JPH0437812B2 - - Google Patents

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JPH0437812B2
JPH0437812B2 JP59034979A JP3497984A JPH0437812B2 JP H0437812 B2 JPH0437812 B2 JP H0437812B2 JP 59034979 A JP59034979 A JP 59034979A JP 3497984 A JP3497984 A JP 3497984A JP H0437812 B2 JPH0437812 B2 JP H0437812B2
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dihydroxyphenyl
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Kyoshi Murase
Toshasu Mase
Hideki Arima
Kenichi Tomioka
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Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、医薬およびその中間体として有用な
新規カテコール誘導体に関する。 本発明の化合物は、次の一般式（）で示され
る。 （式中、R1は水素原子または低級アルキル基を、 R2は水素原子またはハロゲン原子を、 Ｘは炭素数１乃至15個からなる直鎖状または分
枝状のアルキレン基またはビニレン基を、 Ｙはカルボニル基または式【式】 （式中、R3およびR4は同じくまたは異なつて水
素原子または低級アルキル基を意味する。）で示
される基を、 Ｚは水素原子、炭素数１乃至15個からなる直鎖
状または分枝状のアルキル基またはシクロアルキ
ル基を、 意味する。ただし、ＸとＺとの炭素数の合計は少
なくとも５である。また、Ｙがカルボニル基のと
きは、R1は水素原子である。） 上記一般式の用語をさらに説明すると以下の通
りである。 R1，R3およびR4の意味する“低級アルキル基”
としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イ
ソプロピル基、ブチル基、ペンチル基などの炭素
数１乃至５個の直鎖または分枝状のアルキル基で
ある。 R2の意味する“ハロゲン原子”としては、塩
素原子、臭素原子、ヨウ素原子およびフツ素原子
である。 Ｘの意味する直鎖状のアルキレン基としては、
たとえばメチレン基、エチレン基、プロピレン
基、ペンタニレン基（ペンタメチレン基、−
（CH2）5−）、ヘキサニレン基（ヘキサメチレン
基、−（CH2）6−）、ヘプタニレン基（ヘプタメチ
レン基、−（CH2）7−）、ノナニレン基（ノナメチ
レン基、−（CH2）9−）、ウンデカニレン基（ウン
デカメチレン基、−（CH2）11−）、トリデカニレン
基（トリデカメチレン基、−（CH2）13−）、テトラ
デカニレン基（テトラデカニメチレン基、−
（CH2）14−）、ペンタデカニレン基（ペンタデカ
メチレン基、−（CH2）15−）等を挙げることがで
きる。また、分枝状のアルキレン基としては、上
記直鎖状のアルキレン基の任意の部位に、炭素数
１乃至５個の低級アルキル基を有するものであ
る。代表的なものを挙げれば、プロピレン
（Propylene）基【式】エチルエチレ ン基【式】などである。 Ｙの意味する式【式】で示される基として は、たとえはヒドロキシメチレン基、メトキシメ
チレン基、メチルヒドロキシメチレン基
【式】メチルメトキシメチレン基 【式】エチルヒドロキシメチレン基 【式】などを挙げることができる。 Ｚの意味する直鎖状のアルキル基としては、た
とえばプロピル基、ペンチル基、ヘキシル基、オ
クチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基等
である。また、分枝状のアルキル基とは、アルキ
ル基の任意の部位に炭素数１乃至５個の低級アル
キル基を有するものであり、たとえば、イソプロ
ピル基、イソブチル基、１−メチルヘキシル基、
１−エチルペンチル基、１，５−ジメチルヘキシ
ル基、２，３，５−トリメチルヘプチル基、４−
プロピルノニル基、１−ヘキシルヘプチル基等を
挙げることができる。さらに、シクロアルキル基
としては、シクロペンチン基、シクロヘキシル基
等が挙げられる。 Ｘが枝分れしたアルキル基を意味するとき、Ｙ
が【式】で示される基を意味するとき、およ びＺが枝分れしたアルキル基を意味し、枝分れの
ある炭素原子に異なるアルキル基が結合するとき
は、上記一般式の化合物には不斉炭素原子が存在
する。本発明の目的化合物は、これらの不斉炭素
原子にもとづく立体異性体の分離されたものおよ
びこれらの混合物を包含する。 本発明の目的化合物（）はSRS−Ａ（Slow
reacting substance of anaphylaxis）の産生、
放出を強力に抑制する。 ヒトのアレルギー性喘息やその他のアトピー性
疾患、あるいは動物のアナフイラキシーシヨツク
において、種々の化学伝達物質が肺やその他の組
織から遊離され、気管支筋、肺血管などの平滑筋
を収縮したり、皮膚血管の透過性を亢進するなど
して生体に障害をひきおこすと考えられている。
このような化学伝達物質としてヒスタミンおよび
SRS−Ａがあげられる。ヒスタミンはモルモツト
のアナフイラキシーシヨツクにおいては重要な役
割をはたしているが、ヒトアレルギー性喘息にお
いてはあまり重要な化学伝達物質ではない
（Eiser、Pharmac.Ther.、17、239−250（1982））。
一方、SRS−Ａがヒトのアレルギー性喘息におい
て最も重要な化学伝達物質であることを示唆する
多くの証拠がある（Brocklehurst、J.Physiol.、
151、416−435（1960）；AustenおよびOrange、
Am.Rev.Resp.Dis.、12、423−436（1975）；
AdamsおよびLichtenstein、J.Immunol.、122、
555−562（1979））。 アレルギー性反応の症状を予防ないし除去、ま
たは軽減するための薬剤の開発はかかる化学伝達
物質の産生、放出を抑制することまたはそれらの
効果に拮抗することを目標として行われていた。
ヒスタミンの放出を抑制する薬剤としてはジソジ
ウム クロモモグリケート（disodium
cromoglycate、DSCG）が著名であり、ヒスタ
ミンに拮抗する薬剤としては、多数の抗ヒスタミ
ン剤が市販されている。一方、SRS−Ａは、ヒス
タミンが速効力で持続時間が短い化学伝達体であ
るのに対し、遅効性で持続時間が長い化学伝達体
として知られていたが、最近Samuelssonが構造
決定したロイコトリエンC4、D4およびE4の混合
物であることが明らかにされた。SRS−Ａ即ちロ
イコトリエン（Leukotriens）は多価不飽和脂肪
酸（特にアラキドン酸）のリポキシゲナーゼによ
る代謝物であり、前記アレルギー性反応における
化学伝達体としての作用以外に粘液分泌亢進作
用、繊毛運動低下作用、冠血管収縮作用、心収縮
力低下作用等の作用があることが明らかにされて
いる。このようなSRS−Ａの産生、放出を、抑制
する薬剤またはそれらの効果に拮抗する薬剤の現
在迄わずかの物質しか知られておらず、現在臨床
的には使用されていない。 本発明者等はSRS−Ａの産生、放出を抑制する
薬剤またはこれらの結果に拮抗する薬剤の探索を
進めて来た。その結果、本発明化合物（）が
SRS−Ａの産生、放出を極めて強力に抑制する薬
剤及び／又はこれらの効果に拮抗する抗SRS−Ａ
剤として有用であることを見出し、本発明を完成
した。 本発明化合物（）は前述のとおり、SRS−Ａ
の産生、放出を極めて強力に抑制するのでSRS−
Ａに起因する種々のアレルギー性疾患（例えば気
管支喘息、アレルギー性鼻炎、じん麻疹）やSRS
−Ａに起因する虚血性心疾患、炎症などの予防、
治療に有用である。 次に薬理効果を示す実験例を掲記する。 実験例 (A) ラツトにおける受身腹腔アナフイラキシー
（PPA）反応 実験方法はOrangeら(1)の方法に従つた。
各々３匹の体重275〜325ｇの雄性ウイスター
（Wistar）ラツト（静岡実験動物農業協同組
合）に、40倍希釈したマウスの抗DNP IgE血
清（PCA titer：1280）を５ml腹腔内（i.p.と
略記する）投与して感作した。４時間後に、
250μｇヘパリンおよび２mgDNP−BSAを含む
５mlのタイロード（Tyrode）液をi.p.投与し
た。試験薬（100μｇ／Kg）は生理食塩液0.6ml
に溶かし、抗原投与の30秒前にi.p.投与した。
５分後に、ラツトを断頭し、腹腔を開き、腹腔
液を氷冷したポリカーボネート製試験管に採取
した。４℃、2000rpmで５分間遠心して細胞残
存物を除き、上清を化学伝達物質のバイオアツ
セイに用いた。 ヒスタミン（histamine）およびSRS−Ａは
