JPS62226958A - プロリン誘導体及びその製造方法 - Google Patents

プロリン誘導体及びその製造方法

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JPS62226958A
JPS62226958A JP62061401A JP6140187A JPS62226958A JP S62226958 A JPS62226958 A JP S62226958A JP 62061401 A JP62061401 A JP 62061401A JP 6140187 A JP6140187 A JP 6140187A JP S62226958 A JPS62226958 A JP S62226958A
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iii
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JP62061401A
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ウド・クラーツ
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Bayer AG
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は公知の（Ｅ）−１−シクロヘキシル−４ｇ４−
シメチルー３−ヒドロキシ−２−（１，２，４−）リア
ゾル−１−イル）−ベント−１−エンの（−）一対常体
寧の新規な製造方法に関するものである。
京　本明細書の各々の場合に（−）一対常体とはナトリ
ウムＤ線の直線的に偏光された光の振動面を左に回軟さ
せるエナンチオマーとして理解される。
（Ｅ　）−１−シクロヘキシル−４，４−ジメチル−３
−ヒドロキシ−２−（１，２，４−）リアゾル−１−イ
ル）−ペント−１−エンの（−）一対重体は対応するラ
セミ化合物を光学的に活性な酸塩化物と反応させ、生成
するエステルジアステレオマー混合物をクロマトグラフ
ィー的に分割し、そして（−）一対重体を含むエステル
を加水分解することにより製造し得ることはすでに開示
されている［１′イツ国特許出願公開（Ｄ　Ｅ　−ＯＳ
　）第３，３０２，１２２号参照］。
しかしながら、この方法の欠点はこのものが少量の望ま
しい、対常体の合成に対してのみ適していることにある
。
更にケトンを種々のキシルな補助剤の存在下で還元剤を
用いて還元して光学的に活性なカルビノールを生成させ
得ることも既に開示されている［Ｃｈｅｍ、　Ｐｌ＋ａ
ｒｍ、Ｂｕｌｌ、　Ｌ′Ｌ−１８３７（１９Ｂ３）及び
ヨーロッパ特許出願公開（ＥＬ）−Ｏ８）第０，０５４
、．４３１号参照］。しかしながら、この方法は一般的
に適用されない点が不満足である。かくて、芳香族基を
含まぬケトンのみが実際の目的に適さない光学的純度を
有するカルビノールに転化され得る。
更に（Ｅ）−１−シクロヘキシル−４，４−ジメチル−
３−ヒドロキシ−２−（ｊ、、２．４−シリアゾル−１
−イル）−ペント−１−エンの（−）一対常体は１−シ
クロヘキシル−４，４−ジメチル−２−（１，２，４−
）リアゾル−１−イル−ペント）−１−エン−３−オン
の（Ｅ）−異性体を（−Ｌ　／ルエ７エドリンの存在下
にて水素化ホウ素で還元することにより合成し得ること
が公知である（ヨーロッパ特許出願公開第１．４２，５
６６号参照）。しかしながら、この方法の決定的な欠点
は所望の生成物の光学的純度が比較的低いことである。
式 ％式％（１２ ４−トリアゾル−１−イル）−ペント−１−エン−３−
オンの（Ｅ）−異性体を ａ）式 式中、Ｒ’はアルキル、フェニルまたはベンジルを表わ
す、 の光学的に活性なプロリン誘導体の存在下で水素化ホウ
素と反応させるか、または ｂ）　式（ＩＩＩ）の光学的に活性なプロリン誘導体の
酸付加塩の存在下にて、肴釈剤の存在下にて−７０乃至
６０℃間の温度で複合（ｃｏ＋ｎｐｌｅに）水素化ホウ
素と反応させる方法により、式 の（Ｅ）−１−シクロへキシル−４，４−ジメチル−３
−ヒドロキシ−２−（１，２，４−）リアゾル−１−イ
ル）−ベントー１−エンの（−）一対常体が得られるこ
とが見い出された。
