SE436565B - Forfarande for framstellning av polyenforeningar - Google Patents

Description

7714463-'2 2 'I De enligt uppfinningen erhållna föreningarna omfattar br,a,: 9-(2,6-diklor-4-maxmi-5-metyl-fenyl)-3,7-dimetylnona-2,4;6,8-tetrae1~ -l-syra, 9-(2,6-diklor-4-metoxi-5-metyl-fenyl)-3,7-dimetylnona-2,4,6,8-tetraen~ -l-syra-etylester, f 9-(2,6-dibrom-4-metoxi-5~metyl-fenyl)-3,7-dimetylnona-2,4,6,8-tetraenm -l-syra-etylester, 7 9-(2,6-diklor~4-metoxi-5-metyl-fenyl)-3,7-dimetylnona-2,4,6,8-tetraen~ -l-syra-etylamid, 9-(2,6-diklor~4-metoxi-5-metyl-fenyl)-3,7-dimetylnona-2,4,6,8-tetraan~ -1-01, ' 9-(2,6-diklor-4-metoxi-5-metyl-fenyl)-3,7-dimetylnona-2,3,6,8-tetraexfl -l-metyleter.

Det utmärkande för förfarandet enligt uppfinningen är at: man omsätter en förening som har den allmänna formeln , Rz 1 A 1/ \ \ f” 11 H3co R* med en förening med den allmänna formeln i R-f- 111 'B\\\ vari m är O och n är l eller m är l och n är O, den ena av de båda symbolerna A och B är en formylgrupp och den andra symbolen är en triarylfosfoniummetylgrupp med formeln -CH2-P[X]3 Y , vari X är en arylgrupp och Y är anjonen av en organisk eller oorganisk syra, grupperna Rl och R2 har den angivna betydelsen och R4, om B är en formylgrupp, Cl_6-alkoximetyl, karboxi, Cl_6-alkoxikarbonyl eller metyl- eller etylkarbamoyl, och R4, om B är en triarylfosfoniummety1~ grupp, karboxi, C1_6-alkøxikarbonyl eller metyl- eller etylkarbamoyl, och att man eventuellt överför en erhållen syra till ett salt; eller 7714463-2 3 att man överför en karbonsyra med formeln I till en amid med formeln I; eller att man överför en karbonsyraester med formeln I till en karbonsyra med formeln I eller till en amid med formeln I; eller att man reducerar en karbonsyra med formeln I eller en karbonsyraester med formeln I till motsvarande alkohol med formeln I och eventuellt företrar denna.

De i triarylfasfoniuzmnetylgruppen med formeln ~CH2-P[X]3®Y Q med X betecknade arylgrupper omfattar allmänt kända arylgrupper, men särskilt enkärniga grupper såsom fenyl eller lägre alkyl- resp. lägre alkoxi-substituerad fenyl, såsom tolyl, xylyl, mesityl eller p-metoxi- fenyl. Av de oorganiska syraanjonerna Y är klorid-,bromid- och jodid- jonen eller vätesulfat-jonen lämpligast och av de organiska syraan- jonerna är tosyloxi-jonen lämpligast.

Utgângsföreningarna med formlerna II och III utgör delvis nya föreningar. De kan exempelvis framställas på följande sätt: Föreningarna med formeln II, vari m är O och A är en tri- arylfosfoniummetylgrupp (IIa) kan exempelvis erhållas genom att man behandlar en på motsvarande sätt substituerad bensen i närvaro av en halogenvätesyra, exempelvis i närvaro av koncentrerad saltsyra, even- tuellt i ett lösningsmedel, särskilt i ättiksyra, med formaldehyd och omsätter den bildade substituerade bensylhalogeniden [en halogenid med formeln II, vari m är O och A är en halogenmetylgrupp (IIe)], på i och för sig känt sätt med en triarylfosfin i ett lösningsmedel, företrädes- vis med trifenylfosfin i toluen eller bensen.

Den i nämnda substituerade bensen närvarande metoxigruppen kan införas exempelvis genom metylering av en hydroxigrupp. Man omsätter exempelvis motsvarande fenol, företrädesvis i ett lösningsmedel, exempel- vis i en alkohol och i närvaro av en bas såsom kaliumkarbonat, med en metylhalogenid, såsom med metyljodid eller dimetylsulfat.

Föreningar med den allmänna formeln II, vari m är l och A är en triarylfosfoniummetylgrupp (IIb) kan erhållas exempelvis på följande sätt: Man underkastar motsvarande substituerade bensen först en formyleringsreaktion genom att man exempelvis låter ett formyle- ringsmedel inverka på utgångsföreningen. Detta kan exempelvis utföras på så sätt att man formylerar utgångsföreningen i närvaro av en Lewis- syra. Såsom formyleringsmedel kan man särskilt använda följande substanser: ortomyrsyraester, formylklorid och dimetylformamid. Av Lewis- syrorna är det särskilt lämpligt att använda halogeniderna av zink, aluminium, titan, tenn och järn, såsom zinkklorid, aluminiumtriklorid, titantetraklorid, tenntetraklorid och järntriklorid, såväl som även 17714463-2 halogenider av oorganiska och organiska syror, såsom fosforoxiklorií och metansulfonylklorid.