５×107Mアトロピン（atropine）と、さらに
それぞれ10-7MFPL−55712および10-6Mメピ
ラミン（mepyramine）の存在下で、摘出モル
モツト回腸を用いて測定した。なお、SRS−
A1ユニツト（unit）は5nｇヒスタミンによつ
て生じる収縮高と同じだけのモルモツト回腸を
収縮させるのに必要な量である。 (1) Orange et al（1970）J.Immunol.105、
1087−1095. 【表】 【表】 【表】 表１に示したように、本発明の化合物は、
抗原で惹起されるSRS−Ａ遊離をヒスタミン
遊離よりも強く抑制したが、DSCGはヒスタ
ミン遊離をより強く抑制した。これらの結果
は本発明化合物とDSCGの間には作用プロフ
イールに相異があることを示している。 (B) ５−リボキシゲナーゼおよびシクロオキシゲ
ナーゼ活性の測定 実験方法はKoshiharaら(2)の方法に従つた。
５−リポキシゲナーゼ（５−Lipoxygenase）
活性を試験する場合、マストサイトーマＰ−
815セル（mastocytoma Ｐ−815cells）
（107cells／ml）由来の酵素フラクシヨンを
0.2μCi［１−14C］アラキドン酸（56.9Ci／
mol）、0.8ｍＭ塩化カルシウム、２×10-5Mイ
ンドメタシンおよび種々の濃度の試験薬と37℃
で５分間インキユベートした。シクロオキシゲ
ナーゼ（Cyclooxygenase）活性を試験する場
合、塩化カルシウムおよびインドメタシンを上
記インキユベーシヨン混合溶液から除き、イン
キユベーシヨンは37℃で７分間行なつた。両反
応とも混合溶液のPHをHClで3.0に調節するこ
とにより止めた。生成物を８倍量のエチルアス
テートで抽出した後、各々の抽出物を濃縮し、
TLCプレートに塗布した。HETEsおよびプロ
スタグランジンを分離するために、それぞれ、
展開溶媒系として石油エーテル／ジエチルエー
テル／酢酸（50：50：１）および酢酸エチル／
２，２，４−トリメチルペンタン／酢酸／水
（11：５：２：10の上層）を用いて、薄層クロ
マトグラフイーを行なつた。放射活性がある部
位をオートラジオグラフイーで検出し、掻き落
とし、液体シンチレーシヨンスペクトロメータ
ーで放射活性を測定した。５−リポキシゲナー
ゼ活性は５−HETEおよび５，12−diHETE
の、シクロオキシゲナーゼ活性はPGD2、
PGE2およびPGF2αの放射活性を和として表わ
した。IC50値はプロビツト（probit）法で計算
した。 (2) Koshihara et al（1982）FEBS
Letters143、13−16. 【表】 本発明化合物は0.01〜10μMで５−リポキ
シゲナーゼ代謝物の生成を用量依存的に抑制
した。なお、これらの化合物IC50値を表２
に示した。一方これらの化合物は10μMでシ
クロオキシゲナーゼ代謝物の生成の弱い抑制
作用あるいは増強作用を示した。これらの結
果は本発明化合物が５−リポキシゲナーゼを
特異的に抑制することを示している。 本発明化合物（）は、そのままもしくは自体
公知の薬学的に許容されうる担体、賦形剤などと
混合した医薬組成物［例、錠剤、カプセル剤（ソ
フトカプセル、マイクロカプセルを含む）散剤、
顆粒剤、丸剤、軟膏剤、シロツプ剤、注射剤、吸
入剤、坐剤］として経口的もしくは非経口的
［例；注射、塗布、吸入］に安全に投与すること
ができる。投与量は投与対象、投与ルート、症状
などによつても異なるが、通常成人１日当り0.1
〜500mg好ましくは１〜200mgであり、これを１日
２〜３回に分けて経口または非経口投与する。 本発明化合物（）はたとえばつぎの反応式で
示される方法により製造される。 （式中、R1、R2、Ｘ、ＹおよびＺは前記と同じ
意味をする。また、 m′は０又は１乃至13の整数を、 X′は炭素数１乃至15個からなる直鎖状または
分枝状のアルキレン基を、 R′は容易に除去しうる水酸基の保護基を、 R1′は容易に除去しうる水酸基の保護基または
低級アルキル基を、 Y′はカルボニル基または式【式】((式中 R3′およびR4は同じくまたは異なつて、水素原子
または低級アルキル基を意味する。また、R3′は
水酸基の保護基を意味することもできる。))で示
される基を 夫々意味する。） この方法は、式（1）で示される１−（３，４
−ジ置換フエニル）アルカンまたは式（2）で
示される１−（３，４−ジ置換フエニル）アルケ
ンを還元するか、または加水分解して対応する１
−（３−ヒドロキシ（または３−低級アルコキシ）
−４−ヒドロキシフエニル）アルカン（）を製
造するものである。この還元には、(イ)水酸基の保
護基の除去および(ロ)Y′の意味するカルボニル基
【式】のヒドロキシメチレン基【式】 への還元、さらに(ハ)不飽和結合の飽和（アルケニ
レン基→アルキレン基）が含まれる。 これらの還元は、任意の順序で行うことができ
る。また、条件を適宜選択することにより、部分
的な還元に止めることができる。 (イ)の水酸基の保護基の除去は、保護基の種類に
よつて異なる。 本発明の製造法では、保護基としてベンジル
基、ｐ−メトキシベンジル基、ベンジルオキシカ
ルボニル基、メトキシメチル基、アセチル基、ベ
ンゾイル基等が採用され、その除去は通常、パラ
ジウム−炭素を触媒とする接触還元または液体ア
ンモニア中金属ナトリウムによる還元、酸加水分
解あるいはアルカリ加水分解が採用される。 また、(ロ)のカルボニル基の対応するヒドロキシ
メチレン基への変換は、水素化リチウムアルミニ
ウム（LiAlH4）、水素化ホウ素ナトリウム
（NaBH4）等を用いる化学還元あるいはパラジウ
ム炭素等を用いる接触還元による常法にしたがつ
て行われる。 (ハ)のアルケニレン基（−（CH2）n′CH＝CH−）
のアルキレン基（−（CH2）n′CH2CH2−）への還
元は、常法によりパラジウム−炭素、ラネーニツ
ケル、白金黒等による接触還元が行われる。 本発明化合物（）の製造法としては、更に、
ベンゼン環のハロゲン化、水酸基の低級アルコキ
シ化等が挙げられる。これ等の反応は常法によつ
て行われる。 つぎに、本発明化合物（）およびその製造法
をさらに説明するため実施例を掲記するが、本発
明はこの実施例に限定されるものでない。 なお、以下の実施例で使用する原料化合物に
は、新規化合物も含まれているので、その製法を
参考例で説明する。 参考例 １(イ) 油性水素ナトリウム（60％）400mgと１，２−
ジメトキシエタン50mlの混液にかきまぜながらジ
メチル（３−メチル−２−オキソ）ヘプチルホス
ホネート2.36ｇとジメトキシエタン５mlの混液を
20°〜25℃で滴下する。滴下後２時間室温でかき
まぜた後反応液を5°〜７℃に冷却し、３，４−ジ
ベンジルオキシベンズアルデヒド2.3ｇとジメト
キシエタン５mlの混液を滴下する。 室温で２時間かきまぜた後、反応液に水300ml
を加えトルエン−ｎ−ヘキサン（１：１）50mlで
抽出し、水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥後減圧
濃縮してアメ状物を得る。シリカゲル（70ml使
用）カラムクロマトグラフイーに付し、ｎ−ヘキ
サン−エーテル（４：１）で溶出し、１−（３，
４−ジベンジルオキシフエニル）−４−メチル−
１−オクテン−３−オン1.2ｇを得た。融点62〜
64℃ １(ロ) ((実施例１の原料)) 水素化リチウムアルミニウム0.1ｇをエーテル
20mlに加えた混液に氷冷下１−（３，４−ジベン
ジルオキシフエニル）−１−オクテン−３−オン
0.55ｇを加え、室温で１時間撹拌する。反応液に
10％HCl10mlを徐々に加えた後エーテル層を分
取、水洗後減圧濃縮して固形物を得る。エーテル
−ｎ−ヘキサン（１：３）混液で洗つて１−（３，
４−ジベンジルオキシフエニル）−４−メチル−
１−オクテン−３−オール0.4ｇを得た。融点77
〜78℃。 つぎの参考例２(イ)および２(ロ)の化合物を、参考
例１(イ)および１(ロ)と同様にして、また、参考例３
〜７の化合物を参考例１(イ)と同様にして得た。 参考例 ２(イ)((実施例３の原料)) １−（３，４−ジベンジルオキシフエニル）−１−
ノネン−３−オン 融点78〜80℃。 元素分析値（C29H32O3として） Ｃ（％） Ｈ（％） 理論値 81.27 7.53 実験値 81.21 7.65 参考例 ２(ロ) ((実施例２の原料)) １−（３，４−ジベンジルオキシフエニル）−１
−ノネン−３−オール 融点90〜92℃。 参考例 ３ ((実施例４の原料)) １−（３，４−ジベンジルオキシフエニル）−１
−ペンタデセン−３−オン 融点81〜82℃ 元素分析値（C35H44O3として） Ｃ（％） Ｈ（％） 理論値 81.99 8.65 実験値 81.78 8.81 参考例 ４ ((実施例５の原料)) １−（３，４−ジベンジルオキシフエニル）−４
−エチル−１−オクテン−３−オン 油状物 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3中、TMS内部標
