DE2603541A1

DE2603541A1 - Phenyl- und benzylphosphonatester mit prostaglandin-blockierender aktivitaet

Info

Publication number: DE2603541A1
Application number: DE2603541A
Authority: DE
Inventors: Julia Jue Chouw; James Van Olden Peck; Vithal Jagannath Rajadhyaksha
Original assignee: Nelson Research and Development Co
Current assignee: Nelson Research and Development Co
Priority date: 1975-02-03
Filing date: 1976-01-29
Publication date: 1976-08-05
Also published as: SE425395B; FR2299038B1; US3984501A; FR2299038A1; BE838233A; GB1533461A; JPS51105042A; DE2603541C2; CH622809A5; SE7600991L; IE43209L; JPS5929077B2; IE43209B1

Description

BERLIN 33 SMUNCHEN Auguite-Vilrtoria-Stfa8e 65 p. n||QpU!/C ί DADTMCD Pienzanauar.trafla 2 Pat.-Anw. Df. Ing. Ruschlce U Γ. KUoUHKt & PAKTN E R p_at ._{Anw Dip}, ._)ng

oJirtKdSS'··"¹⁹· PATENTANWÄLTE h™e.L·** '

Τ·Ι.Ιοη:030/|»«·» BERLIN - MÜNCHEN T.Wbn: Ο»/«« *

Telegramm-Adresse: Toiegramm-Adretse: Quadratur Berlin Qudadratur München TELEX: 183786 TELEX: 522767

Nelson Research & Development Company, Irvine, Calif ornien, V.hit. A.

Phenyl- und Benzylphosphonatester mit Prostaglandin-blockierender Aktivität

Die Erfindung bezieht sich in allgemeiner Hinsicht auf neuartige Verbindungen. Im spezielleren bezieht sich die Erfindung auf neuartige Verbindungen mit Prastaglandin-blockierender Aktivität.

In den französischen Patentschriften 2 15a 791 und 2 15a 792 sind Phenylphasphatester, die mit den Phenyl- und Benzylphasphanatestern gemäß der Erfindung verwandt sind, als selektive Inhibitoren von Prostaglandin und einer langsam reagierenden Verbindung, die mit dem Prostaglandin verwandt ist und eine die glatte Muskulatur stimulierende Wirkung hat, beschrieben.

Gemäß der Erfindung ist nun eine Klasse von Phenyl- und Benzylphosphonatestern gefunden morden, die wesentlich aktivere und/oder weniger toxischere Prostaglandin-blockierende Verbindung als die bisher bekannten Phenylphosphatester sind.

609 B

2803541

- 2 Die Erfindung betrifft Verbindungen der Strukturformel

Rn to. ο

worin X eine Alkyl- oder Alkenylkette mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen ist, eines dieser Kohlenstoffatome in Farm einer Carbonylgruppe vorliegen kann, Y H, Alkyl, Dialkylaminomethyl, Aryl, Aralkyl oder mit einem oder mehreren R-Substituenten substifuiertes Aryl und Aralkyl ist und R H, niedrigeres Alkyl, niedrigeres Alkoxy, Halogen, CF₃, WG₂, QH, CIM, CGQR₁, CüWp¹, IMHCDR₁, IMR R oder CH₂NR₁R₂ ist, worin R₁ und R₂ jeweils aus der Gruppe gewählt sind, die aus H und-niederigerem Alkyl besteht, wobei R, R₁ und R„ gleich oder verschieden sind, und worin η G bis 5 ist und T Q oder 1 ist, sowie die pharmazeutisch geeigneten Salze davon.

Die vorstehend angegebenen Phenyl- oder Benzylphosphonatester werden durch Umsetzung eines substituierten Phenols der Formel

■J?n ' ' Rn '

QH

worin R, X, Y und π die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem geeigneten benzyl- oder phenylsubstituierten Phosphorylierungsmittel zu den Phenyl- oder Benzylphosphonatestern der Erfindung herstellt.

Die aktiven Verbindungen der Erfindung haben die Strukturformel

"Tin " Rn .. ·.·;■·. -Rn

Die aktiven Verbindungen können wie folgt spezieller erläutert werden:

X ist eine Alkyl- oder Alkenylgruppe mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen und vorzugsweise mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, wobei eines dieser Kohlenstoffatome in der Form einer Carbonylqruppe vorliegen kann.

Y kann Wasserstoff ader qerad- oder verzweigtkettiqe Alkylgruppen mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, ωίε z.B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl usw., Aryl, wie z.B. Phenyl, 1- und 2-(\)aphthyl, Biphenylyl, 2- oder 3-Thienyl, 2-oder 3-Benzo[b] thienyl, 2- oder 3-Furyl, 2- oder 3-Indenyl usw., und Aralkyl, wie z.B. Benzyl, Phenäthyl, 1- und 2-IMaphthylmethyl, Biphenylmethyl, 2- oder 3-Thienylmethyl usw., bedeuten.

Y kann auch mit einem oder mehreren R-Substituenten substituiertes Aryl oder Aralkyl und Dialkylaminomethyl, uie z.B. Dimethylaminomethyl, sein.

Der Substituent R ist H, niederigeres Alkyl oder niedrigeres Alkoxy, d.h. mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und vorzugsweise mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, Halogen und vorzugsweise -Br, -Cl oder -F, CF,, ML, OH, CIM, CDOR₁, CONR₁R₂, IMR₁R₂ oder -CH₂WH₁R₂, uorin R₁ und R₂ H ader niedrigeres Alkyl, d.h. mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und vorzugsweise mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen sind, und π stellt 0 bis 5 R-Substituenten dar. R, R₁ und R_ können gleich oder verschieden sein. Bevorzugte R-Substituenten sind Br und Cl.

T ist entweder 0 oder 1, d.h. bei einer Esterreihe ist das Phospharatom direkt an den Benzolring gebunden (T-O) und bei der anderen Esterreihe ist das Phosphoratom durch eine Methylengruppe an den Benzolring gebunden (T-D.

c η u Q T O / ^:Π ¹Q £

Zu bevorzugten aktiven Verbindungen gehären solche Uerbindungen der vorstehenden Strukturformel, marin X eine Alkyl- oder Alkenylkette mit 3 Kohlenstoffatomen ist, und zuar mit oder ohne Carbonyloruppe, R H ist und Y eine Benzylgruppe oder eine mit Br oder Cl, vorzugsweise in para-Stellung, aubatituierte Benzylgruppe ist.

In den Uerbindungen kann das Phosphoratom durch einen phenoliachen Sauerstoff an den 2-, 3- oder ^-Stellungen, und zwar vorzugsweise an der it-Stellung des Benzolrings gebunden sein. Die Uerbindungen können auch in der Form ihrer pharmazeutisch geeigneten Salze vorliegen.

Die Phenyl- und Benzylphosphonatester der Erfindung können durch Behandlung eines in geeigneter LJeise substituierten Phenols der Formel

Rn '" · Rn ■"·■. ' - ^;

mit einem Phosphorylierungsmittel erhalten werden. Bevorzugte Phosphorylierungsmittel sind Phenyl- und Benzylphosphansäuredichlorid. Jedoch uiird dadurch nicht die Uerwendung von P, P^-Diphenyl- und P.P^j-Dibenzylpyrophosphonat oder Phenyl- und Benzylphosphonsäure und einem Kondensationsmittel eingeschränkt. Für diesen Zweck geeignete Kondensationsmittel· sind Carbanyldiimidazol·, Dicyclohexylcarbodiimid und andere in '/Phasphonsäure und Derivate", K. Sasse in Hauben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, UoI. 12, Teil I erwähnte Uerbindungen·

Eine tertiäre Base kann bei der Phosphorylierungsreaktion verwendet werden, und zwar insbesondere wenn während der Umsetzung Halogenwasserstoff ent-

- 5 wickelt uijrd. Bevorzugte Basen sind Pyridin und Diisapropyläthylamin.

