösung und mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft. Es wird 4-Brom-l-(2,j5-dibrompropyl)-3-methylpyrazol-5-carbonsäure F. 84-86 C nach dem Umkristallisieren aus wäßrigem Äthanol erhalten*

Zu einer Lösung von-100 g 4-Brom-l-(2_J,3-dibrompropyl)-3-methylpyrazol-5-carbonsäure in 600 ml 95^igem Äthanol werden 4C g granuliertes Zink zugefügt. Das erhaltene Gemisch wird 10 Minuten unter Rühren am Rückfluß erhitzt, abgekühlt und

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filtriert. Das Filtrat wird eingedampft und der Rückstand wird mit einem Gemisch aus 300 ml 2n-Salzsäure und 400 ml Chloroform von 40°C geschüttelt. Die Chloroformphase wird abgetrennt, mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Es wird 1-Ally/—4-brom-3-methylpyrazol5-carbonsäure, P. lj58-l4O°C nach dem Umkristallisieren aus Chloroform/Petroläther erhalten.

Zu einer ätherischen Lösung von Phenyllithium (hergestellt aus 56 g Brombenzol· und 4,9 g Lithium in 250 ml . Äther), die auf 5⁰C gekühlt war, wird in einer Stickstoffatmosphäre eine Lösung von 37 g l-Allyl-4~brom-3-methylpyrazol-5-carbonsäure in I50 ml Äther zugefügt. Das erhaltene Gemisch wird 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Unter.fortwährendem Rühren werden 100 ml Wasser zugefügt. Die ätherische Phase wird abgetrennt, mit verdünnter wäßriger Natriumhydroxidlösung und mit V/asser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Es wird l-Allyl-5-benzoyl-4-brom-3-methylpyrezol erhalten.

iiin Gemisch aus 28, ^rj _L l-Allyl-^-benzoyl-^-brom-^-methylpyrazol und 100 g wasserfreiem Ammoniak wird 4 Stunden in einem geschlossener: Behälter auf 1^C - 16C°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird überschüssiges Ammoniak abdampfen gelassen. Der-Rückstand wird im Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wird mit verdünnter wäßriger Natriurr.-hydroxidlosung unä mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung ge- ' waschen, getrocknet und eingedampft. Ls wird das gewünschte l-Allyl-4-amino-5-benzoyl-3-methylpyrazol erhalten.

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(7) ^-Amino-^-Co-chlorphenylJ-l-äthyl-^-methylpyrazol.

Sine Lösung von IJ g 4-Amino-l-äthyl-3-methylpyrazol-5-carbonsäure in I50 ml Essigsäureanhydrid wird 2 Stunden am Rückfluß erhitzt und anschließend unter vermindertem Druck eingedampft. Der erhaltene Rückstand von l-Äthyl-3j5- dimethylpyrazol</~4,3-d_7/~l>J> 7oxazin-7(lH)-on wird in 50 ml Tetrahydrofuran und 100 ml Benzol gelöst. Zu der auf 5°C gekühlten Lösung wird tropfenweise unter Rühren über eine Zeitspanne von 2 Stunden eine ätherische Lösung von ο-Chlorphenylmagnesiumbromid (hergestellt aus ^,8 g Magnesium und 38 S l-Brom-2-chlorbenzol in 100 ml Äther) zugefügt. Das Reaktionsgemisch wird oei Raumtemperatur 16 Stunden gerührt und anschließend mit überschüssiger verdünnter Salzsäure behandelt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit verdünnter wäßriger Natriumcarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand aus ^-Aaatamido-^-io-chlorberizoylJ-l-äthyl-^-methylpyrazol wird in I50 ml Äthanol gelöst. Zu der Lösung werden I50 ml bn-ü-ilzsäure zugefügt und das erhaltene Gemisch wird J5 Stunden am Rückfluß erhitzt, mit Aktivkohle behandelt und zur Trockne eingedampft. Der feste Rückstand, der das Hydrochloridsalz von 4-Ämino-5-(o~chlorbenzoyl)-l-äthyl-;5-methylpyrazol darstellt, wird in Wasser gelöst und aie wäßrige Lösung mit IJ&triumcarDonatlösurig alkalisch gemacht und mit Methylenchlorii extrahiert. Der Extrakt v/ird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Es wird das gewünschte 4-Amino-5-(o-chlorbenzoyl)-l-äthyl-3-methylpyrazol erhalten, das als Öl isoliert wird, das ohne weitere Reinigung zur Verwendung geeignet ist.

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(8) 4
toluoyl)pyra£ol.