準、ppm） 0.86（6H）、1.1〜1.9（8H）、2.65（1H）、5.15
（4H）、6.4〜7.6（15H） 参考例 ５ ((実施例６の原料)) １−（３，４−ジベンジルオキシフエニル）−１
−ヘキセン−３−オン 融点 82〜84℃ 元素分析値（C26H26O3として） Ｃ（％） Ｈ（％） 理論値 80.80 6.78 実験値 80.80 6.81 参考例 ６ ((実施例７の原料)) １−（３，４−ジベンジルオキシフエニル）−１
−オクテン−３−オン 融点 71〜73℃ 元素分析値（C28H30O3として） Ｃ（％） Ｈ（％） 理論値 81.13 7.29 実験値 80.91 7.47 参考例 ７ ((実施例８の原料)) １−（３，４−ジベンジルオキシフエニル）−１
−デセン−３−オン 融点 73〜75℃ 元素分析値（C30H34O3として） Ｃ（％） Ｈ（％） 理論値 81.41 7.74 実験値 81.26 7.97 なお、上記参考例で使用した、ジメチル−２−
オキソアルキルホスホネートの性状および調製法
を以下に記す。 Ａ法 ジメチルメチルホスホネート12.75ｇを65mlの
無水テトラヒドロフランに溶解し、−70℃以下に
冷却する。窒素気流下かきまぜながら−70℃以下
に冷却したｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液
（10v／ｗ％）67mlを30分間で滴下し、同温度で
15分間かきまぜる。次に−70℃以下に冷却したエ
チルｎ−ブチレート5.8ｇの無水テトラヒドロフ
ラン（20ml）溶液を15分間で滴下し、同温度で
1.5時間かきまぜ、更に室温で２時間かきまぜる。
反応液を氷冷し氷酢酸10mlを加えた混液を減圧下
溶媒を留去したのち、水50mlを加え、エチルエー
テル50mlで３回抽出する。抽出液を合し飽和食塩
水20mlで２回洗つたのち、無水硫酸マグネシウム
乾燥後、溶媒を減圧留去した残留物を真空蒸留し
てジメチル２−オキソペンチルホスホネート9.7
ｇを得た。 沸点 95〜97℃／0.9mmHg Ａ法と同様にして下式のホスホネート化合物を
調製した。 沸 点 【式】 113−115℃／0.8mmHg 【式】 129−132℃／0.9mmHg ５ 126−128℃／0.85mmHg 【式】 104−108℃／0.25mmHg 【式】 120−123℃／0.4mmHg Ｂ法 ジメチルメチルホスホネート2.5ｇと15mlの無
水テトラヒドロフランの混液を−70℃以下に冷却
し、窒素気流下にかきまぜながら−70℃以下に冷
却したｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液
（10v／ｗ％）13.5mlを30分間で滴下し、同温度で
15分間かきまぜる。エチルトリデカノエート2.4
ｇと無水テトラヒドロフラン５mlの混液を10分間
で滴下し、−70℃以下で１時間かきまぜ、更に室
温で２時間かきまぜる。 反応液を氷冷し氷酢酸２mlを加えた混液を減圧
濃縮し、エチルエーテル10mlで３回抽出する。抽
出液を飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウム
で乾燥した後減圧濃縮して得られる油状物をシリ
カゲル（40ml使用）カラムクロマトグラフイーに
付し、エチルエーテルで溶出し、ジメチル２−オ
キソテトラデカノイルホスホネート2.5ｇを得た。 融点 37〜38℃ 参考８ ((実施例13の原料)) マグネシウム0.12ｇとｎ−オクチルブロミド
0.97ｇから得られるｎ−オクチルマグネシウムブ
ロミドのエーテル溶液10mgに３，４−ジベンジル
オキシフエニルアセトアルデヒド0.5ｇを徐々に
加えた後、室温で30分間かきまぜる。反応液に５
％塩酸水10mlを加え、かきまぜた後、エーテル層
を分取する。エーテル溶液を水洗、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、減圧濃縮して１−（３，４−
ジベンジルオキシフエニル）−２−デカノール0.5
ｇを得た。融点55〜57℃（ｎ−ヘキサン）。 元素分析値（C30H38O3として） Ｃ（％） Ｈ（％） 理論値 80.54 8.78 実験値 80.68 8.58 下記の化合物を参考例８と同様にして得た。化
合物名を融点および核磁気共鳴スペクトル
（CDCl3中、TMS内部標準、ppm）と共に記す。 参考例 ９ １−（３，４−ジベンジルオキシフエニル）−２
−ノナノール((実施例16の原料))。 0.7〜1.6（15H）、2.57（2H）、3.63（1H）、5.08
（4H）、6.5〜7.5（13H） 参考例 10 １−（３，４−ジベンジルオキシフエニル）−２
−ウンデカノール((実施例17の原料)) 融点 55〜57℃ 0.7〜1.6（19H）、2.57（2H）、3.59（1H）、5.07
（4H）、6.5〜7.5（13H） 元素分析値（C31H40O3として） Ｃ（％） Ｈ（％） 理論値 80.83 8.75 実験値 80.83 8.89 参考例 11 ２−（３，４−ジベンジルオキシフエニル）−１−
シクロヘキシル−１−エタノール〓実施例18の原
料〓、融点73〜75℃ 元素分析値（C28H32O3として） Ｃ（％） Ｈ（％） 理論値 80.73 7.74 実験値 80.65 7.80 参考例 12 ((実施例14の原料)) メチレンクロリド15ml及びピリジン1.2mlの混
液を0°〜−５℃に冷却下、無水クロム酸２ｇを
徐々に加え、0°〜−３℃で10分間撹拌後、３，４
−ジベンジルオキシフエニル−２−ウンデカノー
ル0.9ｇをメチレンクロリド３mlに溶解した溶液
を加える。さらに20分間0°〜10℃で撹拌した後、
上澄みのメチレンクロリド溶液をナスコルベンに
移し、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフイーに付し、トルエンで溶出し、
１−（３，４−ジベンジルオキシフエニル）−２−
ウンデカノン0.8ｇを得た。融点68℃ 元素分析値（C31H38O3として） Ｃ（％） Ｈ（％） 理論値 81.18 8.35 実験値 81.13 8.28 参考例 13 ((実施例15の原料)) 油性水素化ナトリウム（60％）200mgを１，２
−ジメトキシエタン25mlとジメチルスルホキシド
10mlの混液に加えた溶液にジメチル２−オキソオ
クチルホスホネート1.2ｇとジメトキシエタン３
mlの混液を20〜25℃で滴下する。滴下後２時間室
温でかきまぜた後、ドライアイスの小片を加えさ
らに５分間かきまぜる。反応液に水200mlを加え、
トルエンで抽出する。抽出液を水洗後、硫酸マグ
ネシウムで乾燥後減圧濃縮する。残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフイーに付し、トルエン
−酢酸エチル（10：１）で溶出し１−（３，４−
ジベンジルオキシフエニル）−２−デセン−４−
オン0.5ｇ（油状物）を得る。 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3中、TMS内部標
準、ppm） 0.7〜1.8（11H）、2.42（2H）、3.24（2H）、5.09
（4H）、6.0〜7.7（15H） 参考例 14 参考例13と同様にして１−（３，４−ジベンジ
ルオキシフエニル）プロピオンアルデヒドとジメ
チル２−オキソヘキシルホスホネートより１−
（３，４−ジベンジルオキシフエニル）−３−デセ
ン−５−オン〓実施例19の原料〓を得た。融点38
〜39℃ 元素分析値（C30H34O3として） Ｃ（％） Ｈ（％） 理論値 81.41 7.74 実験値 81.48 7.66 参考例 15 〓実施例20の原料〓 油性水素化ナトリウム（60％）２ｇとジメチル
スルホキサイド90mlの混液を55〜60℃で１時間か
きまぜたのち室温に戻す。この混液に（４−カル
ボキシブチル）トリフエニルホスホニウムブロマ
イド11ｇとジメチルスルホキサイド25mlの混液を
室温で滴下する。滴下後30分室温でかきまぜた
後、３，４−ジベンジルオキシベンズアルデヒド
８ｇとジメチルスルホキサイド30mlの混液を滴下
する。室温で１時間かきまぜた後、反応液に５ｇ
のドライアイスを加えさらに水25ml、および10％
塩酸50mlを加え、エーテル300mlで抽出し、水洗
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮して
アメ状物を得る。このものをシリカゲル（150ml
使用）カラムクロマトグラフイーに付し、ｎ−ヘ
キサン−エーテル（１：１）で溶出し、６−（３，
４−ジベンジルオキシフエニル）−５−ヘキセノ
イツクアシツド（8.5ｇ）を得る。このものをエ
タノール30mlに溶解し、10％−パラジウム炭素
（１ｇ）を触媒として水素の吸収が止むまで接触
還元する。触媒を別、液を減圧濃縮して、６
−（３，４−ジヒドロキシフエニル）ヘキサノイ
ツクアシツド3.8ｇを得た。融点109℃ ６−（３，４−ジヒドロキシフエニル）ヘキサ
ノイツクアシツド3.8ｇ、ベンジルクロライド8.6