Die oben angegebenen in geeiqneter Weise substituierten Phenole werden bequem durch!Kondensation eines geeignet substituierten Acetophenons mit einem geeiqnet substituierten Benzaldehyd hergestellt. Die Claissen-Schmidt-Kondensation wird bequem in Gegenwart eines Säure- oder Base-Katalysators je nach der Art der Substituenten an dem Benzolrinq durchgeführt. üJenn X 3 Kohlenstoffatome bedeutet, bestimmt der Methaxysubstituent an dem Acetophenon oder Benzaldehyd die Stellunq zu der Carbanylgruppe. Dieses wird folgendermaßen erläutert:

+ HrC-(W

: · Rn . . ■

/ η o C *»

Wie vorstehend angegeben ist, wird ein 1,3-Diphenyl-2-prapen-1-onderivat mit Pd-Hp zu dem entsprechenden 1,3-Diphenyl-1-propanonderiuat katalytisch reduziert, das dann mit einem in geeigneter LUeise substituierten Aralkylhaloqenid zu dem angegebenen Endprodukt alkyliert wird. Kalium-t-butaxid und DMSO (Dimethylsulfaxid) können als Base bzu. als Lösungsmittel verwendet ... uierden. ·

Das Endprodukt wird mit Pyridinhydrachlarid bei 2oo C zu dem gewünschten Phenolderivat demethyliert. Wasserfreies Aluminiumchlorid oder Bqrtribromid können ebenfalls als Demethylierunqsmittel benutzt werden.

Nach einem anderen Uerfahren zur Herstellung der Phenole wird ein kernhydr-Dxysubstituiertes 1,2-Diphenyläthanol mit einem in geeigneter liJeise substituierten Benzaldehyd in Gegenwart van Pyridin behandelt. Das Produkt wird · dann in am Rückfluß gehaltenem Eisessig gespalten, und es wird ein arylsubstituiertes Derivat van 1,3-Diphenyl-2-propen-1-on erhalten, das an der 2-Stellung der Kohlenstoffkette substituiert ist. Dieses Produkt wird dann " katalytisch (Pd/H„) oder chemisch (Zn/Essigsäure) zu dem 1,3-Diphenyl-1-propanonderivat reduziert. Diese Umsetzung verläuft nach dem folgenden ReaktionsBchema: . . · .

siehe Seite - 7 -

Rn
0

-C-C«CH-(O>

Rn

A-CHO Piperidin Eisessig V . & »

Rn .Rn C-CH-CH₂ -(Q

1-(hydroxyphenyl)-1-aralkanone (Y = H) können nach verschiedenen Methoden
hergestellt uierden. Eine Methode enthält die Friedel-Craftssche Reaktion
eines geeigneten kernsubstituierten oder kernunsubstituierten Phenyläthers, wie z.B. von Methoxy- oder Äthoxybenzol, mit Phenylalkanaylhalogenid in Ge-

genujart eines Metallhalogenids und anschließende Hydrolyse des als Zwischenprodukts erhaltenen 1-(Alkoxyphenyl)-1-aralkanons zu dem gewünschten 1-(Hydroxyphenyl)-1-aralkanon.

Geeignete Metallhalogenide können zur Herstellung des 2- oder it-substituierten Phenalreaktionsteilnehmers.verujendet luerden. Häufig ergibt die Friedel-Craftssche Reaktion ein Gemisch von 2- und it-Isomeren der PhenolStherreaktionsmittel, und zuar insbesondere dann, ωεππ der alB Ausgangsmaterial verwendete Phenoläther einen Substituenten an der 3-Stellung des Benzolkerns
enthält, wie z.B. 3-Methoxychlorbenzol, 3-Methoxytoluol und so weiter. üJenn • ein solchea Gemisch erhalten wird, ist es nicht erforderlich, die isomeren ' Alkoxyphenylaralkanone zu trennen; anstelle einer Trennung kann das Gemisch

-B-

zu den entsprechenden Hydroxyphenylaralkanonen hydrolysiert und die so gebildeten isomeren Verbindungen dann leicht durch Destillation getrennt werden.

Ein Substituent Y in der Kohlenstoffkette des Alkoxyphenylaralkanons wird, idie oben ermähnt ist, mit Kalium-t-butoxid in DMSD und nachfolgende Hydrolyse des Alkyläthers gebildet. Die Umsetzung verläuft nach dem folgenden

Reaktionsschema; _

Rn . ' . ■ Rn '

Rn

Alkylierungs-Y-halogenid

Es ist uesentlich, daß während der Alkylierung die phenolische OH-Gruppe in Form eines Äthers blockiert uird. In Fällen, in denen Z- und it-Alkoxyisomere erhalten werden, werden diese in die Phenole umgewandelt, getrennt und in Form von Alkyläthern erneut blockiert, dann alkyllert und entblockiert, wodurch dann ein Y-Subatituent eingeführt worden ist. Die Friedel-Crsftssche Acylierung eines kernunsubstituierten Methoxybenzols führt· vorzugsweise zu

- g ^-substituierten Phenyläthern.

Noch eine andere Methode zur Herstellung der 1,3-Diphenyl-1~propanderivate enthält die Umsetzung von einem Griqnard-Reaqens, und zuar von entweder

Jin

Kn

worin X₁ ein Halogenatom, ujie z.B.

Chlor, Brom usw., ist und m = 1 bis 7

Ljarin X₁ ein Haloqenatam, wie z.B.
Chlor, Brom usw., ist und m = 1 bis 6

mit einem geeignet substituierten Phenoläther der Formel

worin R„ ein niedrigeres Alkyl, wie z.B. Methyl, Äthyl usw., ist und R die oben angegebene Bedeutung hat.

Das so gebildete alkoxysubstituierte Benzylalkoholzuiischenprodukt wird dann zu dem entsprechenden Ketonderivat oxidiert. Die Äthergruppe kann erforderlichenfalls mittels üblicher Methoden gespalten werden, um das Phenol zu
erhalten. Zu Oxidationsmitteln, die für eine Verwendung bei diesem Wege geeignet sind, gehören z.B. Dichromatdihydrat und dergleichen. Die faaxyverbindung wird dann alkyliert, und anschließend uiird der Äther zu dem Phenol hydrolysiert.

Dieser Verfahrensweg kann zur Herstellung aller 2-, 3- und *t-alkoxy- oder

-1α-

-hydraxysubstituierten Verbindungen benutzt werden und ist für die Herstellung von 3-Alkoxy- ader -Hydraxyderiuaten sehr bequem. Z.B. reagiert ein 3-Formylmethoxybenzal mit dem geeigneten Grignard-Reagens unter Bildung des entsprechenden 3-methaxysubstituierten Benzylalkohals, und dieser Alkahal wird dann zu dem Ketonderivat oxidiert.

Die Carbonylgruppe in allen Phenolen wird entweder mit Zn/EssigsMure (Clemmenson-ReduktiDn) oder mit Hydrazinhydrat und HOH (üJalff-Kischner-Reduktion) zu den vollständig gesättigten Derivaten reduziert, die dann, wie oben angegeben ist, phosphoryliert werden. ' ' .

Die gesättigten Diphenylalkanderivate werden ebenfalls durch Zugabe eines Grignard-Reagens

Ra.

zu einer Verbindung der Formel

hergestellt, worin X₁ Halogen, wie z.B. Chlor oder Brom, ist, P 1 bis 5 ist, Rg eine niedrigere Alkoxygruppe ist, m 1 bis 7 ist, aber (m + n) 7 nicht überschreitet. .. . ■ .

2.B. kann, wenn m k ist, π 1 bis 3 sein. ·

so erhaltene tertiäre Alkohol wird dehydratisiert und dann zu der gesättigten Verbindung katalytiach reduziert, demethyliert (Hydrolyse der Al- :oxygruppe) und in der oben beschriebenen Weise phbsphoryliert wird.

- 11 - . ■

.Der Y-Dialkylaminoalkylsubstituent kann durch eine Mannich-Ünsetzung einer Carbony!verbindung

Rn ■

• 0

mit Paraformaldehyd und einem sekundären Amin HN , worin Rg und R₇ niedrigere Alkylgruppen und vorzugsweise Methyl sind, eingeführt werden.