När formyleringsmedlet föreligger i överskott, kan formyle~ ringen eventuellt utföras utan tillsats av ytterligare lösningsmedel.

Det är emellertid i allmänhet lämpligt att utföra reaktionen i ett inert lösningsmedel, såsom nitrobensen, eller i ett klorhaltigt kolväte, såsom metylenklorid. Reaktionstemperaturen kan ligga mellan 0 och kok- punkten för reaktionsblandningen.

Den erhållna substituerade bensaldehyden (IIc) kan därefter på i och för sig känt sätt förlängas genom kondensation med aceton vid lägre temperatur, dvs. inom ett temperaturintervall av ungefär O-3ü°C, i närvaro av alkali, exempelvis utspädd natriumhydroxidlösning, ti"; den substituerade fenyl-but-3-en-2-onen, vilket på i och för sig känt sätt med hjälp av en metallorganisk reaktion, exempelvis med en Grig- nard-reaktion genom tillsats av acetylen överföres till den motsvarande substituerade fenyl-3-metyl-3-hydroxi-penta-4-en-l-ynen. Den erhållna tertiära acetylenkarbinolen kan därefter partiellt hydreras på i cci för sig känt sätt med hjälp av en delvis förgiftad ädelmetallkataljsator (Lindlar-katalysator). Den erhållna tertiära etylenkarbinolen kan iår- efter under allylomlagring genom behandling med en triarylfosfin, särskilt med trifenylfosfin, i närvaro av en mineralsyra, såsom ett halogenväte, exempelvis klor- eller bromväte, eller i närvaro av svavel- syra, i ett lösningsmedel, såsom bensen, överföras till det önskaâe fosfoniumsaltet med formeln IIb, vari m är l. Den tertiära etylenkarbi- nolen kan vidare efter halogenering till en halid med formeln II, vari m är l och A är en halogenmetylgrupp (IIf), med en triarylfosfin, exempelvis trifenylfosfin, överföras till motsvarande fosfoniumsalt med formeln IIb, vari m är l.

Föreningar med den allmänna formeln II, vari m är O och A är formylgruppen (IIc), kan framställas exempelvis genom att man fornjlzw rar en på motsvarande sätt substituerad bensen, såsom beskrivits cfaz.

Man erhåller på så sätt ur den substituerade bensenen omedelbart ie: substituerade bensaldehyden med formeln IIc.

Föreningar med den allmänna formeln II, vari m är l och A är formylgruppen (IId) kan framställas exempelvis genom att man omsätter den ovan i samband med framställningen av föreningarna med formeln lit närmare beskrivna substituerade fenyl-but-3-en-2-onen enligt Wittig med etoxikarbonyl-metylentrifenylfosforan. Den erhållna substitueraie fenyl-Bemetyl-penta-2,4-dien-l-syraetylestern reduceras därefter i 771M63~2 kyla med hjälp av en blandad metallhyrid, särskilt litiumaluminium- -hydrid, i ett organiskt lösningsmedel, såsom eter eller tetrahydrofuran, till den substituerade fenyl-3-metyl-penta-2,4-dien-l-olen. Den erhållna alkoholen oxideras därefter genom behandling med ett oxidationsmedel, såsom mangandioxid i ett organiskt lösningsmedel, såsom aceton eller metylenklorid, inom ett temperaturintervall mellan OO och reaktions- blandningens kokpunkt till den önskade fenyl-3-metyl-penta-2,4-dien- -l-alen med formeln IId.

Föreningarna med formeln III är delvis nya: Föreningar med formeln III, vari n är O och B är en triaryl- fosfoniummetylgrupp (IIIa), kan framställas genom att man omsätter en eventuellt förestrad 4-halogen-3-metylkrotonsyra eller en företrad 4-halogen-3~metyl-krotylalkohol med en triarylfosfin i ett lösnings- medel, företrädesvis med trifenylfosfin i toluen eller bensen.

Föreningar med formeln III, vari n är l och B är en triaryl- fosfoniummetylgrupp (IIIb) kan framställas exempelvis genom att man reducerar formylgruppen vid aldehyden med formeln III, vari n är l och B är en formylgrupp (IIId) med hjälp av en metallhydrid, exempelvis natriumborhydrid, i en alkanol, såsom etanol eller isopropanol, till hydroximetylgruppen. Den erhållna alkoholen kan halogeneras med hjälp av ett sedvanligt halogeneringsmedel, såsom fosforoxiklorid, och den erhållna 8-halogen-3,7-dimetyl-okta-2,4,6-trien-l-karbonsyran, en halogenid med formeln III, vari n är l och B är en halogenmetylgrupp (IIIf) eller ett derivat av denna syra omsättes med en triarylfosfin i ett lösningsmedel, företrädesvis med trifenylfosfin i toluen eller bensen för bildning av det önskade fosfoniumsaltet med formeln IIIb.