ｇ、炭酸カリウム9.4ｇ、ヨウ化カリウム0.1ｇ、
テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロマイド0.1
ｇ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド50mlの混液を
室温で一夜かきまぜる。反応後に水200mlを加え
た後エーテル（100ml）で３回抽出し、水洗後、
無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮してア
メ状物を得る。このものをシリカゲル（150ml使
用）カラムクロマトグラフイーに付し、トルエン
−酢酸エチル（19：１）で溶出し、ベンジル６−
（３，４−ジベンジルオキシフエニル）ヘキサネ
イト（3.4ｇ）を得る。このものをエーテル20ml
に溶解し、水素化アルミニウムリチウム0.5ｇと
エーテル50mlの混液に氷冷下滴下する。滴下後１
時間室温でかきまぜた後、反応液に10％塩酸30ml
を氷冷下加える。有機層を水洗後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、減圧濃縮してアメ状物を得
る。このものをシリカゲル（100ml使用）カラム
クロマトグラフイーに付し、トルエン：酢酸エチ
ル（４：１）で溶出し、６−（３，４−ジベンジ
ルオキシフエニル）ヘキサノール（1.95ｇ）を得
る。このものをメチレンクロライド10mlに溶解
し、トリフエニルホスフイン1.57ｇと臭素0.88ｇ
から調製したトリフエニルホスフインジブロマイ
ドのメチレンクロライド溶液（ピリジン0.45ｇを
含む）に室温で滴下する。滴下終了後、室温で一
夜かきまぜたのち、希塩酸で洗い、水洗後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮する。残留
物をシリカゲル（50ml使用）カラムクロマトグラ
フイーに付し、ｎ−ヘキサン−トルエン（２：
１）で溶出し、油状の６−（３，４−ジベンジル
オキシフエニル）ヘキシルブロマイド1.08ｇを得
た。 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3中、TMS内部標
準、ppm） 1.0〜2.0（8H）、2.50（2H）、3.38（2H）、5.13
（2H）、5.16（2H）、6.6〜6.92（3H）、7.10〜7.60
（10H） ６−（３，４−ジベンジルオキシフエニル）ヘ
キシルブロマイド0.5ｇ、アセチルアセトン0.12
ｇ、炭酸カリウム0.15ｇ、ヨウ化ナトリウム0.02
ｇ、エタノール５mlの混液を20時間加熱還流す
る。反応液に水15mlを加え、エーテル20mlで抽出
し、水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減
圧濃縮してアメ状物を得る。このものをシリカゲ
ル（45ml使用）カラムクロマトグラフイーに付
し、トルエン−酢酸エチル（30：１）で溶出し、
油状の９−（３，４−ジベンジルオキシフエニル）
−２−ノナノン33mgを得た。 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3中、TMS内部標
準、ppm） 1.0〜2.0（10H）、2.10（3H）、2.20〜2.70（4H）、
3.08（2H）、3.10（2H）、6.50〜7.0（3H）、7.20〜
7.60（10H） 参考例 16 油性水素化ナトリウム（60％）130mgとＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド15mlの混液に、氷冷下か
きまぜながら参考例１で得た１−（３，４−ジベ
ンジルオキシフエニル）−４−メチル−１−オク
テン−３−オール1.27ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド溶液５ml及びヨウ化メチル500mgを順次
滴下する。室温で一夜かきまぜた後、反応液に水
150mlを加え酢酸エチル30mlで抽出し、水洗、無
水硫酸マグネシウム乾燥後減圧濃縮して得られる
アメ状物をシリカゲル（40ｇ）カラムクロマトグ
ラフイーに付す。ｎ−ヘキサン−エーテル（４：
１）で溶出し、１−（３，４−ジベンジルオキシ
フエニル）−３−メトキシ−４−メチル−１−オ
クテン970mgを得た。融点 36〜38℃ 参考例 17 ((実施例23の原料)) (イ) デカンジオール35ｇをキシレン20mlに加温溶
解し、130℃で金属ナトリウム1.65ｇを加え125
〜130℃で１時間加熱した。反応液に120〜130
℃でベンジルクロリド9.5ｇを徐々に滴下し、
さらに130℃で１時間加熱した。反応液を110℃
に冷却後トルエン50mlを加え、熱時過した。
液を氷冷し析出した結晶を取し原料のデカ
ンジオール24ｇを回収する。液を減圧濃縮し
て油状物を得た。油状物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフイーに付しトルエン−酢酸エチル
（８：２）で溶出し10−ベンジルオキシ−１−
デカノール13ｇ（油状物）を得た。 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3中、TMS、
ppm） 1.1〜2.0（16H、（CH2）8）、3.43（2H、ｔ、−
CH2O−）、3.59（2H、ｔ、−ＣＨ〜2−OH）、4.47
（2H、ｓ、【式】）、 7.28（5H、ベンゼン環のＨ） (ロ) 10−ベンジルオキシ−１−デカノール７ｇをチ
オニルクロリド８ml及びジメチルホルムアミド
0.2mlと共に50〜60℃で１時間加温した。反応
後、反応液を減圧濃縮して得られる残留物をｎ
−ヘキサン50mlに溶解し、水洗、硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、溶媒を留去した。残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフイーに付し、トル
エンで溶出して、10−ベンジルオキシ−１−ク
ロロデカン6.7ｇを得た。油状物。 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3中、TMS、
ppm） 1.1〜2.0（16H、（CH2）8）、3.43（2H、ｔ、−
CH2−Ｏ−）、3.49（2H、ｔ、−CH2Cl）、4.47
（2H、ｓ、−OCH2−）、7.28（5H、ベンゼン環
のＨ） (ハ) 無水エーテル１ml及び金属マグネシウム0.6ｇ
の混合物にヨードエチル0.1ml及びヨードの結
晶の１片を加え、加温して反応を開始させた
後、10−ベンジルオキシ−１−クロロデカン
6.7ｇと無水エーテル10mlの混液を徐々に滴下
した。滴下終了後反応液を２時間加熱還流し
た。冷後、反応液を３，４−ジベンジルオキシ
ベンツアルデヒド６ｇをテトラヒドロフラン30
mlに溶解した溶液に0°〜５℃で徐々に滴下し
た。滴下後、室温で30分間かきまぜた後、反応
液に１％HCl300mlを加え、トルエン100mlで抽
出した。抽出液を水洗、無水硫酸マグネシウム
で乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残留物をエ
タノール30mlに溶解し、冷却下、0°〜５℃で１
夜放置し析出した結晶を取した。 乾燥して、11−ベンジルオキシ−１−（３，
４−ジベンジルオキシフエニル）−１−ウンデ
カノール５ｇを得た。融点 50〜52℃ 元素分析値（C38H46O4として） Ｃ（％） Ｈ（％） 理論値 80.53 8.18 実験値 80.55 7.94 参考例 18 ((実施例24の原料)) (イ) ベンジルアルコール2.16ｇとジメチルホルム
アミド30mlの混液に油性水素化ナトリウム（60
％）1.2ｇを加え、20°〜25℃で30分間かきまぜ
た後、１，12−ジブロモドデカン10ｇを１度に
加え25°〜30℃で２時間撹拌した。反応後、反
応液に水300mlを加えｎ−ヘキサンで抽出する。
抽出液を水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、溶媒を留去した。残留物（油状物）をシリ
カゲルカラムクロマトグラフイーに付し、ｎ−
ヘキサン−エーテル（９：１）で溶出し、12−
ベンジルオキシ−１−ブロモドデカン3.8ｇを
得た。油状物。 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3中、TMS、
ppm） 1.1〜2.0（20H、−（CH2）10−）、3.38（2H、ｔ、
−CH2−Br）、3.44（2H、ｔ、−CH2−Ｏ−）、
4.47（2H、ｓ、【式】）、 7.28（5H、ベンゼン環のＨ） (ロ) (イ)で得られた化合物を用いて、参考例17−(ハ)
と同様にして以下の化合物を得た。 13−ベンジルオキシ−１−（３，４−ジベン