従来の公知の方法に基すいては反応により所望の生成物
が選択的に生成されることが予期でとなかったため、本
発明の方法により式（Ｉ）の（Ｅ）−１−シフ費へキシ
ル−４，４−ジメチル−３−ヒドロキシ−２−（１１２
，４−シリアゾル−１−イル）−ペント−１−エンの（
−）一対常体を極めて高純度に、且つ優れた光学的純度
で製造し得ることは極めて驚くべきことである。殊に、
反応が比較的高温で実質的に副反応なしでも進行するこ
とは予期されなかった。
本発明による方法は多数の利点に特徴がある。
かくてまた、反応成分は比較的大量に入手でき、そして
また工業的規模でも問題なく取扱い得る。
拳法を行うに必要とされる装置に対する経費は更に低く
、そして反応が終了した場合に得られる反応混合物の処
理は難なく行われる６　しかしながら殊に、式（１）の
（Ｅ）−１−シクロヘキシル−４，４−ジメチル−３−
ヒドロキシ−２−（１，２，４−）リアゾル−１−イル
）−ペント−１−エンの（−）−＃常体は本発明による
方法により従来公知の方法より高い収縮で、且つ良好な
光学的純度で製造し得る。
本発明の方法により製造し得る（Ｅ）−１−シクロヘキ
シル−４，４−ツメチル−３−ヒドロキシ−２−（１゜
２．４１リアゾル−１−イル）−ペント−１−エンの（
−）一対常体は式（Ｉ）により明白に特徴づけられる。
この式において、キシル中心を表わす不斉的に置換され
た炭素原子は（＊）により標識される。
式（１）の化合物の系統的な名称の前の文字ｒＥＪはシ
クロヘキシル基及びｉ、２．４−）リアゾリル基が二重
結合の反対側にあることを表わす。
還元剤として水素化ホウ素を用い、キラルな補助剤とし
てＳ−２−（ジベンジル−ヒドロキシメチル）−ピロリ
ジンを用い、そして希釈剤としてテトラヒドロ７ラン（
’Ｉ”ＨＦ）を用いる場合、本発明による方法（方法ａ
）の過程は次式により表わし得る二〇 Ｈ （Ｓ−ｉｔ常体） 還元剤としてナトリウムボラネートを用い、そしてキラ
ルな補助剤としてＳ−２−（ノベンジルーヒドロキシメ
チル）−ピロリジンを用いる場合、本発明による方法（
方法ｂ）の過程は原理的には上に示す式と同様に説明し
得る。
本発明による方法を行う際に出発物質として必要とされ
る式＜ＩＩ）の１−シクロへキシル−４，４−ツメチル
−２−（１，２，４−シリアゾル−１−イル）−ベント
−１−エン−３−オンのＥ−異性体は既知である（ドイ
ツ国特許出願公開第３，３２２，１８１号参照）。
本発明による方法を行う際に、還元剤として水素化ホウ
素（方法ａ）または複合水素化ホウ素（方法ｂ）のいず
れかが作用する。ナリウムボラネートが本明細書に好適
で、可能な複合水素化ホウ素である。
式（ｌ］）は本発明による方法（方法ａ）を行う際のキ
ラルな補助剤として必要とされる光学的に活性なプロリ
ン誘導体（＝置換されたヒドロキシメチル−ピロリジン
）の一般的定義を与える。この式において、Ｒ’は好ま
しくは炭素原子１〜６個を有するアルキル、フェニルま
たはペンシルを表わす。
本発明による方法（ｂ）を行う際の光学的に活性なプロ
リン誘導体の可能な酸付加塩は好ホしくは１１一 式（ＩＩＩ）の光学的に活性な化合物上への２１０デン
化水素酸例えば塩酸もしくは臭化水素酸または更に硫酸
、硝酸、リン酸もしくはす７クレンー１，５−ノスルホ
ン酸の添加により生成される化合物である。
本発明による方法を行う際にキラルな補助剤として用い
られる式（ＩＩＩ）のプロリン誘導体またはその酸付加
塩において、不斉的に置換された炭素原子はＳ−立体配
置を有する。
式（Ｉｎ）の光学的に活性なプロリン誘導体及びその酸
付加塩は従来公知のものではなかった。これらのものは Ｃ）式 式中、Ｒ２は炭素原子１〜４個を有するアルキルを表わ
す、 のＳ−プロリンエステルを希釈剤の存在下で式％式％（
） 式中、Ｒ’はアルキル、フェニルまたはベンジルを表わ
し、そしてＸは塩素、臭素またはヨウ素を表わす、 のグリニヤール化合物と反応させるか、またはｄ）式 式中、Ｒ２は上記の意味を有する、 のＳ−プロリンエステルを最初の工程で酸結合剤の存在
下及び希釈剤の存在下にで式 のベンジルクロロホルメートと反応させ、次に生じる式 式中、Ｒ２は上記の意味を有する、 の、不斉置換された炭素原子上にＳ−立体配置を有する
エステルを第二の工程において希釈剤の存在下で式 ％式％（） 式中、Ｒ１及びＸは上記の意味を有する、のグリニヤー
