JPS61271238A

JPS61271238A - 新規フェノール誘導体及びこれを含有する医薬

Info

Publication number: JPS61271238A
Application number: JP61117656A
Authority: JP
Inventors: オスウアルト・ツイムメル; ウエルネル・フオーレンベルク; ゲリート・ローシエン; ウエルネル・ウインテル; エルウイン・キーゼウエッテル; ウルリッヒ・ザイプ
Original assignee: Gruenenthal GmbH
Current assignee: Gruenenthal GmbH
Priority date: 1985-05-24
Filing date: 1986-05-23
Publication date: 1986-12-01
Anticipated expiration: 2010-10-18
Also published as: DD251339A5; FI88708B; KR860008963A; IL78317A0; SU1591800A3; US4760087A; DK240086A; PT82521A; GR860777B; ATE48591T1; AU5758186A; FI88708C; FI862184A; HUT43805A; JPH0796507B2; US4959391A; EP0202529A2; DK240086D0; ZA862432B; AU587456B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】多不飽和高級脂肪酸、たとえばアラキドン酸はヒトの物
質代謝に使用され、哺乳動物にとって生理学的に重要な
エイコサノイド、たとえばプロスタグランジン及びロイ
；トリエン−〒これは１徐々に反応するアナ７ラキシー
物質”（５Ｒ８−Ａ　）の名称でも公知の物質クラスで
ある−の酵素触媒による形成に対する基質として使用さ
れる。その場合プロスタグランジン形成をシクロ−オキ
シゲナーゼ（プロスタグランジンシンテターゼとも呼ば
れる）によって、ロイコトリエン形成を５−リポキシゲ
ナーゼによって触媒する。

プロスタグランジンが生体中で多くの所望の作用を発揮
すると同時に、ロイコトリエン又はＥＩＲ８−ムがアレ
ルギー反応、気管支狭窄、炎症、喘息及び多くのその他
の予期されなかった作用の発生の原因となっていること
は公知である。

−したがって化学的に及び代謝的に安定な化合物を使用
するのが望ましい。この化合物は生体中でプロスタグラ
ンジン形成に影譬を与えず、しかも同時に可能な限り選
択的に又は特異的に５−リボキシゲナーゼを抑制し、所
望されないロイ−トリエンの形成を阻止する。今や、本
発明者は特定の４位に不飽和の１１−ヒドロキシアルキ
ル基を有するフェノール誘導体が化学的にかつ代謝的に
治療に使用する際十分に安定であり、５−リポキシゲナ
ーゼに対して特異的な抑制作用を有することを見いだし
た。

この新規フェノール誘導体は一般式Ｉ〔式中人及びＢは同−又は相異なり、夫々−○目〇−、
シス−ＯＨ：ＯＨ−又はトランス−０Ｈ＝：（！Ｈ−な
る群より選ばれた一つを示し、Ｒ１は水素原子又は炭素原子数１〜６の直鎖状アルキル
基、５〜７員環状シクロアルキル基又は式−（ＣＨ２）
ｍ−０−Ｒ，（式中ｍは１．２又は３の数、町はメチル
基又はエチル基を示す。）なる基、又は式（式中Ｘは一価の結合、−０Ｈ２−基又は−０Ｈ２０−
基を、Ｒ８は水素−、フルオル−又はクロル原子又はメ
チル−、メトキシ−又はトリフルオルメチル基、ｎは１
又は２の数を示す。）なる基を示し、Ｒ２は水素原子、メチル基又はエチル基であり、Ｒ５は
水素原子又はアセチル−又はプロピオニル基であり、Ｒ４は水素原子、アセチル−又はプロピオニル基又は炭
素原子数１〜４の直鎖状又は分枝状アルキル基へてあり
、へは式−００ＯＲ１゜（式中Ｒ１゜は水素原子、薬学的
に相容な、特に−価のカチオン、炭素原子数１〜６の直
鎖状又は分枝状アルキル基又は基−（ＣＨ２）２−Ｎ〔
（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ５〕２（式中ｐは０又は１〜３の数
を示す。）なる基、並びにこの塩基性エステルと酸との
薬学的に相容な塩を、あるいは（式中Ｒ１，及びＲ１２は同−又は相異なシ、水素原子
、炭素原子数１〜６の直鎖状又は分枝状アルキル基馬又
は２−ヒドロキシエチル基を示す又はこれらの残基の一
つはヒドロキシル基、もう一つは水素原子を示し、或い
はＲ１１及びＲ１２は一緒になって−（ＣＨ２）ｑ−な
る基（式中ｑは４．５又は６の数を示す。）である。）なる基を、あるいは式（式中Ｒ１には水素原子、−（ＯＨ２）１）−０Ｈ，、
カルボキシメチル−、アセチル−又はプロピオニル基を
示し、ｐはそれぞれ上述の意味を有する。）なる基、あるいは式％式％）（式中ｒは２又は３の数を示す。）なる基及びこれと酸との薬学的に相容な塩、あるいは式（式中Ｙは酸素原子又は＞Ｎ−ＯＨ，なる基を示す。）なる基及び場合によシこれと酸との薬学的に相容な塩を
示し、あるいはニトリル残基又はヒドロキシ−、アセチルオキシ−又はプロピオニルオキ
シ基、アルコキシ基０Ｒ２（Ｒ９は上述の意味を有する
。）又は−ＯＲ４と一緒になって−メチレンジオキシ基
であり、Ｒ６１ｔ、水素原子、ヒドロキシ−、アセチルオキシ−
又はプロピオニルオキシ基、アルコキシ基ＯＲ，（Ｒ，
、は上述の意味を有する。）である。〕に相当する。

Ｒ１及びＲ２が同一の意味を有しない場合、この残基を
有する炭素原子は非対称中心を生じる。

本発明の対称はこの場合式Ｉなる化合物の光学的活性形
及びラセミ体を有する。

好ましい式■なる化合物に於いて基Ａ及びＢはそれぞれ
同一の意味を有し、特に−Ｃ＝ａ−又はシス−ＯＨ：Ｃ
Ｈ−を示す。Ａ及びＢが異なる基である場合、Ｂは一〇
＝＝Ｃ−を示すのが好ましい。

Ｒ４は水素原子であるのが好ましい。

式Ｉなる化合物のこの好ましいグループは次の式によっ
て表すことかで色る：（１）Ａ及びＢが基−０！！！Ｏ−である場合、（２）
Ａ及びＢが基シス−０Ｈ＝ＣＨ−を示す場合、（３）Ａ
及びＢが異なる基であり及びＢが−ａ＝ａ−を示す場合
、但しこの除去々Ｒ４ないしＲ５並びにＲ６，Ｒ６及びＡ
は上述の意味を有する。

特に好ましい式！なる化合物又は式■Ｉ、ビ及びＩ＃な
る化合物に於いてＲ２及びＲ３は水素原子を示し、一方
Ｒ５は好ましくは水素原子、炭素原子数１〜６の直鎖状
アルキル基又はフェニル−又はシクロヘキシル基を示す
。

Ｒ５の好ましい意味は（式中”？　ｅ　Ｒ１１＃　Ｒ１２を馬５及びＹは上述
の意味を有し、但し馬は特にメチル基、Ｒ１，は水素原
子を示す。）及びヒドロキシ基である。

前述の様に式■なる化合物は５−リポキシゲナーゼに対
する特異的な抑制作用を有する。このことは試験管内実
験によって確認されている。

５−リポキシゲナーゼ抑制の検出のために、ラットの塩
基好性の、白血病性白血球を試験管内培養し、４００ｇ
で１Ｍｌあたり約１０６の細胞密度が得られた後、栄養
培地から遠心分離する。

残渣をｐＨ７１４の５０ｍＭ！Ｊン醗カリウム緩衝液中
に１ｄあたυ細胞数１．５．１０’細胞である様に懸濁
する。

この懸濁液１１１１夫々にインドメタシン（１０μＭ）
及び塩化カルシウム（２ｍＭ）を加え、テスト物質の不
在又は存在下で放射能で標識されたアラキドン酸及びカ
ルシウムイオノフオア（工ｏｎｏｐｈｏｒ）この表から
シクロオキシゲナーゼの抑制に関するＩＣ５ｏ−値は５
−リポキシゲナーゼ抑制に関スル工Ｃ５ｏ−値より約５
０−倍以上高いこと、すなわちテスト物質は極めて特異
的にリポキシゲナーゼ活性の抑制しか生じないことが明
らかである。

多不飽和脂肪酸の物質代謝に対するこの有効な影響、特
に５−リポキシゲナーゼのアラキドン酸代謝物、たとえ
ば５−ヒドロキシペルオキシエイコサテトラエン酸（５
−ＨＰＫＴＥ　）、５−ヒドロキシエイコサテトラエン
酸（５−ＨＫＴＩ）又は５Ｒ８−Ａの形成に対する抑制
作用に基づき本発明による式■なる化合物はヒトの又は
哺乳動物の生体内で多数の価値ある生理学的効果、たと
えば抗アレルギー性、抗アナフラキシー性、抗炎症性、
抗気管支狭窄性、血圧降下性、血液潅流促進（冠循環及
び脳循環）作用、白血球凝集の減少又は白血球血栓の形
成等々を生じる。

この治療上の価値ある性質はたとえば次の動物実験で得
られた結果によって実証することができる：カオリン懸濁液（１００■／ｍ）０．１ｍを足の裏に注
射することによってスプラーク・ドーリ−（８ｐｒａｑ
ｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ　）ラットに浮腫を惹起し、前足容
量を血管内血量測定法で１時間毎に測定する。

浮腫発生３時間後、その都度のテスト物質−これは試験
動物の体重権あたり１％ナトリウムカルボキシメチルセ
ルロース溶液５１１１中に懸濁されている□を腹腔内投
与する。物質投与直前に測定された容量と比較して物質
の作用下浮腫抑制による前足容量の変化は次表から明ら
かである（１００％以上の値は出発値もとての浮腫容量
の減少を示す。）ニア　　　　　　４６．４　　　　　６５　　　　　　　
　　１１００．０　　　１６４　　　　　　　　　　１
１４　　　　　４６．４　　　　　６８　　　　　　　
　　１１６　　　１００．０　　　　　５４　　　　　
　　　　１テスト物質の投与をカオリン投与と同時に前
足あたシ物質１！ｎ９の注射−これは１％ナトリウムカ
ルボキシメチルセルロース溶ｉ　ｏ、１１１／中に溶解
する−によって行った場合、下記の浮腫抑制又は浮腫の
形成の最大値が測定される＝この表から更に（特に５又
は７時間後例１５及び１６の生成物に観察された作用の
最大値参照）本発明による式Ｉなる化合物は代謝性分解
に対して極めて安定であり、した・かって長く有効に維
持されることが明白である。

安定性及び作用に関するこの価値ある性質に基づき本発
明による式Ｉなる化合物はたとえば抗アレルギー剤、抗
アナフラキシー剤、抗炎症剤、抗気管支狭窄剤、抗高血
圧症、抗血栓剤、虚血性心筋梗塞の予防又は治療剤、冠
状及び／又は脳動脈−障害の予防又は治療剤等々として
適する。

本発明による化合物は僅かな毒性しか有しない。これは
治療に又は予防に適されるべき薬用量に比してはるかに
多量の場合に初めて顕著になる。したがってこれをその
まま又は適当な薬学的調製物の形でヒトに又は動物に投
与することができる。

したがって本発明は有効物質として本発明による式■な
る化合物１又は数種を含有する医薬にも関する。患者に
投与すべき有効量はたとえば患者の体重、投与法、病気
の徴候及び難度によって変化するこのファクターを考慮
して１回の薬用量あたシ一般に約０．０１〜５０■、し
かも非経口投与に対する調製物形で０．０１〜１０■、
経口又は直腸投与に対する調製物で約０．１〜５０■で
ある。

非経口投与のための医薬は溶液及び懸濁液であることが
できる。しかし容易に再構成されうる乾燥調製物も挙げ
られる。

良好に適する投与形態は鼻内又は口腔投与用の又は気管
支を介して物質を投与するスプレーである。

多くの予防又は治療目的での使用で式！なる化合物の経
口で使用できる調製物形態、たとえば錠剤、糖衣丸、カ
プセル、顆粒、滴剤及びジュース又はシロップ、しかも
また坐剤並びに非経口投与調製物（たとえばデボ−剤中
で溶解された形で有効物質を、場合により皮膚浸透促進
剤の添加下で含有する硬膏等々）が挙げられる。

この経口、直腸又は経皮的に使用されうる調製物形態を
、長い時間にわたって（たとえば２４時間）患者に有効
物質を同一形状で供給するのを保証するために、これか
ら有効物質がゆっくり遊離する様に製造するのが有利で
ある。

前述のすべての薬学的調製物は公知であり、本発明によ
る式■なる化合物は化学的に非常に安定であるので、こ
の調製物形態でのその添加は当業者にとって全く問題は
ない。この医薬のこの本発明による製造に際して当然通
常の注意を払って助剤、たとえば担体材料、染料、嗜好
矯味剤、結合剤、錠剤−砕解剤等々を選択して行わねば
ならない。％に非経口的に使用すべき調製物形態の製造
にあたシ無菌性及び□これが液状である場合−等張性に
注意しなければならない。

本発明による式ｌなる化合物の製造は次の様に行われる
：（Ａ）　　先ず一般式！〔式中Ａ　、Ｂ　、Ｒ，及び馬は一般式Ｉに於けると同
様な意味を有し、Ｒ４４はアルキル基馬又は穏やかな条
件下で離脱しうる保護基、たとえばテトラヒドロピラニ
ル−２−基又ハ％にｔ−ブチルジメチル−又は−ジフェ
ニルシリル基であり、Ｒ４５は基ＯＲ１４である又はＲ
５と同様な意味を有する。但しその際Ｒ７゜はカチオン
であることができず、へ中に場合によシ存在する塩基性
基は塩の形で存在できず、又はＲＩｓは基ＯＲ１４と一
緒になってメチレンジオキシ基を示す。Ｒ１６は水素原
子又は馬又はＯＲ１４のうちの一つを示し、Ｒｔｙは穏
やかな条件下で離脱しうる保護基（たとえばＲ１４に定
義した一つを示す。）である。〕なる化合物を　　　□ （１）式Ｉ馬暫Ｒ−ｃ−Ｃ＝Ｃ−Ｍｅ　　　　　　　　　　　　　　　
　１ＯＲ，。

（式中Ｒ，、Ｒ２及びＲ１７は上述の意味を有し、Ｍｅ
はリチウム−、ナトリウム−１又はカリウム原子あるい
は−ＭｆＢｒ又は−Ｍｆ工なる残基の一つを示す。）なる化合物と弐■ １ｄ（式中Ｂ及びＲ１４〜Ｒ１６は上述の意味を有し、”ｔ
ｓはプーム−又はヨード原子を示す。）なる化合物とを触媒量のハロゲン化銅（１）、シアン化
鋼（１）又はその他の銅塩の存在下で反応させるととＫ
よって製造する。

溶剤として不活性溶剤；たとえば脂肪族炭化水素又は好
ましくは水不含エーテル、たとえばジエチル−又はジイ
ソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン
等々を使用する。特にＭｅがリチウム原孕である場合、
前記溶剤の一つ中に式Ｉなる化合物を含有する溶液にヘ
キサメチルリン酸トリアミド、１，３−ジメチル−テト
ラヒドロ−２（ＩＨ）−ピリミジノン、１，３−ジメチ
ル−２−イミダゾリジノン中Ｋ又はタトえばＮ、Ｎ、Ｎ
’、Ｎ’−テトラエチルスルファミド又は対応する双極
性非プロトン性溶剤中に式■なる化合物を含有する溶液
を徐々に加えるのが有利でめる◎ 反応を約−８０℃〜＋７５℃で、好ましくは残基Ｍｅが
リチウム−、ナトリウム−又はカリウム原子である場合
、この反応を約−８０℃〜０℃で、これに対してＭｅが
残基ＢｒＭター又は工Ｍｆ−の１である場合、反応を約
＋５℃〜＋２５℃で実施する。

特に残基Ｒ１，が基ＯＲ１４である場合、双極性補助溶
剤の添加を断念し、高温度で、たとえば使用される溶剤
の沸騰温度で処理する。

（２）式■なる化合物に於て残基Ｒ１５が基ＯＲ１４で
ある場合式Ｉなる化合物の製造はこれを式１ａ馬Ｒ１−Ｃ−Ｃ＝Ｃ−Ｍｅ′ＩａＲ１７（式中Ｒ，，Ｒ２及びＲ１，は上述の意味を有し、　　
Ｍｅ’はりチウム−、ナトリウム−又はカリウム原子を
示す。）なる化合物と液状アンモニア中で反応させることによっ
て生じることもできる。

（３）式Ｉなる化合物は式ＶＲうＯＲ１゜（式中ムｅ　Ｒ１１Ｒ２＃Ｒ１７及び”１８は上述と同
様な意味を有する。）なる化合物と弐■ Ｃ式中Ｒ１４〜Ｒ４６は上述の意味を有し、Ｍｅ′は上
記定義された基Ｍｅ又はＭｅ／のうちの一つを示す。）なる化合物とを前記１又は２０条件下で反応させること
によっても得ることができる。