ジルオキシフエニル）−１−トリデカノール 融点 51〜53℃ 元素分析値（C40H50O4として） Ｃ（％） Ｈ（％） 理論値 80.77 8.47 実験値 81.01 8.74 参考例 19 ((実施例25の原料)) (イ) 参考例18(イ)と同様にして８−ベンジルオキシ
−１−ブロモオクタンを得た。油状物。 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3中、TMS、
ppm） 1.1〜2.1（12H、−（CH2）6−）、3.38（2H、ｔ、
−CH2Br）、3.44（2H、ｔ、−CH2O−）、4.47
（2H、ｓ、【式】 ）、 7.28（5H、ベンゼン環のＨ） (ロ) (イ)で得られた化合物を用いて、参考例17(ハ)と
と同様にして９−ベンジルオキシ−１−（３，
４−ジベンジルオキシフエニル）−１−ノナノ
ールを得た。融点 46〜48℃ 元素分析値（C36H42O4として） Ｃ（％） Ｈ（％） 理論値 80.26 7.86 実験値 80.08 7.90 参考例 20 ((実施例26の原料)) 油性水素化ナトリウム（60％）400mgと１，２
−ジメトキシエタン50mlの混液に氷冷下かきまぜ
ながらジメチル２−オキソオクチルホスホネート
3.06ｇとジメトキシエタン10mlの混液を滴下す
る。ジメチルスルホキシド５mlを加え室温で１時
間かきまぜた後、３，４−ジアセトキシベンズア
ルデヒド2.22ｇとジメトキシエタン10mlの混液を
滴下する。室温で４時間かきまぜた後、反応液に
水400mlを加えエーテル50mlで２回抽出する。抽
出液を水洗、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃
縮して得られる残留物をシリカゲル（120ｇ使用）
カラムクロマトグラフイーに付し、トルエン−酢
酸エチル（20：１）で溶出し、１−（３，４−ジ
アセトキシフエニル）−１−ノネン−３−オン
2.67ｇを得た。融点 71〜72℃。 参考例20と同様にして参考例21〜23の化合物を
合成した。 参考例 21 ((実施例27の原料)) １−（３，４−ジアセトキシフエニル）−４−メ
チル−１−オクテン−３−オン。油状物。 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3中、TMS内部標
準、ppm） 0.89（3H）、1.05〜1.9（9H）、2.30（6H）、2.75
（1H）、6.6〜7.7（5H） 参考例 22 ((実施例28の原料)) １−（３，４−ジアセトキシフエニル）−４−メ
チル−１−ノネン−３−オン。油状物。 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3中、TMS内部標
準、ppm） 0.88（3H）、1.05〜1.9（11H）、2.30（6H）、2.77
（1H）、6.66〜7.7（5H） 参考例 23 ((実施例29の原料)) １−（３，４−ジアセトキシフエニル）−１−デ
セン−３−オン。融点 66〜67℃。 元素分析値（C20H26O5として） Ｃ（％） Ｈ（％） 理論値 69.34 7.56 実験値 69.33 7.72 参考例 24 ((実施例30の原料)) ３，４−ジベンジルオキシベンズアルデヒド
12.7ｇ、テトラヒドロフラン150mlの溶液に、２
−メチル−２−（６−ブロモヘキシル）−１，３−
ジオキソラン10.4ｇとマグネシウム1.1ｇより調
製したグリニヤール試薬のエーテル溶液を５℃以
下で滴下した。室温で２時間撹拌し、水を加え、
希塩酸を加え酸性としトルエンで抽出する。抽出
液を水洗、無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃
縮する。残留物にアセトン300ml、ｐ−トルエン
スルホン酸0.1ｇを加え、室温で一夜撹拌し減圧
濃縮する。残留物をトルエンで抽出し、抽出液を
５％炭酸水素ナトリウムで洗い、水洗、無水硫酸
マグネシウムで乾燥し減圧濃縮し油状物を得る。
シリカゲル（500ml使用）カラムクロマトグラフ
イーに付し、トルエン−酢酸エチル（19：１）で
溶出し、１−（３，４−ジベンジルオキシフエニ
ル）−１，８−ノナンジオン4.4ｇを得た。融点
64〜66℃。 参考例 25 ((実施例31の原料)) １−（３，４−ジベンジルオキシフエニル）−
１，８−ノナンジオン0.8ｇ、テトラヒドロフラ
ン10mlの溶液を水素化リチウムアルミニウム0.1
ｇをエーテル50mlに加えた液に氷冷下加え、室温
で２時間撹拌する。トルエン50mlを加え希塩酸で
酸性とする。トルエン層を５％炭酸水素ナトリウ
ムで洗い、水洗、無水硫酸マグネシウムで乾燥後
減圧濃縮し、油状の１−（３，４−ジベンジルオ
キシフエニル）−１，８−ノナンジオール0.8ｇを
得た。 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3中、TMS、ppm） 1.05〜1.80（15H）、3.8〜4.0（1H）、4.56（1H）、
5.18（2H）、5.20（2H）、6.80〜7.60（13H） 参考例 26 ((実施例32の原料)) (イ) ３，４−ジベンジルオキシベンズアルデヒド
３ｇ及び２−メチル−（７−ブロモヘプチル）−
１，３−ジオキソラン2.5ｇとマグネシウム0.3
ｇより調製したグリニヤール試薬より参考例24
に従い１−（３，４−ジベンジルオキシフエニ
ル）−１，９−デカンジオン0.8ｇを得た。融点
72〜74℃。 (ロ) １−（３，４−ジベンジルオキシフエニル）−
１，９−デカンジオン１ｇを原料として参考例
25と同様に処理して１−（３，４−ジベンジル
オキシフエニル）−１，９−デカンジオール1.0
ｇを得た。融点 66℃。 参考例 27 ((実施例33の原料)) ３，４−ジベンジルオキシベンズアルデヒド８
ｇと２−エチル−２−（６−ブロモヘキシル）−
１，３−ジオキソラン８ｇ及びマグネシウム850
mgより調製したグリニヤール試薬より参考例24と
同様にして、１−（３，４−ジベンジルオキシフ
エニル）−１，８−デカンジオン２ｇを得た。融
点67〜68℃。 参考例 28 ((実施例34の参考例)) (イ) 油性水素ナトリウム（60％）640mgとジメチ
ルスルホキサイド10mlの混液を75〜80℃で45分
間撹拌する。冷却後、２−メチル−２−（７−
ブロモヘプチル）−１，３−ジオキソラン及び
トリフエニルホスフインより調製した８−エチ
レンジオキシノニルトリフエニルホスホニウム
ブロマイド8.2ｇとジメチルスルホキシド50ml
の混液を加える。10分後３，４−ジベンジルオ
キシベンズアルデヒド2.5ｇとジメチルスルホ
キサイド10mlの混液を室温で加え一夜撹拌す
る。反応液に水500mlを加えエーテルで抽出す
る。抽出液を水洗、無水硫酸マグネシウムで乾
燥し減圧濃縮し、油状物を得る。シリカゲル
（200ml使用）カラムクロマトグラフイーに付
し、ｎ−ヘキサン−エーテル（１：１）で溶出
し、１−（３，４−ジベンジルオキシフエニル）
−９−エチレンジオキシ−１−デセン1.4ｇを
得た。 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3中、TMS、
ppm） 1.05〜1.8（11H）、1.9〜2.4（2H）、3.85（4H）、
5.05（4H）、6.0〜7.5（15H） (ロ) １−（３，４−ジベンジルオキシフエニル）−９
−エチレンジオキシ−１−デセン1.4ｇ、アセ
トン50ml、ｐ−トルエンスルホン酸50mgの溶液
を室温で一夜撹拌する。炭酸ソーダを加え減圧
濃縮し、水50mlを加えた後、トルエン抽出す
る。抽出液を水洗、無水硫酸マグネシウムで乾
燥し減圧濃縮し、油状の１−（３，４−ジベン
ジルオキシフエニル）−１−デセン−９−オン
1.1ｇを得た。 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3中、TMS、
ppm） 1.05〜1.8（8H）、2.1（3H）、2.1〜2.6（4H）、
5.16（4H）、6.0〜7.6（15H） 参考例 29 ((実施例35の原料)) (イ) １−（３，４−ジヒドロキシフエニル）−３−
ノナノン1.2ｇをジメチルホルムアミド10mlに
溶解した溶液に油性水素化ナトリウム（60％）
200mgを加えて室温で15分間かきまぜた後、ベ
ンジルブロマイド0.9ｇを加えて室温で15分間
かきまぜた。さらに油性水素化ナトリウム（60
％）200mgを加えて室温で15分間かきまぜた後、
ベンジルブロマイド0.9ｇを加えて室温で1.5時
間かきまぜた。反応液に水50mlを加えた後トル
エン抽出する。抽出液を水洗、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去する。残留
物をシリカゲルカラムクロマトグラフイーに付
し、トルエンで溶出し、１−（３，４−ジベン
ジルオキシフエニル）−３−ノナノン1.8ｇ（飴
状物）を得た。 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3中、TMS、