Eine weitere Methode zur Herstellung geeignet substituierter Phenole besteht darin, daß man einen bromsubstituierten Phenolether mit einem araliphatischen Aldehyd in Gegenwart van Magnesiummetall in Äther umsetzt, wie nachfolgend angegeben wird: *

.0H

worin m = 1 - 7 one

■ ■ j Oxidation

fin · fin

Die erhaltene l/erbindung kann, wie oben angegeben ist, alkyliert, demethyliert und phosphoryliert werden.

Der in dieser Beschreibung und den Ansprüchen benutzte Ausdruck "pharmazeutisch geeignetes Salz" bezieht sich auf üblicherweise verwendete phar-

cnaoi¹) / η ο c r>

2SÖ3541

mazeutisch geeignete Salze, wie z.B. Natrium-, Kalium-, Ammonium- und Triäthylammaniumsalze.

Der hier benutzte Ausdruck "Tiere" bezieht sich allgemein auf Säugetiere und erfaßt Haustiere und Mengchen.

Pharmazeutische Präparate können in einer für die orale Anwendung geeigneten Farm vorliegen, wie z.B. als Tabletten, wässrige ader.ölige Suspensionen, dispergierbare Pulver oder Körner bzw. Granulate, Emulsionen, harte oder weiche Kapseln oder Sirupe oder Elixiere. ^l

Für die orale Anwendung vorgesehene Präparate können nach irgendeiner bekannten Methode zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten zubereitet werden, und solche Präparate können ein oder mehrere Mittel enthalten, das bzw. die aus der Gruppe gewählt ist bzw. sind, die aus Süßmitteln, GeschmackBmitteln oder Aromastoffen, Farbstoffen und Konservierungsnitteln besteht, um ein pharmazeutisch abgerundetes und eßbares Präparat zu ergeben. Tabletten enthalten den aktiven Bestandteil im Gemisch mit lichttoxischen pharmazeutisch geeigneten Excipientien, die zur Herstellung ;on Tabletten verwendet werden können.

■olche Excipientien können z.B. inerte Verdünnungsmittel, wie z.B. CaI-iumcarbonat, Natriumcarbonat, Lactose, Calciumphosphat oder Natriumphashat, Granulierungs- und Zerfallsmittel, wie z.B. Maisstärke oder Alginäure, Bindemittel, wie z.B. Stärke, Gelatine ader Akaziengummi, und Gleitittel, wie z.B. Magnesiumstearat oder Stearinsäure, sein· Die Tabletten 3nnen unüberzogen oder nach bekannten Methoden mit Überzügen versehen uor-

/ η η r *>

I b U 3 5.4 I

den sein, um ein Zerfallen und eine Absorption in dem gastrointestinalen Trakt zu verzögern und dadurch eine Dauerwirkung für eine länqere Zeitspanne zu ergeben.

Präparate für die Orale Anwendung können auch als harte Gelatinekapseln zubereitet werden, worin der aktive Bestandteil mit einem inerten festen Verdünnungsmittel, wie z.B. Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Kaolin, vermischt ist, oder als weiche Gelatinekapseln angefertigt werden, worin der aktive Bestandteil mit einem öligen Mittel, wie z.B. Erdnußöl, flüssigem Paraffin oder Olivenöl, vermischt ist.

wässrige Suspensionen enthalten die aktiven Bestandteile zusammen mit Excipientien, die für die Herstellung wässriger Suspensionen geeignet sind. Solche Excipientien sind Suspendiermittel, wie z.B. Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, ftlatriumalginat, Polyvinylpyrrolidon, Tragantgummi und Akaziengummi, und Dispergier- oder Netzmittel, die aus natürlich vorkommenden Phosphatid, wie z.B. Lecithin, oder Hondensationsprüdukten von einem Alkylenoxid mit Fettsäuren, wie z.B. Polyoxyäthylenstearat, oder Kondensationsprodukten von Äthylenoxid mit langkettigen aliphatischen Alkoholen, wie z.B. Heptadecaäthylenoxycetanol, oder Hondensationsprodukten von Äthylenoxid mit von Fettsäuren und Hexit herstammenden Teilestern, wie z.B. Polyoxyäthylensorbitmonooleat, oder Hondensationsprodukten von Äthylenaxid mit von Fettsäuren und Hexitanhydriden herstammenden Teilestern, wie z.B. Palyoxyäthylensorbitanmanaaleat, bestehen können.

Diese wässrigen Suspensionen können außerdem, ein ader mehrere Hanservierungs-

η a

-lötmittel, Ljie z.H. Äthyl- Dder n-Propyl-p-hydroxybenzoat, ader einen Farbstoff bzw. mehrere Farbstoffe, ein oder mehrere Geschmacksmittel und ein oder mehrere Süßmittel, wie z.B. Saccharose, Saccharin oder Natrium- oder Calciumcyclamat, enthalten.

Dispergierbare Pulver und Hörner, bzw. Granulate, die zur Herstellung einer wässrigen Suspension durch Zugabe von Wasser geeignet sind, enthalten den aktiven Bestandteil im Gemisch mit einem Dispergiermittel oder Netzmittel, einem Suspendiermittel und einem Konservierungsmittel oder mehreren Konservierungsmitteln. Geeignete Dispergier- oder Netzmittel und Suspendiermittel, sind z.B. solche, wie sie oben angegeben sind. Weitere Excipientien, uie z.B. Süßmittel, Geschmacksmittel und Farbstoffe, können ebenfalls enthalten sein.

Sirupe und Elixiere können mit SüBmitteln, wie z.B. Glycerin, Sorbit oder Saccharose, zubereitet werden. Solche Formulierungen können außerdem ein 3emulgens, ein Konservierungsmittel und Geschmacksmittel und Farbstoffe entlalten. Die pharmazeutischen Präparate können in der Form einer sterilen, injezierbaren Zubereitung, uie z.B. als sterile injizierbare wässrige Suspen-•ion, vorliegen. Eine solche Suspension kann nach bekannten Techniken unter erwendung geeigneter Dispergier- oder Netzmittel und Suspendiermittel, uie ie oben angegeben sind, zubereitet uerden. Das sterile injizierbare Präpaat kann auch eine sterile injizierbare Lösung oder Suspension in einem Lchttoxischen parenteral geeigneten Verdünnungsmittel ader Lösungsmittel, e z.B. eine Lösung in 1,3-Butandial, sein.

: topischen Trägerstoffen gehören übliche derartige Trägerstoffe, uie z.B.

- 15 Salben, wässrige Lösungen, Arosola, Suspensionen oder Glsuspensionen..

Die pharmazeutischen Mittel können tablettiert oder in anderer Weise so formuliert uerden, daß auf je 1oo Gewichtsteile des Mittels 5 bis 95 Geuichtsteile von dem aktiven Bestandteil und vorzugsweise 25 bis 85 Geuichtsteile von dem aktiven Bestandteil kommen. Die Dosierungseinheitsfarm enthält im allgemeinen etwa 1o bis etwa 5αα mg von dem aktiven Bestandteil mit der oben angegebenen Formel.

Aus der vorstehenden Erörterung der möglichen Formulierungen kann ersehen uerden, daB die Mittel der Erfindung topisch, oral oder parenteral verabreicht uerden können. Der hier benutzte Ausdruck "parenteral" erfaßt die subkutane Injektion, die intravenöse, intramuskuläre oder intrasternale Injektion oder Infusionstechniken.

Die Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen weiter erläutert, in denen alle Teile Geuichtsteile sind.

Beispiel 1

Verfahren zur Herstellung des Benzylphosphonatmononatriumsalzes von 1-( Hydroxypheny 1 )-2-(it-chlorbenzy.1)-3-pheny 1- 1-propanon der Strukturformel

5α, 1 rj (π,333 MnI) '♦-MethoxyacetophRnan und 35,k q (α,333 Mal) Benzaldehyd wurden in einem 5aa-ml-Erlenmeyerkalben vereiniqt, und zwar unter vorherigem Schmelzen des ^-Methoxyacetaphenons. Dann wurde eine Lösung van Ba ml 5-narmaler PJaOH (unqefähr) (1,2 χ a,333 MgI) zu dem Gemisch gegeben. Etwa ka ml absoluter Äthylalkohol wurden zu dem GemiBch unter Rühren in kleinen Portionen gegeben, so daß das Gemisch homogen gehalten wurde. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht qerührt, und es wurde ein fester weieser Kuchen erhalten.