Föreningar med formeln III, vari n är O och B är formylgruppen (IIIC), kan framställas exempelvis genom att man oxidativt spaltar en eventuellt förestrad vinsyra, såsom genom inverkan av blytetra- acetat vid rumstemperatur i ett organiskt lösningsmedel, exempelvis bensen. Det erhållna glyoxalsyraderivatet kan därefter kondenseras på i och för sig känt sätt, om möjligt i närvaro av en amin, med propionr aldehyd vid förhöjd temperatur, såsom mellan 60 och llO°C, under vatten- avspaltning till det önskade 3-formyl-krotonsyraderivatet.

Föreningar med formeln III, vari n är l och B är formylgruppen (IIId), kan framställas exempelvis genom att man behandlar 4,4-dimetoxi- -3-metyl-but-l-en-3-ol i kyla, företrädesvis mellan -10 och -ZOOC, i närvaro av en tertiär amin, såsom pyridin, med fosgen och kopplar den erhållna 2-formyl~4-klor-but-2-enen med hjälp av en Wittig-reaktion med en eventuellt förestrad 3-formyl-krotonsyra eller med en förestrad 7714463-2 3-formyl-krotylalkohol för bildning av den önskade aldehyden med formeln IIId.

Enligt uppfinningen omsättes - fosfoniumsalter med formeln IIa eller IIb med aldehyder med formeln IIId eller IIIc eller ~ fosfoniumsalter med formeln IIIa eller IIIb med aldehyder med formeln IId eller IIc.

Enligt Wittigs arbetssätt omsättes komponenterna i närvarc av ett syrabindande medel, såsom i närvaro av ett alkalimetallalkchslat, exempelvis natriummetylat, eller i närvaro av en eventuellt alkylsub~ stituerad alkylenoxid, särskilt i närvaro av etylenoxid eller l,2-t::y- lenoxid, eventuellt i ett lösningsmedel, såsom i ett klorhaltigt k:l« väte, exempelvis metylenklorid, eller i dimetylformamid, inom ett intervall mellan rumstemperatur och kokpunkten för reaktionsbland~ ningen.

Det har vid vissa tillfällen visat sig vara lämpligt att genomföra nämnda reaktion in situ; dvs. att kondensationskomponenterna kopplas utan att isolera ifrågavarande fosfoniumsalt.

En karbonsyra med formeln I kan på i och för sig känt sätt? exempelvis genom behandling med tionylklorid, företrädesvis i pyrifiin, ' överföras till syrakloriden, som genom omsättning med en alkylamin kan överföras till amiden.

En karbonsyraester med formeln I kan på i och för sig känt sätt, exempelvis genom behandling med alkalier, särskilt natron- eller kaliumhydroxidlösning i vatten och alkohol inom ett temperaturintervall mellan rumstemperatur och kokpunkten för reaktionsblandningen och amideras antingen över en syrahalogenid eller, såsom beskrives i det följande, omedelbart.

En karbonsyraester med formeln I kan exempelvis genom behani« ling med en alkylsubstituerad litiumamid direkt överföras till mot» svarande amid. Den alkylsubstituerade litiumamiden kan med fördel vid rumstemperatur omsättas med ifrågavarande ester.

En karbonsyra eller en karbonsyraester med formeln I kan på i och för sig känt sätt reduceras till motsvarande alkohol med forxeln I. Reduktionen genomföras med fördel med hjälp av en metallhydrid eller alkylmetallhydrid i närvaro av ett inert lösningsmedel. Såser hydrider kan man särskilt använda blandade metallhydrider, såsom 77141163-2 litiumaluminiumhydrid eller bis-(metoxi-etylenoxid)-natriumaluminium- hydrid. Såsom lösningsmedel kan man exempelvis använda eter, tetra- hydrofuran eller dioxan, när litiumaluminiumhydrid användes; och eter, hexan, bensen och toluen, när diisobutylaluminiumhydrid eller bis- -(metoxi-etylenoxi)-natriumaluminiumhydrid användes.

En alkohol med formeln I kan företras, exempelvis i närvaro av en bas, företrädesvis natriumhydrid, i ett organiskt lösningsmedel, såsom dioxan, tetrahydrofuran, 1,2-dimetoxietan, dimetylformamid, eller även i närvaro av ett alkalimetallalkoholat i en alkanol, inom ett temperaturintervall mellan OOC och rumstemperatur med en alkyl- halogenid, exempelvis etyljodid.

En karbonsyra med formeln I bildar salter med baser, särskilt med alkalimetallhydroxider, företrädesvis med natrium- eller kalium- hydroxid.

Föreningarna med formeln I kan föreligga såsom cis/trans- blandningar, vilka på i och för sig känt sätt eventuellt kan uppdelas i cis- och trans-komponenterna eller helt isomeriseras till trans- föreningarna.

