FI88708C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara nya fenolderivat - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara nya fenolderivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI88708C FI88708C FI862184A FI862184A FI88708C FI 88708 C FI88708 C FI 88708C FI 862184 A FI862184 A FI 862184A FI 862184 A FI862184 A FI 862184A FI 88708 C FI88708 C FI 88708C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- group
- groups
- residue
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 186
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 26
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 26
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 20
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 18
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 17
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 16
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 6
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 3
- 229910052751 metal Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 239000002184 metal Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 45
- -1 hydroxy, acetyloxy Chemical group 0.000 claims description 29
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 19
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 17
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 16
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 10
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 9
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 8
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 8
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims description 8
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims description 8
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 8
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 8
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 7
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims description 4
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 3
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 150000001879 copper Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims 4
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims 1
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 claims 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims 1
- 102000001381 Arachidonate 5-Lipoxygenase Human genes 0.000 abstract description 11
- 108010093579 Arachidonate 5-lipoxygenase Proteins 0.000 abstract description 11
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 6
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 abstract description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 abstract description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 abstract description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 2
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 abstract description 2
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 abstract 1
- 150000001502 aryl halides Chemical class 0.000 abstract 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 abstract 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical class [H]C#C* 0.000 abstract 1
- 125000002560 nitrile group Chemical group 0.000 abstract 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 abstract 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 abstract 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 248
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 91
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 90
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 72
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- 239000000047 product Substances 0.000 description 60
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 55
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 53
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 33
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 18
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 17
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 15
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 14
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 14
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 14
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 13
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 13
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 12
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 7
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 6
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 6
- SXYFAZGVNNYGJQ-UHFFFAOYSA-M chloromethyl(triphenyl)phosphanium;chloride Chemical compound [Cl-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(CCl)C1=CC=CC=C1 SXYFAZGVNNYGJQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 5
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 5
- SGRHVVLXEBNBDV-UHFFFAOYSA-N 1,6-dibromohexane Chemical compound BrCCCCCCBr SGRHVVLXEBNBDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IBGBGRVKPALMCQ-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C(C=O)C=C1O IBGBGRVKPALMCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 4
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MHYGQXWCZAYSLJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-chloro-diphenylsilane Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](Cl)(C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 MHYGQXWCZAYSLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N tetrabromomethane Chemical compound BrC(Br)(Br)Br HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KGIJOOYOSFUGPC-MSFIICATSA-N 5-Hydroxyeicosatetraenoic acid Chemical compound CCCCCC=CCC=CCC=C\C=C\[C@@H](O)CCCC(O)=O KGIJOOYOSFUGPC-MSFIICATSA-N 0.000 description 3
- KGIJOOYOSFUGPC-XRXZHELTSA-N 5-hydroxyeicosatetraenoic acid Natural products CCCCCC=CCC=CCC=C\C=C\C(O)CCCC(O)=O KGIJOOYOSFUGPC-XRXZHELTSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 3