Die feste Substanz wurde abfiltriert, mit LJasser gewaschen und dann aua Methanol/Lüasser umkristallisiert, wonach 72,3 g (91 %) i-(^-Methoxyphenyl)-3-phenyl-2-propen-1-on erhalten wurden. 1o g (α,α^2ο Mol) dieser Verbindung und 1Go mg Pd auf Kahle (1o %) wurden mit etwa 2oo ml Äthylacetat vereinigt und in 1 atm Wasserstoff gebracht. Beim Rühren absorbierte das Gemisch 95o ml HL (berechnet 9^q ml), und dann wurde die I-L-Aufnahme beendet. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, und die klare Lösung wurde konzentriert. Es wurden 9,8 g (98 %) 1-(it-Methoxyphenyl)-3-phenyl-1-propanon erhalten.

Eine Lösung von 4,23 g (o,o176o Mol) dieser Verbindung in 2a ml DMSO wurde auf einmal in Gegenwart von Stickstoff zu 2,11 g (o_fo188 Mol) Kalium-t-butaxid in einem loo-ml-Dreihalskolben gegeben. Das Gemisch wurde bis zum Lösen der festen Substanz gerührt. Eine Lösung von 3,o2 g (o,o188 Mol) <* , 4-Dichlortoluol in 57 ml DMSD wurde tropfenweise durch einen Zugabetrichter in den Reaktionskolben unter Stickstoff eingetragen.

Die erhaltene Lösung wurde über Wacht gerührt, und dann wurden 5oo ml Wasser und 3oo ml Chloroform zugegeben. Die Chloro,formschicht wurde abgetrennt,

6098 3 2/0953

-JHt j

-M-

und die wässrige Schicht wurde mit 2 χ lon ml Chloroform extrahiert. Die Chloraformschicht und die Chlorafürmextrakte wurden vereiniqt, mit 2 χ 2dq

ml Wasser qewaschen, über wasserfreiem MqBD, qetrocknet und konzentriert. i Der Rückstand wurde im Vakuum getrocknet und mit 6 q PyririinhydrDchlorid j (ο,α52 Mol) bei 21o°C Tür fi Stunden behandelt. Das fiemisch wurde abqekühlt, und Ίαο ml Chloroform und kaa ml Wasser wurden zuqeqeben.

Die Chloroformschicht wurde abgetrennt, und die wässrige Schicht wurde mit 2 χ 1oo ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht und die Chloroformextrakte wurden vereinigt, mit 2 χ 2oo ml Wasser qewaschen, über wasserfreiem MgSG, getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde bei 225 235^DC bei o,2o - α,25 mmHg destilliert.

Eine Lösung von 1,5 g (0,00^275 Mol) des erhaltenen 1-(it-Hydraxyphenyl)-2-(4-chlor-benzyl)-3-phenyl-1-propanons in 2o ml Pyridin wurde zu 5,36 g Benzylphosphonsäuredichlorid (o,o2565 Mol) bei -1a C qeqeben und dann bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Unumgesetztes Benzylphosphonsäuredichlorid wurde durch tropfenweises Zugeben von Wasser zu dem Gemisch, während der Reaktionskalben in ein Trockeneis/Aceton-Bad eingetaucht wurde, zerstört.

Soviel wie möglich Pyridin und Wasser wurden auf einem Drehverdampfer bei 5o C entfernt. 2αα ml Chloroform und 2oo ml 5-malare HCl wurden zu dem Rückatand gegeben, so daß dieser suspendiert wurde; das feste Material wurde abfiltriert· Die Chlaraformschicht wurde abgetrennt und mit 1-normaler HCl in Wasser gewaschen und über wasserfreiem MgSO, getrocknet. Das Chloroform wurde unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in

9 32/0953

- ia -

Methanol qelüst, und der pH-hJert wurde mit 1-narmaler IMaQH/Wasser auf einqesteltt. Das Methanol wurde entfernt. Der Rückstand wurde in Wasser qelöst und qefrierqetracknet. Ausbeute: 1,7 q (75,8 %).

Ultraviolett

(Wasser) Λ max. 269 nm

β = 11 9α1,4 c = 5,68 χ 1ο"⁵ Mol/Liter

Chromatographie

Dünnschichtchroinatoqraphie: Ein Hauptfleck auf Silikaqel in Chloroform.

_-] Infrarot (IMu.]'ol)7\,max. cm 293o, 1665, 1595, 1495, 1455, 141a, 13Ba, 1235, 119o, 117o, 113a, 1o7a, 1o15, 9oo, 86a, 79o, 7aa

Kernmaqnetische Resonanz (CDCl,, TMS) 2,7 xv 3,35 L· MultiplBtt ■ 3,7^, it, 1 ί MultiplBtt 7,9^v.7,7 ί Multiplett 11,5 S Singulett

Beispiel 2

Uerfahren zur Herstellunq des Phenylphosphonatmononatriumsalzes von 1-(4-Hydroxyphenyl)-2-(4-chlorbenzyl)-3-phenyl-1-propanon mit der Strukturformel

siehe Seite - 19 -

O CHo

Eine Lösung von 2 η (o,oo57 Mol) 1-(4-Hydraxyphenyl)-2-('f-chlnrbenzyl)-3-phenyl-1-propanon in 2o ml Pyridin uurde tropfenweise zu 6,67 η (ο,σ342 Mol) Phenylphosphonsäuredichlorid bei -1o C qeqeben. Das Gemisch uurde bei' Raumtemperatur über Nacht gerührt und dann wie in dem Beispiel 1 aufgearbeitet.

Es uurde ein Öl erhalten, das in Methanol gelöst und mit 1-normaler IMaGH/ ₍

Methylalkohol auf einen pH-!Jert von 7 qebracht uurde. Die Methanollösunq I wurde bis auf 3 ml konzentriert, .und5oa ml Äther wurden zugegeben, um das !

Produkt aufzufallen. Der Äther wurde abdekantiert, und das Produkt ujurde getrocknet. Ausbeute: 2,1 _:q (71,9 %).

Chromatographie .

Dünnschichtchromatographie: Ein einzelner Fleck auf Silikagel in Chloroform.

Ultraviolett . '

λ max. (Wasser) 266 nm
E=U 623,2
c = k, BB χ 1o"⁵ Mol/l ....

Infrarot (IMujol) max. cm

293o, 286o, 167B, 16oo, 15o5, 1it95, 1ί*65, Uka, 1ί*15, 1ί»1ο, 137Θ, 136a, 13oo, 1232, 1225, 117o, 1U5, 1o75, 1ο3α, 1ο1θ, 955, 91o, ■ a9o, Θ6α, βί»α, Boo, 765, 75α, 725, 7αα, 66α, 635

-Zo-

Kernmapnetische Hesnnanz (CDCl₃, TMS)

- MultiplEtt 2,5 ~ 3,2 <£

Multiplett 3,3 ~ 4,1 £

Multiplstt S,Β ^8,1 L

Singulett 11,54

Beispiel 3

Verfahren zur Herstellung des Phenylphosphonatmononatriumsalzes von 1-(4-HydroxyphenyD-Z-^-bromhenzyO-O-phenyl-i-propanon der Strukturformel

0 ". ■ · 0

Bv

Eine Läsung von 4 g (o,o1G65 Mol) 1-(4-Methoxyphenyl)-3-phenyl-1-prapanon in 5o ml DMSO uurde auf einmal zu 1,96 g Kalium-t-butoxid (ο,α1748 Mal) in einem Dreihalskolben in Gegenuart von Stickstoff gegeben. Das Gemisch iiiurde gerührt, bis es homogen war. Eine Lösung von 4,35 g oC,4-Dibromtoluol (o,a1748 Mol) in 1o ml DMSD uurde tropfenueise durch einen Zugabetrichter zu dem Reaktionsgemisch unter Stickstoff gegeben. Das Gemisch uurde bei Raumtemperatur über das Wochenende hinweg stehengelassen. Zu dem Gemisch wurden 3oo ml Chloroform und 2oo ml Wasser gegeben.