Ein Gemisch aus JG g l-Athyl-3-methyl-4-nitropyrazol-i;-carbonsäure, 20 g Thionylchlorid, 3>C rnl N^lJ-DirnethyliOrrnamid und 200 ml Toluol wird 2 otunden unter Rühren auf 95°C erhitzt, abgekühlt und auf üiswasser gegossen. Das wäßrige Gemisch wird etwa 10 Minuten gerührt. Danach wird die Toluolschicht abgetrennt, mit 10$iger wäßriger PCaliumcarbönatlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Es wird ein Rückstand von l-Äthyl-^-methyl-^-nitropyrazol-öcarbonylchlorid erhalten, der ohne weitere Reinigung zur Verwendung geeignet ist.

Zu einer gerührten Lösung von 5^*5 g dieses Jäureehloriis in 50 ml Aceton, aie in einem Trockeneis bad gekühlt worder, war, werden Ln Portionen ',C ml- j5C?^iger wäßriger Ammoniaklösung zugefügt. Das feste ausgefallene l-Athyl-J-.-netr.yl-4-nitropyrazol-5-carbcxamid wird isoliert und aus Äcet&r.i'tril umkristallisiert. I·. I75-I76 C. Ein Gemisch von 60 g dieses Carboxamids und 35C ml Phosphöroxychlorid wird gerührt und J) Stunden am Rückfluß erhitzt. Die erhaltene Lösuru; wird unter vermindertem Druck eingedampft. Zs wird ein Rückstand von 5-Cyan-l-äthyl-^-methyl-4-nitropyrazol erhalten, das beim Stehen kristallisiert. B'. 60,5 bis 61,3⁰C nach dem Um&ristallisieren aus Chloroform/Ligroin.■ üin Gemisch aus 45 g dieser Pyrazolverbindung, 5,0 g Raney-Niekel, 100 ml Methanol und ^00 ml Tetrahydrofuran wird mit Wasser-

stoff mit einem Anfangsdruck von 3,5 kg/cm geschüttelt, bis 3 Mol-Äquivalente Wasserstoff aufgenommen sind. Der Katalysator wird anschließend abfiltriert und das Filtrat

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eingedampft. Es wird 4-Ämino-5-cyan-l-äthyl-;3-iiiethylpyrazol \om K d2-84°C nach dem Umkristallisieren aus Isooctan erhalten.

Zu einer gerührten Lösung von ofiOCjCX-Trifluor-o-tolyllithium, hergestellt aus 146 ·- 2-Brom-0t,Qr,Q(-trifluortoluol und 9,0 g Lithium in 600 ml Äther, werden portionsweise 34 s 4-A!„ino-5-cyan-l-äthyl-j5-rnethylpyrazol zugegeben. Das erhaltene Gemisch wird 18 Stunden unter Rühren am Rückfluß erhitzt. 11s wird anschließend mit 230 ml gesättigter wäßriger j-.imnoniu nchloridlösung Dehandelt. Die organische Phase wiri abgetrennt und mit 600 ml ln-e.Tlzsäure extrahiert. Zu dem Extrakt werden 30 ml konzentrierter Salzsäure zugegeben. Das 3äure;-ernisch wird 10 Minuten auf 85 bis 90⁰C . erhitzt. Nach ueni Abkühlen wird das Gemisch mit 5Obiger wäßriger Hatriumhydroxidlösung stark basisch gemacht. Das basische Gemisch wird :!,it Chloroform extrahiert. Der Chlcroformextrakt wird anschließend getrocknet und ζλχτ Trockne eingedampft. Z.S wird ein fester Rückstand von 4-A:nino-l -ä ((X>0(jQ(-tri*'luor-o-toluoyl)pyrazol vom I« . 90-92 C erhalten.

L. A-il.-^ir.ii.oacetamidoO-p-aroylpyrezolsalze

(1) 4-(2-/i\.iiiOi.'-'etamido)-^-oenzoyl-l-äthyl-^-rnethyi-pyrazol-

^iii Jerr.iroh au."=. IS _:ς 4-A:nino-3-benzoyl-l-äthyl-^-methyl- -yrazol,- I _;j !.-(Carbobenzoxy)glycin, Ic c Ν,Ν¹-Dicyclohexylcaroodiir.iä und 30C al Athylacetat v;ird 16 Stunden unter Rüiireu. a::. RückfIuS erhitzt, abgeKühlt und filtriert. D;;s I-iltrat wird mit verdünnter .wäiri^er Katriumcarbonat-

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lösung und mit verdünnter Salzsäure gewaschen, getrocknet und eingedampft. Es wird 5-Benzoyl-4-/~2-(carbobenzoxyämino)^- acetamido 7-l-äthyl-3-methylpyrazol vom F. 91-93°C nach dem Umkristallisieren aus Äthylacetat/Petroläther erhalten.

