JP6176615B2 - 新規化合物及び抗がん剤 - Google Patents
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Description
このような作用を有するタモキシフェンにおいては、現在まで様々な類縁体が合成されており、これら類縁体を例示すると、4−ヒドロキシタモキシフェン、4−ブロモタモキシフェン、3−ヨードタモキシフェン、イドキシフェン等が挙げられる。
本発明の化合物は、下記式(I)で表される化合物である。
−NR1R2で表される基としては、特にジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ピロリジニル基、ピペリジル基、モルホリノ基、又はホモピペリジニル基が好ましい。
(a)Ra及びRbがそれぞれ独立に炭素数2〜6の脂肪族炭化水素基である。RaとRbとが一緒になって脂環式炭化水素基を形成してもよい。
(b)Ra及びRbの一方がフェニル基であり、他方が炭素数3〜6の炭化水素基である。
本発明の抗がん剤は、有効成分として上記式(I)で表される化合物を含有し、上記式(I)で表される化合物を薬学的に許容しうる担体と共に、混合、溶解、顆粒化、錠剤化、乳化、カプセル封入、凍結乾燥等により、製剤化したものである。上記式(I)で表される化合物は、白血病細胞や、肺がん、胃がん、大腸がん、卵巣がん、脳腫瘍、乳がん、腎がん等の固形がん細胞に対して高い細胞傷害性をもつ。
本発明に係る上記式(I)で表される化合物の製造方法は、下記式(II)で表される化合物と、下記式(III)で表される化合物を反応させて、下記式(IV)で表される化合物を生成させ、次いで、下記式(IV)で表される化合物と下記式(V)で表される化合物とを、塩基の存在下で反応させる方法である。
以下の実施例では、式(I)で表される化合物として、下記の化合物U1〜U12及びU28〜U36を用いた。
<1,1−ビス[4−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ)フェニル]−2−エチル−1−ブテン(U1)の製造>
<1,1−ビス(4−ヒドロキシフェニル)−2−エチル−1−ブテンの製造>
四塩化ハフニウム(312.1mg,0.974mmol)のアニソール(1.6mL)溶液に4−ピバロイロキシベンズアルデヒド(201.0mg,0.974mmol)と(E)−トリメチル(ペント−2−エニル)シラン(304.6mg,1.95mmol)のアニソール(1.65mL)混合溶液を水冷下でゆっくり加え、そのまま1時間撹拌した。反応系に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え反応を停止し、ジエチルエーテルを加えて分液し水層よりジエチルエーテルで5回抽出した。有機層を合わせ無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過、減庄濃縮して粗生成物を得た。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー(Hexane/EtOAc=9/1)によって精製して三成分連結体である1−(4−ヒドロキシフェニル)−1−(4−メトキシフェニル)−2−エチル−3−ブテン(296.3mg,83%)を無色油状の液体として得た。
三成分連結体(83.0mg,0.235mmol)に水冷下でカリウムtert−ブトキシドの脱気したDMSO溶液(0.3M,0.78mL,0.942mmol)を加えた。反応系を120℃で6時間撹拌した後、0℃で飽和塩化アンモニウム水溶液を加え反応を停止し、ジエチルエーテルを加えて分液し水層よりジエチルエーテルで5回抽出した。有機層を合わせ無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過、減庄濃縮して粗生成物を得た。得られた薄層クロマトグラフィー(Hexane/EtOAc=6/1)によって精製して1−(4−ヒドロキシフェニル)−1−(4−メトキシフェニル)−2−エチル−1−ブテン(60.3mg,91%)を黄色油状の液体として得た。
上記化合物(63.5mg,0.250mmol)の塩化メチレン溶液に三臭化ホウ素のヘプタン溶液(1.0M,0.75mL,0.750mmol)を0℃で滴下した.反応系を0℃で1.5時間撹拌し、さらに室温に昇温後3時間撹拌し、0℃で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、反応を停止し水層を分取後、ジエチルエーテルを加えて分液し水層よりジエチルエーテルで4回抽出した。有機層を合わせ無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過、減庄濃縮して粗生成物を得た。得られた薄層クロマトグラフィー(Hexane/EtOAc=3/2)によって精製して中間目的物1,1−ビス(4−ヒドロキシフェニル)−2−エチル−1−ブテン(40.9mg,61%)を白色の固体として得た。
出発原料から中間目的物の収率は46%であり、反応ステップ数の少ない合成例1の方が高かった。
<1,1−ビス[4−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ)フェニル]−2−プロピル−1−ペンテン(U2)の製造>
合成例1において、3−ペンタノンの代わりに4−ヘプタノン用いる他は、合成例1と同様に製造した。中間目的物である1,1−ビス(4−ヒドロキシフェニル)−2−プロピル−1−ペンテンの収率は72%であった。また、中間目的物から目的物1,1−ビス[4−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ)フェニル]−2−プロピル−1−ペンテン(U2)の反応の収率は100%であった。中間目的物及び目的物の物性は以下の通りである。
<1,1−ビス[4−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ)フェニル]−2−ブチル−1−ヘキセン(U3)の製造>
合成例1において、3−ペンタノンの代わりに5−ノナノンを用いる他は、合成例1と同様に製造した。中間目的物である1,1−ビス(4−ヒドロキシフェニル)−2−ブチル−1−ヘキセンの収率は88%であった。また、中間目的物から目的物1,1−ビス[4−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ)フェニル]−2−ブチル−1−ヘキセン(U3)の反応の収率は99%であった。中間目的物及び目的物の物性は以下の通りである。