ppm） 0.87（3H、−CH3）、1.05〜1.8（8H、−（CH2）4
−）、1.30（2H、−CH2−）、2.55〜2.85（4H、
【式】）、 5.07（4H、−OCH2×２）、6.5〜7.5（13H） (ロ) １−（３，４−ジベンジルオキシフエニル）−
３−ノナノン1.75ｇをテトラヒドロフラン10ml
に溶解した溶液を0°〜５℃に冷却し、金属マグ
ネシウム0.24ｇとヨウ化メチル1.7ｇより製造
したグリニヤール試薬のエーテル溶液を徐々に
滴下した。滴下終了後15分間かきまぜた後、５
％HCl50mlを加えてトルエン抽出した。抽出液
を水洗、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧
下溶媒を留去して１−（３，４−ジベンジルオ
キシフエニル）−３−メチル−３−ノナノール
1.6ｇを得た。 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3中、TMS、
ppm） 0.88（3H、−CH3）、1.1〜1.9（15H、
【式】 ［1.18（3H、−CH3）］）、２，４〜2.8（2H、−
CH2−）、5.08（4H、−OCH2−×２）、6.5〜7.6
（13H） 参考例 30 ((実施例36の原料)) ３−（３，４−ジベンジルオキシフエニル）プ
ロピオンアルデヒド0.4ｇを無水テトラヒドロフ
ラン５mlに溶解した溶液を0°〜５℃に冷却し、金
属マグネシウム0.12ｇとシクロヘキシルブロマイ
ド0.82ｇより製造した、シクロヘキシルマグネシ
ウムブロマイドのエーテル溶液５mlを徐々に滴下
する。滴下終了後15分間かきまぜた後、５％
HCl50mlを加えてトルエン30mlで抽出する。抽出
液を水洗、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧
下で溶媒を留去して油状物を得る。本油状物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフイーに付しトルエ
ンで溶出し、３−（３，４−ジベンジルオキシフ
エニル）−１−シクロヘキシル−１−プロパノー
ル0.2ｇを得た。融点107〜108℃。 元素分析値（C29H30O3として） Ｃ（％） Ｈ（％） 理論値 80.89 7.96 実験値 80.88 8.15 実施例 １ １−（３，４−ジベンジルオキシフエニル）−４
−メチル−１−オクテン−３−オール0.4ｇをエ
タノール20mlに溶解し、10％パラジウム炭素0.1
ｇを触媒として水素を吸収しなくなるまで接触還
元する。反応終了後、触媒を別し、液を減圧
濃縮して１−（３，４−ジヒドロキシフエニル）−
４−メチル−３−オクタノール0.23ｇを得た。 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3中、TMS内部標
準、ppm） 0.7〜1.8（15H）、2.57（2H）、3.45（1H）、6.4〜
6.8（3H） 実施例 ２ １−（３，４−ジベンジルオキシフエニル）−１
−ノネン−３−オール0.85ｇを実施例１と同様に
処理して１−（３，４−ジヒドロキシフエニル）−
３−ノナノール0.4ｇを得た。 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3中、TMS内部標
準、ppm） 0.8〜1.9（15H）、2.55（2H）、3.60（1H）、6.4〜
6.8（3H） 実施例 ３ １−（３，４−ジベンジルオキシフエニル）−１
−ノネン−３−オン0.5ｇをエタノール10mlと酢
酸エチル10mlの混液中10％パラジウム炭素0.2ｇ
を触媒として水素の吸収が止むまで接触還元す
る。触媒を別し、液を減圧濃縮して得られる
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフイーに
付し、トルエン−酢酸エチル（10：１）で溶出し
１−（３，４−ジヒドロキシフエニル）−３−ノナ
ノンの白色結晶0.2ｇを得る。融点50〜53℃ 元素分析値（C15H22O3として） Ｃ（％） Ｈ（％） 理論値 71.97 8.86 実験値 71.66 8.77 実施例 ４ １−（３，４−ジベンジルオキシフエニル）−１
−ペンタデセン−３−オン1.5ｇを酢酸エチル30
mlとエタノール５mlに溶解し10％パラジウム炭素
0.2ｇを触媒として水素の吸収が止むまで接触還
元する。触媒を別、液を減圧濃縮して得られ
る残留物をシリカゲル（80ml）カラムクロマトグ
ラフイーに付し、トルエン−酢酸エチル（10：
１）で溶出し、先に出てくる溶出物として１−
（３，４−ジヒドロキシフエニル）−３−ペンタデ
カノン(a)の白色結晶0.55ｇを得る。融点67〜68℃ 元素分析値（C21H34O3として） Ｃ（％） Ｈ（％） 理論値 75.41 10.24 実験値 75.12 10.38 １−（３，４−ジヒドロキシフエニル）−３−ペ
ンタデカノンが溶出し終つた後、酢酸エチルで溶
出し、１−（３，４−ジヒドロキシフエニル）−３
−ペンタデカノール(b)の白色結晶0.1ｇを得る。
融点63〜64℃ 元素分析値（C21H36O3として） Ｃ（％） Ｈ（％） 理論値 74.95 10.78 実験値 74.88 10.81 実施例４と同様にして実施例５〜８の化合物を
得た。 実施例 ５ １−（３，４−ジヒドロキシフエニル）−４−エ
チル−３−オクタノン(a) 油状物 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3中、TMS内部標
準、ppm） 0.6〜1.8（14H）、2.3（1H）、2.67（4H）、6.4〜6.8
（3H） １−（３，４−ジヒドロキシフエニル）−４−エ
チル−３−オクタノール(b) 油状物 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3中、TMS内部標
準、ppm） 0.85（6H）、1.1〜1.9（11H）、2.67（2H）、3.63
（1H）、6.4〜6.7（3H） 実施例 ６ １−（３，４−ジヒドロキシフエニル）−３−ヘ
キサノン(a) 融点37〜39℃ 元素分析値（C12H16O3として） Ｃ（％） Ｈ（％） 理論値 69.21 7.74 実験値 68.94 7.91 １−（３，４−ジヒドロキシフエニル）−３−ヘ
キサノール(b) 油状物 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3中、TMS内部標
準、ppm） 0.9（3H）、1.1〜1.9（6H）、2.6（2H）、3.65（1H）
、
6.6〜6.9（3H） 実施例 ７ １−（３，４−ジヒドロキシフエニル）−３−オ
クタノン(a) 融点 53〜55℃ 元素分析値（C14H20O3として） Ｃ（％） Ｈ（％） 理論値 71.16 8.53 実験値 70.87 8.74 １−（３，４−ジヒドロキシフエニル）−３−オ
クタノール(b) 油状物 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3中、TMS内部標
準、ppm） 0.9（3H）、1.1〜1.9（10H）、2.6（2H）、3.65
（1H）、6.5〜6.9（3H） 実施例 ８ １−（３，４−ジヒドロキシフエニル）−３−デ
カノン(a) 融点 65〜66℃ 元素分析値（C16H24O3として） Ｃ（％） Ｈ（％） 理論値 72.69 9.15 実験値 72.42 9.48 １−（３，４−ジヒドロキシフエニル）−３−デ
カノール(b) 油状物 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3中、TMS内部標
準、ppm） 0.9（3H）、1.1〜1.9（14H）、2.6（2H）、3.65
（1H）、6.5〜6.9（3H） 実施例１と同様に処理して以下の実施例９〜11
の化合物を得た。 実施例 ９ １−（３，４−ジヒドロキシフエニル）−３−ウ
ンデカノール。融点45〜47℃。 元素分析値（C17H28O3として） Ｃ（％） Ｈ（％） 理論値 72.82 10.06 実験値 72.76 10.29 実施例 10 １−（３，４−ジヒドロキシフエニル）−３−ド
デカノール。融点53〜55℃。 元素分析値（C18H30O3として） Ｃ（％） Ｈ（％） 理論値 73.43 10.27 実験値 73.48 10.47 実施例 11 １−（３，４−ジヒドロキシフエニル）−４−メ
チル−３−ノナノール。油状物。 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3中、TMS内部標
準、ppm） 0.7〜1.9（17H）、2.58（2H）、3.55（1H）、6.5〜
6.9（3H） 実施例３と同様に処理して以下の実施例12の化
合物を得た。 実施例 12 １−（３，４−ジヒドロキシフエニル）−４−メ
チル−３−オクタノン。油状物。 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3中、TMS内部標