ル化合物と反応させ、最後にこれにより得られる式 式中、Ｒ１は」１記の意味を有する、 のＳ−プロリル誘導体を第三の工程において触媒の存在
下及び希釈剤の存在下で水素と反応させるかのいずれか
であり、そしてまた適当ならば酸を加える方法により製
造し得る。
式（ＩＶ）は式（１１）の光学的に活性なプロリン誘導
体の製造における出発物質として必要とされるＳ−プロ
リンエステルの定義を与える。この式において、Ｒ２は
好ましくはメチルまたはエチルを表わす。各々の場合に
不斉的に置換された炭素原子上にＳ−立体配置を有する
これらの化合物を用いる。
式（＃）のＳ−プロリンエステルは公知であるか、また
は原理的に公知である方法により簡単に製造し１（トる
。
式（Ｖ）は工程（ｅ）及び（ｄ）における反応成分とし
て必要とされるグリニヤール化合物の一般的定義を与え
る。この式において、Ｒ′は好ましくは式（ＩＩＩ）の
化合物の記載に関連してこの基に対して好適なものとし
て既に挙げられた意味を有する。Ｘは塩素、臭素または
ヨウ素を表わす。
式（Ｖ）のグリニヤール化合物は一般的に公知の有機化
学の化合物である。式（ＶＩ）のベンノルクロロホルメ
ート及び保護基としてその使用は同様に公知である。
工程（ｃ）を行う際に可能な希釈剤はすべての通常の不
活性有機溶媒である。好適に使用し得る溶媒はエーテル
例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン及びジオ
キサンである。
反応温度は工程（ｅ）を行う際にある範囲内で変え得る
。反応は一般に１０乃至８０℃間、好ましくは０乃至６
０℃間で行う。
］１程（ｃ）を行う際に、弐〇Ｖ）のＳ−プロリンエス
テル１モル当り５〜１０モルの式（Ｖ）のり１７二ヤ一
ル化合物を用いる。処理は常法により行う６一般に、続
いて反応混合物を水で加水分解し、次に塩化アンモニウ
ム水溶液を加え、有機相を分別し、洗浄し、乾燥し、そ
して濃縮後に蒸留する。
工程（ｄ）の最初の工程を行う際に可能な酸結合剤はす
べての通常の酸受容体である。好適に使用し得る酸受容
体は第三級アミン例えばトルエチルアミン、Ｎ、Ｎ−シ
フチルアニリン、ピリジン、ＮｔＮ−ジメチルアミ／ピ
リジン、ジアザビシクロオクタン（ＤＡＢＣＯ）、ジア
ザビシクロノネン（ＤＢｅ）またはジアザビシクロウン
デセン（ｒ、）ＢＵ）である。
工程（ｄ）の最初の工程を行う際に可能な希釈剤はすべ
ての通常の不活性有機溶媒である。好適に使用し得る溶
媒はエーテル例えばジエチルエーテル、テトラヒドロ７
ランまたはジオキサンである。
反応温度は工程（ｄ）の最初の工程を行う際にある範囲
内で変え得る。反応は一般に−１０乃至６０℃間、好ま
しくは０乃至５０°Ｃ間の温度で行う。
工程（ｄ、）の最初の工程を行う際に、一般に式（ＩＶ
）のＳ−プロリンエステル１モル当り１〜１．５モルの
式（Ｖｌ）のペンシルクロロホルメート及び１〜１゜５
モルの酸結合剤を用いる。処理は常法により行う。一般
に、続いて水を反応混合物に加え、次に混合物を水溶性
の低い有機溶媒で抽出し、−緒にした有機相を洗浄し、
そして濃縮後に蒸留する。
工程（ｄ）の第二の工程を行う際に可能な希釈剤はすべ
ての通常の不活性有機溶媒である。好適に使用し得る溶
媒はエーテル例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフ
ラン及びジオキサンである。
反応温度は工程（ｄ）の第二の工程を行う際に同様にあ
る範囲内で変え得る。反応は一般に−１０乃至８０°ｃ
Ｉ′！ｌ、好ましくは０乃至６０′Ｃ間で行う。
工程（ｄ）の第二の工程を行う際に、一般に式（■）の
化合物１モル当り２〜５モルの式（Ｖ）のグリニヤール
化合物を用いる。処理は常法により行う。
一般に、続いて反応混合物を水で加水分解し、次に酸性
にし、水混和性の低い有機溶媒で抽出し、−緒にした有
機相を洗浄し、そして乾燥後に濃縮する。
三口程（ｄ）の第三の工程を行う際に可能な触媒はかか
る反応に普通であるすべての反応加速剤である。好適に
使用し得る反応加速剤は木炭上のパラジウムまたは白金
である。
工程（ｄ）の第三の工程を行う際に可能な希釈剤はすべ
ての通常の不活性有機溶媒である。好適に使用し得る溶