Die organische Schicht uurde abgetrennt, und die wässrige Schicht wurde

dreimal mit I00 ml Chloroform extrahiert. Die organische'Schicht und die

609832/0953

- 21 Chlaraformextrakte wurden vereinigt, zweimal mit 2oo ml Wasser gewaschen ι

und über wasserfreiem MgSO, getrocknet. Das Chloroform wurde auf einem Dreh-j

H i

verdampfer entfernt. Es wurden 4,4 g von einem hellgelben Dl erhalten. j Ausbeute 64,7 %. Das Produkt enthielt 8 % 1-(4~Methaxyphenyl)-3-phenyl-1- j propanon, uie durch gaschromatographische Analyse auf einer SE 3o-Säule nachgewiesen ;tuurde.

Ein Gemisch von 4,4 g (o,o1o75 Mol) 1-(4-Methoxyphenyl)-2-(4-brombenzyl)-3-phenyl-1-propanon und 6 g (o_fo52 Mol) Pyridinhydrochlorid wurde für 6 Stunden auf 2oo. C erwärmt. Das Gemisch wurde abgekühlt, und 2oo ml Chloroform und 3oo ml H„0 wurden zu dem Gemisch gegeben.

Die organische Schicht wurde abgetrennt, und die wässrige Schicht wurde zweimal mit 1oa ml Chloroform extrahiert. Die organische Schicht und die Chloroformextrakte wurden vereinigt, mit 3 χ 1o5 ml liJasser gewaschen und über wasserfreiem MgSD, getrocknet. Das Chloroform wurde unter reduziertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde bei 238^DC/0,2 mm Hg destilliert. Das Produkt war eine orangefarbene, glasartig aussehende feste Substanz.

Eine Lösung von 2,8 g Co,oo71 Mol) 1-(4-Hydraxyphenyl)-2-(4-brombenzyl)-3-phenyl-1-propanon in 3a ml Pyridin wurde tropfenweise zu 8,29 g (a,o426 Mol) Phenylphosphansäuredichlarid bei -1o^DC gegeben. Das Gemisch wurde dann über Wacht stehengelassen und wie in dem Beispiel 1 aufgearbeitet. Die Chloroftrmlösung wurde konzentriert, und der Rückstand wurde in 1oo ml Methanol gelöst, und der pH-üJert wurde mit 1-normalem NaOH/Methanal auf 7 eingestellt. Die Methanollösung wurde bis zu 5 ml konzentriert, und Äther wurde zugegeben, um das Produkt auszufällen.'Der Äther wurde abdekantiert,

- 22 und die feste Substanz uurde getrocknet. Ausbeute 2,1 g (53,2 %).

Chromatographie

Dünnschichtchramatographie: Ein Fleck auf Silikaqel in Chloroform.

Ultraviolett

λ. max. (Wasser) 265,6 ran £ = 15 oo9,a c = 5,o8 χ 1a~^J Mal/1

—1
Infrarot (IMujol) max. cm

392a, 286a, 1675, 16oa, 15o5, 149a, 145a, 138a, 1235, 117a, 1145, 1o7a, 1a1a, 95a, 9oa, 77a, 75a, 72a, 7oa

Kernmaqnetische Resonanz (CDCl.,, TMS)

Multiplett 2,4 ~3,2 4

Multiplett 4,1/v4,5i

Multiplett 6,8 ^ 7,9 ί

Singulett 13,15 ί

Beispiel 4

Verfahren zur Herstellung des Benzylphosphonatmananatriumsalzes von 1-(4-Hydraxyphenyl)-2-(4-chlarbenzyl)-5-phenyl-1-pentanpn der_ Strukturformel

■■9 ^- '9'· ;■-.

. O

^-C^-CHg-CI-^-CH-C- (Γ)) -Q-P-Q

CH₂ ... ' · ONa

Ql

/nono

L· C ü O 0.4 f

Ein Gemisch wan 13,S (a,o71 Mal) 5-Phenyl-5-oxDpentansäure (5-Phenyl-5-oxopentanaic acid), 1o ml Co,175 Mal) Hydrazinhydrat (85 %ϊη), 1o,5 g (d,263 Mal) Natriumhydroxid und 1αα ml 2,2'-0xydif5thanal wurde auf 1Bo⁰C erujärmt, um Wasser und Überschüssines Hydrazin zu entfernen. Die Temperatur wurde auf 21a C erhöht und dort für k Stunden gehalten.

Das Fteaktionsgemisch wurde abgekühlt, Chloroform ujurde zugegeben, und das Gemisch wurde mit 5-normaler Salzsäure vermischt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und mit (1) 3 χ 15α ml 5-normaler HCl-Läsunq und (2) 3 χ 15a ml LJasser gewaschen. Die organische Schicht uiurde dann entfernt, getrocknet (IMa„SD,), und das Lösungsmittel wurde entfernt, so daß eine feste Substanz erhalten wurde. Dieses rohe Produkt uiurde aus warmem Hexan umkristallisiert und ergab 9,1 g (72 %) des Produkts mit F. 55 - 57°C.

Ein Gemisch υοπ 9,1 g (o,a51 Mol) 5-Phenylpentansäure (5-phenylpentanoic acid) und 5 ml (o,o69 Mol) Thionylchlorid wurde eruiärmt, bis das Gemisch homogen uurde. Das Erwärmen wurde für 1 Stunde fortgesetzt; dann wurde überschüssiges Thionylchlorid im Vakuum abdestilliert. Schließlich wurde das Produkt destilliert, Hp. bei 15a^DC/2o mm Hg, und es wurden 9,6 g (96%) des Säurechlorids erhalten.

Ein Gemisch von 9,6 g (.a,akS Mol) 5-Phenylpentanoylchlorid, 28 ml (o,257 Mol) Methoxybenzol und 1oo ml trocknem Dichlormethan wurde auf O C abgekühlt, wasserfreies Aluminiumchlarid, 8,5 g (o_fa63 Mal), wurde langsam portionsweise unter Rühren und Einhalten der wasserfreien Bedingungen zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde dann bei Raumtemperatur über Macht gerührt. Etwa 7o ml 5-normale HCl-Lösung wurden dann langsam zugegeben.

Die oragnische Phase wurde abgetrennt, mit 1oo ml 1-normaler HCl, 2 χ 1oo ml Wasser gewaschen und getrocknet (IMa^SO,). Das Lösungsmittel und überschüssiges Anisol wurden unter vermindertem Druck abdestilliert. Der erhaltene kristalline Rückstand wurde aus warmem Methanol umkristallisiert, und es wurden 1d,B q (82 %) 1-(4-Methoxyphenyl)-5-phenyl-1-pentanon erhalten.

Unter einer Stickstoffatmosphäre wurde eine Lösung von 8 g Ca,o3 Mol) 1-(4-Methoxyphenyl)-5-phenyl-1-pentanon in So ml DMSO auf einmal zu 3,7 g (o,o33 Mol) Kalium-t-butoxid gegeben. Die Lösung wurde gerührt, bis sich die gesamte Base gelöst hatte, und dann wurde eine Lösung von 5,31 g (o,o33 Mol)o<., 4-Dichlortoluol in 2o ml DMSD tropfenweise zugegeben. Die gaschrDmatische Analyse des Produkts ergab nach Aufarbeitung eines aliquoten Teils, daß etwa 1o % Ausgangsmaterial noch vorhanden waren. Anteile von der Base und ex., 4-Dichlortaluol wurden dann zugegeben, bis weniger als 5% Ausgangsmaterial vorhanden waren.