<1,1−ビス[4−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ)フェニル]−2−ペンチル−1−ヘプテン(U4)の製造>
合成例1において、3−ペンタノンの代わりに6−ウンデカノンを用いる他は、合成例1と同様に製造した。中間目的物である1,1−ビス(4−ヒドロキシフェニル)−2−ペンチル−1−ヘプテンの収率は92%であった。また、中間目的物から目的物1,1−ビス[4−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ)フェニル]−2−ペンチル−1−ヘプテン(U4)の反応の収率は73%であった。中間目的物及び目的物の物性は以下の通りである。
<1,1−ビス[4−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ)フェニル]−2−ヘキシル−1−オクテン(U5)の製造>
合成例1において、3−ペンタノンの代わりに7−トリデカノンを用いる他は、合成例1と同様に製造した。中間目的物である1,1−ビス(4−ヒドロキシフェニル)−2−ヘキシル−1−オクテンの収率は89%であった。また、中間目的物から目的物1,1−ビス[4−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ)フェニル]−2−ヘキシル−1−オクテン(U5)の反応の収率は84%であった。中間目的物及び目的物の物性は以下の通りである。
<1,1−ビス[4−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ)フェニルメチレンシクロペンタン(U6)]の製造>
合成例1において、3−ペンタノンの代わりにシクロペンタノンを用いる他は、合成例1と同様に製造した。中間目的物である1,1−ビス(4−ヒドロキシフェニル)メチレンシクロペンタンの収率は87%であった。また、中間目的物から目的物1,1−ビス[4−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ)フェニル]メチレンシクロペンタン(U6)の反応の収率は87%であった。中間目的物及び目的物の物性は以下の通りである。
<1,1−ビス[4−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ)フェニル]メチレンシクロヘキサン(U7)の製造>
合成例1において、3−ペンタノンの代わりにシクロヘキサノンを用いる他は、合成例1と同様に製造した。中間目的物である1,1−ビス(4−ヒドロキシフェニル)メチレンシクロヘキサンは完全にきれいにできなかったので、収率を計算せずに、次の反応にそのまま用いた。4,4’−ジヒドロキシベンゾフェノンから目的物1,1−ビス[4−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ)フェニル]メチレンシクロヘキサン(U7)の反応の2工程の収率は60%であった。
<1,1−ビス[4−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ)フェニル]−2,2−ジフェニルエテン(U8)の製造>
合成例1において、3−ペンタノンの代わりにベンゾフェノンを用いる他は、合成例1と同様に製造した。中間目的物である1,1−ビス(4−ヒドロキシフェニル)−2,2−ジフェニルエテンの収率は53%であった。また、中間目的物から目的物1,1−ビス[4−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ)フェニル]−2,2−ジフェニルエテン(U8)の反応の収率は100%であった。中間目的物及び目的物の物性は以下の通りである。
<1,1−ビス[4−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ)フェニル]−2−フェニル−1−イソペンテン(U9)の製造>
合成例1において、3−ペンタノンの代わりにイソプロピルフェニルケトンを用いる他は、合成例1と同様に製造した。中間目的物である1,1−ビス(4−ヒドロキシフェニル)−2−フェニル−1−イソペンテンの収率は83%であった。また、中間目的物から目的物1,1−ビス[4−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ)フェニル]−2−フェニル−1−イソペンテン(U9)の反応の収率は99%であった。中間目的物及び目的物の物性は以下の通りである。
<1,1−ビス[4−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ)フェニル]−2−フェニル−1−ペンテン(U10)の製造>
合成例1において、3−ペンタノンの代わりにフェニルプロピルケトンを用いる他は、合成例1と同様に製造した。中間目的物である1,1−ビス(4−ヒドロキシフェニル)−2−フェニル−1−ペンテンの収率は80%であった。また、中間目的物から目的物1,1−ビス[4−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ)フェニル]−2−フェニル−1−ペンテン(U10)の反応の収率は88%であった。中間目的物及び目的物の物性は以下の通りである。
<1,1−ビス[4−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ)フェニル]−2−フェニル−1−ヘプテン(U11)の製造>
合成例1において、3−ペンタノンの代わりにフェニルペンチルケトンを用いる他は、合成例1と同様に製造した。中間目的物である1,1−ビス(4−ヒドロキシフェニル)−2−フェニル−1−ヘプテンの収率は84%であった。また、中間目的物から目的物1,1−ビス[4−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ)フェニル]−2−フェニル−1−ヘプテン(U11)の反応の収率は83%であった。中間目的物及び目的物の物性は以下の通りである。
0.80(t,J=6.6Hz,3H,7−H).