（４）式■なる化合物（式中Ａが基−ＯＨ：　ＯＨ−を
示す。）を式■ ○Ｒ１７（式中Ｒ１，Ｒ２及び”１７は上述の意味を有し、Ｒ５
，バクロルー、フロム−、ｔｌ［ヨー）”ｉ子を示す。

）なる化合物に不活性溶剤、テトラヒドロフラン、ｎ−ヘ
キサン、ペンゾール、ジメチルホルムアミドの存在下、
場合によりヘキサメチルリン酸トリアミド又はたとえば
ジメチルスルホキシドの添加下で水不含の強塩基、たと
えばｎ−ブチルリチウム、カリウム−ｔ−ブチラート又
はたとえばナトリウム−ビス＝（トリメチルシリル）ア
ミドを作用させても得ることができる。この際ＨＲ，９
の離脱下ホスホランを生じ、これは式（式中Ｂ及び”１
４〜Ｒ１４は上述の意味を有する。）なるアルデヒドと約−８０℃〜＋３０℃の温度で反応さ
せることによって、当該式ＩＩなる化合物を生じる。

同一生成物が式■ （式中Ｅ、Ｒ１４〜Ｒ１６及びＲ４，は上述の意味を有
する。）なる化合物に塩基を同様に作用させることＫよって形成
されたホスホランと式ＸＲ１７（式中Ｒ１，Ｒ２及びＲ１７は上述の意味を有する。）なるアルデヒドを反応させることによっても得ることが
できる。

（５）前記Ａ　、　（４）の方法と同様に式ｌなる化合
物式中Ｂは一０Ｈ＝ＣＨ−を示す。）は式ＸＩＲ１７（式中Ａ、Ｒ，，Ｒ２，Ｒ，，及び”＋９は上述の意味
を有する。）なる化合物から塩基の作用によって形成されたホスホラ
ンを式ＸＩ（式中Ｒ１４〜Ｒ４６は上述の意味を有する。）なるア
ルデヒドとを反応させることによって、あるいは式ＸＩ（式中Ｒ７４〜Ｒ，６及び”１９は上述の意味を有する
。）なる化合物に塩基を作用させるととによって得られたホ
スホラン、！：式ＸＩＶ（式中Ａ、Ｒ，，Ｒ２及びＲ１７は上述と同様な意味を
有する。）なるアルデヒドとを前記Ａ（４）の条件下で反応させる
とと（よって得られる。得られた式Ｉなる化合物から公
知の方法でＲ１４〜Ｒ１７中に含有される保護基を離脱
する。この際とれは種々の離脱可能性に基づき選択的に
行うこともできる。

したがってテトラヒドロピラニル−２−基の離脱は好ま
しくはメタノール性又は工タノール性溶液中で触媒量の
ピリジニウム−トルオ−ルー４−スルホナートの添加下
約５０〜６０℃で行うことができる。保護基としてたと
えばｔ−ブチルジメチル−又は−ジフェニルシリル基が
存在する場合、この基を好ましくは不活性溶剤、たとえ
ばテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル
、ジクロルメタン中でテトラ−ｎ−ブチルーアンモニウ
ムフルオリドの作用によっであるいはメタノール中に溶
解された塩化水素の作用によって室温で離脱し式ｌなる
化合物となすことができる。

次いで残基Ｒ６又はＲ４のうち少なくとも一個がアセチ
ル−又はグロピオニル基又は残基Ｒ５又はＲ６のうち少
なくとも一個がアセチルオキシ−又はプロピオニルオキ
シ基でなければならない時、当該酸残基を常法で、　た
とえばピリジン中の無水酢酸又は無水プロピオン酸を含
有する溶液で処理して又は酸結合剤の存在下アセチル−
又はプロピオニルクロリドと反応させることによって導
入する。

（Ｂ）　　式■なる化合物の好ましい製造法に於て式枢
′ ＲつＲ２０（式中Ａ、Ｒ，，及びＲ２は上述の意味を有し、Ｒ２ｏ
は水素原子を示し又はＲ１７と同様な意味を有する。）なる化合物を約−１０℃〜＋８０℃で液状第二又は第三
アミン、特に夫々のアルキル基が炭素原子数２又はＳの
ジアルキル−又はトリアルキルアミン、ピロリジン又は
ピペリジンの存在下触媒量（これは使用される式Ｗなる
化合物１モルあたシ約０．０１〜１チの量である。）の
錯体パラジウム触媒、特にビス−（）リフェニルホスフ
ィン）−パラジウム−（１）−クロリド又は−アセテー
ト又はテトラキス−（トリフェニルホスフィン）−パラ
ジウムの添加下に及び場合により触媒量のヨウ化銅（１
）の添加下約Ｏ℃〜７５℃で式ＸＶＩ（式中Ｒ１８は上
述の意味を有し、Ｒ２１は水素原子、アルキル基へ又は
穏やかな条件下で離脱しうる保護基（たとえばＲｌａに
対して記載した）を示し、Ｒ２２は基ＯＲ２，を示し又
はＲ５と同様な意味を有する。ただしその際Ｒ１゜はカ
チオンであることができず、Ｒ５中に場合により存在す
る塩基性基は塩の形で存在できず、又はＲ２２は基ＯＲ
２，と一緒になってメチレンジオキシ基を示し、Ｒ２３
はＲ４６と同様な意味を有する又はヒドロキシル基を示
す。〕なる化合物と反応させる。

式贋なる化合物が得られる。これから式ＩＩなる化合物を式
Ｉなる化合物への変化に記載された方法で場合Ｋ　ｊ−
り　Ｒ２ａ−”２ｓ中に含有される保護基を離脱する。

この際これは場合によシ選択的に行うことができる。次
いで残基Ｒ５又はＲ４のうち少なくとも一個が７セチル
ー又はグロピオニル基又は残基Ｒ５又はＲ６のうち少な
くとも一個がアセチルオキシ−又はプロピオニルオキシ
基でなければならない時、この残基全常法で、たとえば
（Ａ）に記載した様に導入する。

（Ｃ）　　式■なる化合物は更に次の様にして得られる
。弐麗（式中Ｍｅ、Ｂ及びＲ１４〜Ｒ１６は上述の意味を有す
る。）なる化合物と約−８０℃〜＋３０℃の温度で不活性溶剤
、たとえばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル又は
たとえばｎ−ヘキサンの存在下で式ＸＩＸ（式中Ｒ４及びＲ２は上述の意味を有する。）なる化合
物とを反応させて式ＸＸ（式中Ａ、Ｂ、Ｒ４，Ｒ２及び”１４〜’Ｓｂは上述の
意味を有する。）なる化合物となし、上述の方法で場合によりＲ１４〜Ｒ
４６中に含有される保護基を離脱する。

式Ｉなる化合物に於て残基Ｒ３及びＲ４又はＲ５及びＲ
６のうちの少なくとも一個はアセチル−又はグロピオニ
ル基である又はこれを含有しなければならないとき、引
き続きこれを常法で導入する。

（Ｄ）　　式！なる化合物（式中へは水素原子を示さな
い。）を製造するために、先ず式ＸＸＩ讐（式中Ａ、Ｂ及びＲ４４〜Ｒ１６は上述の意味を有し、
Ｒ；は水素原子以外のＲ４と同様な意味を有する。）なる化合物を（１）弐ｍ（式中ｐ及びＲ１は上述の意味を有し、この際ｐは０で
あるのが好ましい。）なる化合物を不活性溶剤、たとえばテトラヒドロフラン
、ジメトキシエタン、ｎ−ヘキサン又はドルオール中で
水不含塩基、たとえば水素化ナトリウム又はｎ−ブチル
リチウムで処理し、次いで式■なる化合物と約−１０℃
〜＋３５℃、好ましくは０℃〜１０℃の温度で反応させ
ることによって、あるいは（２）式ＸＸＩ（式中Ｂ及びＲ１４〜Ｒ１６は上述の意味を有する。）なる化合物を約＋８０℃以上で沸騰する第三アミン、た
とえば夫々のアルキル基が炭素原子数２又は３のトリア
ルキルアミンの存在下式ＸＶと式ＸＶＩなる化合物との
反応に関するＢに記載した条件下で弐■ Ｒ，、−（：！−Ｒ’、　　　　　　　　　　　ＸＸｆ
ｆ（式中Ｒ１及びＲ１？は上述の意味を有する。）なる
化合物と反応させる。

この方法で製造された式ＸＸＩなる化合物から還元又は
式Ｒ′２−Ｍｅなる化合物（式中Ｍθは上述の意味を有
し、Ｒ６は水素原子以外の馬と同様な意味を有する。）
と反応させ、次いでＲ１４〜Ｒ１６中に含有される保護
基を離脱し及び場合により一残基Ｒ３及びＲ４又はＲ５
及びＲ６のうちの少なくとも一個はアセチル−又はグロ
ピオニル基である又はこれを含有しなければならないと
き−アシル化−これはＲ１４〜Ｒ４６から保護基を離脱
する前又はその後に行うことができる−して対応する式
！なる化合物（式中Ｒ４及び場合によシＲ２は水素原子
であることができない。）が得られる。

式ＸＸＩなる化合物の還元はホウ化水素金属、特にホウ
化水素亜鉛又は特にホウ化水素ナトリウムを用いて好ま
しくはメタノール、エタノール又はジメトキシエタン中
で塩化セリウム（１）を添加し水の添加下に約−２０℃
〜＋３０℃、好ましくは約＋２０℃で行われる。

所望の場合にはム、Ｂ、０又はＤによって得られた式Ｉ
なる化合物中に存在する三重結合（Ａ及び／又はＢに於
て）を水素化して二重結合となす。この水素化は一般に
触媒で励起された水素原子を用いて常圧で室温で、特に
ノ（ラジウム触媒、好ましくは“リンドラ−触媒”の使
用下、たとえば炭酸カルシウム上の鉛で毒化されたパラ
ジウムを用いて行われる。その際溶剤として公知方法で
たとえばｎ−へキサン、メタノール、エタノール、酢酸
エチルエステル、ペンゾール、ドルオール、ジイソプロ
ピルエーテルを好ましくは０．１〜２チキノリン又はピ
リジン又は純粋なピリジンの添加下に使用する。

前記式Ｉなる化合物に於て残基へは基０００Ｒ，。

（式中Ｒ４゜はアルキル基へ又は−（０Ｈ２）２−Ｎ（
：　（ＯＨ２）Ｔ）””””Ｓ’Ｊ２である。）を示す
場合、このエステルグループを引き続き更に公知方法で
たとえばけん化して遊離酸（場合により塩の形で薬学的
に相容な塩基、特に希釈された苛性ソーダ溶液又は苛性
カリ溶液で中和して塩形成を行う。）となすことかで龜
る。とのエステルをたとえば水酸化−ナトリウム−１−
カリウム又は−リチウムの水性溶液で、好ましくは室温
で水と混和しうる溶剤、たとえばメタノール、エタノー
ル又はテトラヒトｏ７ランの存在下に処理する。

他方先ず得られたエステルから式（式中Ｒ１１ｔＲ１□、ｒ及びＹは上述と同様な意味を
有する。）なるアミンと又は式（式中ｐ及びＲｌｓは上述と同様な意味を有する。）なるヒドロキシアミン誘導体との反応によって対応する
アミン又はヒドロキサム酸を得ることができる。これは
一方で当然公知方法で遊離のカルボン酸（Ｒ５：　Ｃ０
ＯＨ）から水離脱剤、たとえばジシクロへキシルカルボ
ジイミド、ジメチルホルムアミド／チオニルクロリド等
々の助力下又はカルボン酸残基の反応性官能誘導体、た
とえば混合された無水物、酸ハロゲニド等々の中間形成
によっても得られる。

上述の方法で得られた式！なる化合物中で残基Ｒ３は塩
基性基を含有する場合、これを公知方法で適当な酸で中
和してこの酸との薬学的な相容な塩に容易に変えること
ができる。この塩形成を溶剤−この中に生じた塩は可溶
である一中で行う場合、その単離を凍結乾燥して行うの
が好ましい。しかし当然その塩の単離に適当な、溶剤と
混和しうる液体−とれ中で塩は不溶である−の添加によ
って沈殿させることもできる。しかしながら遊離塩基金
水不含の、僅かに極性の剤、たとえばジエチルエーテル
中に溶解し、エーテル性溶液を酸に加え、場合により結
晶を導くためにたとえばｎ−へキサン又は石油エーテル
を加えるのが好ましい。この場合も一方で当然塩の単離
を蒸発、好ましくは減圧で行うことができる。この塩形
成に適する酸はたとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン
酸、ギ酸、酢酸、安息香酸、サリチル酸、ペンゾールス
ルホン酸及び更に薬学的に使用できる塩の製造に通常の
酸である。

残基へのその他の変化可能性は当業者にとって自明であ
る。たとえば遊離のカルボキシル基（特にＲ３及びＲ４
が水素原子と異なり、Ｒ６がヒドロキシル基でない場合
をジアゾメタン又はジアゾエタンで処理して、容易にカ
ルボキシメチル−又はカルボキシエチル基に変えること
ができる。

本発明の範囲内で記載された合成法に於て、夫々場合に
よシ存在する二重結合がすでに最終生成物に於て所望の
立体配置中に存在する様な原料から出発するのが好まし
い。それによって異性体分離は最終段階でもう一つの二
重結合を導入し、しかしこれが単一の立体配置で存在し
ない場合容易となる。異性体分離はそれ自体公知の方法
で、たとえばカラムクロマトグラフィーによって行うこ
とかで色る。

Ｒ１及びＲ２が相互に異なる場合、場合により所望のラ
セミ体分離を常法で実施する。たとえばこれはＲ５が塩
基性基を含有する又は遊離のカルボキシル基である場合
、公知の方法で光学的活性な酸又は塩基で塩を形成して
達成することができる。

式Ｉなる化合物を製造するための前記処理法に対する原
料の製造は公知の方法で行われる。

更にこのことに関して適用される方法はＡ又はＢの穐々
の意味を考慮して選択される。

１、たとえば式■なる化合物及び式■なる化合物は次の
様にして得られる：式■なるアルデヒドにクロルメチレン−トリフェニル−
ホスホラン（その場でクロルメチルトリフェニルホスホ
ニウムクロリドからたとえばテトラヒドロ７″）ン中で
ｎ−ブチルリチウム／ジメチルスルホキシドの作用によ
って得られる。）を作用させ、次いで生じる化合物から
例えばｎ−ブチルリチウムで塩化水素を離脱する。次い
で得られたフェニルアセチレン誘導体を例えばブチルリ
チウム、水素化−ナトリウム又は−カリウム、エチルマ
グネシウム−プロミド又は−ヨーダイトと反応させて式
■なる化合物に変える。例えばジチェチルエーテル又は
テトラヒドロフラン中で、非プロトン性、双極性溶剤の
存在下に約−８０℃、後に０℃で、１，６−ジブロム−
又は１，６−ジヨードヘキサンとこれを反応させて式■
なる化合物が得られる。

Ｌ　式Ｖなる化合物（式中人は−Ｑ　ｍ　’Ｑ−である
。）は例えば式！なる化合物と１，６−ジブロム−又は
１，６−ジヨードヘキサンとを上記の式■なる化合物と
このハロゲン化合物の一つとの反応に関する上記の条件
下で反応させて得られる。

■０式■なる化合物を上記■の条件下で大面なる化合物
と反応させて、テトラヒドロピラニル−２−基を離脱し
、式■ なる得られたアルコールを例えばビリジニウムクロロク
ロマートを用いてジクロルメタン中で酸化して得られる
。

式ＸＸＷなる化合物に於いてヒドロキシル基を例えばテ
トラブロムメタンとトリフェニルホスフィンの存在下に
反応させてブロム原子で置換し、次いで生成物をトリフ
ェニルホスフィンと反応（例えばアセトニトリル中で１
２〜２４時間還流煮沸して）させた場合、式■なる化合
物（式中Ｒ１９はブロム原子である。）が得られる。

■６式１なる化合物と１．７−ジブロムへブタンと全上
記Ｉの条件下で反応させ、式ＸＸ■Ｒ，−Ｃ−Ｏｗｅ−
（ＯＨ２）、−Ｂｒ　　　　　　ｘｘ■Ｒ１７なる生じた化合物をトリフェニルホスフィンで処理（例
えばアセトニドＩＪ、ル中で加熱）した場合、対応する
式１なる化合物（式中Ｒ１９はブロム原子である。）が
得られる。

■１式■なる化合物（式中人は−Ｃ，ｓｃ−である。）
を製造する場合、先ず式Ｉなる化合物（式中Ｒ，アはテ
トラヒドロピラニル−２−基を示してはならない。）と
式ＸＸ■なる化合物とを上記Ｉの条件下で反応させ、テ
トラヒドロピラニル−２−基を離脱する。この際式ＸＸ
■馬０Ｒ，アなるアルコールが得られる。これは酸化（例えばジメチ
ルホルムアミド又はジクロルメタン中でビリジニクムジ
クロマートを用いて）で式ＸＩＶなる化合物を生じる。

■０式ＸＶなる化合物（式中人は一〇＝ｏ−１Ｒ２０は
水素原子を示す。）は式ｘＸ■ ＨＣ！＝Ｏ−（ＯＨ２）６−Ｏｉ＝Ｃ−Ｍｅ　　　　　
ＸＸ！［なる化合物と式ｘＩ！なる化合物とを水不含エ
ーテル、例えばテトラヒドロフラン中で約−８０℃〜＋
６５℃の温度で反応させて得ることができる。