Dieses machte 9oo mg (a,oo8o2 Mol) Kalium-t-butoxid und 1 g (o,oo621 Mol) ot, 4-Dichlortoluol .erforderlich. Das Gemisch wurde dann mit 6oo ml Wasser verdünnt und anschließend mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wurde zweimal mit Wasser gewaschen, getrocknet und bis zu etwa 17 g eines gelben Öls konzentriert. Zu diesem Öl wurden 14 g (α,121 Mol) Pyridinhydroshlorid gegeben, und das Gemisch wurde unter Rühren für 4 Tage auf 2αα Zo5 C unter einem Kühler erwärmt. Nach dem Abkühlen verfestigte sich die lasse. Der Rückstand wurde mit 1-normaler HCl geschüttelt, worauf ein brauies Pulver aus der Lösung ausfiel.

Heses wurde abfiltriert und mit Chloroform gewaschen. Die organische Phase

609832/0953

wurde van dem Filtrat abgetrennt und bis zu etwa dem 1/2 Volumen konzentriert, worauf weitere feste Substanz aus der Lösunq ausfiel. Diese feste Substanz wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde dieser Prozedur unterworfen, bis nur eine kleine Menge von öligem Rückstand zurückblieb. Wach dem Abkühlen und Trocknen der festen Substanz wurde eine Ausbeute von 7,9 η (69 %) erzielt.

-phenyl 1,Si» q Co,ODit33 Mol) 1-('»-Hydroxyphenyl)-2-C^-chlorbenzyl)-3in-pentanon wurden in 3a ml Pyridin gelöst und zu 5,5 q Co,o263 Mol) Benzylphosphon-Bäurechlorid gegeben. Das Gemisch wurde bei -1o bis -2o C gehalten, während die Zuqabe fortgesetzt wurde (1 Stunde), sowie für 2 Stunden danach.· Das Gemisch wurde dann auf Raumtemperatur erwärmt und über Wacht stehengelassen. Während das Gemisch unter Rühren gekühlt wurde, wurden 5 ml Wasser langsam zugegeben. Nach dem Rühren für 1o Minuten wurde der qrößte Teil des Pyridins unter vermindertem Druck entfernt und wurde der Rückstand in Chloroform aufgenommen. Dieses wurde dann mit 1-normaler HCl und anschließend mit 5-normaler HCl gewaschen.

Eine graBe Menge BenzylphDsphonsäure fiel aus. Dier,Niederschlag wurde abfiltriert, und die organische. Phase wurde abgetrennt. Nach dem Waschen mit 3 χ loo-ml-Portionen 5-normaler HCl und 1 χ 1oo ml Wasser wurde die organische Lösung getrocknet und zu einem hellbraunen Dl konzentriert. Diese wurde in Methanol aufgenommen und mit methanalischem NaOH auf einen pH-Wert von 6,9 gebracht. Durch Honzentrieren wurde ein Schaum erhalten, der in Wasser gelöst und gefriergetrocknet wurde, wobei 2,1 g (91 %) eines schwachbraunen Pulvers erhalten wurden.

609832/0953

Chromatographie

Dünnschichtchramatanraphie: (Silikaqel G, Äthylacetat) Ein Hauptfleck.

Ultraviolett - Natriumsalz
Λ max. = 266

£ = 14 DOD

c = 5,4 χ 1o~⁵ Mol/l (üJasser)

Infrarot (rein, cm ) freie Säure

3o65, 3o36, 2D4o, 2flfo2, 16Bd, 16oo, 1495, 1455, 141d, 1373, 122a, 1165, 1o91, 1o69, 1o15, 99o, 928, 835, 8a9, 793, 752, 698, 66a, 642, 588

Kernmaqnetische Resonanz, freie Säure (CDCl.,)

Breites Maximum bei 11,5 ί Multiple« von 6,9 bis 8,2 & Breites Multiplett von 2,4 bis 4,α £ Breites Maximum von 1,4 bis 2,α ί

Beispiel 5

Verfahren zur Herstellung des PhenylphDsphonatmonanatriumsalzes von 1-(4-Hydroxyphenyl)-2-(4-chlorbenzyl)-5-phenyl-1-pentanan der Strukturformel

π vr ο * f \ \ r\ P / f^\ \

CHp ■ .. ¹ONa .■·

Qi

Z. C U Ο 0.4 /

- 27 -

1,64 g (o,oo433 MoI) 1-(4_rHydraxyphenyl)-2-C+-chlarhenzyl)-5-phenyl-1-pentanon uiurden in 3a ml Pyridin gelöst und tropfenweise zu einem unter Rühren auf -1ο bis -2o C atagekühlten Gemisch von 5,1 g (o,o262 Mol) Phenylphosphonaäuredichlorid und 2 ml Pyridin gegeben. Das Zugehen wurde innerhalb einer Stunde durchgerührt, und die Temperatur wurde für 2 Stunden danach bei -6 bis -2o^DC gehalten.

Die Temperatur konnte dann auf Raumtemperatur steigen, w'ihrnnri filier Nacht gerührt uurde. Dann wurden dem Gemisch unter Abkühlen 5 ml Wasser langsam zugegeben. Nach dem Rühren für 1a Minuten uurde der größte Teil des Pyridins unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand uurde in Chloroform aufgenommen, und dieses wurde mit 1-normaler HCl (1 χ 75 ml), 5-normaler HCl (3,75 ml) und Wasser (1,75 ml) gewaschen. Die organische Lösung wurde abgetrennt, getrocknet und zu einem hellbraunen Dl konzentriert. Dieses wurde in Methanol gelöst und mit methanolischem NaOH auf einen pH-Wert von 6,9 gebracht. Durch Konzentrieren wurde ein Schaum erhalten, der mit Äther gewaschen wurde. Nach dem Abdekantieren des Äthers und Trocknen wurden 1,75 g (76 %) eines weißen Pulvers erhalten.

Chromatographie

Dünnschichtchromatographie: (Silikagel G, Äthylacetat) Ein Hauptfleck.

Ultraviolett

X max. = 264 nm

£ = 16 haa
c = 5,84 χ 1d°⁵ Mol/1 (LJasser)

6098 3 2/0953

_-]
Infrarot (rein, cm )

3o65, 3d33, 294a, 2861, 1G8a, 1598, 15o1, 1493, 1452, 144a, 141a, 1372, 1298, 122a, 1168, 1137, 1a92, 1o71, 1a3a, 979, 921, 85a, 8a9, 778, 75a, 722, 692, 633, 6a2

Kernmaqnetische Resonanz (CDCl.,)

Breites Maximum bei 12,1 i
Multiplett won 7,ο bis 8,3 A
Breites Multiplett von 2,35 bis 4,α j . Breites Maximum van 1,3 bis 2,a i

Beispiel 6

Verfahren zur Herstellung des Benzylphosphonatnatriumsalzes von 1-(4-Hy droxypheny1)-2-(4-chlarbenzy1)-3-phenylpropan der Strukturformel

p.cHo ./rS

ONa " V^/

Cl

Eine Lösung von o,195 g (o,ooa722 Mal) Quecksilberchlorid in 5o ml üJasser uurde für 2a Minuten mit 9,32 g (a,143 Mal) Zinkbjolle gerührt. Die uMssrige Schicht uurde verwarfen, und das Zinkamalgan uurde mit 2 χ 2οσ ml Wasser gewaschen. Nach dem Abdenkantieren van überschüssigem Wasser wurden 97 ml 37%ige Salzsäure gemeinsam mit 97 ml Wasser schnell zugegeben. Schließlich wurde eine Lösung van 5 g (a,a143 Mal) 1-(4-Hydraxyphenyl)-2-(4-chlDrbenzyD-3-phenyl-1-propanan in 5a ml Äthanol zugegeben, und das Gemisch wurde dann

unter starkem Rühren für 16 Sbunden arn Rückfluß eruärmt. Das Reaktionsqemisch konnte sich dann abkühlen und ujurde anschließend mit 2 χ 2αα ml Chloroform extrahiert. IMach dem Trocknen üher ujaaserfreiein Natriumsulfat wurde die Chlaroformlüsunq zu einem Dl konzentriert. Dieses ujurrie unter fienutzunq einer 6αα χ 2k mrn-Silikaqelsüure chramatoqraphiert. Die Ausheute betruq i»_f/t q (91,66 %).