<1,1−ビス[4−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ)フェニル]−2−シクロヘキシル−2−フェニルエテン(U12)の製造>
合成例1において、3−ペンタノンの代わりにシクロヘキシルフェニルケトンを用いる他は、合成例1と同様に製造した。中間目的物である1,1−ビス(4−ヒドロキシフェニル)−2−シクロヘキシル−2−フェニルエテンの収率は65%であった。また、中間目的物から目的物1,1−ビス[4−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ)フェニル]−2−シクロヘキシル−2−フェニルエテン(U12)の反応の収率は95%であった。中間目的物及び目的物の物性は以下の通りである。
<白血病T細胞であるJurkat細胞に対する細胞傷害性>
合成例1〜12で得られた化合物U1〜U12、及び比較化合物U13〜U27、RID−Bについて、白血病T細胞であるJurkat細胞に対する細胞傷害性を評価した。
既存抗がん剤5−FUと化合物U4の細胞傷害性を比較した。Jurkat細胞を最終的に2.0×104cells/wellとなるように調製し、96穴プレート(BDfalcon)に80μLずつ分注した。最終的な濃度として5−FUを0,1,10,100,1000μMとなるように、また化合物U4を5μMとなるように調製したものを20μLずつ添加した。37℃の5%CO2インキュベーター(ESPEC)内で4時間培養を行った。また、ネガティブコントロールとして、培地のみを100μL入れたものも同様に培養を行った。作用終了2時間前にWST−8試薬を各wellに10μLずつ添加し、培養を続行した。培養終了後、マイクロプレートリーダー(コロナ社製)で450nmの吸光度を測定することで、ミトコンドリアのNADH活性を測定し、0μMの場合のNADH活性を100%として細胞生存率を数値化した。各5点測定の平均値として得た結果を表2に示す。
<抗がん性試験>
化合物U1〜U8、U10,U12、U28〜36及びRID−Bについて、ヒト培養がん細胞に対する抗がん性を調べた。がん細胞として、肺がん細胞株NCI−H23、卵巣がん細胞株OVCAR−8を使用した。各細胞を96ウェルプレートに播いて一晩培養し、翌日段階希釈した各化合物を添加し、2日間培養後、細胞増殖をスルホローダミンBによる比色定量で測定した。細胞増殖曲線から、50%細胞増殖抑制濃度(GI50)を算出した。表3にLogGI50を示す。いずれの化合物もRID−Bと同等以上の細胞増殖抑制活性を示した。
<エストロゲン受容体への結合能の測定>
化合物U1〜U8、U10,U12、U28〜36及びRID−Bについて、エストロゲン受容体α(ERα)への結合能を測定した。ERα結合能の測定には、HitHunter Enzyme Fragment Complementary Estrogen Receptor Assay Kit(Discoverx社製)と遺伝子組み換えERα(Thermo社製)を利用した。各化合物のERα結合能について、表4に、50%結合阻害濃度(IC50)として記載した。各化合物は、RID−Bと同等以上の細胞増殖抑制活性を示していたが、ERα結合能については、高低差があり、RID−Bよりも結合能が高いものはU34のみであった。
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