媒はアルコール例えばメタノール及びエタノール並びに
更にエーテル例えばジエチルエーテル、テトラヒト０７
ラン及びジオキサンである。
また反応温度は工程（ｄ）の第三の工程を行う際にある
範囲内で変え得る。反応は一般に０乃至４０℃間、好ま
しくは１０乃至；）０℃間で行う。
工程（ｄ）の第三の工程を行う際に、水素化は過剰の水
素を用いて１〜１０バールの圧力下で行う。
処理は常法により行う。一般に、続いて触媒を炉別し、
水溶性の低い有機溶媒を適当ならば前の酸性化後に残留
する反応混合物に加え、次に所望の生成物を濾過または
濃縮により単離する。
式（ＩＩＩ）の化合物の酸付加塩の製造に可能な酸は好
ましくはこれらの塩の記載に関連して好適に加えられる
酸として既に挙げられたものである。
式（］］ＩＩＩ化合物の酸付加塩は通常の塩生成方法に
より簡単に、例えば式（ＩＩＩ）の化合物を適当な不活
性溶媒に溶解させ、そして酸例えば塩酸を加えることに
より得ることがで鰺、そしてこれらのものは公知の方法
において、例えば濾過により単離し、そして適当ならば
不活性有機溶媒で洗浄することにより精製し得る。上記
の工程（ｃｌ）において、式（１）の酸付加塩は好まし
くはこの酸及び不活性有機溶媒を水素化ホウ素の除去後
に得られる混合物に加え、そして結晶として分離する塩
を炉別する方法によｌ）製造される。
式（１）の（Ｅ）−１−シクロヘキシル−４，４−ジメ
チル−３−ヒドロキシ−２−（１，２，４−ドリアゾル
−１−イル）−ペント−１−エンの（−）一対常体の製
造に１９一 対する本発明による方法に可能な希釈剤はかかる反応に
対するすべての通常の有機溶媒である。好適に可能であ
るＳ媒はハロゲン化された炭化水素例えば塩化メチレン
、並びに更にエーテル例えばジエチルエーテル、ｔ−ブ
チルメチルエーテル、テトラヒドロ７ラン、ジオキサン
及びアニソールである。
反応温度は本発明による工程を行う際にある範囲内で変
え得る。反応は一般に−７０乃至６０℃間、好ましくは
−３０乃至５０℃間の温度で行う。
本発明による方法は一般に常圧下で行う。
本発明による方法を行う際に、一般に式（ＩＴ）の１−
シクロヘキシル−４，４−ジメチル−２−（１，２゜４
−トリアゾル−１−イル）−ペント−１−エン−３−オ
ンの（Ｅ）−異性体１モル当り１〜４モル、好ましくは
１．３〜３モルの水素化ホウ素または複合水素化ホウ素
及び１〜３モル、好ましくは１．２〜２モルの式（１ｕ
）の光学的に活性なプロリン誘導体または式（ＩＩＩ）
の光学的に活性なプロリン誘導体の酸付加塩を用いる。
２０一 本発明による方法を行う際に、一般に続けて還元剤を−
３０乃至３０℃間の温度で有機ｓ媒中の光学的に活性な
プロリン誘導体または光学的に活性なプロリン誘導体の
酸付加塩の溶液に加え、次に式（ＩＩ）の１−シクロヘ
キシル−４，４−ジメチル−２−（１，２，４−）リア
ジル−１−イル）−ペント−１−エン−３−オンの（Ｅ
）−異性体を２０乃至５０℃間の温度で加え、そして混
合物を２０乃至５０℃間の温度で数時間攪拌する。処理
は常法により行う。
一般に、続いて水または酸及び水を反応混合物に加え、
次に混合物を水溶性の低い有８！溶媒で抽出し、そして
−緒にした有機相を適当ならば前の洗浄後に濃縮する。
残留する残渣を適当な有機溶媒で浸漬するか、または再
結晶もしくはクロマトグラフィーにより更に精製し得る
。
本発明による方法により製造し得る式（１）の（Ｅ）−
１−シクロヘキシル−４，，４−ツメチル−３−ヒドロ
キシ−２−（１，２，４−シリアゾル−１−イル）−ペ
ント−１−エンの（−）一対掌体及び植物の生長の調節
に対するその使用は公知である（ドイツ国特許出願公開
第３，３０２，１２２号参照）。
本発明による方法を次の実施例により説明する。
ｌｌ１ｉ！造実施例 実施例　１ 水素化ホウ素−テトラヒドロ７ラン複合体（ｃｏｍｐｌ
ｅｘ）２９　＋ｏｌ（０、０２９モル）を攪拌しながら
２０℃で無水テトラヒドロ７ラン３０ｍ１中のＳ−２−
（ジベンジルヒドロキシメチル）−ピロリジン４．１ｇ
（０，０１４５モル）の溶液に加えた。混合物を２０℃
で３０分間攪拌した後、１−シクロへキシル−４゜４−
ツメチル−２−（１，２，４−）リアゾル−１−イル）
−ペント−１−エン−３−オンの（Ｅ）−異性体２，６
１８（０，０１モル）を加え、そして混合物を４０℃で