Produkterna med formeln I utgör farmakodynamisk värdefulla föreningar. De kan användas för topisk och systemisk terapi av benigna och maligna neoplasier, av premaligna skador, såväl som för systemisk och topisk profylax av nämnda affektion.

De är vidare lämpliga för topisk och systemisk terapi av akne, psoriasis och andra med förstärkt eller patologiskt förändrad förhorning fortlöpande dermatoser, såväl som av inflammatoriska och allergiska dermatologiska affektioner. Produkterna med formeln I kan vidare användas för bekämpning av slemhinnesjukdomar med inflammatoriska eller degenerativa resp. metaplastiska förändringar. I Toxiciteten för den nya föreningsklassen är ringa. Om man exem- pelvis administrerar 9-(2,6-diklor-4-metoxi-5-metylfenyl)-3,7-dimetyl- nona-2,4,6,8-tctracn-l~syra-etylester intraperitonealt till möss med en vikt av 30 g i en daglig dos av 6 mg/kg, så föreligger efter 14 dagar (totalt lO applikationsdagar) inga tecken på A-hypervitaminos.

Först vid en daglig dos av 12 mg/kg uppvisar djuren efter 14 dagar (totalt 10 applikationsdagar) de första tecknen på en lätt A- hypervitaminos, som manifesterar sig i en viktnedsättning av 20 g, ett måttligt håravfall och en ringa fjällbildning på huden.

Den tumörhämmande verkan av förfarandeprodukterna är signifikant.

Man observerade vid Papillomtestet en âterhållande verkan på de med dimetylbensantracen och krotonolja inducerade tumörerna. Diametern av 7714463-2 8 papillomerna avtager inom loppet av 2 veckor vid intraperitoneal applikation av 9-(2,6-diklor-4-metoxi-5-metyl-fenyl)-3,7-dimetylnc:;~ -2,4,6,8-tetraen-l-syra-etylester. vid 25 mg/kg/vecka med 85 vid 12 mg/kg/vecka med 59 % vid 6 mg/kg/vecka med 42 % o? 1 jämförelse därmed erhölls med den från DOS 2414619 kända föreningen 9-(4-metoxi-2,3,6-trimetyl-fenyl)-3,7-dimetylnona-2,4,fl c n.. totraen-l-syra (A) och dess etylester (B) vid samma försöksbetingel« ser följande resultat: A: vid 50 mg/kg/vecka med 38 % vid lOO mg/kg/vecka med 69 % B: vid 25 mg/kg/vecka med 45 % vid 50 mg/kg/vecka med 63 % Vid oral applikation av 9-(2,6-diklor-4-metoxi-5-metyl-fenyl3~ -3,7-dimetyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-syraetylester avtager diametern för de inducerade tumörerna inom loppet av tvâ veckor (5 engångsdcsfff vecka) vid 25 mg (5x5 mg)/kg/vecka med 72 % vid l2,5 mg (5x2,5 mg)/kg/vecka med 62 % vid 6,25 mg (5xl,25 mg)/kg/vecka med 43 a vid 3,0 mg (5xO,6O mg)/kg/vecka med 41 %.

Föreningarna med formeln I kan därför användas såsom läkemeiel, exempelvis i form av farmaceutiska preparat.

De för den systemiska användningen lämpliga preparaten ka framställas på så sätt att man försätter en förening med formeln såsom verksam beståndsdel med icke-toxiska inerta, i och för sig sådana preparat sedvanliga, fasta eller flytande bärare.

Medlen kan administreras enteralt eller parenteralt. För enterala applikationen lämpar sig exempelvis medlen i form av tab kapslar, dragéer, sirupar, suspensioner, lösningar och suppositori För den parenterala applikationen är medel i form av infusions~ G injektions lösningar lämpliga. i ' " i De doseringar, i vilka förfarandeprodukten administreras variera, alltefter användningstyp och användningsväg, såväl som efter patientens behov.

Förfarandeprodukterna kan administreras i en mängd av ung l till ungefär 30 mg dagligen i en eller flera doser. En särskilt \.

T _: ef* “zztrcgj ef 1- :lvl l efär I 77141463-2 9 lämplig applikationsform är kapslar med en halt av ungefär l mg till ungefär lO mg aktiv komponent.

Preparaten kan vidare innehålla inerta eller även farmakodyna- miskt aktiva tillsatser. Tabletter eller granuler kan exempelvis innehålla olika bindemedel, fyllmedel, bärarsubstanser eller utspäd- ningsmedel. Flytande preparat kan exempelvis föreligga i form av en steril, med vatten blandbar lösning. Kapslar kan förutom den aktiva komponenten även innehålla ett fyllmedel eller förtjockningsmedel.

Man kan vidare tillsätta smakförbättrande tillsatser, såväl som sed- vanliga konserveringsmedel, stabilisatorer, vätmedel och emulgatorer, vidare salter för förändring av det osmotiska trycket, buffertmedel och andra tillsatser.