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- ARNWQMJQALNBBV-UHFFFAOYSA-N lithium carbide Chemical compound [Li+].[Li+].[C-]#[C-] ARNWQMJQALNBBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QLIMAARBRDAYGQ-UHFFFAOYSA-N 1,6-diiodohexane Chemical compound ICCCCCCI QLIMAARBRDAYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LVWSZGCVEZRFBT-UHFFFAOYSA-N 1,7-dibromoheptane Chemical compound BrCCCCCCCBr LVWSZGCVEZRFBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AWNXKZVIZARMME-UHFFFAOYSA-N 1-[[5-[2-[(2-chloropyridin-4-yl)amino]pyrimidin-4-yl]-4-(cyclopropylmethyl)pyrimidin-2-yl]amino]-2-methylpropan-2-ol Chemical compound N=1C(NCC(C)(O)C)=NC=C(C=2N=C(NC=3C=C(Cl)N=CC=3)N=CC=2)C=1CC1CC1 AWNXKZVIZARMME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OPHQOIGEOHXOGX-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-trimethoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC(OC)=C1OC OPHQOIGEOHXOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCYGLFXKCBFGPC-UHFFFAOYSA-N 3,4-Dihydroxy hydroxymethyl benzene Natural products OCC1=CC=C(O)C(O)=C1 PCYGLFXKCBFGPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OTENVZJLWMQSAT-UHFFFAOYSA-N 3,4-bis[[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy]benzaldehyde Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OC1=CC=C(C=O)C=C1O[Si](C)(C)C(C)(C)C OTENVZJLWMQSAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 2
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N Glycolaldehyde Chemical compound OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 2
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 2
- 230000003501 anti-edematous effect Effects 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- KIZBYQRDCHVQID-UHFFFAOYSA-N chloromethylidene(triphenyl)-$l^{5}-phosphane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=CCl)C1=CC=CC=C1 KIZBYQRDCHVQID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- JARKCYVAAOWBJS-UHFFFAOYSA-N hexanal Chemical compound CCCCCC=O JARKCYVAAOWBJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- JVTZFYYHCGSXJV-UHFFFAOYSA-N isovanillin Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1O JVTZFYYHCGSXJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 2
- FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000020777 polyunsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008057 potassium phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- UFUASNAHBMBJIX-UHFFFAOYSA-N propan-1-one Chemical compound CC[C]=O UFUASNAHBMBJIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- KCDXJAYRVLXPFO-UHFFFAOYSA-N syringaldehyde Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC(OC)=C1O KCDXJAYRVLXPFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- COBXDAOIDYGHGK-UHFFFAOYSA-N syringaldehyde Natural products COC1=CC=C(C=O)C(OC)=C1O COBXDAOIDYGHGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- AVCOOKDJFUGKMG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-oct-1-yn-3-yloxy-diphenylsilane Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](C(C)(C)C)(OC(CCCCC)C#C)C1=CC=CC=C1 AVCOOKDJFUGKMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 2
- MVPNPYKRSHCBJF-UHFFFAOYSA-M (3,4-dimethoxyphenyl)methyl-triphenylphosphanium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C[P+](C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MVPNPYKRSHCBJF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JWQXUFCXFSXSJL-ZRDIBKRKSA-N (e)-11-(3,4-dimethoxyphenyl)undec-10-en-2-yn-1-ol Chemical compound COC1=CC=C(\C=C\CCCCCCC#CCO)C=C1OC JWQXUFCXFSXSJL-ZRDIBKRKSA-N 0.000 description 1
- CYSGHNMQYZDMIA-UHFFFAOYSA-N 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon Chemical compound CN1CCN(C)C1=O CYSGHNMQYZDMIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTZNMXSYERMMBC-UHFFFAOYSA-N 1-cyclohexyl-2-dimethoxyphosphorylethanone Chemical compound COP(=O)(OC)CC(=O)C1CCCCC1 FTZNMXSYERMMBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMDNJEZPXWSCHD-UHFFFAOYSA-N 10-[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxydec-8-yn-1-ol Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](OCC#CCCCCCCCO)(C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 SMDNJEZPXWSCHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANSDYULXVHBCPR-UHFFFAOYSA-N 10-bromodec-2-ynoxy-tert-butyl-diphenylsilane Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](OCC#CCCCCCCCBr)(C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 ANSDYULXVHBCPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQHOGJNOFHSSKY-UHFFFAOYSA-N 2-[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxyacetaldehyde Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](OCC=O)(C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 FQHOGJNOFHSSKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXRYLXPUJJGFEA-RVDMUPIBSA-N 4-[(e)-11-cyclohexyl-11-hydroxyundec-9-en-1-ynyl]benzene-1,2-diol Chemical compound C1CCCCC1C(O)\C=C\CCCCCCC#CC1=CC=C(O)C(O)=C1 PXRYLXPUJJGFEA-RVDMUPIBSA-N 0.000 description 1
- BNFQDDNVGFSXPO-UHFFFAOYSA-N 4-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-3,5-dimethoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC(OC)=C1O[Si](C)(C)C(C)(C)C BNFQDDNVGFSXPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWSHHXXCHBLOFO-UHFFFAOYSA-N 4-ethynyl-1,2-dimethoxybenzene Chemical group COC1=CC=C(C#C)C=C1OC UWSHHXXCHBLOFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDZJQFRCCCDJLD-UHFFFAOYSA-N 5-ethynyl-1,2,3-trimethoxybenzene Chemical group COC1=CC(C#C)=CC(OC)=C1OC CDZJQFRCCCDJLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVEXGJYMHHTVKP-UHFFFAOYSA-N 6-oxabicyclo[3.2.1]oct-3-en-7-one Chemical compound C1C2C(=O)OC1C=CC2 TVEXGJYMHHTVKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZASAAIJIFDWSB-CKPDSHCKSA-N 8-[(1S)-1-[8-(trifluoromethyl)-7-[4-(trifluoromethyl)cyclohexyl]oxynaphthalen-2-yl]ethyl]-8-azabicyclo[3.2.1]octane-3-carboxylic acid Chemical compound FC(F)(F)C=1C2=CC([C@@H](N3C4CCC3CC(C4)C(O)=O)C)=CC=C2C=CC=1OC1CCC(C(F)(F)F)CC1 PZASAAIJIFDWSB-CKPDSHCKSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 1