更に１６時間攪拌した。その後、反応混合物を２Ｎ水性
塩酸１００ｎｌ中に注いだ。生じた混合物を塩化メチレ
ンで２回抽出し、そして−緒にした有機相を減圧下で濃
縮した。残留した残渣をシリカデル−ヒにてクロロホル
ム／酢酸エチル＝４：１の混合物を用いてクロマトグラ
フにかけた。この方法で（Ｅ）−１−シクロヘキシル−
４，４−ジメチル−３−ヒドロキシ−２−（’ｌ　、２
．４．−１−リアゾル−１−イル）−ペント−１−エン
の（−）一対常体２．：（ｇ（理論値の８７％）が結晶
性生成物の状態で得られた。
融点：１５０℃ ［α体＝−１６，４°（ｃ＝　０　、５２０　／　ＣＨ
Ｃ１３）生成物は８３％の光学的純度を有していた。
実施例　２ ナリトウムボラネート（ｓｏｄｉｕｍ　　ｂｏｒａｎａ
ｔｅ）　０　。
６８ｇ（０，１，８モル）を攪拌しながら一３０℃で無
水テトラヒドロ７ラン７５τｆｉ１中のＳ−２−（ジベ
ンジルヒドロキシメチル）−ピロリジン塩酸塩５．２８
（０，０１８モル）の＠濁液に加えた。温度を徐々に２
０℃に上昇させ、そして攪拌を２０℃で更に２時間続け
た。その後、１−シクロへキシル−４゜４−ジメチル−
２−（１，２，４−）リアゾル−１−イル）−ペント−
１−エン−３−オンの（Ｅ）−異性体３．１５ｇ（０，
０１２モル）を滴下しながら加え、そして混合物を４０
℃で２０時間攪拌した。次に反応混合物を水中に注いだ
。生じた混合物を酢酸エチルで抽出し、そして−緒にし
た有機相を減圧下で濃縮した。
残留した残渣をシリカゲル上にでクロロホルム／酢酸エ
チル＝４二１の混合物を用いてクロマトグラフにかけた
。この方法で（Ｅ　）−１−シクロヘキシル−４，４−
ジメチル−３−ヒドロキシ−２−（１，２，４−トリア
ゾル−１−イル）−ペント−１−エンの（−）一対常体
２．１ｇ（理論値の６７％）が結晶生成物の状態で得ら
れた。
融点＝１４８〜１５０℃。
１’、ｆｆ１Ｗニー６２．３″（ｃ＝０．４６４／ＣＨ
Ｃｌ、）生成物は７９．３％の光学的純度（クロマトグ
ラフィー測定による）を有していた。
２４一 実施例　３ ０■ Ｓ−プロリンメチルエステル１．３ｇ（０，１モル）を
攪拌し、そして水で冷却しながらエーテル３５０ｍ１中
でマグネシウム２５ｇ（１モル）及び塩化ベンゾイル１
２７ｇ（１モル）から調製されたグリニヤール化合物に
滴下しながら加えた。反応混合物を加熱し、そして還流
下で２時間綿ａさせた。その後、水を徐々に加えること
により加水分解を行った。かくて生成された反応混合物
を飽和塩化アンモニウム水溶液１．５１中【こ注入した
。有機相を分別し、そしで水相を再度エーテルで抽出し
た。−緒にした有機相を希釈水酸化す１７　）ラム水溶
液で洗浄し、次に乾燥し、そして減圧下で濃縮した。
残留した残渣を高真空下で蒸留した。この方法によ１）
Ｓ−２−（ジベンジル−ヒドロキシメチル）−ピロリジ
ン１９．７ｇ（理論値の７０％）が液体の状態で得られ
た。
沸、つ：：１６５〜１７０℃１０．０３ミリバール１α
Ｈｊ’＝＋９．６°（ｃ　＝　０　、５８１　／　ＣＨ
３０１−１）実施例　４ Ｓ−プロリンメチルエステル１３ｇ（０，１モル）を攪
拌し、そして氷で冷却しながらエーテル３５０＋ｎｌ中
でマグネシウム２５ｇ（１モル）及びブロモベンゼン１
５７ｇ（１モル）から調製されたグリニ゛　ヤール化合
物に滴下しながら加えた。反応混合物を加熱し、そして
還流下にて２時間沸騰させた。
その後、水を徐々に加えることにより加水分解を行った
。かくて生成した反応混合物を飽和塩化アンモニウム水
溶液１．５１中に注入した。−緒にした有機相を希釈水
酸化す）　＋７ウム水溶液で洗浄し、次に乾燥し、そし
て減圧下で！縮した。残留した残渣をシリカゾル上で酢
酸エチルを用いてクロマトグラフに掛けた。この方法に
よりＳ−２−（ジフェニルヒドロキシメチル）−ピロリ
ジン１．０．８ｇ（理論値の２２％）が粘稠な生成物の
状態で得られた。
実施例　５ Ｈ 第一工程： ベンノルクロロホルムメー）　１８０ｇ（１，０１モル
）を攪拌しなからＯ乃至１０℃間の温度で無水テトラヒ
ドロ７ラン６００＋ｎｌ中のＳ−プロリンメチルエステ
ル１３０ｇ（１モル）及びトリエチルアミン１５５＋ａ
ｌ（１，１モル）の溶液に滴下しながら加え、その際に
無色の沈澱が分別した。反応渭。
合物を室温で１６時間静置し、次に水１．５１中に注入