Eine Lösung von 20 g 5-Benzoyl-4-/""2-(carbobenzoxyamino)-acetamido 7-l-äthyl-3-methylpyrazol in 2CC ml einer 20$igen Lösung von Bromwasserstoff in Essigsäure wird, bei Raumtemperatur 2 Stunden stehengelassen und in 1000- ml Äther gegossen. Das ausgefallene feste 4-(2-Arnlnoacetamido)-5-benzoyl-l-äthyl-3-methylpyrazol-dihydrobromid wi?d isoliert, .alt Äther gewaschen, getrocknet und aus Isopropylalkohol/ Äthylacetat kristallisiert. F. 2oj5 bis 205 C unter Zersetzung.

(k) 4-(2-Äminoacetamido)-5-benzoyl-l,3-dimetaylpyrazoldihydrobromid, F. 23C°C Zersetzung nach dem Umkristallisieren aus Isopropylalkohol/Äthylacetat, wird nach Verfahren (1) durch Umsetzen -»or: 4,2 g 4-Amino-5-benzoyl-l,3-dimethylpyr&zol mit ~$,'{ :\ Ii- (Carbobenzoxy)glycin und 4,2 g Ν,Ν¹-Dicyclohexylcaroodiimid in ICO ml Äthylacetat und Umsetzen des erhalter:en l;-Benzoyl-4-/~2-(carbober.2oxyamino)acetamido 7-1 ,[5-dimethylpyrazol (l· . 112-114 C nach dem Umkristallisieren aus Äthyläcetat/fetroläther) mit Bromwasserstoff in Essigsäure hergesteilt.

F. 5-BeriZoyl-l-äthyl-^-methyl-4-(K-.-nethylamino)pyrazol

üin Gemisch aus y,2 _- 4-Arriino-5-benzoyl-l-äthyl-3-methylpyrazol, δ,5 α P-Tcluolsulfonylchlorid und I50 ml Pyridin wird ^O Minuten unter Rühren am Rückfluß erhitzt, unter ver-

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mindertem Druck eingedampft, gekühlt und mit 300 ml Eiswässer verdünnt. Nach 2,5 Stunden bei Raumtemperatur wird das ausgefallene feste 5-Benzoyl-l-äthyl-3-methyl-4-(ptoluolsulfonamido)pyrazol isoliert, mit Wasser gewaschen und getrocknet.

Zu einem gerührten Gemisch aus 2,0 g 50$iger Natriumhydriddispersion in Mineralöl und 30 ml NjN-Dimethylformamid werden bei Raumtemperatur in Portionen 13*5 g 5-Benzoyl-läthyl-3-methyl-4-(p-toluolsulfonamido)pyrazol zugefügt. Das erhaltene Gemisch wird 30 Minuten gerührt. Zu dem Gemisch werden tropfenweise 8,8 g Dirnethylsulfat zugegeben. Das Gemisch wird oei Raumtemperatur weitere 2 Suunden gerührt und anschließend unter vermindertem Druck eingeengt, mit Äthylacetat verdünnt und die Lösung mit Wasser, mit ln-Natriumhydroxidlösung und tait gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet, und eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird mit Petroläther verrieben. Es wird 5-Berizoy 1-1-äthyl-3-me thy 1-4-(li-methyl-p-toluolsulf onamido )-erhalten.

Jiri Gemisch aus 2,3 £ Natrium, 13 g Naphthalin und I50 ml 1,2-JitTiethoxyäthan wird 90 Minuten unter Stickstoff bei Raumtemperatur gerührt. Der erhaltenen Lösung wird eine Lösung von 12 g; ^-Benzoyl-l-äthyl^-methyl-^-CN-methyl-ptoluolsulfonamido)pyrazol in etwa 100 ml 1,2-Dimethoxyäthan zugefügt. Das Gemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend vorsichtig mit etwa 35 ml Wasser uehandelt und mit Äthylacetat in der gleichen Volummenge verdünnt» Die wäßrige Phase wird verworfen. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchloridlösung·in Wasser und mit 200 ml In-Salzsäure extrahiert. Der saure.

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wäßrige Extrakt wird rait j50>öiger wäßriger Natriumhydroxidlösung stark alkalisch remacnt. Das i-ltcalieche Gemisch wird mit Äther extrahiert. Der Ktherextrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Es wird das gewünschte 5-Benzoyl-l-äthyl-3-rnethyl-4-(N-methylamino)pyrazol als Cl erhalten, das ohne weitere Reinigung zur Verwendung geeignet ist.