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 1
- BMTAFVWTTFSTOG-UHFFFAOYSA-N Butylate Chemical compound CCSC(=O)N(CC(C)C)CC(C)C BMTAFVWTTFSTOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- UEXCJVNBTNXOEH-UHFFFAOYSA-N Ethynylbenzene Chemical group C#CC1=CC=CC=C1 UEXCJVNBTNXOEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPJOZZSIXXJYBT-UHFFFAOYSA-N Fenson Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SPJOZZSIXXJYBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010268 HPLC based assay Methods 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBGUUPDUZXSAJF-UHFFFAOYSA-N [Cu+].[I+] Chemical compound [Cu+].[I+] DBGUUPDUZXSAJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOOADCGQJDGAGA-UHFFFAOYSA-N [amino(dimethyl)silyl]methane Chemical compound C[Si](C)(C)N KOOADCGQJDGAGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000397 acetylating effect Effects 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000036783 anaphylactic response Effects 0.000 description 1
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 229940040526 anhydrous sodium acetate Drugs 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001088 anti-asthma Effects 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229940127088 antihypertensive drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003710 calcium ionophore Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 210000001627 cerebral artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000007813 chromatographic assay Methods 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- KVFDZFBHBWTVID-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarbaldehyde Chemical compound O=CC1CCCCC1 KVFDZFBHBWTVID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005265 dialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- YDVNLQGCLLPHAH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;hydrate Chemical compound O.ClCCl YDVNLQGCLLPHAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WHFKIZXBVFEJGA-UHFFFAOYSA-L dihydroxy(dioxo)chromium;pyridine Chemical compound O[Cr](O)(=O)=O.C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1 WHFKIZXBVFEJGA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N dmpu Chemical compound CN1CCCN(C)C1=O GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 150000002066 eicosanoids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- CJAONIOAQZUHPN-KKLWWLSJSA-N ethyl 12-[[2-[(2r,3r)-3-[2-[(12-ethoxy-12-oxododecyl)-methylamino]-2-oxoethoxy]butan-2-yl]oxyacetyl]-methylamino]dodecanoate Chemical compound CCOC(=O)CCCCCCCCCCCN(C)C(=O)CO[C@H](C)[C@@H](C)OCC(=O)N(C)CCCCCCCCCCCC(=O)OCC CJAONIOAQZUHPN-KKLWWLSJSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000002366 halogen compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000011981 lindlar catalyst Substances 0.000 description 1
- 150000002641 lithium Chemical group 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001589 microsome Anatomy 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- IYIAWAACGTUPCC-UHFFFAOYSA-N n-(diethylsulfamoyl)-n-ethylethanamine Chemical compound CCN(CC)S(=O)(=O)N(CC)CC IYIAWAACGTUPCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUGRNZHKYVHZSN-UHFFFAOYSA-N oct-1-yn-3-ol Chemical compound CCCCCC(O)C#C VUGRNZHKYVHZSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L potassium sodium L-tartrate Chemical class [Na+].[K+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- TVDSBUOJIPERQY-UHFFFAOYSA-N prop-2-yn-1-ol Chemical compound OCC#C TVDSBUOJIPERQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- JFFXPDGGTDBAEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-(4-ethynyl-2,6-dimethoxyphenoxy)-dimethylsilane Chemical group COC1=CC(C#C)=CC(OC)=C1O[Si](C)(C)C(C)(C)C JFFXPDGGTDBAEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N vanillin Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC=C1O MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N vanillin Natural products COC1=CC(O)=CC(C=O)=C1 FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012141 vanillin Nutrition 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C39/18—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring monocyclic with unsaturation outside the aromatic ring
- C07C39/19—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring monocyclic with unsaturation outside the aromatic ring containing carbon-to-carbon double bonds but no carbon-to-carbon triple bonds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C39/18—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring monocyclic with unsaturation outside the aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C39/23—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring polycyclic, containing six-membered aromatic rings and other rings, with unsaturation outside the aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
- C07C43/02—Ethers
- C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C43/23—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing hydroxy or O-metal groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C65/01—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C69/84—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of monocyclic hydroxy carboxylic acids, the hydroxy groups and the carboxyl groups of which are bound to carbon atoms of a six-membered aromatic ring
- C07C69/88—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of monocyclic hydroxy carboxylic acids, the hydroxy groups and the carboxyl groups of which are bound to carbon atoms of a six-membered aromatic ring with esterified carboxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic System
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/54—Quaternary phosphonium compounds
- C07F9/5428—Acyclic unsaturated phosphonium compounds
Description
1 ö £ 708
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten uusien fenolijohdannaisten valmistamiseksi Tämä keksintö koskee menetelmää terapeuttisesti käyttökelpoisten uusien fenolijohdannaisten valmistamiseksi.