Eine Lüsunq van 3 q (a,aaO9 Mal) I-Oi-Hydroxypheny] )-2-(i*-chlarbenzyl)-3-phenylprapan in 2a ml Pyridin wurde zu 9,31 q Ca,okkS Mal) Benzylphasphan-Bäuredichlarid bei -1a C qeqeben. Die Läsunq wurde über Wacht bei Raumtemperatur atehenqelassen und uie in dem Beispiel h aufgearbeitet. Die Ausbeute betruq 4,o q (87,5 %).

Beispiel 7

Uerfahren zur Herstellunq des Benzylphasphanatnatriumsalzes von 1-(4-Hydroxyphenyl)-2-benzyl-3-phenylpropans der Strukturformel

• 0 CIIo ■— ~^{Om 2}

CO

Ein Gemisch ν/απ 2,15 g Mg-Spänen (5 χ α,α24 g-Atam) und 2,15 g Mg-Pulver (5 χ a,a2k g-Atam) uurde zu 1aa ml THF (Tetrahydrofuran) qeqeben und am Rückfluß eruärmt. 5,65 g Λ -Chlar-4-methaxytolual (1,5 χ α,α24 Mal) uurden trapfenueise zu der am Rückfluß siedenden THF-Löaunq innerhalb van 1 1/2 Stunden gegeben. Eine Lösung van 5 g 1,3-Diphenyl-2-prapanan (.a,a2k Mal) in 2a ml THF uurde tropfenweise zu dem Reak-tiansqemisch qeqehen. Wach Be-

- 3ο -

endiqunq der Zuqahe wurde das Gemisch für 2 Stunden am Rückfluß erwärmt und i dann auf 3oo ml 2n%iqer H„i)l)_£ und 2πα η Eis qeqossen. Die THF-Schicht wurde ahqetrennt, die wässriqe Lüsunq wurde mit 2 χ 1o5 ml THF extrahiert, j

die THF-Schicht und die THF-Extrakte wurden vereiniqt und über wasserfreiem ι MqSO, qetrocknet. Das THF wurde unter vermindertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde bei 195 - 198°C/o,2 mm Hq destilliert. Ausbeute: 3,2 g (42,44 %).

Eine Lösunq von 4,3 q (α,9137 Mal) des wie vorstehend erhaltenen Gemischs in 2oü ml Äthylacetat wurde bei 1 atm H„0 in Geqenwart von 2do mq Pd/C hydriert. Die wasserstoffabsorption wurde beendet, nachdem 35a ml Wasserstoff aufqenommen worden waren. Der Katalysator wurde abfiltriert, das Äthylacetat wurde unter vermindertem Druck entfernt, und es wurden 4,3 q eines farblosen Öls erhalten (99,3 %).

Zu 4,3 g (d,o136 Mol)■1-(4-Methaxyphenyl)-2-benzyl-3-phenylprapan wurden

4 q (o,o346 Mol) Pyridinhydrochlorid gegeben, und das Gemisch wurde für

5 Stunden auf 21o°C erwärmt. Das Gemisch wurde abqekühlt, und 3oo ml Chloroform wurden zuqeqeben. Die Chlarafarmschicht wurd^ abgetrennt, mit 4 χ 25α ml H„0 gewaschen und über wasserfreiem MgSD, getrocknet.

Das Chloroform wurde unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde bei 21a - 215°C/a,3 mm Hq destilliert. Die Ausbeute betrug 3,5 g (85,16 /ο). Dieses Material kann auch durch Alkylierung van 1-Phenyl-3-(4-methaxyphenyl)-1-prapanon ader 1-(4-Methaxyphenyl)-3-phenyl-1-prapanan mit oC-Ghlortalual wie in dem Beispiel 1, anschließende Demethylierung mit Pyridinhydrachlarid und Reduktion der Carbanylfunktian erhalten werden.

Eine Lösung von ο,9 π (π,ηα?Τ7 MnI) 1-(A-Hydroxyphenyl )-?-henzyl-3-pheny]-propan in 1d ml Pyridin uurde tropfenweise zu 3,1 η (α,αΐ485 Mal) Benzylphcisphonsäuredichlorid in 5 ml Pyridin bei -1o^aC qeqeben. Das Reaktionsqemisch uurde üher Nacht bei Raumtemperatur gehalten und uie in dem Beispiel if aufgearbeitet. Die Ausbeute betruq 1,1η (77,3 %).

Kernmagnet!sehe Resonanz

(Freie Säure) CDCl₃

/io,3 breites Maximum

S 7,2 his 7,5 MuJtiplett

ό 7,1 Sinqulett

^3,^ Sinqulett

ά 3,α Sinqulett

A 2,5 breites Maximum

Infrarot (Natriumsalz) Nujol

292a, 2885, 162a, 152a, 1495, 147a, 145a, 136a, 132a, 126a,

1235, 119a, 1175, 115a, 112a, 1a 8a, 1a65, 1a35, 1a2a, 912,

9a4, 897, 841, 836, 796, 782, 751, 72a und 697 cm"¹.

Beispiel 8

A) Idirkunqen auf Präparate aus isolierten glatten Muskeln

Die folgenden Verbindungen uurden auf ihre Wirkungen auf Präparate aus isolierten gotten Muskeln getestet:

siehe Seite - 32 -

60933 2/0953

CH₂ I ^ ι

Cl - ■ j

Verbindung 1 : Y= -D-■Verhinriunq 2 : Y = entfällt
Verhindunq 3 : Y= -CH„-

Die Techniken zum Einsetzen des isolierten Meerschweinchenileum (GPI) und des isolierten Rattenfundus (RF) entsprachen den Angaben in Parmacoloqical Experiments on Isolated Preparations (E.Ξ. Livingston Ltd., Publishers). Oie Gewebe wurden in Hrebs-Lösung eingetaucht, und isatechnische Hontraktionen wurden festgestellt. Um eine maximale Hontraktion nach der Anfangsspanne zur Einstellung des Gleichgewichts festzustellen, wurde das Gewebe (GPI oder RF) 2o ng/ml Acetylcholin (ACh) ausgesetzt.

Nachdem dosenabhängige Standardwerte mit ACh ermittelt worden waren, wurde das Gewebe 2o ng/ml PGE„ ausgesetzt, um eine maximale Prostaglandinindizierte Hontraktion festzustellen, Testdosen von PGEr, und ACh, die 5o % der maximalen Hontraktionen bewirken, wurden testimmt.

Zur Testung der Anti-Prostaglandin-LJirksamkeit einer Verbindung wurde das Gewebe mit einer Verbindung für eine feststehende Zeitdauer (15 Minuten für das anfängliche Aussetzen der Testdroge und 5 Minuten für jede nachfolgende Honzentrationszunahme) und dann mit der Testdogis von PGE„ oder ACh zur Ermittlunq einer Gewebekontraktion bei einer geeigneten Temperatur gehalten.

Z ö U J'·Ό

Die Inhibitian der Kontraktion wurde als Prozent Reduktion in der Größe der Empfindlichkeit qeqenüber der Testdosis von PGE_ gemessen. Die Konzentration der Droqe, die die Testkonzentration von PGE„ um 5o % inhibierte Cl.C.c ) wurde anhand der Dasis-Empfindlichkeits-Kurve ermittelt, die durch Auftragen der Konzentration geqen Prozent Inhibitian erhalten wurde. Die Restkontraktionen mit ACh ergaben, oh irqendeine Abnahme in der Kontraktionsamplitude für Prostaqlandin-induzierte Kontraktionen oder eine allgemeine Beeintrüchtiqunq der Gewebefunktianen spezifisch war.

Die Erqebnisse werden in der Tabelle. 1 anqeqeben. Der Ausdruck Selektivität bezieht sich auf % Inhibitian van ACh-induzierten Kontraktionen bei Verbindunqsdosierunqen, welche die PGEp-induzierte Kontraktion bei den angegebenen Prozenten inhibieren.