■６式ＸＶＩなる化合物の製造のために式■なるアルデ
ヒドから出発し、それからクロルメチレン−トリフェニ
ルホスホランと反応させ、上記■の方法に対応して得ら
れた生成物から塩化水素−離脱を行い、最後に得られ九
式ＸＸＩなる化合物をブチルリチウム、水素化−ナトリ
ウム又は−カリウム又は例えばエチルマグネシウムプロ
ミド又は−ヨーダイドで処理して所望の式Ｘ■なる化合
物が得られる。

弐ＸＸＩなる化合物は一方で式■なる化合物カラジメチ
ルスルホキシド又はジメチルホルムアミド中でリチウム
ホルムアミド−エチレンジアミン−錯体と約５〜２５℃
で反応させて得ることがで籾る。

式！なる化合物の本発明による製造法に対する原料のそ
の他の製造方法は当業者にとって容易に分る。更に原料
は一部文献上公知又は市場で入手することがで睡る。

次の例は本発Ｆ！ＡＫよる方法並びＫその際に使用され
る新規原料及び中間体の製造法を詳細に説明するための
ものである。その実施にあたり最大収量を得ることは重
要なことではない。すべての温度記載は修正されていな
い。

生成物は個々にその他に記載しない限シ油状物の形で存
在する。

’　Ｂ　−ＮＭＲ−スペクトルを６０　ＭＨｚで測定す
る。

スペクトル共鳴データの化学的推移をｐｐｍで測定する
。

例中に使用されるｎ−ブチルリチウム溶液は□ｎ−へキ
サン中に溶解された□１．６モルｎ−ブチルリチウム／
ｌを含有する。しかし当然その他の濃度の溶液及び／又
はその他の溶剤と共にｎ−へキサンとして使用すること
もできる。

他に明記しない限シ、例中で使用されるエーテルはジエ
チルエーテルであり、石油エーテルは沸とう範囲５０〜
７０℃のものである。

クロマトグラフィー又はカラムクロマトグラフィーに関
して固定相−他に明記しない限り一シリカゲル６０　（
０，０４０〜０．０６５ｍ）（マケレイーナーゲル社）
を使用する。ＨＰＬＣに関してマケレイーナーゲル社で
１ヌクレオシル０１８（１０ｕｍ）”の表示で売られて
いるシリカゲルを固定相として使用する。

反応経過の薄層クロマトグラフィー追跡を”　ＨＰＴＬ
Ｃ既製プレート、シリカゲル６０Ｆ２５４”（Ｌノル２
社、ダルムシュタット）で実施する。

使用される流動剤を例中に夫々”（ＤＣ＋・・・・）”
で記載する。

すべてのクロマトグラフィー検査に対する展開剤の混合
割合は常に容量／容量で記載する。

他に明記しない限り、例中に生じる対掌体混合物は分離
されない。したがって記載されるデータはこの様な場合
対￥体温合物に関係する。

例１無水テトラヒト四フラン３００ｍ１中のデカ−１，９−
ジイン１３．４２　ｇを一４０℃で撹拌及び乾燥窒素の
導入下１時間以内でｎ−ブチルリチウム溶液５９．４ｍ
を滴下加える。１時間撹拌し、その際温度を０℃に上げ
、次いでパラホルムアルデヒド６、Ｏｙを加え、還流加
熱する。（ＤＯ：石油エーテル／エーテル−３：２）。

反応の終了後、飽和塩化アンモニウム溶液を加え、数回
エーテルで抽出し、抽出物を硫酸す）　ＩＪウムを介し
て乾燥し、減圧で蒸発する。

石油エーテル／エーテル（！１：２）で残留物をカラム
クロマトグラフィー分離して冷却棚中で徐々に凍結する
液体として目的化合物８．２７　、ｐが得られる。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＯＤＯら）：１．２７−１．８０（ｍ、９！１）；１．８５−２．０
０（ｔ、ＩＨ）；２．００−２．４０（ｍ、４Ｈ）；４
．１０−４．３０（ｔ、２Ｈ）。

例１ａからの生成物１．１５ｇ及び５−ヨードサリチル
酸メチルエステル１．９５ｐを水酸化カリウムを介して
蒸留されたトリエチルアミン８１１Ｌｌ中に溶解し、撹
拌下ヨク化鋼（Ｉ）　０．０６６ｇ及びビス＝（トリフ
ェニルホスフィン）−パラジウム（１）−クロリド０．
１４６９を加える。

（Ｄｏ：石油エーテル／エーテル−１：１）。

反応の終了後、エーテルで希釈し、戸遇し、ｐ液を減圧
で蒸発する。ｎ−ヘキサン／酢酸エチルエステル（５：
２）で残留物をカラムクロマトグラフィー分離して、冷
却棚中で徐々に白色結晶に凍結する油状物として目的化
金物１．５４Ｊが得られる。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ（ｌ、　）　：１４０−１．９４（ｍ、８Ｈ）；２．０５−２．６０（
ｍ、４Ｈ）　；５、．９′５（ｓ　、３Ｈ）　；４．０
６−４．５５　（ｍ　、２Ｈ）　；　６．６７−７．９
３　（ｍ　、５Ｈ）。

例２インメタノール２−及びテトラヒドロフラン２Ｍｌ中に溶解
された例１からの生成物（１，２０ｇに水酸化リチウム
の水性溶液５．２４１１７（１モル／ｌ）を加える。２
０時間後、減圧で蒸発し、残留物を水３ｍｌで希釈し、
氷水冷却下塩酸でＩ）Ｈ３に酸性化する。３回エーテル
で抽出し、水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発する
。この際目的化合物０．１７２　Ｉｉが得られる。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＩＤＯＪ、）　：１．０７−ｊ　、９５　（ｍ　、８Ｈ）　；２．００−
２．７０　（ｍ　、４Ｈ）　；Ｌ？７−４．３０（ｍ　
、２Ｈ）　；６．６５−７．９５（ｒｎ　、５Ｈ）　。

・例５１−　（５’−カルボモイル−４′−ヒドロキシ７エジ
イン例１で得られたエステルＯ，１８０Ｉｉをアンモニアの
メタノール性溶液５ｍ（１１％　ＮＨ，）中に溶解する
。（ＤＣ！　：石油エーテル／エーテル／氷酢酸−ｓ　
：　６　：　０．１　）。反応の終了後、減圧で蒸発す
る。石油エーテル／エーテル／氷酢酸（５：　６　：　
０．１　）で残留物をカラムクロマトグラフィー分離し
て白色結晶の形で目的化合物ｏ、１５２　ｆｌが得られ
る。

’　１（−ＮＭＲ（０ＤＯＩ　、　）　：１．０７−１
．９７（ｍ、８ＥＩ）；２．０１−２．６７（ｍ、４Ｈ
）；５．９０−４．２３（ｍ、２Ｈ）；６．５６−７．
７７（ｍ、３Ｈ）　。

例４例１から得られたエステル０．１０．９を無水テトラヒ
ドロフラン１１ｓｌ及び無水ピリジン０．２５５ｄ中に
溶解し、氷水冷却下で無水酢酸０．２６８ゴを滴下加え
る。室温に加熱し、２０時間後減王で蒸発する。石油エ
ーテル／酢酸エチルエステル（５：２）で残留物をカラ
ムクロマトグラフィー分離して目的化合物０．１２０９
が得られる。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＩ）０７１．）：１．２０−１．９３（ｍ、８Ｈ）；　１．９７−２．７
０　（ｍ　、４Ｈ）　；２．１０（ｓ　、５Ｈ）　；２
．３３（ｓｊＨ）；３．８７（ｓ、ｉ）；４．４７−４
．７３（ｍ、２Ｈ）；６．８８０−８−０５（，３Ｈ）
　。

例５一メトキシフェニル）−ウンデカ−１，９−ジイイジクロルメタン３２０ゴ中にバニリン２０Ｉ及び３１４
−ジヒドロ−２Ｈ−ビラン１４．２８−を含有する溶液
に撹拌下＋２℃で３回に分ケーｔ−ｐ−ドルオールスル
ホン酸−モノヒトラ−）０．２０ｇを加える。６０分後
反応混合物に水不含炭酸カリウム３ｇを加え、３０分間
氷水浴中で撹拌し、次いで水２０３１７を加える。

ジクロルメタン層を飽和塩化ナトリウム溶液で２回洗滌
し、硫酸ナトリウムを介して乾燥し、蒸発する。粗生成
物を石油エーテル／エーテル（２：１）でカラムクロマ
トグラフィー分離して蒸発する。油状物として目的化合
物２２．２６　ｇが得られる。これは冷却棚中で徐々に
白色結晶に凍結し、その結晶は４３℃で融解する。

’　Ｈ−ＮＭＲ（０ＤＯ１、）　：ｊ　、３５−２．２７　（ｍ　、　６Ｈ）　；３．２７
−４．１０（ｍ　、　２Ｈ）　；５．９０（ｓ　ｊＨ）
　；５、３０−５．５６（ｍ、Ｉ　Ｈ）　；　７．０２
−７．４３（ｍ、３Ｂ）　；　９．７０（ｓ、　Ｉ　Ｈ
）　：ベンゾール無水テトラヒドロフラン７０４中にクロルメｆｌｕ−ト
リフェニルホスホニウムクロリド２ｏｇを含有する懸濁
液に撹拌及び乾燥窒素の導入下２０℃で一部づつカリウ
ム−ｔ−ブチラー）　６．４８　Ｉｉを加える。３０分
の撹拌後、１５分以内に無水テトラヒドロフラン１５ｘ
ｌ中に例５ａからの生成物９．０　ｉ　ｐを含有する溶
液を一部づつ加え、更に５０分後酢酸エチルエステルで
希釈する。次いでそのたび毎、１回炭酸水素ナトリウム
又は塩化ナトリウムの飽和溶液で洗滌し、硫酸ナトリウ
ムを介して乾燥し、蒸発する。石油エーテル／エーテル
（２：１）で粗生成物をカラムクロマトグラフィー分離
して目的化合物８．２２．９が得られる。

’Ｈ−ＮＭＲ（Ｃ！ＤＯ４！３）：１．３５−２ｊＯ（ｍ　、　６Ｈ）　；３．３０−４．
２７　（ｍ　、２Ｈ）　；１８７−３．９０　（ｓ、５
Ｈ）　；５．２０−５．５６（ｍｊＨ）；５，９５−７
．４３（ｍ、５Ｈ）。

例５ｂで得られた生成物５．４７１１を無水テトラヒド
ロ７ラン２８−中に溶解し、０℃で一部づりｎ−ブチル
リチウム溶液２７．８ｉｕを加える。更に３時間０℃で
撹拌し、次いで飽和塩化アンモニウム溶液を加え、エー
テルで抽出する。抽出物を飽和塩化す）　ＩＪウム溶液
で洗滌し、硫酸ナトリウムを介して乾燥し、蒸発する。

石油エーテル／エーテル（２：１）で残留物をカラムク
ロマトグラフィー分離して目的化合物３．８１９が得ら
れる。

’　Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ０Ｉ　３）　：１．４０−２．２０　（ｍ　、６Ｈ）　；２．９５（ｓ
　、Ｉ　Ｈ）　；３，３７−４．１６（ｍ、　２Ｈ）　
；３．８７　（１１３，３Ｈ）　；　５．２０−５．５
０　（ｍ、Ｉ　Ｈ）　；　６，８０−７．１．０　（ｍ
ｊＨ）　；例５Ｃから生成物１．３１！ｉを無水テトラ
ヒドロフラン９．５ｄ中に溶解し、−７８℃〜−７０℃
で撹拌及び乾燥窒素の導入下一部づつｎ−ブチルリチウ
ム溶液５．５１　ｍｌを加える。

更に６０分間冷浴中で撹拌し、次いで無水へキサメチル
リン酸トリアミド５．３ｄ中に１−ブロム−９−（テト
ラヒドロヒラニル−２′−オキシ）−ノン−７−イン１
．７２，９を含有する溶液を加える。約４時間抜冷浴を
除く。反応混合物が０℃に達するやいなや、飽和塩化ア
ンモニウム溶液を加え、３回エーテルで抽出する。−緒
にされたエーテル抽出物を２回飽和塩化アンモニウム溶
液で、１回水で洗滌し、硫酸ナトリウムを介して乾燥し
、次いで減圧で蒸発する。石油エーテル／エーテル（２
：１　）で残留物をカラムクロマドグ２フイ一分離して
目的化合物１．７２ｇが得られる。

’　Ｈ−ＮＭＲ（０ＤＯ１，）　：１．０７−２．０７（ｍ、２０Ｈ）　；２．１０−２．
６０（ｍ、４Ｈ）　；３．２７−４．０７　（ｍ　、４
Ｈ）　；３．８６　（ｓ　、３Ｈ）　；４．１３−４．
３７　（ｍ　、２Ｈ）　；４．６７−４．９１　（ｍ　
、ＩＨ）　；５ｊ３−５．５１　（ｍ　、Ｉ　Ｈ）　；
６．６７−７．０７（ｍ、３Ｈ）　。

（ｅ）　　例５ｄで出発化合物として使用された１−フ
筒ムー９−（テトラヒドロピラニル−２′−オキシ）−
ノン−７−インは次の様にして得られる：３−（テトラヒドロピラニル−２′−オキシ）−プロブ
−１−イン５．０ｇを無水テトラヒドロフランＺｏｄ中
に溶解し、−７８℃〜−７０℃で撹拌及び乾燥窒素の導
入下一部づつｎ−ブチルリチウム溶液２２．３１　ｍｌ
を加える。更に６０分間冷浴中で撹拌し、５分以内で１
，６−ジプロムヘキサン１６．５ｍｌ、次いで２５分以
内で無水へキサメチルリン酸トリアミド５０１を一部づ
つ加える。４時間後冷浴を除ら、例５ｄと同様に後処理
する。この際エーテル抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液
で洗滌する。

粗生成物をｎ−ヘキサン／エーテル（１０：１）でカラ
ムクロマトグラフィー分離して目的化金物８．２５９が
得られる。

’　Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ　３）　：１．１６−２．４５（ｍＡ６Ｈ）；５．２０−４．０５
（ｍ、４Ｈ）；４．１０−４．５３（ｍ　、２Ｈ）　；
　４．６１−４．９０（ｍ。１Ｈ）。

（ｆ）１１−ヒドロキシ−（４′−ヒドロキシ−５′−
メトキシフエニル）−ウンデカ−１，９−シイと例５ｄで得られた生成物１．７ｇｇ及びピリジニウムト
ルオ−ルー４−スルホナートＯ，ＯＳ１を無水エーテル
５４ｔｌ中に溶解し、乾燥窒素下３時間、浴温度５５〜
６０℃で撹拌し、次いで浴温度２０〜２５℃で減圧で蒸
発する。

残留物を石油エーテル／酢酸エチルエステル（５：４）
でカラムクロマトグラフィー分離して目的化合物０．７
２６９が得られる。これは徐々に７１℃で融解する結晶
に移行する。

’　Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤｆ：！ｌ、　）　：１．１６−１
．８３（ｍ、８Ｈ）；１．９１−２．５３（ｍ、４Ｈ）
；３．８７　（ＥＩ　ＪＨ）　；４．２２０−４ｊ７（
、２Ｈ）　；６．６０−７．ｏ　１　（ｍ、　３Ｈ）　
。

例６乙例５からの生成物０．２０　ｆｉを無水テトラヒト１１
２７：）ン２ｄ中で無水ピリジンＱ、６Ｑｌｄ及び無水
酢酸０．６３ｍと例４と同様に反応させる。その際目的
化合物０．２７５９が得られる。

’　Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ；ｌ　５）　：１．２０−２
．５３（ｍ、１２Ｈ）；２．０５（ｓｊＨ）；２．２５
（ｓ、３Ｈ）；３．７０　（８，５Ｈ）　；４．４３−
４．６０　（ｍ、２Ｈ）６．６０−７．１０（、ｍ、５
Ｈ）　。

例７ジクロルメタン１２５ｍ７！中に５．４−ジヒドロキシ
ベンズアルデヒド２５７を有する懸濁液をｐ−）ルオー
ルスルホン酸−モノヒドラ−）０．０５ｇの触媒作用下
例５ａと同様に反応させ、次いで後処理する。石油エー
テル／エーテル（３：２）でカラムクロマトグラフィー
分離して目的化合物５　Ｂ、４２　ｆｉが得られる。冷
却棚中で２〜３時間後一部凍結する。

’　Ｈ−ＮＭＲ（ｃＤｃｌ　３）　：１．３３−２．２７（ｆｆ１．１２Ｈ）　；３．２０−
４．２３（ｍ、４Ｈ）；５．２３−５．６！＋（ｍ、２
Ｈ）；６．９３−７．７０（ｍｊＨ）；９．７０（８，
１Ｈ）。

（ｂ）−−−−’ロ　°−二　−′− 例５ｂと同様に処理し、クロルメチルトリフェニルホス
ホニウムクロリド２０．０．９　、カリウム−１−ブチ
ラー）　６．４６　ｆｌ及び例７ａからの生成物１１．
８１ｉから石油エーテル／エーテル（２：１）でカラム
クロマトグラフィー分離した後目的化合物１０．５６ｇ
が得られる。