Polytyydyttymättömät korkeammat rasvahapot, kuten esimerkiksi arakidonihappo, toimivat ihmisen ja nisäkkäiden aineenvaihdunnassa substraattina fysiologisesti merkittävien eikosanoidien, kuten prostaglandiinien ja leukotrieenien, myöskin nimellä "Slow reacting Substance of Anaphylaxis" (SRS-A) tunnetun aineluokan, entsymaattisesti katalysoidussa muodostumisreaktiossa. Prostaglandiinien muodostumista katalysoi syklo-oksygenaasi (tunnetaan myös nimellä "prosta-glandiinisyntetaasi") ja leukotrieenien muodostumista katalysoi 5-lipoksigenaasi.
Prostaglandiineilla on lukuisia toivottavia vaikutuksia organismissa, kun taas leukotrieeneistä tai SRS-A-yhdisteis-tä tiedetään, että ne saavat aikaan allergisia reaktioita, keuhkoputkien ahtautumista, tulehduksia, astmaa ja monia muita haitallisia vaikutuksia. Näin ollen olisi toivottavaa, että käytettävissä olisi kemiallisesti ja aineenvaihdunnal-lisesti stabiileja yhdisteitä, jotka eivät organismissa vaikuta prostaglandiinien muodostumiseen, mutta jotka samanaikaisesti toimisivat mahdollisimman selektiivisesti tai spesifisesti 5-lipoksigenaasin estoaineena, ja jotka täten estäisivät epätoivottavien leukotrieenien muodostumisen.
On todettu, että tietyt, 4-asemassaan tyydyttymättömän 11-hydroksialkyylijäännöksen käsittävät fenolijohdannaiset ovat kemiallisesti ja aineenvaihdunnallisesti riittävän stabiileja soveltuakseen lääkinnällisesti käytettäviksi, ja näillä johdannaisilla on spesifistä, 5-lipoksigenaasiin kohdistuvaa estovaikutusta.
2 b 8 7 O 8 Näin ollen keksintö kohdistuu menetelmään yleisen kaavan I mukaisten terapeuttisesti käyttökelpoisten uusien fenolijoh-dannaisten valmistamiseksi ΐ2 /-C*5
κι—c-(T)-(ch2)6-(b)-^ y— 0R4 I
or3 N ^R6 jossa A ja B ovat samat tai erilaiset ja kumpikin niistä tarkoittaa yhtä ryhmistä -C=C-, cis-CH=CH- tai trans-CH=CH-,
Rl tarkoittaa vetyä, 1-6 hiiliatomia sisältävää suoraket-juista alkyylijäännöstä, 5-7-jäsenistä sykloalkyyliryhmää tai fenyylijäännöstä, R2 tarkoittaa vetyä, metyyliä tai etyyliä, R3 tarkoittaa vetyä, asetyyli- tai propionyylijäännöstä, R4 tarkoittaa vetyä, asetyyli- tai propionyylijäännöstä tai 1-4 hiiliatomia sisältävää suoraketjuista tai haaroittunutta alkyylijäännöstä R7, R5 tarkoittaa hydroksi-, asetyylioksi- tai propionyylioksi-ryhmää tai alkoksiryhmää OR7, jossa R7 tarkoittaa samaa kuin edellä, ja
Rg tarkoittaa vetyä, alkyylijäännöstä R7 tai alkoksiryhmää OR7, jossa R7 kulloinkin tarkoittaa samaa kuin edellä.
Kun ryhmillä Rj ja R2 ei ole sama merkitys, niin näitä jäännöksiä kantavaan hiiliatomiin muodostuu asymmetriakes-kus. Näissä tapauksissa tämä keksintö kohdistuu sekä rase-maattien valmistukseen että kaavan I mukaisten yhdisteiden optisesti aktiivisten muotojen valmistukseen.