Nämnda bärarsubstans och utspädningsmedel kan utgöras av organiska eller oorganiska substanser, såsom vatten, gelatin, mjölk- socker, stärkelse, magnesiumstearat, talk, gummi arabikum, polyalkylen- glykoler och liknande. En förutsättning är att samtliga av de vid framställningen av preparaten använda substanserna är icke-toxiska.

För topisk användning kan förfarandeprodukten företrädesvis föreligga i form av salvor, tinkturer, krämer, lösningar, lotioner, sprejer, suspensioner och liknande. Det är särskilt lämpligt att använda salvor och krämer såväl som lösningar. Dessa för topisk användning av- sedda preparaten kan framställas exempelvis genom att man blandar förfarandeprodukterna såsom aktiv komponent med icke-toxiska, inerta, för topisk behandling lämpliga, i sådana preparat i och för sig sed- vanliga, fasta eller flytande bärare.

För den topiska applikationen är det lämpligt att använda ungefär 0,01-O,3%-iga,företrädesvis 0,02-O,l%-iga lösningar, såväl som ungefär 0,05-5%-iga, företrädesvis ungefär 0,05-1%-iga salvor eller krämer.

Preparaten kan eventuellt innehålla ett antioxidationsmedel, såsom tokoferol, N-metyl- Y-tokoferamin såväl som butylerad hydroxi- anisol eller butylerad hydroxitoluen.

I DOS 2.414.619 är de med sidokedjorna i föreningarna med formeln I besläktade grupperna Rl och R2 alkyl, under det att de enligt föreliggande uppfinning utgör klor eller brom. Såsom vidare framgår av en jämförelse mellan aktivitetsdata vid intraperitoneal tillförsel på sidan 8, rad 4-6, i föreliggande beskrivning och mot- svarande data på sidan l9, rad l-4 nedifrân och sidan 20, i den ifrågavarande patentskriften, är föreningarna enligttuppfinníngen klart överlägsna de tidigare kända. 771lfl+63-2 l0 Uppfinningen åskådliggöres närmare medelst följande exempel, vari de angivna temperaturerna avser Celsius-grader.

Exemnel l. 100 g 2,6-diklor-4-metoxi-5-metyl-bensyl-trifenylfosfoniurklc~ rid, framställd ur 52 g 2,6-diklor-4-metoxi-3-metyl-bensylklorid och 57 g trifenylfosfin, försättes med 42 g 7-formyl-3-metyl-okta-2,4,C« -trien-l-syraetylester och efter tillsats av 120 ml 1,2-butylenox** upphettas fyra timmar vid 80-850. Reaktionsblandningen utspädes dai efter med toluen/hexan (l:l) och skakas uttömmande med-metanol/vatten (60:40). Lösningen indunstas under förminskat tryck. Den oljeartade återstoden renas genom adsorption på silikagel (elueríngsmedel: talman).

Den ur eluatet erhållna 9-(2,6-diklor-4-metoxi-5-metyl-fenyl)-3,7~ -dimetyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-syraetylestern smälter efter omkristalli sation ur bensen/hexan (50:50) vid 100-1010.

Den såsom utgångsförening använda 2,6-diklor-4-metoxi-5-meäfi- -bensyl-trifenylfosfoniumkloriden kan framställas exempelvis på fcijande sätt: 103,0 g 2-nitro-4,6-diklor-toluen löses i 500 ml ättiksyra»~ ester. Lösningen hydreras efter tillsats av 20 ml Raney-nickel 2 normalbetingelser. Hydreringen avbrytes efter upptagning av 43 liter väte. Katalysatorn avfiltreras under spolning med koldioxid och tv? med etanol. De kombinerade filtraten indunstas under reducerat tryck, Den erhållna 2-amino-4,6-diklor-toluenen kokar efter rektifikatio: vid 850/0,4 torr. 67 g 2-amino-4,6-diklor-toluen nedföres under periodisk o:~ röring och kylning i 250 ml koncentrerad svavelsyra. Temperaturen stiger därvid till +60°._Blandningen kyles genom långsam tillsats av 750 g is till Oo och försättes därefter inom tre timmar droppvis :fä en lösning av 26,4 g natriumnitrit i 80 ml vatten. Reaktionsblandv .sen omröres åter 90 minuter vid O till +l0° och filtreras därefter. F: ;:a- tet underkastas under droppvis tillsats av 600 ml 50%-ig (volym) svavel- syra en vattenångdestillation. Destillatet extraheras med 3 gånger 1000 ml metylenklorid. Metylenkloridextraktet torkas över natriumsulfat och indunstas. Den såsom återstod erhållna 2-hydroxi~4,6-diklor-tcluenen smälter efter omkristallisation ur hexan vid 51-520. 79 g 2-hydroxi-4,6-diklor-toluen försättes efter tillsats av 400 ml metanol och 85,5 ml dimetylsulfat under omröring droppvis :el 256,5 ml 25%-ig (vikt/volym) kaliumhydroxidlösning. Den därvid till kokpunkten upphettade reaktionshlandningen omröres fyra timmar under 7714463-2 ll .li_l återflödesbetingelser och indunstas därefter. Återstoden upptages i 600 ml vatten. Vattenlösningen extraheras med 3 x 600 ml eter. Eter- extraktet tvättas till neutral reaktion med vatten, torkas över natriumsulfat och indunstas under reducerat tryck. Den såsom återstod erhållna 2-metoxi-4,6-diklor-toluenen kokar efter rektifikation vid 69-700/0,1 torr. _ 68,0 g 2-metoxi-4,6-diklor-toluen blandas med 235 ml ättiksyra, 446 ml 37%-ig (vikt/volym) saltsyra och 107 ml 35%~ig formaldehyd.