’　Ｉ（−ＮＭＲ（ＣＤＯｌ、　）　：１．４０−２．
４０（ｍ、１２Ｈ）；３．２７−４．２７（ｍ、４Ｈ）
；５．２０−５．６３（ｍ、２Ｈ）；５．９７−７．５
６（ｍ、５Ｂ）。

例５Ｃと同様に処理し、例７ｂで製造されたクロルビニ
ル化合物４．０ｇ及びｎ−ブチルリチウム溶液１６．２
４１１１から石油エーテル／エーテル（５：１）でカラ
ムクロマトグラフィー分離した後目的化合物２．９６１
７が得られる。これは徐々に熔融範囲５８〜７０℃を有
する白色結晶に凍結する。

’　Ｈ−ＮＭＲ（０１１０１、）　：１．３７−２．３３（ｍ、１２Ｈ）；２．９０（ｓＩＨ
）；５．３３−４．２５（ｍ、４Ｈ）；５．２５−５．
５６（ｍ、２Ｈ）；６　、８５−７　、５３（ｍ、　３
Ｈ）　。

例５ａと同様に処理し、例７Ｃの生成物５．０ｙ％ｎ−
ブチルリチウム溶液１０４ｍｊ、　　１−ヨード−９−
（テトラヒドロピラニル−２′−オキシ）−ノン−７−
イン４，６３９及び無水へキサメチルリン酸トリアミド
１５ｍ／から石油エーテル／エーテル（７：２）でカラ
ムクロマトグラフィー分離して目的化合物５．１４ｇが
得られる。

’　Ｈ−ＮＭＲ（ＯＤＯら）：１．２０−２．５５（ｍ　、　３０Ｈ）　；５　、２７
−４．２５（ｍ６Ｈ）　；４．１０−４．３３（ｍ、２
Ｈ）；４．７０−４．８７（ｍ、ＩＨ）；５．２７−５
．５０（ｍ、２Ｈ）；６．８５−７．２７（ｍｊＨ）。

（ｅ）　　例７ｄで使用された１−ヨード−９−（テト
ラヒドロピラニル−２′−オキシ）−ノン−７−インを
次の様に入手することができる：無水アセトンＳＯ耐中
に溶解された１−ブロム−９−（テトラヒドロピラニル
−２７−オキシ）−ノン−７−イン４．２０　、ｌｉ＋
に室温で無水アセトン５〇−中にヨウ化ナトリウム６．
２５１を含有する溶液を加え、窒素雰囲気下で一晩放置
し、減圧で蒸発し、残留物をエーテル／水中に取る。エ
ーテル層を分離し、水及び飽和塩化す）　Ｉ）ラム溶液
で洗滌し、硫酸ナトリウムを介して乾燥し、減圧で蒸発
する。この際目的化合物４．６６ｇが得られる。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＯＤＣｊら）：１．２０−２．４３（ｍ、１６Ｈ）；１０５−１３３（
ｔ、２Ｈ）；３．２０−４．０５（ｍ、２Ｈ）；４．ｔ
３−４ｊ４（ｍ、２Ｈ）；４．６７−４．８７（ｍ、ｉ
Ｈ）； −ヒドロキシ−ウンデカ−１，９−ジイン例５ｆと同様
に処理し、例７ｄからの生成物５．１０ｇ、無水エタノ
ール１００１！１１及びピリジニウム−トルオ−ルー４
−スルホナート０．２４　Ｉｉから石油エーテル／エー
テル（１：３）でカラムクロマトグラフィー分離した後
、白色結晶の形で目的化合物１．９１ｇが得られる。

これは８１〜８３℃で融解する。

”　Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＯら）：１．２５−２．００（ｍ、９Ｈ）；２．０！ｌ−２，６
０（ｍ、４Ｈ）　；４．２０−４．４０（ｍ、２Ｈ）；
６．５７−７．００（ｍ、５Ｈ）。

例８例４に記載した処理法の使用下で例７で得られた生成物
をアセチル化して目的化合物が得られる。

’　Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ０ｅ　３）　：１．２０−１．８５（ｍ、８Ｈ）；１．９３−２．５０
（ｍ、１５Ｈ）；４．４０−４．６０（ｍ、２Ｈ）；　
６．７３−７．２０（ｍ、３Ｈ）。

領９新たに蒸留されたキノリン０．１′ＩＬｌを含有する無
水エタノール２０ｉ１中に溶解された例７で得られた生
成物０，５４５　、！ｉｉを室温及び大気圧で炭酸カル
シウム上のパラジウム０．１５６　ｆｉ　（５％Ｐｄ；
鉛で毒化された１リンドラ−触媒″）を介して水素化す
る。理論上の量の水素を吸収した後、触媒をＦ去し、ν
液を減圧で蒸発する。残留物をメタノール／水（６０：
４０）でＨアＬＣＫよって精製する。この際目的化合物
０．４１６　、ｐが得られる。

’　１１１−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ　、　）　：１．１５−
１．７５（ｍ、８Ｈ）　；　１．７０−２．５３（ｍ、
４Ｈ）　；４．００７−４ｊ３（，２Ｈ）；　５．２３
−６．３７（ｍ、４Ｈ）；６．４７−６．９０（ｍ、ｌ
）　。

例１０例９と同様に処理し、例５の生成物から１１−ヒドロキ
シ−１−（４’−ヒドロキシ−３′−メトキシフェニル
）−ウンデカ−ＩＺ、９Ｚ　−ジエンが得られる。

’　Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ　、　）　：１．１０−１．
７０（ｍ、８Ｈ）；　１．７２−２．５０（ｍ、４Ｈ）
；３．７７（ｍ、３Ｈ）；　５　、８０−４．１５（ｍ
、２Ｈ）　；　５．１３−６　、３０（ｍ、４Ｈ）　；
５．５３（ａ、ＩＨ）；６．５７−６．７３（ｍ、５Ｈ
）。

例１１例５ｄに準じて処理し、５．４−ジメトキシフェニルア
セチレン０．７５ｇ、ｎ−ブチルリチウム溶液２．８８
ｉｔｊ’、１−ヨード−９−（テトラヒドロピラニル−
２′−オキシ）−ノン−７−イン１．２９ｐ並びに無水
ヘキサメチルリン酸トリアミド４ｄから石油エーテル／
エーテル（２：１）でカラムクロマトグラフィー分離し
た後、目的化合物１．１７ｇが得られる。

Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ　、　）　：１．２５−１．９３（ｍ、１４Ｈ）　；　２．０５−２
．５５（ｍ、４Ｈ）；３、５０−４．００（ｍ、２Ｈ）
　；　５．８５（ｓ　、６Ｈ）　；　４．１５−４．２
７（ｍ、２Ｈ）；４．６７−４．８７（ｍ、ＩＨ）；　
６．５７−７．００（ｍ　ｊＨ）　。

例５ｆに準じて処理し、例１１ａからの生成物１，１５
ｇ、無水エタノール５〇−及びピリジニウム−トリオ−
ルー４−スルホナート０．０７５９からｎ−ヘキサン／
エーテル（１：１）でカラムクロマトグラフィー分離し
た後、白色結晶の形で目的化合物０．７８ｇが得られ、
これは３．９〜４１℃で融解する。

ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ　、　）　：１．２５−１．８５（ｍ、９Ｈ）；２．０５−２．５５
（ｍ、４Ｈ）；３．８３（ｅ　、６Ｈ）　；　４．０７
−４．５５（ｍ　、２Ｈ）　；　６．５７−７　、００
（ｍ、３Ｈ）。

例１２（ａ）　１−　（５’、４’−メチレンジオキシフェニ
ル）−１１−（テトラヒドロピラニル−２′−オキシ）
例５ｄに準じて処理し、３１４−メチレンジオキシフェ
ニルアセチレン１．６１．ｌｉｌ、ｎ−ブチルリチウム
溶液６．９ｄ、１−ヨード−９−（テトラヒドロピラニ
ル−２′−オキシ）−ノン−７−イン３．０８９並びに
無水へキサメチルリン酸トリアミド１０ｍから石油エー
テル／エーテル（１ｏ：１）でカラムクロマトグラフィ
ー分離した後、目的化合物２．６０９が得られる。

’　Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ　、　）　：１．２０−１．
９０（ｍ、１４Ｈ）　；　２．０！ｌ−２，５３（ｍ、
４Ｈ）　；３．２５−４．００（ｍ、２Ｈ）；４．１３
−４．３０（ｍ、２Ｈ）；４．６５−４．８５（ｍ、Ｉ
Ｈ）；５．８５（ｓ、２Ｈ）；６．５０−６．９５（ｍ
、５Ｈ）。

例５ｆに準じて処理し、例１２ａで生じた生成物２．５
１　ｇ、無水エタノール７０ｍ及びピリジニウム−トル
オ−ルー４−スルホナート０．１７ｇからｎ−ヘキサン
／エーテル（３：２）でカラムクロマトグラフィー分離
した後、白色結晶の形で目的化合物１．４１ｇが得られ
る。

これは４５〜４６℃で融解する。

’　Ｈ−ＮＭＲ（０ＤＯｅ　ｓ）　：１．２５−１．８０（ｍ、９Ｈ）　；２．０３−２．５
５（ｍ、４Ｈ）　；４．０７−４４３（ｍ　、２Ｈ）　
；　５．８５（ｓ　、２Ｈ）　；６．５０−６．９３（
ｍ、５Ｈ）。

例１３イン５−メチル−３−（テトラヒト四ピラニルー２’−オ＋
’／）−ブドー１−イア　５．Ｏｓｙ、　ｎ−ブチル−
リチウム−溶液１８．８ｍｌ、　１．６−ジブロムヘキ
サン１５．９１１Ｊ及び無水ヘキサメチルリン酸トリア
ミド１０−を例５ｅに準じて反応させる。（Ｄｏ：石油
エーテル／エーテル−２０：１）。６時間後、冷浴を途
去する。

反応混合物が０℃に達するやいなや、例５ｅに準じて後
処理する。石油エーテル／エーテル（２０：１）でカラ
ムクロマトグラフィー分離は目的化合物６．０８ｇを生
じる。

’　Ｈ−ＮＭＲ（（！ＤＣ！ら）：１．２０−２．３７（ｍ、２２Ｈ）；　５．２３−４．
１３（ｍ、４Ｈ）；４．９０−５．１０（ｍ、ＩＨ）。

（１））　１−　（ｓ’、４’−ビス−（テトラヒドロ
ピラニル例５ｄに準じて処理し、３．４−ビス−（テト
ラヒドロピラニル−２′−オキシ）−フェニルアセチレ
ン１．５１ｐ、ｎ−ブチルリチウム溶液３．１３１１１
．例１５ａで生じた生成物１．３３ｇ並びに無水へキサ
メチルリン酸トリアミド４゜５１Ｌｌから石油エーテル
／エーテル（５：１）でカラムクロマトグラフィー分離
した後、目的化合物１．８１ｇが得られる。

’　Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＯら）：１．２５−２．５０（ｍＪ６Ｈ）；３．２７−４．１７
（ｍ、６Ｈ）；４．９０−５．１０（ｍ、ＩＨ）；　５
．２３−５．４５（ｍ、２Ｈ）　；６．８７−７、Ｌ５
（ｍ、３Ｈ）。

−ジイン例５ｆＫ準じて処理し、例１５１）からの生成物１．７
５ｇ、無水エタノール５０１Ｊ及びピリジニウム−トル
オ−ルー４−スルホナート０゜０８ｇから石油エーテル
／エーテル（１：３）でカラムクロマトグラフィー分離
及びｎ・−ヘキサン／酢酸エチルエステルから再結晶後
、白色結晶の形で目的化合物０．６９　、ｐが得られる
。これは７１℃〜７５℃で融解する。

’　Ｈ−ＮＭＲ（ＯＤＣＪ　３）　：１．２５−１．７５（ｍ、１４Ｈ）；　１．９７−２．
５０（ｍ、５Ｈ）　：５．４ｏ（ｓ、ＩＨ）；５．９０
（ｓ、ＩＨ）；６．６０−６．９０（ｍｊＨ）。

例１４１−　（５’、４’−ジヒドロキシフェニル）−１１−
無水テトラヒドロ７ラン２０　ｉｕ中ニ３．４−ビス−
（テトラヒドロピラニル−２′−オキシ）−フェニル−
アセチレン５．５　ｓ　９　を含有ｆ　ル溶液中に一７
８℃〜−７０℃で乾燥窒素下４５分以内でｎ−ブチルリ
チウム溶液６．９ｄを滴下加え、更に１時間冷浴中で撹
拌し、１，６−ジプロムヘキサン５．Ｉ　ＭＬｌを加え
、次いで無水１．３−ジメチル−５１４，５，６−チト
ラヒドロー２（ＩＨ）−ピリミジノン７ｍｌを滴下加え
る。２０時間撹拌し、０℃に加熱し、例５ｅＫ準じて後
処理する。ドルオール／ジイソプロピルエーテル（１０
：１）でカラムクロマトグラフィー分離して目的化合物
５．５５　ｆｉが得られる。

’　Ｈ−ＮＭＲ（ＯＤＯら）：１．２０−２．５６（ｍ、２２Ｈ）；　１２３−４．２
４（ｍ、６Ｈ）；５．２　５−５．５５（ｍ、２Ｈ）；
６．７３−７．２０（ｍｊＨ）。

例５ｄに記載した方法で処理し、３−（ｔ−ブチルジフ
ェニルシリルオキシ）−オクト−１−イン１．８２ｇ、
ｎ−ブチルリチウム溶液３．１５ｍ？、例１４ａからの
生成物並びに無水へキサメチルリン酸トリアミド４．５
−から石油エーテル／エーテル（４：１）でカラムクロ
マトグラフィー分離した後、目的化合物２．２６９が得
られる。

’　Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ！ら）：０．６７−２．５０（ｍｊ５Ｈ）　；　１　、０７（８
，９Ｈ）　；５．３３−４．４５（ｍ、５Ｈ）；５．２
３−５．４３（ｍ、２Ｈ）　；６．８５−７．８０（ｍ
　、　１３Ｈ）　。

（Ｃ）　　例１４１）に原料として使用された３−（ｔ
−ブチルジフェニルシリルオキシ）−オクト−１−イン
を製造するために、０℃でオフ）−１−イン−３−オー
／Ｉ／２．０３ｇ及びイミダゾール１，３２ｇを無水ジ
メチルホルムアミド２０ゴ中に含有する溶液に撹拌及び
乾燥窒素の導入下ｔ−ブチルジフェニルクロルシラン５
Ｎｌを滴下加え、６時間室温で、後撹拌し、ジクロルメ
タン１００ゴで希釈し、顆々にその都度１回水、飽和炭
酸水素ナトリウム並びに飽和塩化す）　ＩＪウム溶液で
洗滌する。有機層を硫酸ナトリウムを介して乾燥し、減
圧で蒸発スル。石油エーテル／ドルオール（８：１）で
残留物をカラムクロマトグラフィー分離して目的化合物
５．５４ｆｌが得られる。

’　Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ　、　）　：０．６３−１．
８７（ｍ、１１Ｈ）；　１．１０（ｓ、９Ｈ）；２．２
８（（１，１Ｈ）　；　４．１３−４．４５（ｍ、ＩＨ
）；７．１５−７．８０（ｍ、１０Ｈ）。

０〜５℃で無水テトラヒドロフラン３０Ｍ中に例１４１
）で得られた生成物２．２３　ｇを含有する溶液に撹拌
及び乾燥窒素の導入下テトラヒドロ７ラン（１モル／キ
）中にテトラ−ｎ−プチルアンモニウムフルオリドを含
有する溶液９ｄを滴下加え、次いで室温に加熱する。

（ＤＣ：石油エーテル／エーテル−３：２）４時間後、
反応は完了する。飽和塩化アンモニウム溶液を加え、例
５ｅに準じて後処理する。

ｎ−へキサン／エーテル（３：２）で粗生成物をカラム
クロマトグラフィーで分離し、目的化合物１１４２ｇが
得られる。

’Ｈ−ＮＭＲ（Ｃ！Ｄ（Ｊ、　）　：０．６７−２．５３（ｍ、３６Ｈ）　；　５．５５−４
．４３（ｍ、５Ｈ）　；５．２０−５．４３（ｍ、２Ｈ
）　；　６．８０−７．１５（ｍ、５Ｈ）。

例５ｆに準じて処理し、例１４ｄからの生成物１．４０
．！ｉ＋、無水エタノール３０ゴ及びピリジニウム−ト
ルオ−ルー４−スルホナート０．０７１１から石油エー
テル／エーテル（１：３）でカラムクロマトグラフィー
分離した後、結晶形で目的化合物０．７３　ｇが得られ
る。これは４６〜４８℃で融解する。

１Ｈ−ＮＭＲ（ｃｎｃｄ　５　）０．６７−１　、ｉ（ｍ１９Ｈ）　；　２．００−２．
５０（ｍ、４Ｈ）；４．１７−４．５７（ｍ、３Ｈ）；
　６．５０−７．００（ｍ’、３Ｈ）。