Kaavan I mukaisissa edullisissa yhdisteissä ryhmillä A ja B on kulloinkin sama merkitys, ja ne tarkoittavat erityisesti ryhmää -ChC- tai cis-CH=CH-. Mikäli A ja B tarkoittavat eri ryhmiä, niin B tarkoittaa mieluiten ryhmää -CsC-.
R4 tarkoittaa mieluiten vetyatomia.
" ö 3 " ' ~ °
Kaavan I mukaisten yhdisteiden edullisimmat ryhmät voidaan esittää seuraavilla kaavoilla: 1) kun A ja B tarkoittavat ryhmää--CsC- r2 ,r5
1 /nC
rx-C-C — C -( ch2 ) 5- c = c—r y-OH 1’
1 M
or3 r6 2) kun A ja B tarkoittavat ryhmää -cis-CH=CH- R2 H H H H R5 111 11
Rx-C-0==0-. jQ=C-O y—OH I" | ^-(CH2)6^ or3 r6 3) kun A ja B ovat eri ryhmä, ja B tarkoittaa ryhmää -C=C- r2
Rx-C-(a)-(CH2)6- C ξ C -y—OH I’” 1 \ or3 «6 joissa kaavoissa ryhmillä R1# R2, R3, R5, Rg ja A on edellä esitetty merkitys.
Kaavan I tai kaavojen I’, I" ja I"’ mukaisissa, erityisen edullisissa yhdisteissä R2 ja R3 tarkoittavat vetyä, kun taas Ri on näissä kaavoissa mieluiten vety, 1-6 hiiliatomia käsittävä suoraketjuinen alkyylijäännös tai fenyyli- tai sykloheksyylijäännös.
Rg tarkoittaa mieluiten ryhmiä OH tai OR7, jossa Ry tarkoittaa samaa kuin edellä, erityisesti metyyliä.
4 88708 5-lipoksigenaasin estovaikutuksen määrittämiseksi rotasta saatuja basofiilisiä leukeemisia leukosyyttejä viljeltiin in vitro, ja nämä leukosyytit erotettiin ravintoalustasta sentrifugoi-malla sen jälkeen, kun solutiheydeksi oli saatu suurin piirtein 10^ solua millilitrassa. Solut suspendoitiin 50 mM kaliumfos-faattipuskuriin, pH 7,4, siten, että solutiheydeksi saatiin 7 1,5 x 10 solua millilitrassa.
Kulloinkin yhteen millilitraan tätä suspensiota lisättiin indo-metasiinia (10 ^uM) ja kalsiumkloridia (2 mM), ja näitä seoksia inkuboitiin huoneen lämpötilassa 5 minuutin ajan testattavien aineiden läsnäollessa tai niiden puuttuessa radioaktiivisesti merkityn arakidonihapon ja kalsiumionoforin A 23 187 kanssa. Näiden näytteiden pH laskettiin arvoon 5, jonka jälkeen 5-lipoksigenaasin vaikutuksesta muodostuneet arakidonihapon meta-boliitit uutettiin etyyliasetaatilla ja ne erotettiin ohutkerros-kromatografisesti leukotrieeneille sopivaa, liikkuvana faasina toimivaa liuotinseosta käyttäen /katso julkaisu Jakschik et ai. Biochem. Biophys. Res. Commun. 102, 624 (1981)_7. Radioaktiivisuuden jakautuminen eri metaboliitteihin mitattiin ohutkerrok-sen yli pyyhkivän mittalaitteen avulla. "IC^Q-arvo I" (eli se pitoisuus, joka saa aikaan 5-lipoksigenaasiin kohdistuvan 50-prosenttisen estovaikutuksen) saadaan määrittämällä 5-lipoksigenaasituotteiden (5-HETE ja LTB^) prosentuaalisten muodostumisosuuksien ja käytetyn kokonaisradioaktiivisuuden tai kaavan I mukaisten testattavien aineiden määrän tai pitoisuuden välinen riippuvuus.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden vaikutusta syklo-oksigenaasin aktiivisuuteen tutkittiin lampaan rakkularauhasen (vesicula seminalis) mikrosomien avulla, jotka mikrosomit oli suspendoitu kaliumfosfaattipuskuriin (50 mM, pH 7,5), ja joita inkuboitiin 10 minuuttia huoneen lämpötilassa testattavan aineen ja C1 -merkityn arakidonihapon kanssa. Jääetikan lisäämisen jälkeen näytteet uutettiin etyyliasetaatilla ja haihdutettu uutos erotettiin komponenteikseen silikageeliä olevalla ohutkerros-kromatografialevyllä eetterin, heksaanin ja jääetikan (50:50:1) 5 88708 seosta käyttäen. Radioaktiivisuuden jakautuminen muodostuneisiin prostaglandiineihin ja muuttumatta jääneeseen arakidoni-happoon määritettiin ja siitä laskettiin kunkin aineen "IC^q-arvo II” (syklo-oksigenaasiin kohdistuva 50-prosenttinen esto-vaikutus) .