準、ppm） 0.6〜1.8（12H）、2.5（1H）、2.74（4H）、6.4〜6.8
（3H） 実施例 13 １−（３，４−ジベンジルオキシフエニル）−２
−デカノール0.5ｇをエタノール10mlに溶解し、
10％パラジウム炭素0.2ｇを触媒として、常温、
常圧で水素を吸収しなくなるまで接触還元する。
反応終了後、触媒を別し、液を減圧濃縮して
１−（３，４−ジヒドロキシフエニル）−２−デカ
ノール0.28ｇを得た。油状物。 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3中、TMS内部標
準、ppm） 0.89（3H、−CH3）、1.1〜1.7（14H、−（CH2）7
−）、1.62（2H、−CH2−）、3.74（1H、−CH（OH）
−）、6.4〜6.9（3H、ベンゼン環のＨ） 実施例 14 １−（３，４−ジベンジルオキシフエニル）−２
−ウンデカノン0.3ｇを用いて実施例13と同様に
処理して１−（３，４−ジヒドロキシフエニル）−
２−ウンデカノン140mgを得た。油状物。 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3中、TMS内部標
準、ppm） 0.86（3H、−CH3）、1.0〜1.7（14H、−（CH2）7−）、
2.47（2H、−CH2−）、3.56（2H、−CH2−）、6.6〜
6.9（3H、ベンゼン環のＨ） 実施例 15 １−（３，４−ジベンジルオキシフエニル）−２
−デセン−４−オン0.3ｇを用いて実施例４と同
様にして１−（３，４−ジヒドロキシフエニル）−
４−デカノール0.1ｇを得た。油状物。 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3中、TMS内部標
準、ppm） 0.86（3H、−CH3）、1.1〜1.8（14H）、1.48（2H、
−CH2−）、3.61（1H、【式】）、6.4〜6.8 （3H、ベンゼン環のＨ） 実施例 16 １−（３，４−ジベンジルオキシフエニル）−２
−ノナノール0.5ｇを用いて実施例13と同様に処
理して１−（３，４−ジヒドロキシフエニル）−２
−ノナノール0.27ｇを得た。油状物。 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3中、TMS内部標
準、ppm） 0.89（3H、−CH3）、1.1〜1.7（12H、−（CH2）6
−）、1.62（2H、−CH2−）、3.75（1H、−ＣＨ
（OH）−）、6.4〜6.9（3H、ベンゼン環のＨ） 実施例 17 １−（３，４−ジベンジルオキシフエニル）−２
−ウンデカノール0.5ｇを用いて実施例13と同様
に処理して１−（３，４−ジヒドロキシフエニル）
−２−ウンデカノール0.29ｇを得た。融点56〜58
℃ 元素分析値（C17H28O3として） Ｃ（％） Ｈ（％） 理論値 72.82 10.06 実験値 72.70 10.26 実施例 18 ２−（３，４−ジベンジルオキシフエニル）−１
−シクロヘキシル−１−エタノール0.15ｇを用い
て実施例13と同様に処理して２−（３，４−ジヒ
ドロキシフエニル）−１−シクロヘキシル−１−
エタノール0.06ｇを得た。融点106〜108℃ 元素分析値（C14H20O3として） Ｃ（％） Ｈ（％） 理論値 71.16 8.53 実験値 70.99 8.61 実施例 19 １−（３，４−ジベンジルオキシフエニル）−３
−デセン−５−オン0.54ｇを用いて実施例４と同
様に処理して１−（３，４−ジヒドロオキシフエ
ニル）−５−デカノン0.28ｇを得た。融点76〜78
℃ 元素分析値（C16H24O3として） Ｃ（％） Ｈ（％） 理論値 72.14 9.84 実験値 72.18 9.75 実施例 20 ９−（３，４−ジベンジルオキシフエニル）−２
−ノナノン0.3ｇを用いて実施例13と同様に処理
して９−（３，４−ジヒドロキシフエニル）−２−
ノナノン0.16ｇを得た。油状物。 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3中、TMS内部標
準、ppm） 1.0〜1.80（10H）、2.16（3H）、2.30〜2.60（4H）、
6.50〜6.90（3H） 実施例 21 １−（３，４−ジヒドロキシフエニル）−５−デ
カノン150mgをメタノール1.5mlに溶解し、氷冷下
水素化ホウ素ナトリウム20mgを加え30分撹拌す
る。溶媒を留去した残留物に水10mlを加え、エー
テル５mlで抽出する。無水硫酸マグネシウムで乾
燥後、溶媒を留去して得られる１−（３，４−ジ
ヒドロキシフエニル）−５−デカノールの白色結
晶をｎ−ヘキサンを加えて取する。収量117mg。 元素分析値（C16H26O3として） Ｃ（％） Ｈ（％） 理論値 72.14 9.84 実験値 72.18 9.75 実施例 22 １−（３，４−ジベンジルオキシフエニル）−３
−メトキシ−４−メチル−１−オクテン560mgを
メタノール５mlと酢酸エチル５mlの混液中10％パ
ラジウム炭素0.1ｇを触媒として水素の吸収が止
むまで接触還元する。触媒を別した液を減圧
濃縮して油状の１−（３，４−ジヒドロキシフエ
ニル）−３−メトキシ−４−メチル−オクタン330
mgを得た。 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3中、TMS内部標
準、ppm） 0.7〜1.9（5H）、2.52（2H）、3.05（1H）、3.40
（3H）、6.5〜6.9（3H） 実施例 23 11−ベンジルオキシ−１−（３，４−ジベンジ
ルオキシフエニル）−１−ウンデカノール4.4ｇを
酢酸40mlに溶解し、10％パラジウム炭素１ｇを加
え、常温、常圧で水素吸収が止むまで接触還元し
た。反応終了後、触媒を別し、液に水300ml
を加え、酢酸エチル70mlで２回抽出した。抽出液
を水洗、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を
留去して固形物を得た。固形物を酢酸エチル−ト
ルエン（１：１）10mlより再結晶して、11−（３，
４−ジヒドロキシフエニル）−１−ウンデカノー
ル1.5ｇを得た。融点 92〜93℃ 元素分析値（C17H28O3として） Ｃ（％） Ｈ（％） 理論値 72.82 10.06 実験値 73.06 10.29 実施例23と同様にして以下の化合物を得た。 実施例 24 13−（３，４−ジヒドロキシフエニル）−１−ト
リデカノール 融点、93〜95℃ 元素分析値（C19H32O3として） Ｃ（％） Ｈ（％） 理論値 73.98 10.46 実験値 73.73 10.75 実施例 25 ９−（３，４−ジヒドロキシフエニル）−１−ノ
ナノール 融点 89〜91℃ 元素分析値（C15H24O3として） Ｃ（％） Ｈ（％） 理論値 71.39 9.59 実験値 71.12 9.80 実施例 26 １−（３，４−ジアセトキシフエニル）−１−ノ
ネン−３−オン830mgをメタノール10mlに溶解し、
1N−水酸化ナトリウム水溶液7.5mlを加えて室温
で30分間かきまぜる。反応液を氷冷し水25mlおよ
び1N−塩酸５mlを加えて酸性水溶液とし、析出
する結晶を過、水洗して１−（３，４−ジヒド
ロキシフエニル）−１−ノネン−３−オン580mgを
得た。融点114−115℃。 元素分析値（C15H20O3として） Ｃ（％） Ｈ（％） 理論値 72.55 8.12 実験値 72.32 8.23 実施例 27 １−（３，４−ジアセトキシフエニル）−４−メ
チル−１−オクテン−３−オン1.0ｇを実施例26
と同様に処理して得られる塩酸酸性水溶液をエー
テル20mlで２回抽出する。抽出液を水洗、硫酸マ
グネシウム乾燥後、減圧濃縮して油状の１−（３，
４−ジヒドロキシフエニル）−４−メチル−１−
オクテン−３−オン0.7ｇを得た。 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3中、TMS内部標
準、ppm） 0.88（3H）、15.0〜1.9（9H）、2.85（1H）、6.59〜
7.7（5H） 実施例 28 １−（３，４−ジアセトキシフエニル）−４−メ
チル−１−ノネン−３−オン1.0ｇを実施例27と
同様に処理して油状の１−（３，４−ジヒドロキ
シフエニル）−４−メチル−１−ノネン−３−オ
ン0.7ｇを得た。 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3中、TMS内部標
準、ppm） 0.88（3H）、1.05〜1.9（11H）、2.84（1H）、6.59〜
7.7（5H） 実施例 29 １−（３，４−ジアセトキシフエニル）−１−デ
セン−３−オン0.25ｇを実施例26と同様に処理し
て１−（３，４−ジヒドロキシフエニル）−１−デ
セン−３−オン0.14ｇを得た。融点116〜118℃。 元素分析値（C16H22O3として） Ｃ（％） Ｈ（％） 理論値 73.25 8.45 実験値 73.30 8.71 実施例 30 １−（３，４−ジベンジルオキシフエニル）−