例１５一ジインジインリチウムアセチリド−エチレンジアミン錯体（９５％　
）　０．２３７．９に無水ジメチルスルホキシド２．１
コを注ぎ、乾燥窒素下３０分間室温で撹拌する。＋８℃
に冷却された混合物中に慎重に８〜９℃の温度で無水ジ
メチルスルホキシド１．５ｄ中に１−　（！ｌ’、４’
−ビス−（テトラヒドロピラニル−２Ｎ−オキシ）−フ
二二ルー８−ブロムーオクト−１−イン１．０．ｌｉｔ
を含有する溶液を滴下加える。冷浴を除去し、３時間室
温で後撹拌する。次いで飽和塩化アンモニウム溶液を加
え、例５ｅに準じて後処理する。粗生成物を石油エーテ
ル／エーテル（４：１）でカラムクロマトグラフィー分
離した後、目的化合物０．６８９９が得られる。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＯＤＯＪ５）　：１．３０−２．５５（ｍ、２５Ｈ）　；　５．５５−４
．２０（ｍ、４Ｈ）；５．２５−５．４７（ｍ、２Ｈ）
；　６．８３−７．１５（ｍ、３Ｈ）。

例１５ａからの生成物０．６４Ｊを無水トリエチルアミ
ン１（１＋ｊ中に溶解し、撹拌及び乾燥窒素の導入下先
ずベンゾイルクロリド０．１８１、次いでビス−（トリ
フェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）−クロリド
０．０３２１１並びにヨウ化鋼０．０１５　ｇを加える
。（Ｄ（３：石油エーテル／エーテル−２＝１）。反応
の終了後、エーテル５０１１１で希釈し、濾過Ｌ、ｐ液
を減圧で蒸発する。油状残留物を石油エーテル／エーテ
ル（５：１　）でカラムクロマトグラフィー分離して目
的化合物０．６６９を生じる。

’　Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ　、　）　：１．２５−２．
１０（ｍ、２０Ｈ）；２．１５−２．６７（ｍ、４Ｈ）
；５．５０−４．２０（ｍ、４Ｈ）　；　５．２５−５
．４７（ｍ　、２Ｈ）　；６．８０−８．１７（ｍ、８
Ｈ）　。

１了例１５１）で得られた化合物０．６４　ｆｉをメタノー
ル（０１４モル／１１り中に塩化セリウム（１）を含有
する溶液３ｊ！／中に溶解し、室温で撹拌及び乾燥窒素
の導入軍全体で０．０４７７７のホウ化水素ナトリウム
を６回に分けて加える。３０分後、緩衝液（ｐＨ７）１
．２ｍ／の滴下添加によって分解する。ジクロルメタン
１ｏｍ及び飽和酒石酸カリウムナトリウム溶液１ｍを加
え、有機層を分離し、水性層を２回ジクロルメタン夫々
１０ｍで抽出する。−緒にされた有機層をその都度１回
飽和炭酸水素ナトリウム−又は飽和塩化す）　ＩＪウム
ー溶液で洗滌し、硫酸ナトリウムを介して乾燥する。減
圧で蒸発して得られた粗生成物から石油エーテル／エー
テル（１：１）でカラムクロマトグラフィー分離して目
的化合物０．６０９が得られる。

’　Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ０６　、　）　：１．２５−２．
５５　（ｍ、２５Ｂ）　：　３，３５−４．２０（ｍ、
４Ｈ）　：５．２５−５．５０（ｍ、３Ｈ）；６．８５
−７．５７（ｍ、８Ｈ）。

１．９−ジイン例５ｆに記載した方法に従って例１５Ｃからの生成物０
．５Ｂ、ｌｉ！、無水エタノール１２．５ゴ及ヒヒリジ
ニウムートルオール−４−スルホナート０．０３　ｇか
らｎ−ヘキサン／エーテル（１：２）でカラムクロマト
グラフィー分離した後、９に’Ｃ〜９５℃で融解する結
晶形で目的化合物０．２８３　ｇが得られる。

’　Ｈ−ＮＭＲ（ＯＤＯｇ　、　）　：１．２３−１．
８５（ｍ、９Ｈ）　；　２．０７−２．５５＜ｍ、４Ｈ
）　；５．２０−５．７０（ｍ、３Ｈ）；　６．５０−
７．５７（ｍ、８Ｈ）。

例１６一ジイン例１５ａで得られた生成物１．０９ｇを無水テトラヒド
ロフラン１０ｄ中に含有する溶液を一７０℃で撹拌及び
乾燥窒素の導入下ｎ−ブチルーリチウム溶液１．６６ｙ
ｄを加える。３０分後撹拌する。その際温度を一１０’
Ｃに上げ、次いでシクロヘキサンアルデヒドｏ、４８ｍ
／を滴下加える。更に１時間−ｉｏ’ｃで保ち、次いで
室温に保つ。次いで飽和塩化アンモニウム溶液５ｄを加
え、例５ｅに準じて後処理する。石油エーテル／エーテ
ル（２：１）で粗生成物をカラムクロマトグラフィー分
離して後目的化合物０．９４９が得られる。

Ｉ　Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ０ＩＩ　、　）　：０．７０−２
．５［］（ｍｊ６Ｈ）；？ｚ２６−４．２０（ｍ、５Ｈ
）；５．２５−５．４５（ｍ、２Ｈ）；６−８３−７．
１５（ｍ、５Ｈ）。

例５ｆに記載された処理法に従って例ＩＳａで生じた生
成物０．９１　、ｉｉｌ、無水エタノール１８ｍ７及び
ピリジニウム−トルオ−ルー４−スルホナート０．０４
，９からｎ−へ苧サン／エタノール（２：５）でカラム
クロマトグラフィー分離した後、目的化合物Ｑ、４４　
ｉが得られる。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＯＤＯｌ、　）　：０．７０−２．５０　（ｍ、２４１１ｆ）　：　３．９
３−４．２０　（ｍ、　ＩＨ）　：５．４３（ｓ　、Ｉ
Ｈ）　：　５．８７（ｓ　、ＩＨ）　；　６．５０−６
．９０（ｍ、３Ｈ）　。

例１７無水ジメチルスルホキシド８５ｊｌ及び無水テトラヒド
ロフラン１７０４中にクロルメチｙ−）　！Ｊ　フェニ
ルホスホニウムクロ！Ｊ）”１１．９４ｇを含有する懸
濁液中ＫＯ℃で撹拌及び乾燥窒素の導入下ｎ−ブチルリ
チウム溶液２１．５ｄを滴下し、３０分後撹拌し、生じ
る溶液に無水テトラヒドロフラン２０ゴ中に溶解された
５、４．５−　）リメトキシベンズアルデヒド５．４８
．９を滴下加え、０℃で更に３０分撹拌し、室温に加熱
する。約４時間後、例５ｅに準じて後処理する。石油エ
ーテル／エーテル（２：１）で粗生成物をカラムクロマ
トグラフィー分離して目的化合物４．６４．！ｉｉ＋が
得られる。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＯＤＣｌ、）　：３．８３　（ｓ　、９Ｈ）　：　６．０５−６．９５　
（ｍ、４１１）　。

（ｔ＋）　３１４．５−　）リメトキシフェニルアセチ
レン例５Ｃに記載した処理法の使用下側１７ａからの生
成物４．６０９及びｎ−ブチルリチウム溶液２８．２＄
から粗生成物５．４７９が得られる。ｎ−ヘキサンから
再結晶後、白色結晶形で目的化合物５．０９　ｊｉが得
られこれは６８〜７０℃で融解する。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣｊＤＣ，ｌ−、）　：２．９７（ｓ、
ＩＨ）：　３．７７（ｓ、９Ｈ）、　６．６０　（ｅ、
２Ｈ）。

−１−（ｓ７ａ′、ｓ’−）リメトキシフェニル）−ウ
ンデカ−１，９−ジイン例５ｄに準じて処理し、例１７１）からの生成物１．７
５Ｉｉ％　ｎ−ブチルリチウム溶液５．６５Ｍ、１−ヨ
ード−９−（テトラヒドロピラニル−２′−オキシ）−
ノン−７−イン２．１０９並びに無水へキサメチルリン
酸トリアミド７．５ｄから石油エーテル／エーテル（２
：　１　）でカラムクロマトグラフィー分離した後、目
的化合物１．９４ｇが得られる。

’　Ｈ−ＮＭＲ（０ＤＣ２，）　：１．１−１．９３（ｍ、１４Ｈ）：２．０５−２．５５
（ｍ、４Ｋ）；３．２７−４．０３（ｍ、　２Ｂ）　；
　３．８０（８，９Ｈ）　：　４．１　！−４，２７（
ｍ、２Ｈ）　：４．６７−４．８３（ｍ、ＩＨ）　：　
６．５５（ａ、２Ｈ）　。

例５ｆに準じて処理し、例１７ｃで生じた生成物１．９
１１Ｉ、無水エタノール４０ゴ及びピリジニウム−トル
オ−ルー４−スルホナート０．０９．９からｆｉ　−ヘ
キサン／エーテル（１：１）でカラムクロマトグラフィ
ー分離した後、目的化合物１．３８Ｉｉが得られる。

Ｉ　Ｈ−ＮＭＲ（ｃＤａｔ、　）　：１．３５−１．８５（ｍ、９Ｈ）：　２．０５−２．５
７（ｍ、４Ｈ）；５．８０（ｓ、９Ｂ）；　４．ＩＧ−
４，１（ｍ、２Ｈ）：　６．５！ｌ（ａ、２Ｈ）。

例１８ジイン例１４ｃに記載された条件下で３，５−ジメトキシ−４
−ヒドロキシベンズアルデヒド２．０５Ｉ及びイミダゾ
ール０．９１　ｐを無水ジメチルホルムアミド１５ｍ中
でｔ−ブチルジメチルクロルシラン２．０５９と反応さ
せる。粗！生成物をシリカゲル６０　（０，０６３〜０
．２００１！ＩＩ　）で石油エーテル／エーテル（１：
１）を用いてクロマトグラフィー分離して精製する。こ
の際結晶の形で６８℃で融解する目的化合物２．９１　
ｆｉが得られる。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＯｌ１５）　：０．２０（θ、６Ｈ）；　１．０３（ｓ、９Ｈ）；　３
．８３（８，＋ＳＨ）ニア。Ｄｏ（ｓ、２Ｈ）；９．６
７（ｓ−ＩＨ）。

例１７ａに準じて処理し、例１８ａで生じた生成物２．
９０１．クロルメチルトリフェニルホスホニウムクロリ
ド４．０８．９並び！ｃｎ−ブチルリチウム溶液７．４
コから石油エーテル／エーテル（５：１）でカラムクロ
マトグラフィー分離した後、目的化合物２．７４　、！
ｉ＋が得られる。

’１１１−ＮＭＲ（ＣＤＯ２５）　：０．１！Ｓ（ｓ、ｄＨ）：　１．０３（ｅ、９Ｈ）　；
　５．７５（ｓ、６Ｈ）　：５．９７−６．８３　（ｍ
、４Ｈ）− 例５Ｃに準じて処理し、例１８１）からの生成物２．７
２９及びｎ−ブチルリチウム溶液１１．６５ｄからシリ
カゲル６０　（０，０６３〜０．２００鵡）で石油エー
テル／エーテル（４：１）’を用いてクロマトグラフィ
ーによる精製の後に、３５〜３８℃で融解する結晶形で
目的化合物１．８９　Ｊが得られる。

’　Ｈ−ＭＭＲ（ＯＤＯｔ、　）　：０．１５（ａ、ｄＨ）；１．０！（ａ、９Ｈ）：２．９
５（ｓ、ＩＨ）；５．７５（８，６Ｈ）：　６．６５（
ｓ、２Ｈ）。

例５（ＬＫ準じて処理し、例ｔ８ｃで生じた生成物１．
８５，９．ｎ−ブチルリチウム溶液６．９５−．１−Ｂ
−ドー９−（テトラヒドロピラニル−２′−オキシ）−
ノン−７−イン１．４８．９並びに無水へキサメチルリ
ン酸トリアミド５．３４から石油エーテル／エーテル（
３：１）でカラムク党マドグラフィー分離した後、目的
化合物１．２２．ｊｉｌが得られる。

１　Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１，）　：０．１５（Ｂ、６Ｈ）：１．０３（ｓ、９Ｈ）；１．２
５−１．９７（ｍ、ｌＨ）；２．００−２．５０（ｍ、
４Ｈ）　：　５．２５−３．９５（ｍ、２Ｈ）　：　３
．７５（８，６Ｈ月ａ、１５−４．３０　（ｍ、　２Ｈ
）　；　４．６７−４．８７（ｍ、　１Ｈ）　；　６．
５３（ｓ　、２Ｈ）　。

９−ジイン例１８ｄで得られた生成物１．１９．９に乾燥窒素化塩
化水素のメタノール性溶液（３チ）２５ゴを注ぎ、室温
で攪拌する。その際使用された化合物は徐々に溶解する
。（Ｄｏ：ｎ−へキサ７アセトンー３：２）、反応の終
了後反応混合物を慎重に胞和炭酸水素ナトリウム溶液５
０ゴ中に注ぐ。数回夫々エーテル３０１Ｌｌで抽出し、
抽出物をその都度１回飽和炭酸水素ナトリウム−又は塩
化ナトリウム−溶液で洗滌し、硫酸ナトリウムを介して
乾燥する。減圧で蒸発して得られた粗生成物全光ずｎ−
ヘキサン／アセトン（５：２）でカラムクロマトグラフ
ィー分離して予め精製する。次いでメタノール／水（７
０：３０）でＨＰＬＯして目的化合物０．４２８１！ｉ
ｒが得られる。

’　Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＯｌ、　）　：１．２３−１．８３（ｍ、　９Ｈ）　：　２．００−２
．５３（ｍ、４Ｈ）　；５．８０（ｓ、６Ｈ）：４．０
５−４．１０（ｍ、２Ｈ）；５．４５（ａ、ＩＨ）；６
．５３（ｓ、２Ｈ）。

例１９ジクロルメタン３２０ｄ中に懸濁されたイソバニリン２
Ｏ−Ｏｌｔｐ−）ルオールスルホン酸モノヒトラード０
．２０．９の存在下で例５ａに準じて３１４−ジヒドロ
−２Ｈ−とラン１４．２８−と反応させ、次いで後処理
する。石油エーテル／エーテル（ｔｉｔ）で粗生成物を
カラムクロマトグラフィー分離して目的化合物２４．８
５　、ｐが得られる。

１Ｈ−ＮＩＩＩＰＣＯＤＣＩｓン：１．４０−２．２７（ｍ、６Ｈ）　：１２６−４．１０
（ｍ、２Ｈ）　：３．８７（ｓ、３Ｈ）：５．２０−５
．４７（ｍ。ＩＨ月６．６０−７．５６（ｍ、３Ｈ）；
９．５４（８，ＩＨ）。

例５ｂに準じて処理し、クロルメチルトリフェニルホス
ホニウムクロリド２０．Ｏｆ！、カリウム−ｔ−ブチラ
ート６．４６　Ｊ及び例１９ａで得られた生成物９．Ｄ
Ｉから石油エーテル／エーテル（１：１）でカラムクロ
マトグラフィー分離し死後に目的化合物８．４５　ｌ！
が得られる。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＯＤＯｔ、）　：１．３７−２．１０（ｍ、６Ｈ）　：　３．３０−４．
１３（ｍ、２Ｈ）　；３．８２−５．８３（ｓ、Ｈ）：
５．１１−５．３７（ｍ、ＩＨ）；５．８０−７．４３
（ｍ、５Ｈ）。

例５Ｃに準じて処理し、例１９ｔ）で製造されたクロル
ビニル化合物２．９２９及びｎ−ブチルリチウム溶液１
４．７３ｍから石油エーテル／酢酸エチルエステル（２
：１）でカラムクロマトグラフィー分離した後に目的化
合物２．０２ｇが得られる。

’　Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１５）　：１．３７−２．０５（ｍ、６Ｂ）：　２．８７（ａ、Ｉ
Ｈ）；３．２５−４．０５（ｍ、２Ｂ）　：Ｃ８０（ｓ
、３Ｅ）；５．０７−５．３３（ｍ、　ｉＨ）　：　６
．４０−７．２０（ｍ、　３Ｈル例５ｄに記載した方法
に従って例１９ａからの生成物１．９０ｇ、ｎ−ブチル
リチウム溶液５．１１　ｍ、　　１−ブロム−９−（テ
トラヒドロヒラニル−２′−オキシ）−ノン−７−イン
２．４７　ｇ並びに１，３−ジメチル−３１４，５，６
−テトラヒドロ−２−（ＩＨ）−ピリミジノン５．７０
ゴから石油エーテル／エーテル（２：１）でカラムクロ
マトグラフィー分離した後に目的化合物５．１４．ｌｉ
＋が得られる。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ（／！、）　：１．２０−２．５３（ｍ、２４Ｈ）：　５Ａ６−４．１
０（ｍ、４Ｈ）；５．８５（ａ、３Ｈ）：４．１３−４
．２７（ｍ、２Ｈ）：ａ、ｓｓ−、ａ、ａｏ（ｍ、１Ｈ
）　：　５．１６−５．３７（ｍ、ＩＨ）　：６．４５
−７．０７（ｍ、３Ｈ）。