Tabelle 1

Verbindung I.C._

5o%

(gegen PGE^)

ο, d47 ,uM

o,2a ,uM

o,aa61 ,uM

7o % Selektivität

8o %

O
D
D

D O O

3a

1o - 15

Wie der Tabelle 1 zu entnehmen ist, ist die l/erbindunq 3 wesentlich wirksamer als eine der strukturell sehr nahestehenden Verbindungen. D.h., die Verbindung 3 ist etwa 3amal wirksamer als die Verbindung 2 und etwa 8mal wirksamer als die Verbindung 1.

/ η ο e

<J U

-3U-

B) Systtimische Effekte - Toxizitäten

Die Verbindungen 1-3 wurden auf ihre systemische Toxizität hin getestet. Männlichen Mäusen (Swiss Webster) wurde die in physiologischer Hochsalzlösung (α,2 ml) gelöste Testverbindunt] injiziert (i.p. oder p.a.). Die Mciuse wurden jede halbe Stunde für die ersten 2 Stunden nach der Behandlung und jede Stunde für die folgenden U Stunden untersucht. Dann wurden die Mäuse in unregelmäßigen Zeitabständen untersucht, wobei die Schlußuntersuchung am Ende eines 'ifi-Stunden-Tests stattfand.

Die topische Toxizität wurde anhand einer Einzeldosis an zwei enthaarten Mäusen ermittelt. Die Tiere wurden mit Haltringen festgehalten. Die Testverbindung wurde mit einem Gesamtvolumen van a,1 ml 9o%igem PEG (1a % (-LQ) unter gleichmäßigem Aufstreichen auf dem Rücken mit einem Q-Tip angewendet.

Die Ergebnisse der Toxizitätsversuche werden in der Tabelle 2 angegeben.

Tabelle 2	Uerabreichungaform
Verbindung	i.p.
1	p.a.
	topisch
	i.p.
2	i.p.
3	p.a.
	tapisch

LD_g nach 2k Stunden (mg/kg)

1% 2-35,2

3S1

715

cnoo'5') /not·)

Wie der Tabelle 2 zu entnehmen ist, sind die Verbindungen 2 und 3 wesentlich weniger toxisch als die Uerbindung 1.

Dr.Ve/ha

Claims

Patentansprüche

1. Phenyl- und Benzylphosphanatester der Struk-

turfnrmel

Rn Km η Kn

X eine Alkyl- ader Alkenyl kette mit 2 bis fl Kohlenstoffatomen ist, eines dieser Kohlenstoffatome in der Form einer Carbonylqruppe x/orlieqen kann, Y aus der Gruppe gewählt ist, die aus H, Alkyl, Dialkylaminamethyl, Aryl, Aralkyl oder mit einem oder mehreren R-Substituenten substituiertem Aryl und Aralkyl besteht und R aus dar Gruppe gewählt ist, die aus H, niedrigerem Alkyl, niedrigerem Alkoxy, Halogen, CF₃, IMO₂, DH, CIM, CDDR₁, CDIMR₁R₂, IMHCDR₁, IMR₁Rp und -CH₂IMR₁R₂ besteht, worin R₁ und R₂ jeweils aus der Gruppe gewählt sind, die aus H und niedrigerem Alkyl besteht, R, R₁ und R₂ qleich oder verschieden sind, T D oder 1 ist, und π D bis 5 ist, und die pharmazeutisch geeigneten Salze davon.

2. Uerbindunqen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß X eine Alkylgruppe mit 3 Kohlenstoffatomen ist.

3. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß Y aus der Gruppe gewählt ist, die aus -CH₉ -(S)-Br und

-CH- \O)-C1 besteht.

k. Uerbindunnen nach Anspruch 3, dadurch qekenn- '

zeichnet, daß der phenolische Sauerstoff, der Teil der Phosphonatqruppe ist, an den Benzolrinq an der it-Stellunq nehunrien ist.

5. Verbindunqen nach Anspruch k, dadurch qekenn-

zeichnet, dafl Π aus.der Gruppe qeujfihlt ist, die aus H und Haüoqen besteht, und η 1 ist.

ß. Benzylphosphonatester der Strukturformel

Ra Hn Rn

worin X eine Alkyl- oder Alkeny!kette mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen ist, eines dieser Kohlenstaffatome in der Form einer Carbonylqruppe uorlieqen

/—V' R R

kann, Y aus der Gruppe gewählt ist, die aus H, -\O/ η und -CH^-\cjf ⁿ besteht, R aus der Gruppe qeuählt ist, die aus H, niedrigerem Alkyl, niedrigerem Alkoxy und Haloqen besteht, π 0 bis 3 ist, und die pharmazeutisch geeigneten Salze davon.

7. Benzylphosphonate der Strukturformel

Linrin U nun ilnv HruppR neidühll ist, din hub H oder Unionen hcsteht, und die pharmazeutisch neeipneten Salze davon. '■

fl. Verfahren zur Herste!Ιυπη einen Phenyl- oder

ilenzylphosphonatesters der Strukturformel

uorin X eine Alkyl- ader Alkenylkette mit 2 bis ß KohlEnstüfTatamen ist, eines dieser Knhlenstaffatüine in der-Farm einer Carbanylqruppe uarlieqen kann, Y aus der Gruppe qeuählt ist, die aus H₁ Alkyl, Dialkylaminamethyl, Aryl, Aralkyl oder mit einem ader mehreren R-Suhstituenten substituiertem Aryl und Aralkyl besteht, und R aus der Grunpe qeuählt ist, die aus H, niedriqerem Alkyl, niedriqerem Alkoxy, Halaqen, CF (VD , DH, CN, CDDR., COIMR₁R₂, WHCDR₁, NH₁R₂ und -CH₂IMR₁R₂ besteht, R₁ und R₂ jeweils aus der Gruppe qeuählt sind, die aus H und niedriqerem Alkyl besteht, und R, R₁ und Rp qleich oder verschieden sind, T D oder 1 ist und π D bis 5 ist, und der pharmazeutisch qeeiqneten Salze davon, dadurch ,gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Strukturformel

Hn Rn

OH

jorin R₁ X, Y und π die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem phenyl-Dder benzylsubstituierten Phaspharylierunqsmittel zu dem besaqten Phenyl- _: Benzylphosphonatester umsetzt.

L ö ü ό 5 4 j

- 3^CJ -

9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch qekenn

zeichnet, daß X eine Alkylqruppe mit 3 Kohlenstoffatomen ist.

1a. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch qekenn-

zeichnet, daß Y aus der Gruppe gewählt ist, die aus -OL-^S)-Br und Cl besteht.

11. Verfahren nach Anspruch 1o, dadurch gekennzeichnet, daß der phnnolische Sauerstoff, der Teil der Phosphatlatgruppe ist, j an den ßenzalring an der 't-Stellung gebunden ist.

12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß R aus der Gruppe gewählt ist, die aus H und Halogen besteht, und π 1 ist.

13. Verfahren zur Herstellung eines Benzylphos-

phonatesters der Strukturformel

Rn Rn .J\n-. . _Q

uorin X eine Alkyl- oder Alkenylkette mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen ist, eines dieser Kohlenstoffatome in der Farm einer Carbonylgruppe vorliegen kann, Y aus der Gruppe geuählt ist, die aus H₁-(^f π und -Oi,-^C^? ⁿ besteht, R aus der Gruppe gewählt ist, die aus H₁ niedrigerem Alkyl, niedrigerem Alkoxy und Halogen besteht, π O bis 3 ist, und der pharmazeutisch geeiqneten Salze davon, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Strukturformel '

- /ta -

,Rn fin

' Y

urarin R, X und Y und π die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem benzylaubstituierten„ Phoapharylierungsmittel zu dem besagten Benzylphasphonatester umsetzt.

I⁴+. . V/erfahren zur HerstelLing eines BenzylphoBpho-

natestera der Strukturformel . .

CH₂ ·>"" OU R

marin R aus der Gruppe gewählt ist, die aus H ader Halogen besteht, und der pharmazeutisch geeigneten Salze dauon, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Strukturformel

uiarin R die oben angegebene Bedeutung.hat, mit einem benzylsubstituierten Phoapharylierungsmittel zu dem besagten Benzylphosphonatester umsetzt.