G. 5-Benzoyl-l-äthyl-3-methyl-4-(2-azidoacetamido)pyrazol

Zu einer gerührten Lösung von II5 g 4-Arr.ino-5-benzoyl-läthyl-3-methylpyrazol und kj>,5 g. Pyridin in 1,C Liter trockenem Äther bei Raumtemperatur werden über eine Zeitspanne von 20 Minuten 110 g Bromacetylbromid zugefügt. Das erhaltene Gemisch wird 2 stunden oei Raumtemperatur gerührt und anschließend mit 5CO ml 7/asser veraünnt. Das wäßrige Gemisch wird kurz gerührt una filtriert. Die isolierte feste Substanz, die das 5-Benzoyl-4-(2-bromacetaniiao)-l-äthyl-3-methylpyrazol ist, wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. F.. 137-139⁰C · 156 g uieses Zwischenprodukts werden auf einmal zu einer gerührten Suspension von 3^/5 g Natriumazid in 250 ml Dimethylsulfoxid gegeoen. Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde unter Rühren auf 50 bis 6C⁰C erhitzt und anschließend in ein Gemisch aus Eis und 'wasser . gegossen. Das wäßrige Gemisch wird 2mal mit Toluol extrahiert, Die kombinierten Extrakte werden J>ma.± mit Wasser gewaschen, getrocknet und auf ein Volumen von 200 ml eingeengt. Das Konzentrat wird mit Petroläther verdünnt. Das ausgefällte 5-Benzoyl-l-äthyl-3-methyl-4-(2-azidoaeetamido)pyrazol

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wird isoliert, mit Fetroläther gewaschen und getrocknet. Es ist ohne weitere Reinigung für die Verwendung geeignet.

H. 4-Ämino-^-benzimidoylpyrazole

(l) 4-Amino-5-berizi!nidoyl-l,3-dimethylpyrazol. Zu einer gerührten Lösung von Phenyllithium, hergestellt aus 5,6 g Lithium und 70 g Brombenzol in 500-ml Äther, werden portionsweise 25 g ^-Amino-^-cyan-ljjJ-dimethylpyrazol gegeben, das analog D (8) unter Verwendung von 1,3-Dimethyl-4-nitropyrazol-5-carbonsäure anstelle von l-Äthyl-jS-tnethyl-^-nitropyrazol-^-caroonsäure in aer ersten Stufe dieses Verfahrens hergestellt worden war. D&s Reaktionsgemisch wird gerührt und 16 Stunden am Rückfluß erhitzt, gekühlt und vorsichtig mit 2CG ml Wasser behandelt. Die ausgefallene Substanz wird isoliert, getrocknet und mit 300 ml warmem Benzol extrahiert. Der Extrakt wird zur Entfernung unlöslicher Substanzen filtriert und aas Filtrat auf ein kleines Volumen eingeengt und gekühlt. Es wird ein fester kristalliner Mieaerschlag von 4-Amino-5-D^en-Zimidoyl-1,3-dimethylpyrazol erhalten, der ohne weitere Reinigung verwendet werden Kann.

(2) 4-AEr:ino-5-benzi:nidoyl-l-äthyl-3-methylpyrazolj

hergestellt gemäß (1) durch Umsetzen von 4-Amino-5-cyanl-äthyl-3-methylpyrazol mit Phenyllithium.

PATENTANSPRÜCHE :

90 984 971554

Claims (6)

DR. ING. F. WtJKSTHOFF DIPl1. ING. G. PULS DR.K.Y.PECHMANN DR. ING. D. BBHRBNS PATENTANWÄLTE β MÜNCHEN9O SCHWEIGERSTRAS8E S ZS OS 01 THilOUMHlDUaBX I FBOTXCTrATMT St» IA-36 29O PATENTANSPRÜCHE

1) Pyrazolodiazepinonverbindungen der allgemeinen

Formels

R₂

in der R₁ eine Methyl- oder Xthylgruppe, R₂ eine Alkylgruppe

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mit weniger als 4 Kohlenstoffatomen oder eine Allylgruppe, R, ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und X₁ ein Wasserstoff- oder Chloratom oder eine Trifluormethylgruppe bedeuten ,und Salze dieser Verbindungen.

2) 4_i6-Dihydro-_!l,3-dimethyl-8~phenylpyrazolo/~4,3-e_7-/~l/4_7(iiazepin-5(lH)-on.

3) l-Äthyl-4,6-dihydro-3"rnethyl-8-phenylpyrazolo/~4,3-e_7-/"l,4_7diazepin-5(lH)-on.

4) 3-Äthyl-4,6-dihydro-l»-methyl-8»phenylpyrazolo^f4,3-e_7 /"l,4_7diazepin-5(lH)-on.

5) l-Äthyl-^iö-dihydro-Ji^-dimethyl-S-phenylpyrazolo-

6) 4,6-Dihydro-l,3j4-trimethyl-8-phenylpyrazolo^~4,3-e_7 /"l,4_7diazepin-5(lH)-on.

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