ジイン例５ｆに準じて処理し、例１９ａからの生成＊　３−ｏ
　、ｐ、無水エタノール６０ｍ及びピリジニウム−トル
オ−ルー４−スルホナ−）　０．１５０ｇから酢酸エチ
ルエステル／石油エーテル（４：３）でカラムクロマト
グラフィー分離した後に７７〜７８℃で融解する無色結
晶の形で目的化合物１．６１　ｇが得られる。

’　Ｈ−ＮＭＲ（Ｃ！ＤＯｌ、　）　：１．２０−１．
８７（ｍ、８Ｈ）：　１．９Ｂ−２，５５（ｍ、４Ｈ）
　；５．８０（ｓ　、　５Ｈ）　Ｈ５，９５−４、２３
（ｍ、　２Ｈ）　；６．５０−７．０２（ｍｊＨ）。

例２０例１に準じて処理する。しかし５−ヨードサリチル酸メ
チルエステルの代りに（ａ）　　５−ヨードサリチル酸−ｎ−グロビルエステ
ル又は（ｂ）５−ヨードサリチル酸ピペリジドを使用した場合
、（ａ）１−（４’−ヒドロキシ−３′−ｎ−プロポキシ
カルボニル−フェニル）−１１−ヒ）’ｏキシーウンデ
カー１，９−ジイン ’　Ｂ−Ｍ）１ｍ　（ＣＤＣ１，）　：０．７７−２．
５！ｉ（ｍ、１７Ｈ）：　５．７７−４．３７（ｍ、４
Ｈ）：６．４０−７．５！ｉ（ｍ、３Ｈ）；　１０．４
７（８，ＩＨ）。

又は ’Ｈ−ＮＭＲ（Ｃ！ＤＣ！ｔ、）　：１．２５−１．９５（ｍ、１５Ｈ）：　１．９５−２．
５０（ｍ、４Ｈ）；５、！１５−５．７０（ｍ、４Ｈ）
；　４．０５−４．２３（ｍ、２Ｈ）；６．５７−７．
２３（ｍ、３Ｈ）。

例２１例３と同様に処理する。しかしアンモニアの代わりに２
−アミノエタノールを使用し、例１で製造されたエステ
ルから１−（３’−（２’−ヒドロキシエチル−カルバ
モイル）　＋　ａｌ−ヒドロキシフェニルツー１１−ヒ
ドロキシウンデカ−１，９−ジインが得られる。

”　Ｈ−ＮＭＲ（０ＤＣ１３）　：１．１６−２．５３（ｍ、１２Ｈ）　：　３−２７−４
．２５（ｍ、６Ｈ）　；６．５２−６．８３（ｍ、ＩＨ
）：　６．８４−７．５３（ｍｊＨ）　；１０．７７（
ａ、ＩＢ）。

例２２対応する原料の使用下で記載した、特に例１〜２１に詳
述した処理方法にしたがって下記の化合物が得られる。

（ａ）１１−シクロヘキシル−１−（４’−ヒドロキシ
−３′−メトキシフェニル）−１１−ヒドロキシ−ウン
デカ−１，９−ジイン； ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ５）　：０．７１−２．７３（ｍ、２３１１１）：３．９０−４
．２７（ｍ、ＩＨ）；５．９１（ａ、３Ｈ）：５．６！
（ａ、ｔＨ）：６．６０−７．０７（ｍ、５Ｈ）。

（ｂ）１１−シクロヘキシル−１−（３’、５’−ジメ
トキシ−４−ヒドロキシフェニル）−１１−ヒドロキシ
−ウンデカ−１，９−ジイン：’Ｈ−ＮＭＲ（ｃＤｃｚ
、）　：０．９０−１．９７（ｍ、２０Ｈ）　：　１．９５−２
．４７（ｍ、４Ｈ）；３．８０（ｓ、６Ｈ）：３．８０
−４．１７（ｍ、ＩＨ）；５．４３（ｅ、ＩＨ）　：　
６．４７（ｓ、２Ｈ）　。

（ｃ）１１−シクロヘキシル−１−（３’、４’−ジヒ
ドロキシフェニル）−１１−ヒドロキシ−ウンデセ−９
Ｅ−エン−１−イン ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＯｊ、）　：０．８５−２．５５（ｍ、２ｄＨ）；３．５７−３．９
５（ｍ、ＩＨ）；５．１０−５．８０（ｍ、３Ｈ）；６
．Ｌ５（ｓ、ＩＨ）；６．４７−６．８３（ｍ、３Ｈ）及びこれから例９に準じて水素化して（ｄ）１１−シクロヘキシル−１−（３’；ａ’−ジヒ
ドロキシフェニル）−１１−ヒドロキシ−ウンデカ−ｉ
Ｚ、９に一ジエン； ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ５）　：０．８５−２．４５（ｍ、２３Ｈ）；　３．５０−３．
８３（ｍ、ＩＨ）；５．０５−６．８０（ｍ、７Ｈ）。

（ｅ）１−（４’−ヒドロキシ−５′−メトキシ−３′
−メトキシカルボニル−フェニル）−１１−ヒドロキシ
−ウンデカ−１，ｑ−シイｙ　；’Ｈ−ＮＭＲ（ＣｊＤ
Ｃ１５）　：１．２３−２．５３（ｍ、１２Ｈ）；３．８０（ａ、３
Ｈ）；３．８７（ｓ、３Ｂ）；３．９３−４．２３（ｍ
、２Ｈ）；６．６０−６．８３（ｄ−ＩＨ）；７．１０
−７．３３（ｄ、ＩＨ）：１０．６０（ｓ、ＩＨ）。

例２３２−プロピン−１−オール２．９ゴ、ｔ−ブチルジフェ
ニルクロルシラン１５−６ｄ及Ｕイミダゾール４．１ｇ
ｉ例１４Ｑと同様に反応させる。粗生成物をシリカゲル
６０　（０，０６５〜０．２０ＣＩｍ）’ｅ介して石油
エーテル／ジイソプロピルエーテル（２０：１）でクロ
マトクラフィー分離して、５５〜５８℃で融解する結晶
形で目的化合物１３．３ｇが得られる。

’Ｈ−ＭＭＲ（ＯＤＯｌ、）　：１．０７（ｓ、９Ｈ）：２．３０−２．４３（ｔ、ＩＨ
）；ａ、２０−４．３７（ｄ、２Ｈ）；７．１５−７．
７５（ｍ、１０Ｈ）。

例５ｅに準じて処理し、例２５ａからの生成物７．３６
．ｐ％ｎ−ブチルリチウム溶液１５．６３Ｍ、１．７−
ジプロムヘブタン１２．８ｍ及び無水へキサメチルリン
酸トリアミド２２ｍ／の使用下でｎ−ヘキサン／ドルオ
ール（３：１）でカラムクロマトグラフィー分離した後
、目的化合物６．９６９が得られる。

’Ｂ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）　：１．０７（ｓ、９Ｈ）：１．１０−２．２７（ｍ、１２
Ｈ）；３．２０−３．５０（ｔ、２Ｈ）　；４．１７−
４．５５（ｍ、２Ｈ）　ニア、１７−７．７５（ｍ、１
０Ｈ）。

（ｃ）（１０−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシン
無水アセトニトリル５６ｒｄ中に例２３１）からの生成
物５．６６　ｇ及びトリフェニルホスフィン３．４５９
を含有する溶液を６日間還流加熱する。次いで減圧で蒸
発し、残留物ｔ−５回ジエチルエーテルで振とうし、五
酸化リンを介して乾燥する。吸湿性固体の形で目的化合
物７．４４　、ｐ　ｔ−生じる。

’Ｈ−ＭＭＲ（ＯＤＯｌ、）　：１．０７　（ｓ、９１ｉ）　：　１．０５−１．８３（
ｍ、１０Ｈ）　：１．８５−２．１５（ｍ、２Ｈ）：３
．４０（，９５（ｍ、２Ｈ）：４．１０−４．：５０（
ｍ、２Ｈ）；７．００−７．８７（ｍ、２５Ｈ）。

無水ジメチルスルホキシド４０ゴ及び無水テトラヒドロ
７ラン８０１１１１中に例２３ｃからの生成物５．５０
９を含有する溶液に一１０℃で撹拌及び乾燥窒素の導入
下一部ずつｎ−ブチルリチウム溶液４．７１１Ｌｔｔ−
加える。１５分後撹拌し、無水テトラヒドロフラン５ｄ
中に３１４−ビス−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ
）−ベンズアルデヒドｉ、８４．ｌｉｔを含有する溶液
ｆ！：滴下する。−１０℃で１時開撹拌した後室温に加
熱し、更に４時間抜飽和塩化アンモニウム溶液２０ゴを
加える。後処理（例５ｅに準じて）で得られる粗生成物
全石油エーテル／ドルオール（８：１）でカラムクロマ
トグラフィー分離して′ｆＩＩ製する。この場合目的化
合物Ｌ９４ｐが得られる。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＯＤＣ！ｔ、）　：０．２０（ｓ　、　１２Ｈ）　：　０．７０−ｔ　、５
５（ｍ、　！＋５Ｈ）　；１．９０−２．４５（ｍ、４
Ｈ）　：　４．１！−４，３０（ｍ、２Ｈ）　；４．９
０−６．２５（ｍ、２Ｈ）　：　６．５Ｑ−６，ＢＩＪ
（ｒｎ、５Ｈ）　；７、０５．−７．６５（ｍ、１０Ｈ
）。

（Ｑ）　　例２３ａで使用された３、４−ビス−（ｔ−
ブチルジメチルシリルオキシ）−ベンズアルデヒドを製
造するために、例１４ａに準じて３１４−ジヒドロキシ
ベンズアルデヒド２．１４．ｌｉｔ。

ｔ−ブチルジメチルクロルシランｓ、ａ　ｓ　ｇ及びイ
ミダゾール２．５８９を反応させ、石油エーテル／エー
テル（６：１）でクロマトグラフィー分離して結晶形で
目的化合物３．５７　、ｐが得られる。これは４４℃〜
４６℃で融解する。

１　Ｅ−ＮＭＲ（ＣＤ０ｔｓ　）　’ ０．２０（ａ、１２Ｈ）：　０．９０（ｓ、１８Ｈ）；
６．６０−７．２０（ｍ、３Ｈ）：　９１４７（ｓ、Ｉ
Ｈ月例１４ａに準じて処理し、例２３（ｌからの生成物
Ｌ５２　ｇ及びテトラヒドロフラン（１モル／１）中に
テトラ−ｎ−プチルアンモニウムフルオリドを含有する
溶液４２．８ｍｊ＋から石油エーテル／酢酸エチルエス
テル（１：１）でカラムクロマトグラフィー分離し、メ
タノール／水（６：４）でＨＰＬＯ−精製した後、目的
化合物１．２９７７が得られる。

’Ｈ−ＮＭＲ，（ＯＤＯｌ、）　：ｊ、１０−７．６７（ｍ、８Ｈ）；　１．９０−２．４
５（ｍ、５Ｈ）；４−０７−４．３０（ｍ、２Ｈ）：　
５．１５−６．８３（ｍ−７Ｈ）。

例２４２！゛例５Ｃからの生成物２．７０　ｇに例１５ａに準じて
１，６−ジブロムヘキサンと反応させ、得られた８−ブ
ロム−１−［３’−メトキシ−４′−（テトラヒドロヒ
ラニル−２１−オキシ）−フェニルツーオクト−１−イ
ンを例１５ａに準じてリチウム−アセチリド−エチレン
アミン錯体と反応させ、次いで例１６ａに準じてｎ−ヘ
キサナールと反応させ、最後に得られた１１−ヒドロキ
シ−ｔ−（＋’−メトキシー４′−（テトラヒドロピラ
ニル−２１−オキシ）−フェニル〕へキサデカ−１，９
−ジインから例５ｆに準じて保護基を離脱する。工−チ
ル／石油エーテル（１：１）で粗生成物をカラムクロマ
トグラフィー分離して純粋な目的化合物が得られる。

’　Ｈ−ＮＭＲ（ａＤａｌ、　）　：０．５６−２．５５（ｍ、２３Ｈ）　：　５．７７（ａ
３Ｈ）　：５．９７−４．４０（ｍ、　Ｉ　Ｈ）　：　
５　、４３（ｓ　、１Ｈ）　；　６．５？　−６，７７
（ｍ、　５Ｈ）。

例２５Ｓ、Ｓ−ジメトキシ−４−とド筒キシベンズアルデヒド
及Ｏｔ　−７’チルジフエニルクロルシラン並びに例１
８ａ−ｃに挙げた残りの原料及びそこに記載した処理法
の使用下で８５−８５℃で融解する結晶形で目的化合物
が得られる。

’　Ｈ−ＮＭＲ（ＯＤＯｌ、　）　：１．０７（ｓ、９Ｈ）：　２．８！ｌ（８，ＩＨ）：　
５．５５（ａ、６Ｈ）；６．４［）（ｓ、２Ｈ）：　６
．９７−７．６０（ｍ、１ｒＪＨ）。

（ｂ）１−（４’−ｔ−ブチルシフ千ニルシリルオキ例
５ｄに準じて処理し、例２５ａの生成物ｔ４．５８ＩＩ
％　ｎ−ブチルリチウム溶液２１．９ｍ、１−ブロム−
７−（テトラヒドロピラニル−２′−オキシ〕−へブタ
ン６．９８．９並びに無水ヘキサメチルリン酸トリアミ
ド５５１１１から石油エーテル／エーテル（５：１）で
カラムクロマドグ２フイ一分離した後、目的化合物１０
．２７　Ｉｌが得られる。

’Ｈ−ｙｕｘ（ａＤａｔ、）　：０．７５−１．９０（ｍ、１６Ｈ）：　１．０７（ｓ、
９ＥＩ）：２．１０−２．４７（ｍ、２ｉり；　５．０
７−３．９７（ｍ、４Ｈ）；５．３５（ｓ、６Ｈ）：　
４．５７−４．５７（ｍ、ＩＨ）；　６．３ｏ（ａ、２
Ｈ）；６．９７−７、＋５５（！Ｅ１．１０Ｈ）。

例２５１）で得られた生成物１ｏ、２２．！ｉｒ、無水
エタノ−、／Ｉ／１３０Ｍｇ及びピリジニウム−トルオ
−＃−４−スルホナー）　０．５　Ｂ　、ｐから例５ｆ
に準じて石油エーテル／酢酸エチルエステル（１：１）
でカラムクロマトグラフィー分離した後、目的化合物７
．９８１７が得られる。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＯＤＯ／：、）　：１．０７（ｓ、９Ｈ）；　１．１５−１．８０（ｍ、１
ｔＨ）；２．１０−２．５０（ｍ、２Ｈ）；　３．３３
（８，６Ｈ）；３．３５−３　、７０（ｍ、２Ｈ）　：
　６．３０（ｅ、２Ｈ）　：６．９７−７．６５（ｍ、
１０Ｈ）。

無水ジクロルメタン２２．５Ｍ中で例２５ｃで得られた
生成物１．２０　ｇｆ金含有る溶液を室温で撹拌及び乾
燥窒素の導入下に水不含酢酸ナトリウム０．５７．９と
反応させ、その後一部ずつピリジニウムークロロクロマ
ート０．７５９を加える。反応は約２時間抜終了する。

（Ｄｏ：石油エーテル／エーテル−１：１）。

ろ過し、ろ液を約２　ｒｘｌの容量に蒸発し、石油エー
テル／エーテル（５：２）でクロマトグラフィー分離す
る。この際目的化合物０．８７１が得られる。

’　Ｈ−ＮＭＲ（Ｃ＋ＤＯｔ、　）　：１．０７（ｓ、
９Ｈ）：　１．１５−１．１３５（ｍ、８Ｈ）；２．１
０−２．５７（ｍ、４Ｈ）：　　３．３３（ｓ、６ｆｌ
Ｔ）：　　６−５０（ｓ、２Ｈ）；６．９７−７．６７
（ｍ、１０Ｈ）：　９．５７−９．７０（ｔ、ＩＨ）。

無水テトラヒドロフラン１５ｍＪ中に（２−シクロヘキ
シル−２−オキソエチル）−Ｖン酸ジメチルエステルｏ
、ａ　ｓ　、ｐを含有する溶液に攪拌及び乾燥窒素の導
入下ｎ−ブチルリチウム溶液１．１５１Ａｌｔ−内部温
度が５℃以下に保たれる様に滴下加える。１５分後攪拌
し、次いで同温度で無水１，２−ジメトキシエタン乙５
ｄ中に例２５ｄ　（Ｄ生成物０．８５．９　ｆｃ金含有
る溶ｉ１に滴下加える。反応混合物を更ＶＣ２時間撹拌
する。この際室温に加熱し、次いで飽和塩化アンモニウ
ムを刃口え、例５θに準じて後処理する。粗生成物を石
油エーテル／エーテル（５：１）でカラムクロマトグラ
フィー分離して目的化合物０．７８　、ｐが得られる。

’　Ｈ−ＮＭＲ（ＯＤＯｌ、　）　：０．９０−２．５０（ｍ、２３Ｈ）；　１．０７（ｓ、
９Ｊ：　３．３３（ａ、６Ｈ月５．８５−６．９５（ｍ
、２Ｈ）；　６．！ｔｏ（８，２Ｈ）ニア、００−７．
６７（ｍ、１０Ｈ）　。