した。生じた混合物を酢酸エチルで数回抽出した。−緒
にした有機相を最初に希釈水性塩酸で、次に水で洗浄し
、そして減圧下で濃縮した。残留した残渣を高真空下で
蒸留した。この方法によりｍＪｆ、３６０℃１０，１ミ
リバールのＮ−ベンジルオキシカルボニル−８−プロリ
ンメチルエステル１８８ｇ（理論値の２２％）が得られ
た。
第二工程： 無水エーテル２００ｍ１中のＮ−ベンジルオキシカルボ
ニル−８−プロリンメチルエステル８７ｇ（０゜３３モ
ル）の溶液を攪拌しながら０℃で無水エーテル４００ｍ
１中でマグネシウム２８ｇ（１モル）及び臭化ベンジル
１７１ｇ（１モル）から調製したグリニヤール化合物に
滴下しながら加えた。反応混合物を室温で１６時間静置
し、次に水を加えて加水分解した。次にこのものを濃塩
酸で酸性にし、そして酢酸エチルで洗浄した。−緒にし
た有機相を水で洗浄し、乾燥し、そして減圧下で濃縮し
た。
この方法によりガスクロマトグラムで５０％までのＮ−
ベンジルオキシカルボニル−８−２−（ジフェニルヒド
ロキシメチル）−ピロリジンからなる黄色の油１６３ｇ
が得られた。従って収率は理論値の５９．９％として計
算された。
第三工程： エタノール３００ｍ１中の５０％のＮ−ベンジルオキシ
カルボニル−８−２−（ジベンジル−ヒドロキンメチル
）−ピロリジンを含む粗製生成物７５ｇの溶液５バール
の圧力下の水素を用いて２０℃で５時間木炭担持パラジ
ウム（５％）１０ｇで水素化した。触媒を吸引で枦別し
た後、冷却しながら塩化水素の強力な流体を溶液中に通
した。次に反応混合物を減圧下で溶媒を除去することに
より濃縮し、そして酢酸エチル３００ｍ１を残留する油
状生成物に加えた。これにより晶出した沈澱を吸引で枦
別した。この方法によりＳ−２−（ジベンジルヒドロキ
シメチル）−ピロリジン塩酸塩２５ｇ（５０％の純粋な
出発物質を基準として理論値の８７．５％）が得られた
。
融点：Ｊ３０”Ｃ０ かくでｌ製された塩を希釈水酸化ナトリウム水溶液で処
理することにより遊離のＳ−２−（ジベンジル−ヒドロ
キシメチル）−ピロリジンが生成され、このものは実施
例３に記載される生成物と同様であった。
特許出願人　バイエル・アクチェンデゼルシャフト

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） の１−シクロヘキシル−４，４−ジメチル−２−（１，
    ２，４−トリアゾル−１−イル）−ペント−１−エン−
    ３−オンの（Ｅ）−異性体を ａ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（III） 式中、Ｒ＾１はアルキル、フェニルまたはベンジルを表
    わす、 の光学的に活性なプロリン誘導体の存在下で水素化ホウ
    素と反応させるか、または ｂ）式（III）の光学的なプロリン誘導体の酸付加塩の
    存在下にて、希釈剤の存在下にて−７０乃至６０℃間の
    温度で複合水素化ホウ素と反応させることを特徴とする
    、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） の（Ｅ）−１−シクロヘキシル−４，４−ジメチル−３
    −ヒドロキシ−２−（１，２，４−トリアゾル−１−イ
    ル）−ペント−１−エンの（一）−対掌体の製造方法。 ２、式（III）の光学的に活性なプロリン誘導体として
    Ｓ−２−（ジベンジル−ヒドロキシメチル）−ピロリジ
    ンを用いることを特徴とする、特許請求の範囲第１項記
    載の方法。 ３、式（III）の光学的に活性なプロリン誘導体として
    Ｓ−２−（ジベンジル−ヒドロキシメチル）−ピロリジ
    ン塩酸塩を用いることを特徴とする、特許請求の範囲第
    １項記載の方法。 ４、複合水素化ホウ素としてナリトウムボラネートを用
    いることを特徴とする、特許請求の範囲第１項記載の方
    法。 ５、反応を−３０℃乃至５０℃間の温度で行うことを特
    徴とする、特許請求の範囲第１項記載の方法。 ６、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（III） 式中、Ｒ＾１はアルキル、フェニルまたはベンジルを表