Blandningen omröres tre timmar vid 700 och nedföres efter kylning i 2000 ml vatten. Vattenlösningen extraheras med 3 x 1000 ml metylenklo- rid. Metylenkloridextraktet tvättas med 3 x 1000 ml vatten, torkas över natriumsulfat och indunstas. Den såsom återstod erhållna 2,6-diklor- -4-metoxi-5-metyl-bensylkloriden renas genom adsorption på silikagel (elueringsmedelz petroleumeter med låg kokpunkt). Föreningen smälter efter omkristallisation ur hexan vid 84-850. .

Den erhållna 2,6-díklor-4-metoxi-5-metyl-bensylkloriden omsättes därefter enligt exempel 1 med trifenylfosfin till 2,6- diklor-4-metoxi-5-metyl-bensyl-trifenylfosfoniumklorid.

Exemnel 2. 1 Analogt med det i exempel 1 beskrivna arbetssättet kan man - ur 2,6-dibrom-4-metoxi-5-metyl-bensyl-trifenylfosfoniumklorid genom omsättning med 7-formyl-3-metyl~okta-2,4,6-trien-1-syraetylester erhålla 9-(2,6-dibrom-4-metoxi-5-metyl-fenyl)-3,7-dimetylnona-2,4,6,8- -tetraen-1-syraetylester, smältpunkt 101-1020.

Den såsom utgångsförening använda 2,6-dibrom-4-metoxi-5-metyl- -bensyl-trifenylfosfoniumkloriden framställes på analogt sätt med exempel 1, varvid man utgår från: 2-nitro-4,6-dibrom-toluen, smältpunkt = 64-650 över z-amino-4ß-aibrom-toluen, smältpunkt = s5°/o,4 torr - 2-hydroxi-4,6-dibrom-toluen, smältpunkt = 101-1020 - 2,6-diklor-4-metoxi-5-metyl-bensylklorid.

Exemgel 3. 52 g l-etoxikarbonyl-2,6-dimetyl-hepta-1,3,5-trien-7-trifenyl- fosfoniumbromid löses i 220 ml dimetylformamid. Lösningen kyles efter tillsats av 21,9 g 2,6-diklor-4-metoxi-5-metyl-bensaldehyd till 100, försättes droppvis med en lösning av 2,4 g natrium i 60 ml absolut, etanol och omröres därefter 12 timmar vid rumstemperatur. Reaktions- 77141463-2 12 blandningen utspädes därefter med toluen/hexan 1:1 och skakas omsor;s~ fullt med metanol/vatten 60:40. Lösningen indunstas därefter under reducerat tryck. Den såsom återstod erhållna 9-(2,6-diklor-4-metoxi' -5-metyl-fenyl)-3,7-dimetyl~nona-2,4,6,8-tetraen-1-syraetylestern ~smälter efter rening genom adsorption på silikagel (elueringsmedelz toluen) och omkristallisation ur bensen/hexan 50:50 vid 99-1000.

Den såsom utgångsförening använda 2,6-diklor-4-metoxi-5-metyl~ -bensaldehyden med smältpunkten 110-lllo kan exempelvis erhållas ur 3,5-diklor-2-metyl~fenol, smältpunkå 51-520 över 3,5-diklor-2-metyl~ -anísol, kokpunkt 760/0,3 torr; nš4 = 1,5538 över 2,6-diklor~4-metzxi» -5~metyl-bensylklorid med smältpunkten 85-860.