例１５Ｃに準じて処理し、ホウ化水素ナトリウム０．０
４９９とメタノール（０１４モル／ｊ）中に塩化セリウ
ム（わを含有する溶液５１１１中Ｏ例２５ａからの生成
物０．７４．９とから石油エーテル／エーテル（２：１
）で力２ムクロマトグラフイー分離した後、目的化合物
０．７０ｇが得られる。

’　Ｈ−ＮＭＲ（ＯＤＯｌ５）　：０．８０−２．４５（ｍ、２４Ｈ）　：　１．０７（ａ
、９Ｈ）　：５．５３（ａ、６Ｈ）：　５．５５０−１
１３５（、ＩＨ）：５．０５−５．６０（ｍ、２Ｈ）：
　６ｊＯ（ｓ、２Ｈ）：６．９７−７．６７（ｍ、１０
Ｈ）。

例１４ｄＶｃ準じて処理する。しかし室温で処理し、例
２５ｆからの生成物０．６４１７とテトラヒドロフラン
中にテトラ−ｎ−プチルアンモニウムフルオリドを含有
する溶液５−とから石油エーテル／酢２エチルエステル
（３：２）でカラムクロマドグ２フイ一分離した後、目
的化合物０．３６９が得られる。

’　Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ０．５３）　：０．７５−２．５３（ｍ、２４Ｈ）：　３．５５−３．
９０（ｍ、ＩＨ）：３．８０（ｓ、６Ｈ）；　５．０７
−５．７０（ｍ、３Ｈ）：　（５１４７（Ｓ、２Ｈ）。

例２６例２５ａからの生成物８．８７９％　ｎ−ブチルリチウ
ム溶液１８．８プ、１−ブロム−７−（テトラヒドロピ
ラニル−２′−オキシ）−へブタン６．７５９及び無水
へキサメチルリン酸トリアミド２８．５１ｍの使用下で
例５ｄに準じて１−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキ
シ）−１０−（テトラヒドロピラニル−２１−オキシ）
−デモ−２−イン８．９２９が得られ、これから例５ｆ
に準じて保護基を離脱する。次いで得うした１−（ｔ−
ブチルジフェニルシリルオキシ）−１０−ヒド口上シ−
グセ−２−イン金例２５（Ｌ　Ｋ準じて酸化して目的化
合物となす。これを石油エーテル／エーテル（２二１）
でクロマトグラフィー分離して梢製する。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＯＤＯｌ３）　：０．０７（ｓ、９Ｈ）：　１．１０−１．７７（ｍ、８
Ｈ）：１．９３−２．５４（ｍ、４Ｈ）：　４．１０−
４．２７（ｔ、２Ｈ）；７．０５−７．６３（ｍ、１０
Ｈ）；　９．４０−９．５５（ｔ、ＩＨ）。

無水テトラヒドロ７　、Ｐ　：／　８　ｍ中に３１４−
ジメトキシベンジルトリフェニルホスホニウムクロリド
１，５７１，９ｔ−含有する懸濁液に２〜５℃で撹拌及
び乾燥窒素の導入下一部ずつカリウム−１−ブチラート
０．３９２．ｊｉｌ′ｊｋ加える。

３０分撹拌し、次いで５分以内で無水テトラヒドロ７ラ
ン３ｄ中にｇｉＩＵ２６ａからの生成物０．８４１９′
ｔ−含有する溶液を滴下加え、更に６０分後酢酸エチル
エステル約１５ｍ／で希釈する。混合物を塩化アンモニ
ウム又は塩化ナトリウムの飽和溶液でそのたび毎１回洗
滌し、硫酸ナトリウムを介して乾燥し、蒸発する。

エーテル／石油エーテル（１：１０）でカラムクロマト
グラフイー分離した後、目的化合物０．６９８．９が得
られる。

’　Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ１５）　：０．１２−２．４３（ｍ、２１ｊ（）　５．７７（ｅ、
６Ｈ）；４．０５−４．２３（ｍ、２）１）；　５．１
１−６．７：５（ｍ。５Ｈ）：６．９１−７．６７（ｍ
、１０１１）　。

例１４１）に準じて処理し、例２６ｂからの生成物Ｑ、
４５２　ｌＩとテトラヒドロフラン中にテトラ−ｎ−プ
チルーアンモニウムフルオリドを含有する溶液１．２６
ｍ１とからエーテル／石油エーテル（２：１）でカラム
クロマトグラフィー分離した後、目的化合物０．２２５
９が得られる。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣｊＤＯｌ、）　：１．１３−２．５１　（ｍ、　１２Ｈ）　：　５．８０
（８，６Ｈ）：３．９４−４．２４（ｍ、２１１１）　
；　５．１０−６．３７（ｍ、　２Ｈ）　：６．４３−
６．７３（ｍ、３Ｈ）。

目的化合物の合成に生じる異性体混合物をメタノール／
水（７：５）でＨＰＬＣすることＫよって１３又は１２
〜異性体の収得上分離する。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ、）　：１．１０−２．５０（ｍ、１２Ｈ）：　３．７３（ｓｌ
５）：３．７７（ｅＪＨ）；　５．８７−４．２７（ｍ
、２Ｈ）；５．５５−６．３３（ｍ、２Ｈ，Ｊ：　１５
Ｈｚ）：６．４０−６．７５（ｍ、５Ｈ）　。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｔ、　）　：１．１０−２．５０（ｍ、１２Ｈ）；　５．７３（８，
６Ｅ１）：５．９０−４．２０（ｍ、２Ｈ）：　５．１
０−６．３０（ｍ、２Ｈ，５Ｊ：１１Ｈｚ）：６．３７
−６．７０（ｍ、ｉ）。

例２７ニルシリルオキシ）　−ｓ′、ｓｌ−ジメトキシフエ無
水ジクロルメタン２５０ｒｔｔｌ中に例２５ｃからの生
成物６．１１　ｇ及びトリフェニルホスフィン５．５３
　、ｐを含有する溶液に０℃で撹拌及び乾燥窒素の導入
下一部づつテトラブロムメタン６．７４　ｇを加える。

２時間の撹拌後、混合物を減圧で蒸発し、残留物に石油
エーテル２４０ｍ及びエーテル１２１を加える。−過し
、Ｆ液を蒸発し、残留物を石油エーテル／エーテル（２
０：　１　）でカラムクロマトグラフィー分離してｍｍ
する。この際目的化合物６．４７　ｇが得られる。

’　Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ（Ｊ　、　）　：１．０７（ａ、
９Ｈ）；１．２０−２．０３（ｍ、１０Ｈ）；２．１５
−２．５０（ｍ、２Ｈ）；　３．１７−３．４７（ｍ、
２Ｈ）；５．５５（ｅ　、６Ｈ）　；　６　ｊｏ（ｓ　
、２Ｈ）　；　７．００−７．６５（ｍ、１０Ｊ　。

例１４ｃに記載した条件下でグリコールアル７’と）’
５．１５．ｊｉｌ及びｔ−ブチルジフェニルクロルシラ
ン２６．７８　Ｍをイミダゾール７．６１Ｊ及び無水ジ
メチルホルムアミド２６ｍｊの存在下に反応させエーテ
ル／石油エーテル（１：２）でカラムクロマドグ、９フ
イ一分離した後、目的化合物２１，２６９が得られる。

’Ｆｉ−ＮＭＲ（ＣＤＯｅ、　）　：１．１０（ｓ、９Ｈ）；４．０７（ｄ、２Ｈ）；６．７
３−７．５６（ｍ、１０Ｈ）；９．３０（ｔ、ＩＨ）。

例２７ａからの生成物６．５８９及びトリフェニルホス
フィン３，１３．９を例２３ｃに準じて反応させ、次い
で得られた生成物３．４２９とｎ−ブチルリチウム溶液
２．５ｍｌ及び例２７１）で製造された生成物０．９０
９とを例２３ｄに準じて反応させる。石油エーテＡ／／
エーテル（２０：１）でカラムクロマトグラフィー分離
後、目的化合物１，７４．９が得られる。

＋Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、　）　：０．７５−２．４５（ｍ、３０Ｈ）；５．３３（ｓ、６
Ｈ）；４．０５−４．２５（ｍ、２Ｈ）；５．１３−５
．６３（ｍ、２Ｈ）；６　ｊＯ（ｓ　、２Ｈ）　；　６
．９７−７．６７（ｍ、２ｏＨ）　。

例２７ｃで得られた生成物１．７１ｇからテトラヒドロ
フラン（１モル／ｌ）中にテトラ−ｎ−ブチＡ／アンモ
ニウムクロリドを含有する溶液１２．９！Ｒ１で例１４
ａに準じて保護基を離脱することによって石油エーテル
／子七トン（１：１）でカラムクロマトグラフィー分離
した後に７４〜７６℃で融解する目的化合物０．６２５
　ｇが得られる。

’　Ｈ−ＮＭＲ（ＯＤＯｇ　、　）　：０．９５−２．
５０（ｍ、１　ｉ）　；　Ｓ　、８Ｑ（８，６Ｈ）　；
３．９３−４．２３（ｍ、２Ｈ）　；　５．１５−５．
７［１（ｍ、ｉ）　；６．５０（８，２Ｈ）　。