    わす、 の光学的に活性なプロリン誘導体及びその酸付加塩。 ７、ｃ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） 式中、Ｒ＾２は炭素原子１〜４個を有するアルキルを表
    わす、 のＳ−プロリンエステルを希釈剤の存在下で式Ｒ＾１−
    ＭｇＸ（Ｖ） 式中、Ｒ＾１はアルキル、フェニルまたはベンジルを表
    わし、そしてＸは塩素、臭素またはヨウ素を表わす、 のグラニヤール化合物と反応させるか、またはｄ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） 式中、Ｒ＾２は上記の意味を有する、 のＳ−プロリンエステルを最初の工程で酸結合剤の存在
    下及び希釈剤の存在下にて式 ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） のベンジルクロロホルメートと反応させ、次に生じる式 ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） 式中、Ｒ＾２は上記の意味を有する、 の、不斉置換された炭素原子上にＳ−立体配置を有する
    エステルを第二の工程において希釈剤の存在下で式 Ｒ＾１−ＭｇＸ（Ｖ） 式中、Ｒ＾１及びＸは上記の意味を有する、のグリニヤ
    ール化合物と反応させ、最後にこれにより得られる式 ▲数式、化学式、表等があります▼（VIII） 式中、Ｒ＾１は上記の意味を有する、 のＳ−プロリル誘導体を第三の工程において触媒の存在
    下及び希釈剤の存在下で水素と反応させるかのいずれか
    であり、そしてまた適当ならば酸を加えることを特徴と
    する式 ▲数式、化学式、表等があります▼（III） 式中、Ｒ＾１は上記の意味を有する、 の光学的に活性なプロリン誘導体及びその酸付加塩の製
    造方法。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6393726A (ja) * 1986-09-03 1988-04-25 Ube Ind Ltd 虚血性心疾患治療薬

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3609152A1 (de) * 1986-03-19 1987-09-24 Bayer Ag Verfahren zur herstellung des (-)-antipoden des (e)-1-cyclohexyl-4,4-dimethyl- 3-hydroxy-2-(1,2,4-triazol-1-yl)-pent-1-ens
US4943635A (en) * 1987-08-27 1990-07-24 President & Fellows Of Harvard College Enantioselective reduction of ketones
US5039802A (en) * 1990-04-18 1991-08-13 Merck & Co., Inc. Arylation process for preparation of chiral catalysts for ketone reduction
US5264585A (en) * 1990-04-18 1993-11-23 Merck & Co., Inc. Chiral catalysts for reduction of ketones and process for their preparation
US5189177A (en) * 1990-04-18 1993-02-23 Merck & Co., Inc. Chiral boron catalysts for reduction of ketones and process for their preparation
DE4341605C2 (de) * 1993-12-07 1995-10-05 Degussa Verfahren zur Herstellung homochiraler Aminoalkohole
ES2182543T3 (es) * 1998-06-18 2003-03-01 Novartis Ag Composicion para ahuyentar parasitos.