Exemgel 4. 27 g 5-(2,6-diklor-4-metoxi~5-metyl-fenyl)-3-metylpenta- -2,4-dien-1-trifenylfosfoniumbromid nedföres under kväve i 100 ml dimetylformamid och försättes under kylning vid 5-100 inom 20 minkïer med 1,75 g av en suspension av 50%-ig natriumhydrid i mineralolja, Blandningen omröres en timme vid ungefär l0°, varefter den vid 5-ši droppvis försättes med 7,1 g 3-formylkrotonsyraetylester, upphettas två timmar vid 650, nedföres därefter i isvatten och extraheras eitsr tillsats av natriumklorid med 100 ml hexan. Extraktet tvättas med metanol/vatten 6:4, torkas över natriumsulfat och indunstas under reducerat tryck. Den såsom återstod erhållna 5-(2,6-diklor-4-metoxi« -5-metyl-fenyl)-3,7-dimetyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-syraetylestern smälter efter omkristallisation ur bensen/hexan 50:50 vid 100-l0lC= Den såsom utgångsförening använda 5-(2,6-diklor-4-meto;i-š- -metyl-fenyl)~penta-2,4-dien-1-trifenylfosfoniumbromiden kan exenïelvis framställas ur 3,5-aiklor-2-mecyl-fenol, smältpunkt 51-52° O över 3,5-diklor-2-metyl-anisol, kokpunkt 76°/0,32 torr; nš4 = l,ši35. - 3,5-diklor-2-metyl~p-anisaldehyd, smältpunkt llO-lll°. - 4-(2,6-diklor-4-metoxi-5-metyl-fenyl)-but-3-en-2-on, smältpunkt 55-s6°. - 5-(2,6-diklor-4šmetoxi-5-metyl-fenyl)-3jmetyl-3-hydroxi-penta~ -4-en-1-in; nš4 = l,57l8. - 5-(2,6-dÉäàor-4-metoxi-5-metyl-fenyl)-3-metyl-penta~2,4-dien~ -l-01; nD = l,566l. 77141163-2 13 Exemoel 5. 42 g 9-(2,6-diklor-4-metoxi-5-metyl-fenyl)-3,7-dimetyl-nona- -2,4,6,8-tetraen-l-syraetylester löses i 750 ml etanol. Lösningen för- sättes med 41 g kaliumhydroxid i 63 ml vatten, upphettas 30 minuter under kväve till kokning, kyles därefter, nedföres i vatten och sur- göres med saltsyra. Den erhållna 9-(2,6-diklor-4-metoxi-5-metyl-fenyl)- -3,7-dimetyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-syran smälter vid 252-2540.

Exemoel 6. :i 15 g 9-(2,6-diklor-4-metoxi-5-metyl-fenyl)-3,7-dimetyl-nona- -2,4,6,8-tetraen-l-syra löses i 750 ml tetrahydrofuran. Lösningen försättes med 2,64 ml fosfortriklorid (0,7 mol), koncentreras efter tvâ timmar under reducerat tryck vid 300 till halva volymen och sättes vid O-50 droppvis till en 14,6 g etylamin innehållande tetrahyd- rofuranlösning. Reaktionsblandningen omröres en timme vid rumstempera- tur, nedföres därefter i en mättad vattenlösning av natriumhydriq och extraheras med metylenklorid. Extraktet tvättas med en natriumklorid- lösning i vatten, torkas och indunstas under reducerat tryck. Den Såsom återstod erhållna 9-(2,6-diklor-4-metoxi-5-metyl-fenyl)-3,7-dimetyl- -none-2,4,6,8-tetraen-1-syraetylamiden renas genom adsorption på silikagel (elueringsmedel: dietyleter) och smälter efter omkristallisa- tion ur ättiksyraetylester vid 128-1290.

Exemgel 7. 13,8 g 9-(2,6-diklor-4-metoxi-S-metyl-fenyl)-3,7-dimetyl-nona- -2,4,6,8-tetraen-l-syraetylester löses i 170 ml toluen. Lösningen kyles under omröring i kväve och försättes vid O-20 med 80 ml av en 20%-ig lösning av di-iso~butylaluminiumhydrid i toluen. Reaktionsblandningen omröres 30 minuter vid 00, varefter den försiktigt nedföres i vatten och extraheras med toluen. Toluenextraktet tvättas flera gånger med vatten, torkas över natriumsulfat och indunstas under reducerat tryck.

Den såsom återstod erhållna 9-(2,6-diklor-4-metoxi-5-metyl-fenyl)-3,7- -dimetyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-olen renas genom adsorption på silika- gel (elueringsmedel: dietyleter). Alkoholen smälter efter omkristallisa- tion ur bensen vid 128-l29O. ëxemgel 8. 8,1 g 9-(2,6-diklor-4-metoxi-5-metyl-fenyl)-3,7-dimetyl-nona- -2,4,6,8-tetraen-l-ol löses i 100 ml tetrahydrofuran. Efter tillsats av 10 g av en med bensen tvättad natriumhydrid/olja-suspension vid Oo försättes lösningen droppvis vid 0-20 med 10 ml metyljodid. Reaktions- blandningen omröres först två timmar vid Oo och därefter 12 timmar vid 'l71lfle6-3~2 14 rumstemperatur, utspädes med 200 ml toluen och nedföres försiktigt j vatten. Toluenfasen avskiljes, tvättas till neutral reaktion med vatten, torkas över natriumsulfat och indunstas under reducerat tryck. Den 3.. återstod erhållna 9-(2,6-aikior-4-metoxi-5-metyl-fenyl)-3,7~flim@fi:l~ -afl ' -nona-2,4,6,8-tetraen-l-metyletern renas genom adsorption på silin,,¿r (elueringsmedel: toluen). Etern smälter efter omkristallisation ur hexan vid 104-l05°._ Exemgel 9. 15 g 9-(2,6-diklor-4-metoxi-5-metyl-fenyl)-3,7-dimetyl-nona~ -2,4,6,8-tetraen-l-syraetylester (cis/trans-blandning 50:50) kroma::- graferas på 1,5 kg silikagel (aktivitetsgrad I) (elueringsmedel: hexan/toluen 80:20). Den ur förlaget isolerbara 9-(2,5'Öikl0r'4'K@ïÛïí' -5-metyl-fenyl)-3,7-dimetyl-nona-2-cis-4-trans-6-trans-8-trans-tetraen- -l-syraetylestern smälter efter omkrístallisation ur hexan vid l0â~lïfO.