Claims

【特許請求の範囲】（１）一般式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中Ａ及びＢは同一又は相異なり、夫々 −Ｃ≡Ｃ−、シス−ＣＨ＝ＣＨ−又はトランス−ＣＨ＝
ＣＨ−なる群より選ばれた一つを示し、Ｒ＿１は水素原子又は炭素原子数１〜６の直鎖状アルキ
ル基、５〜７員環状シクロアルキル基又は式−（ＣＨ＿２）ｍ−Ｏ−Ｒ＿７（式中ｍは
１、２又は３の数、Ｒ＿７はメチル基又はエチル基を示
す。）なる基、又は式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｘは一価の結合、−ＣＨ＿２−基又は−ＣＨ＿２
Ｏ−基を、Ｒ＿８は水素−、フルオル−又はクロル原子
又はメチル−、メトキシ− 又はトリフルオルメチル基、ｎは１又は２の数を示す。）なる基を示し、Ｒ＿２は水素原子、メチル基又はエチル基であり、Ｒ＿３は水素原子又はアセチル−又はプロピオニル基で
あり、Ｒ＿４は水素原子、アセチル−又はプロピオニル基又は
炭素原子数１〜４の直鎖状又は分枝状アルキル基Ｒ＿９であり、Ｒ＿５は式−ＣＯＯＲ＿１＿０（式中Ｒ＿１＿０は水素
原子、薬学的に相容な、特に一価のカチオン、炭素原子数１〜６の直鎖状又は分枝状アルキル基又は基−（ＣＨ＿２）２−Ｎ〔（ＣＨ＿２）＿ｐ
−ＣＨ３〕２（式中ｐは０又は１〜３の数を示す。）な
る基、並びにこの塩基性エステルと酸との薬学的に相容な塩を、あるいは式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＿１＿１及びＲ＿１＿２は同一又は相異なり、
水素原子、炭素原子数１〜６の直鎖状又は分枝状アルキル基Ｒ＿９又は２−ヒドロキシエチル基
を示す又はこれらの残基の一つはヒドロキシル基、もう一つは水素原子を示し、或いはＲ＿１＿１及びＲ＿１＿２は一緒になっ
て−（ＣＨ＿２）＿ｑ−なる基（式中ｑは４、５又は６
の数を示す。）である。）なる基を、あるいは式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＿１＿３は水素原子、−（ＣＨ＿２）ｐ−ＣＨ
＿３、カルボキシメチル−、アセチル−又はプロピオニル基を示し、ｐはそれぞれ上述の意味を有する。）なる基、あるいは式 −ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ＿２）ｒ−Ｎ（ＣＨ＿３）２（式
中ｒは２又は３の数を示す。）なる基及びこれと酸との薬学的に相容な塩、あるいは式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｙは酸素原子又は▲数式、化学式、表等がありま
す▼なる基を示す。）なる基及び場合によりこれと酸との薬学的に相容な塩を示し、あるいはニトリル残基又はヒドロキシ−、アセチルオキシ−又はプロピオニルオキシ基、アルコキシ基ＯＲ＿９（Ｒ＿９は上述の意味を有する。）又は−ＯＲ＿４と一緒になって− メチレンジオキシ基であり、Ｒ＿６は水素原子、ヒドロキシ−、アセチルオキシ−又
はプロピオニルオキシ基、アルコキシ基ＯＲ＿９（Ｒ＿９は上述の意味を有する。）で
ある。〕なる新規フェノール誘導体。（２）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＿１ないしＲ＿３並びにＲ＿５及びＲ＿６は特
許請求の範囲第１項に於けると同様な意味を有する。）なる新規フェノール誘導体。（３）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I ″ （式中Ｒ＿１ないしＲ＿３並びにＲ＿５及びＲ＿６は特
許請求の範囲第１項に於けると同様な意味を有する。）なる新規フェノール誘導体。（４）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I ″′ （式中Ｒ＿１ないしＲ＿３並びにＲ＿５、Ｒ＿６及びＡ
は特許請求の範囲第１項に於けると同様な意味を有する。）なる新規フェノール誘導体。（５）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＿１、Ｒ＿４〜Ｒ＿６Ａ及びＢは特許請求の範
囲第１項に於けると同様な意味を有する。）なる新規フェノール誘導体。（６）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＿１は水素原子、炭素原子数１〜６のアルキル
基又はフェニル−又はシクロヘキシル基を、Ｒ＿４ないしＲ＿６は特許請求の範囲第１項
に於けると同様な意味を有する。）なる新規フェノール誘導体。（７）Ｒ＿６は水素原子又はメトキシ基を示す特許請求
の範囲第１項ないし第６項のいずれかに記載した新規フ
ェノール誘導体。（８）Ｒ＿５は −ＯＨ、−ＯＲ＿９、▲数式、化学式、表等があります
▼、▲数式、化学式、表等があります▼ 又は▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＿９、Ｒ＿１＿１〜Ｒ＿１＿３、ｐ及びＹは特
許請求の範囲第１項に於けると同様な意味を有する。）
なる群から選ばれた一つを示す特許請求の範囲第１項な
いし第７項のいずれかに記載した新規フェノール誘導体
。（９）Ｒ＿５は−ＯＨ、−ＯＣＨ＿３又は▲数式、化学
式、表等があります▼なる群から選ばれた１つを示す特
許請求の範囲第１項ないし第８項のいずれかに記載した
新規フェノール誘導体。（１０）有効物質として少なくとも１個の一般式 I ▲
数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中Ａ及びＢは同一又は相異なり、夫々 −Ｃ≡Ｃ−、シス−ＣＨ＝ＣＨ−又はトランス−ＣＨ＝
ＣＨ−なる群より選ばれた１つを示し、Ｒ＿１は水素原子又は炭素原子数１〜６の直鎖状アルキ
ル基、５〜７員環状シクロアルキル基又は式−（ＣＨ＿２）＿ｍ−Ｏ−Ｒ＿７（式中ｍ
は１、２又は３の数、Ｒ＿７はメチル基又はエチル基を
示す。）なる基、又は式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｘは一価の結合、−ＣＨ＿２−基又は−ＣＨ＿２
Ｏ−基を、Ｒ＿８は水素−、フルオル−又はクロル原子
又はメチル−、メトキシ− 又はトリフルオルメチル基、ｎは１又は２の数を示す。）なる基を示し、Ｒ＿２は水素原子、メチル基又はエチル基であり、Ｒ＿３は水素原子又はアセチル−又はプロピオニル基で
あり、Ｒ＿４は水素原子、アセチル−又はプロピオニル基又は
炭素原子数１〜４の直鎖状又は分枝状アルキル基Ｒ＿９であり、Ｒ＿５は式−ＣＯＯＲ＿１＿０（式中Ｒ＿１＿０は水素
原子、薬学的に相容な、特に一価のカチオン、炭素原子数１〜６の直鎖状又は分枝状アルキル基又は基−（ＣＨ＿２）＿２−Ｎ〔（ＣＨ＿２）＿
ｐ−ＣＨ＿３〕２（式中ｐは０又は１〜３の数を示す。）なる基、並びにこの塩基性エステルと酸との薬学的に相容な塩を、あるいは式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＿１＿１及びＲ＿１＿２は同一又は相異なり、
水素原子、炭素原子数１〜６の直鎖状又は分枝状アルキル基Ｒ＿９又は２−ヒドロキシエチル基を示
す又はこれらの残基の一つはヒドロキシル基、もう一つは水素原子を示し、或いはＲ＿１＿１及びＲ＿１＿２は一緒になって−（Ｃ
Ｈ＿２）ｑ−なる基（式中ｑは４、５又は６の数を示す
。）である。）なる基を、あるいは式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＿１＿３は水素原子、−（ＣＨ＿２）＿ｐ−Ｃ
Ｈ＿３、カルボキシメチル−、アセチル−又はプロピオニル基を示し、ｐはそれぞれ上述の意味を有する。）なる基、あるいは式−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ＿２）＿ｒ−Ｎ（ＣＨ＿３）＿
２（式中には２又は３の数を示す。）なる基及びこれと酸との薬学的に相容な塩、あるいは式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｙは酸素原子又は▲数式、化学式、表等がありま
す▼なる基を示す。）なる基及び場合によりこれと酸との薬学的に相容な塩を示し、あるいはニトリル残基又はヒドロキシ−、アセチルオキシ−又はプロピオニルオキシ基、アルコキシ基ＯＲ＿９（Ｒ＿９は上述の意味を有する。）
又は−ＯＲ＿４と一緒になって−メチレンジオキシ基であり、Ｒ＿６は水素原子、ヒドロキシ−、アセチルオキシ−又
はプロピオニルオキシ基、アルコキシ基ＯＲ＿９（Ｒ＿９は上述の意味を有する。）である
。〕なる新規フェノール誘導体を含有する医薬。（１１）有効物質として１回の薬用量あたりフェノール
誘導体０．０１ないし５０ｍｇを含有する特許請求の範
囲第１０項記載した医薬。（１２）非経口投与に適し、フェノール誘導体０．０１
ないし１０ｍｇを含有する特許請求の範囲第１０項及び
第１１項に記載した医薬。（１３）経口投与に適し、フェノール誘導体０．１ない
し５０ｍｇを含有する特許請求の範囲第１０項または第
１１項に記載した医薬。（１４）錠剤、糖衣丸またはカプセルの形で、場合によ
り有効物質遊離遅延剤と共に存在する特許請求の範囲第
１３項に記載した経口投与のための医薬。（１５）フェノール誘導体の鼻内、口腔又は経口投与の
ためにスプレー形態である特許請求の範囲第１０項に記
載した医薬。（１６）経皮的投与のために皮膚上に塗布すべき、溶解
された形のフェノール誘導体を、好ましくは皮膚浸透促
進剤の添加下に含有する貯蔵体（Ｒｅｓｅｒｖｏｉｒ）
からなる医薬。（１７）一般式 I ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ〔式中Ａ及びＢは同一又は相異なり、夫々 −Ｃ≡Ｃ−、シス−ＣＨ＝ＣＨ−又はトランス−ＣＨ＝
ＣＨ−なる群より選ばれた一つを示し、Ｒ＿１は水素原
子又は炭素原子数１〜６の直鎖状アルキル基、５〜７員
環状シクロアルキル基又は式−（ＣＨ＿２）＿ｍ−Ｏ−Ｒ＿７（式中ｍ
は１、２又は３の数、Ｒ＿７はメチル基又はエチル基を
示す。）なる基、又は式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｘは一価の結合、−ＣＨ＿２−基又は一ＣＨ＿２
Ｏ−基を、Ｒ＿８は水素−、フルオル−又はクロル原子
又はメチル−、メトキシ −又はトリフルオルメチル基、ｎは１又は２の数を示す。）なる基を示し、Ｒ＿２は水素原子、メチル基又はエチル基であり、Ｒ＿３は水素原子又はアセチル−又はプロピオニル基で
あり、Ｒ＿４は水素原子、アセチル−又はプロピオニル基又は
炭素原子数１〜４の直鎖状又は分枝状アルキル基Ｒ＿９であり、Ｒ＿５は式−ＣＯＯＲ＿１＿０（式中Ｒ＿１＿０は水素
原子、薬学的に相容な、特に一価のカチオン、炭素原子数１〜６の直鎖状又は分枝状アルキル基又は基−（ＣＨ＿２）＿２−Ｎ〔（ＣＨ＿２）＿
ｐ−ＣＨ＿３〕２（式中ｐは０又は１〜３の数を示す。）なる基、並びにこの塩基性エステルと酸との薬学的に相容な塩を、あるいは式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＿１＿１及びＲ＿１＿２は同一又は相異なり、
水素原子、炭素原子数１〜６の直鎖状又は分枝状アルキル基Ｒ＿９又は２−ヒドロキシエチル基
を示す又はこれらの残基の一つはヒドロキシル基、もう一つは水素原子を示し、或いはＲ＿１＿１及びＲ＿１＿２は一緒にな
って−（ＣＨ＿２）＿ｑ−なる基（式中ｑは４、５又は
６の数を示す）である。）なる基を、あるいは ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＿１＿３は水素原子、−（ＣＨ＿２）＿ｐ−Ｃ
Ｈ＿３、カルボキシメチル−、アセチル−又はプロピオニル基を示し、ｐはそれぞれ上述の意味を有する。）なる基、あるいは式−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ＿２）＿ｒ−Ｎ（ＣＨ＿３）＿
２（式中Ｒ＿は２又は３の数を示す。）なる基及びこれ
と酸との薬学的に相容な塩、あるいは式▲数式、化学式
、表等があります▼ （式中Ｙは酸素原子又は▲数式、化学式、表等がありま
す▼なる基を示す。）なる基及び場合によりこれと酸との薬学的に
相容な塩を示し、あるいはニトリル残基又はヒドロキシ−、アセチルオキシ−又はプロピオニルオキシ基、アルコキシ基ＯＲ＿９（Ｒ＿９は
上述の意味を有する。）又は− ＯＲ＿４と一緒になって−メチレンジオキシ基であり、Ｒ＿６は水素原子、ヒドロキシ−アセチルオキシ−又は
プロピオニルオキシ基、アルコキシ基ＯＲ＿９（Ｒ＿９は上述の意味を有する。）であ
る。〕なる新規フェノール誘導体を製造するにあたり、（Ａ）
一般式II ▲数式、化学式、表等があります▼II （式中Ａ、Ｂ、Ｒ＿１及びＲ＿２は一般式 I に於ける
と同様な意味を有し、Ｒ＿１＿４はアルキル基Ｒ＿９又
は穏やかな条件下で離脱しうる保護基であり、Ｒ＿１＿
５は基ＯＲ＿１＿４である又はＲ＿５と同様な意味を有
する。但しその際Ｒ＿１＿０はカチオンであることがで
きず、Ｒ＿５中に場合により存在する塩基性基は塩の形
で存在できず、又はＲ＿１＿５は基ＯＲ＿１＿４と一緒に
なってメチレンジオキシ基を示す。Ｒ＿１＿６は水素原
子又はＲ＿９又はＯＲ＿１＿４のうちの一つを示し、Ｒ
＿１＿７は穏やかな条件下で離脱しうる保護基である。）なる化合物を（１）式III ▲数式、化学式、表等があります▼III （式中Ｒ＿１、Ｒ＿２及びＲ＿１＿７は上述の意味を有
し、Ｍｅはリチウム−、ナトリウム−、又はカリウム原子あるいは−ＭｇＢｒ又は−ＭｇＩなる残基の
一つを示す。）なる化合物と式IV ▲数式、化学式、表等があります▼IV （式中Ｂ及びＲ＿１＿４〜Ｒ＿１＿６は上述の意味を有
し、Ｒ＿１＿８はブロム−又はヨード原子を示す。）なる化合物とを約−８０〜＋７５℃の温度で、不活性、非プロトン性溶剤中、場合により触媒量の銅塩の存在下に反応させることによって、あるいは（２）式IVなる化合物（式中Ｒ＿１＿５は基ＯＲ＿１＿
４を示す。）と式IIIａ ▲数式、化学式、表等があります▼IIIａ（式中Ｒ＿１、Ｒ＿２及びＲ＿１＿７は上述の意味を有
し、Ｍｅ′はリチウム−、ナトリウム−又はカリウム原子を示す。）なる化合物とを液状アンモニア中で約−８０℃〜−３５
℃の温度で反応させることによって、あるいは（３）式Ｖ ▲数式、化学式、表等があります▼Ｖ（式中Ａ、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿１＿７及びＲ＿１＿８
は上述と同様な意味を有する。）なる化合物と式VI ▲数式、化学式、表等があります▼VI （式中Ｒ＿１＿４〜Ｒ＿１＿６は上述の意味を有し、Ｍ
ｅ″は上記定義された基Ｍｅ又はＭｅ′のうちの一つを
示す。）なる化合物とを前記１又は２の条件下で反応させることによって、あるいは（４）（式IIなる化合物において基Ａが基−ＣＨ＝ＣＨ
−を示す場合）（ｉ）式VII ▲数式、化学式、表等があります▼VII （式中Ｒ＿１、Ｒ＿２及びＲ＿１＿７は上述の意味を有
し、Ｒ＿１＿９はクロル−、ブロム−又はヨード原子を示す。）なる化合物を不活性溶剤中で水不含の強塩基で処理し、ＨＲ＿１＿９の離脱によって形成され
たホスホランと式VIII ▲数式、化学式、表等があります▼VIII （式中Ｂ及びＲ＿１＿４〜Ｒ＿１＿６は上述の意味を有
する。）なるアルデヒドとを約−８０℃〜＋３０ ℃の温度で反応させることによって、あるいは（ｉｉ）式IX ▲数式、化学式、表等があります▼IX （式中Ｂ、Ｒ＿１＿４〜Ｒ＿１＿６及びＲ＿１＿９は上
述の意味を有する。）なる化合物に塩基を作用させることによってＨＲ＿１＿９−離脱下に形成されたホスホランと
式Ｘ ▲数式、化学式、表等があります▼Ｘ（式中Ｒ＿１、Ｒ＿２及びＲ＿１＿７は上述の意味を有
する。）なるアルデヒドとを約−８０℃〜＋３０ ℃の温度で不活性溶剤中で反応させることによって、あるいは（５）（式IIなる化合物において基Ｂは−ＣＨ＝ＣＨ−
を示す場合）（１）式Ｘ I ▲数式、化学式、表等があります▼Ｘ I （式中Ａ、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿１＿７及びＲ＿１＿９
は上述の意味を有する。）なる化合物から塩基の作用及びＨＲ＿１＿９−離脱によ
って形成されたホスホランを式ＸII ▲数式、化学式、表等があります▼ＸII （式中Ｒ＿１＿４〜Ｒ＿１＿６は上述の意味を有する。）なるアルデヒドとを約−８０℃〜＋３０ ℃の温度で不活性溶剤中で反応させることによって、あるいは（ｉｉ）式ＸIII ▲数式、化学式、表等があります▼ＸIII （式中Ｒ＿１＿４〜Ｒ＿１＿６及びＲ＿１＿９は上述の
意味を有する。）なる化合物に塩基を作用させることによって、得られたホスホランと式ＸIV ▲数式、化学式、表等があります▼ＸIV （式中Ａ、Ｒ＿１、Ｒ＿２及びＲ＿１＿７は上述と同様
な意味を有する。）なるアルデヒドとを約−８０℃〜＋３０ ℃の温度で不活性溶剤の存在下で反応させることによって、製造し、得られた式IIなる化合物から公知の方法でＲ＿１＿４〜Ｒ＿１＿７中に含有される保
護基を離脱し、場合により−残基Ｒ＿３及びＲ＿４又はＲ＿５及びＲ＿６のうちの少なく
とも一個はアセチル−又はプロピオニル基である又はこれを含有しなければならないとき−アセチル−又はプロピオニル基−又は数個を導入する、あるいは（Ｂ）式ＸＶ ▲数式、化学式、表等があります▼ＸＶ（式中Ａ、Ｒ＿１及びＲ＿２は上述の意味を有し、Ｒ＿
２＿０は水素原子を示し又はＲ＿１＿７と同様な意味を
有する。）なる化合物を約−１０℃〜＋８０℃で液状第二又は第三アミン及び触媒量の錯体パラジウム触媒並びに場合により触媒量のヨウ化銅（ I ）の存在下約０℃〜７５℃で式ＸVI▲数式、
化学式、表等があります▼ＸVI （式中Ｒ＿１＿６は上述の意味を有し、Ｒ＿２＿１は水
素原子、アルキル基Ｒ＿９又は穏やかな条件下で離脱し
うる保護基を示し、Ｒ＿２＿２は基ＯＲ＿２＿１を示し
又はＲ＿５と同様な意味を有する。ただしその際Ｒ＿１
＿０はカチオンであることができず、Ｒ＿５中に場合に
より存在する塩基性基は塩の形で存在できず、又はＲ＿
２＿２は基ＯＲ＿２＿１と一緒になって、メチレンジオ
キシ基を示し、Ｒ＿２＿３はＲ＿１＿６と同様な意味を
有する又はヒドロキシル基を示す。）なる化合物と反応させ、式ＸVIII ▲数式、化学式、表等があります▼ＸVII なる得られた化合物から場合によりＲ＿２＿０〜Ｒ＿２
＿３中に含有される保護基を離脱し、場合により−残基
Ｒ＿３及びＲ＿４又はＲ＿５及びＲ＿６のうちの少なく
とも一個はアセチル−又はプロピオニル基である又はこれを含有しなければならないとき−アセチル−又はプロピオニル基−又は数個を導入する、あるいは（Ｃ）式ＸVIII ▲数式、化学式、表等があります▼ＸVIII （式中Ｍｅ、Ｂ及びＲ＿１＿４〜Ｒ＿１＿６は上述の意
味を有する。）なる化合物と約−８０℃〜＋３０℃の温度で不活性溶剤の存在下で式ＸIX ▲数式、化学式、表等があります▼ＸIX （式中Ｒ＿１及びＲ＿２は上述の意味を有する。）なる
化合物とを反応させて式ＸＸ ▲数式、化学式、表等があります▼ＸＸ（式中Ａ、Ｂ、Ｒ＿１、Ｒ＿２及びＲ＿１＿４〜Ｒ＿１
＿６は上述の意味を有する。）なる化合物となし、反応生成物から場合によりＲ＿１＿４〜Ｒ＿１＿６中に含有される保護基を離
脱し並びに−残基Ｒ＿３及びＲ＿４又はＲ＿５及びＲ＿
６のうちの少なくとも一個はアセチル−又はプロピオニル基である又はこれを含有しなければならないとき−アセチル−又はプロピオニル基−又は数個を導入する、あるいは（Ｄ）式ＸＸ I ▲数式、化学式、表等があります▼ＸＸ I （式中Ａ、Ｂ及びＲ＿１＿４〜Ｒ＿１＿６は上述の意味
を有し、Ｒ＿１′は水素原子以外のＲ＿１と同様な意味
を有する。）なる化合物を（１）式ＸＸII ▲数式、化学式、表等があります▼ＸＸ I （式中ｐ及びＲ＿１′は上述の意味を有する。）なる化
合物を不活性溶剤中で水不含塩基で処理し、次いで式VIIIなる化合物と約− １０℃〜＋３５℃の温度で反応させることによって、あるいは（２）式ＸＸIII ▲数式、化学式、表等があります▼ＸＸIII （式中Ｂ及びＲ＿１＿４〜Ｒ＿１＿６は上述の意味を有
する。）なる化合物を約＋８０℃以上で沸騰する第三アミン及び触媒量の錯体パラジウム触媒並びに触媒量のヨウ化銅の存在下で約０℃〜７５℃で式ＸＸIV ▲数式、化学式、表等があります▼ＸＸIV （式中Ｒ＿１′及びＲ＿１＿９は上述の意味を有する。）なる化合物と反応させることによって、製造し、この式ＸＸ I なる化合物をホウ化水素金属で還元又は式Ｒ＿２′−Ｍｅなる化合物（式中
Ｍｅは上述の意味を有し、Ｒ＿２′は水素原子以外のＲ
＿２と同様な意味を有する。）と反応させ、次いでＲ＿
１＿４〜Ｒ＿１＿６中に含有される保護基を離脱し及び
場合により− 残基Ｒ＿３及びＲ＿４又はＲ＿５及びＲ＿６のうちの少
なくとも一個はアセチル−又はプロピオニル基である又はこれを含有しなければならないとき−アセチル−又はプロピオニル基−又は数個を導入して対応する式 I なる化合物（式中Ｒ＿１及び場合によりＲ＿２
＿は水素原子ではない。）に変え、Ａ、Ｂ、ＣはＤによ
って得られた化合物に於いて残基Ｒ＿５もしくはＲ＿１＿５又はＲ＿２＿２を所望
の基Ｒ＿５に変える及び／又は場合によりこれに存在す
る三重結合を接触水素化して二重結合となすことを特徴とする前記一般式 I なる化合物の製造方法。（１８）Ｒ＿１＿４、Ｒ＿１＿７、Ｒ＿２＿０又はＲ＿
２＿１によって表わされた又はＲ＿１＿５及びＲ＿２＿
２中に含有される保護基はテトラヒドロピラニル−２−
残基、ｔ−ブチルジメチルシリル−及びｔ−ブチルジフ
ェニルシリル残基を包含する群から選ばれた同一又は異
なる基である特許請求の範囲第１７項記載の方法。（１９）処理法Ａ１及びＡ３に於いて双極性非プロトン
性溶剤及び銅塩（ I ）の存在下で行う特許請求の範囲
第１７項又は第１８項記載の方法。（２０）ＨＲ＿１＿９−離脱によるホスホラン形成に関
する処理法Ａ４及びＡ５に於いて水不含塩基としてｎ−
ブチルリチウム、カリウム−ｔ−ブチラート又はナトリ
ウム−ビス−（トリメチルシリル）−アミドを使用する
特許請求の範囲第１７項又は第１８項記載の方法。（２１）処理法Ｂ及びＤ＿２に於いて錯体パラジウム触
媒としてビス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウ
ム−（II）−クロリド又は−アセテート又はテトラキス
−（トリフェニルホスフィン）−パラジウムを使用し、
それぞれのアルキル基が炭素原子数２又は３のトリアル
キルアミンの存在下で行う特許請求の範囲第１７項又は
第１８項記載の方法。