DE102005008921A1 (de) * 2005-02-24 2006-08-31 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Arzneimittel zur Behandlung von Atemwegserkrankungen
US7423146B2 (en) 2005-11-09 2008-09-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for the manufacturing of pharmaceutically active 3,1-benzoxazine-2-ones
PE20080610A1 (es) 2006-08-22 2008-07-15 Boehringer Ingelheim Int Nuevos beta-agonistas enantiomericamente puros, procedimientos para su preparacion y uso como medicamentos
EP2093219A1 (de) 2008-02-22 2009-08-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Kristalline, enantiomerenreine Salzform eines Betamimetikums und dessen Verwendung als Arzneimittel
US20130150577A1 (en) 2010-04-20 2013-06-13 Actavis Group Ptc Ehf Novel process for preparing phenylcyclopropylamine derivatives using novel intermediates

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3006925A (en) * 1961-10-31 J-pyrrolidyl ethanols
US1158496A (en) * 1914-10-06 1915-11-02 Synthetic Patents Co Inc N-alkylated iminoketones.
US3479370A (en) * 1966-08-08 1969-11-18 Robins Co Inc A H Esters of 1-substituted-3-disubstituted-pyrrolidinemethanols
JPS4521328Y1 (ja) * 1967-08-26 1970-08-25
JPS467251Y1 (ja) * 1968-06-25 1971-03-15
US3651085A (en) * 1969-04-14 1972-03-21 Robins Co Inc A H 1-(omega-benzoylalkyl)-3-substituted pyrrolidines
JPS4811933B1 (ja) * 1970-05-21 1973-04-17
FR2436779A1 (fr) * 1978-09-22 1980-04-18 Pharmindustrie Derives de pyrrolidine-2 methanol utilisables comme medicaments
AU544099B2 (en) * 1980-12-15 1985-05-16 Sumitomo Chemical Company, Limited Triazolylpentenols
DE3234627A1 (de) * 1982-09-18 1984-03-22 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Substituierte azolylalkyl-t-butyl-ketone und -carbinole
DE3302122A1 (de) * 1983-01-22 1984-07-26 Bayer Ag, 5090 Leverkusen (-)-antipode des (e)-1-cyclohexyl-4,4-dimethyl-3- hydroxy-2-(1,2,4-triazol-1-yl)-pent-1-ens
WO1984003885A1 (en) * 1983-04-04 1984-10-11 Sumitomo Chemical Co Asymmetrically modified boron hydride compounds, process for its preparation, and process for preparing optically active alcohol derivative using same
DE3322818A1 (de) * 1983-06-24 1985-01-10 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur herstellung von e-isomeren von 1-cyclohexyl-2-(1,2,4-triazol-1-yl)-1-penten-3-on-derivaten
WO1985004401A1 (en) * 1984-04-03 1985-10-10 Sumitomo Chemical Company, Limited PROCESS FOR PREPARING OPTICALLY ACTIVE alpha, beta-UNSATURED ALCOHOL
FR2572399B1 (fr) * 1984-10-31 1987-01-16 Panmedica Sa Nouveaux derives de l'adamantanamine, leurs procedes de preparation et medicaments les contenant
US4625038A (en) * 1984-11-19 1986-11-25 E. R. Squibb & Sons, Inc. (25-trans)-4-substituted-2-pyrrolidines-methanols
DE3609152A1 (de) * 1986-03-19 1987-09-24 Bayer Ag Verfahren zur herstellung des (-)-antipoden des (e)-1-cyclohexyl-4,4-dimethyl- 3-hydroxy-2-(1,2,4-triazol-1-yl)-pent-1-ens

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6393726A (ja) * 1986-09-03 1988-04-25 Ube Ind Ltd 虚血性心疾患治療薬

Also Published As

Publication number Publication date
US4950767A (en) 1990-08-21
EP0237902A3 (de) 1989-03-01
EP0237902A2 (de) 1987-09-23
DE3609152A1 (de) 1987-09-24
US4808725A (en) 1989-02-28

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