Exemgel A. Q Framställning av en kapselfyllmassa med följande sammansä;:~ ning: 9-(2,6-diklor-4-metoxi-5-metyl-fenyl)- -3,7-dimetyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l- -syraetylester l mg Vaxblandning 50,5 mg Vegetabilisk olja 98,0 mg Trinatriumsalt av etylendiamintetra- ättiksyra 1 0,5 mg Kapselvikt 150 mg Mängd aktiv komponent i en kapsel l mg Exemgel B.

Framställning av en salva, som innehåller 0,1 % aktiv kon;:- nent, med följande sammansättning: 9-(2,6-diklor-4-metoxi-5-metyl~fenyl)- 3,7-dimetyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l- -syraetylester O,l g Cetylalkohol 2,7 g Ullfett 6 ,o g Vaselin K 15,0 g Dest. vatten till 100,0 g

Claims (5)

1. vs 7714463-2 PATENTKRAV l. Förfarande för framställning av polyenföreningar med den allmänna formeln a R \\\\3 H3co R1 vari Rl och R2 betecknar klor eller brom och R3 betecknar hydroximetyl, Cl_6-alkoximetyl, karboxyl, Cl_6-alkoxikarbonyl eller metyl- eller etylkarbamoyl, såväl som salter av dessa föreningar, k ä n n e t e c k n a t därav, att man omsätter en förening, som har den allmänna formeln Rz A m \\ ll H3c o R1 med en förening, som har den allmänna formeln R B\\\A4l11 vari m är O och n är 1 eller m är 1 och n är O, den ena av de båda symbolerna A och B är en formylgrupp och den andra sym- bolen är en triarylfosfoniummetylgrupp med formeln -CH2-P[X]3 YCD, vari X är en arylgrupp och Y är anjonen av en organisk eller oorganisk syra; grupperna Rl och R2 har ovan angiven betydelse; och R4, om B är en formylgrupp, be- tecknar Cl_6-alkoximetyl, karboxyl, Cl_é-alkoxikarbonyl eller metyl- eller etylkarbamoyl; och R4, om B är en triarylfosfo- niummetylgrupp, betecknar karboxyl, Cl_6-alkoxikarbonyl eller metyl- eller etylkarbamoyl; 1714463-2 ,b och att man eventuellt överför en erhållen syra till ett salt; eller att man omvandlar en karbonsyra med formeln I till en amid med formeln I; eller att man omvandlar en karbonsyra- ester med formeln I till en karbonsyra med formeln I eller > till en amid med formeln I; eller att man reducerar en kar- bonsyra med formeln I eller en karbonsyraester med formeln I till motsvarande alkohol med formeln I och eventuellt företrar densamma.

2. Förfarande enligt patentkravet 1, k ä n n e t e c k - n a t därav, att man omsätter ett fosfoniumsalt med formeln II eller III med en aldehyd med formeln III eller II i när- varo av en epoxid, särskilt i närvaro av en eventuellt med lägre alkyl substituerad etylenoxid, t.ex. 1,2-butylenoxid, eventuellt under tillsats av ett lösningsmedel.

3. Förfarande enligt patentkravet l eller 2, k ä n n e - t e c k n a t därav, att man omsätter en 2,6-diklor-4- -metoxi-5-metyl-bensyltrifenylfosfoniumhalogenid med en 7-formyl-3-metyl-okta-2,4,6-trien-l-syraalkylester.

4. Förfarande enligt patentkravet l,,k ä n n e t e c k - n a t därav, att man överför en karbonsyra med formeln I till en syrahalogenid och omsätter densamma med en metyl- eller etylamin.

5. Förfarande enligt patentkravet 4, k ä n n e t e c k - n a t därav, att man överför 9-(2,6-diklor-4-metoxi-5-metyl- -fenyl)-3,7-dimetyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-syra till en syrahalogenid och omsätter densamma med etylamin till 9f(2,6-diklor-4-metoxi-5-metyl-fenyl)-3,7-dimetyl-nona- -2,4,6,8-tetraen-l-syraetylamid.