１，８−ノナンジオン3.2ｇ、エタノール50ml、
５％過塩素酸1.5mlの溶液を10％パラジウム炭素
0.5ｇを触媒として、常温常圧で水素の吸収が止
む迄接触還元する。反応終了後、触媒を別し、
液を減圧濃縮する。残留物をシリカゲル（50ml
使用）カラムクロマトグラフイーに付し、トルエ
ン−酢酸エチル（４：１）で溶出し、得られた結
晶をトルエン−ｎ−ヘキサンより再結晶し、１−
（３，４−ジヒドロキシフエニル）−８−ノナノン
860mgを得た。融点73〜75℃。 元素分析値（C15H22O3として） Ｃ（％） Ｈ（％） 理論値 71.97 8.86 実験値 71.91 9.12 実施例 31 １−（３，４−ジベンジルオキシフエニル）−
１，８−ノナンジオール780mgを原料として実施
例30と同様にして１−（３，４−ジヒドロキシフ
エニル）−８−ノナノール210mgを得た。融点58〜
61℃ 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3中、TMS、ppm） 1.0〜1.8（15H）、2.48（2H）、3.84（1H）、6.5〜
6.9（3H） 実施例 32 １−（３，４−ジベンジルオキシフエニル）−
１，９−デカンジオール１ｇを原料として実施例
30と同様にして１−（３，４−ジヒドロキシフエ
ニル）−９−デカノール340mgを得た。融点43〜46
℃ 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3中、TMS、ppm） 1.05〜1.8（17H）、2.50（2H）、3.86（1H）、6.5〜
6.9（3H） 実施例 33 １−（３，４−ジベンジルオキシフエニル）−
１，８−デカンジオン２ｇを原料として実施例30
と同様にして１−（３，４−ジヒドロキシフエニ
ル）−８−デカノン200mgを得た。融点76〜78℃ 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3中、TMS、ppm） 1.04（3H）、1.0〜1.8（10H）、2.2〜2.6（6H）、6.5
〜6.9（3H）、 実施例 34 １−（３，４−ジベンジルオキシフエニル）−１
−デセン−９−オン1.02ｇを原料として実施例１
と同様にして、１−（３，４−ジヒドロキシフエ
ニル）−９−デカノン450mgを得た。融点74〜76℃ 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3中、TMS、ppm） 1.05〜1.8（12H）、2.1（3H）、2.3〜2.52（4H）、
6.5〜6.8（3H） (b)の核磁気共鳴スペクトル（CDCl3、、TMS、
ppm） 0.9（3H）、1.0〜2.0（12H）、2.5〜2.8（2H）、3.4
〜3.8（1H）、3.88（3H）、6.6〜7.0（3H） 実施例 35 １−（３，４−ジベンジルオキシフエニル）−３
−メチル−３−ノナノール1.4ｇを実施例１と同
様にして１−（３，４−ジヒドロキシフエニル）−
３−メチル−３−ノナノール0.7ｇを得た。融点
81〜83℃ 元素分析値（C16H26O3として） Ｃ（％） Ｈ（％） 理論値 72.14 9.84 実験値 71.96 10.06 実施例 36 ３−（３，４ジベンジルオキシフエニル）−１−
シクロヘキシル−１−プロパノール0.2ｇを実施
例１と同様にして３−（３，４−ジヒドロキシフ
エニル）−１−シクロヘキシル−１−プロパノー
ル0.1ｇを得た。融点118〜119℃ 元素分析値（C15H22O3として） Ｃ（％） Ｈ（％） 理論値 71.97 8.86 実験値 71.85 8.95 実施例 37 実施例１で得た１−（３，４−ジヒドロキシフ
エニル）−４−メチル−３−オクタノール0.5ｇを
酢酸20mlに溶解した溶液に臭素0.37ｇを酢酸２ml
に溶解した溶液を滴下し、臭素の色が消えた後減
圧下溶媒を留去する。残留物を酢酸エチルエステ
ルで抽出する。抽出液を水洗、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去して得られる残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフイーに付
し、トルエン−酢酸エチル（２：１）で溶出し１
−（２−ブロモ−４，５−ジヒドロキシフエニル）
−４−メチル−３−オクタノール0.5ｇを得た。
融点68〜71℃。 元素分析値（C15H23O3Brとして） Ｃ（％） Ｈ（％） Br（％） 理論値 54.39 7.00 24.12 実験値 54.12 7.12 24.40 参考例 31 （実施例38の原料） (イ) 参考例18(イ)と同様にして９−ベンジルオキシ
−１−クロロノナンを得た。沸点128〜130℃
（0.6〜0.7mmHg） (ロ) (イ)で得られた化合物を用いて、参考例17(ハ)と
同様にして10−ベンジルオキシ−１−（３，４
−ジベンジルオキシフエニル）−１−デカノー
ルを得た。 融点45〜47℃ 元素分析値（C37H44O4として） Ｃ（％） Ｈ（％） 理論値 80.40 8.02 実験値 80.30 8.02 参考例 32 （実施例39の原料） ４−ベンジルオキシ−３−メトキシベンズアル
デヒドと10−ベンジルオキシ−１−クロロデカン
を参考例17(ハ)と同様に処理して、11−ベンジルオ
キシ−１−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシ
フエニル）−１−ウンデカノールを得た。融点43
〜45℃ 元素分析値（C32H42O4として） Ｃ（％） Ｈ（％） 理論値 78.33 8.63 実験値 78.24 8.62 実施例 38 実施例23と同様にして10−（３，４−ジヒドロ
キシフエニル）−１−デカノールを得た。融点89
〜91℃ 元素分析値（C16H26O3として） Ｃ（％） Ｈ（％） 理論値 72.14 9.84 実験値 71.96 10.11 実施例 39 実施例23と同様に処理して11−（４−ヒドロキ
シ−３−メトキシフエニル）−１−ウンデカノー
ルを得た。融点72〜74℃ 元素分析値（C18H30O3として） Ｃ（％） Ｈ（％） 理論値 73.33 10.27 実験値 73.09 10.26 処方例 ＜錠剤＞ 11−（３，４−ジヒドロキシフエニル）−１−ウン
デカノール（実施例23の化合物） 50mg 乳 糖 113mg コーンスターチ 28mg ヒドロキシプロピルセルロース ４mg カルボキシメチルセルロースカルシウム ４mgステアリン酸マグネシウム １mg 計 200mg 11−（３，４−ジヒドロキシフエニル）−１−ウ
ンデカノール50ｇ、乳糖113ｇ及びコーンスター
チ28ｇを均一に混合し、この混合物にヒドロキシ
プロピルセルロース10％（ｗ／ｖ）水溶液40mlを
加え、湿式造粒法により顆粒を調整した。この顆
粒にカルボキシメチルセルロースカルシウム４ｇ
及びスチアリン酸マグネシウム１ｇを加えて混合
したのちこれを圧縮打錠して錠剤（１錠200mg）
とした。 ＜カプセル剤＞ 11−（３，４−ジヒドロキシフエニル）−１−ウン
デカノール 50mg 結晶セルロース 20mg 結晶乳糖 129mgステアリン酸マグネシウム １mg 計 200mg 上記各成分の1000倍量をとり、常法により混合
したのちゼラチンカプセルに充填しカプセル剤
（１カプセル200mg）とした。 ＜吸入剤＞ 11−（３，４−ジヒドロキシフエニル）−１−ウ
ンデカノール0.1ｇをエタノール−プロピレング
リコール−精製水（30w：10w：60w）混液約90ml
に溶解し、さらに同混液を加えて全量を100mlと
した後、10ml宛所定容器に充填密栓し吸入剤とし
た。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中の記号は、以下の意味を示す。 R1：水素原子または低級アルキル基 R2：水素原子またはハロゲン原子 Ｘ：炭素数１乃至15個からなる直鎖状または分枝
    状のアルキレン基またはビニレン基 Ｙ：カルボニル基または式【式】 （式中、R3およびR4は同じくまたは異なつて
    水素原子または低級アルキル基を意味する。）
    で示される基 Ｚ：水素原子、炭素数１乃至15個からなる直鎖状
    または分枝状のアルキル基またはシクロアルキ
    ル基 ただし、ＸとＺとの炭素数の合計は少なくとも
    ５である。また、Ｙがカルボニル基のときは、
    R1は水素原子である。） で示されるカテコール誘導体。
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SU843743757A SU1424729A3 (ru) 1983-05-13 1984-05-11 Способ получени производных катехина
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