Täten esimerkiksi seuraavassa taulukossa mainituissa esimerkeissä saaduille tuotteille todettiin kulloinkin esitetyt IC^q-arvot, joista voidaan laskea suhde IC^q II/IC50 I.
Esimerkki Entsyymeihin kohdistuvan estovaikutuksen Suhde IC5o~arvo /;um7 _ 5-lipoksigenaasi (I) syklo-oksigenaasi (II) _ 3 0,15 38 253,3 5 0,31 28 90,3 8 0,35 31 88,6 9 0,21 25 119,1 10 0,32 >100 >320,0 11 0,28 37 132,1 13 0,1 38 380,0 15c 2,9 130 44,8 15d 2,8 180 64,3 -··; Tästä taulukosta voidaan todeta, että syklo-oksigenaasiin koh- ·'· distuvan estovaikutuksen IC^Q-arvot ovat useimmissa tapauksissa yli 50-kertaa suuremmat kuin 5-lipoksigenaasiin kohdistuvan estovaikutuksen IC^Q-arvot, toisin sanoen, että testatut aineet saavat aikaan erittäin spesifisesti pelkästään 5-lipoksigenaa-sin aktiivisuuteen kohdistuvaa estovaikutusta.
Po ly tyydyttämättömien rasvahappojen metaboloitumiseen kohdistuvan edullisen vaikutuksensa johdosta,erityisesti 5-lipoksige-naasin vaikutuksesta syntyvien arakidonihapon metaboliittien, kuten 5-hydroksiperoksieikosatetraeenihapon (5-HPETE), 5-hydroksi-eikosatetraeenihapon (5-HETE) tai SRS-A-yhdisteen, muodostumiseer : .. kohdistuvan estovaikutuksensa johdosta näillä uusilla, kaavan I
6 6870b mukaisilla fenolijohdannaisilla on ihmisessä ja nisäkkäissä lukuisia fysiologisesti arvokkaita vaikutuksia, kuten esimerkiksi antiallergista, yliherkistymistä estävää, tulehduksia estävää, antiastmaattista, verenpainetta alentavaa ja verenkiertoa edistävää (sydämen ja aivojen verenkiertoa edistävää) vaikutusta, leukosyyttien kokkaroitumista alentavaa vaikutusta tai leukosyyttitukosten muodostumista estävää vaikutusta, jne.
Nämä lääkinnällisesti arvokkaat ominaisuudet voidaan osoittaa esimerkiksi seuraavilla, eläinkokeista saaduilla tuloksilla:
Sprague-Dawley-rottiin saadaan aikaan turvotusta injektoimalla niiden jalkapohjiin 0,1 ml kaoliinisuspensiota (100 mg/ml), jonka jälkeen käpälien tilavuudet määritettiin kerran tunnissa plethysmometrisesti (elinten tai jäsenien tilavuuden määrittävällä laitteella). Kolme tuntia turvotuksen muodostumisen jälkeen eläimille annetaan vatsaontelon sisäisesti kutakin testattavaa ainetta, joka on suspendoitu 5 millilitraan 1-prosent-tista natriumkarboksimetyyliselluloosaliuosta, määrän perustuessa koe-eläinten ruumiinpainoon. Seuraavassa taulukossa esitetään testattavan aineen turvotusta estävästä vaikutuksesta johtuva käpälien tilavuuden muuttuminen verrattuna välittömästi ennen testattavan aineen antamista mitattuihin käpälien tilavuuksiin (100 prosenttia suuremmat arvot tarkoittavat sitä, että käpälän tilavuus laski lähtöarvon alapuolelle): 7 8 8 7 C b
Esimerkki, Annos Prosenttinen Aika testattavan josta tuo- (mg/kg) esto aineen antamisen jäl- te saatu _ (suurin arvo) keen (tuntia)_ 3 46,4 65 1 100.0 164 1 9 46,4 68 1 100.0 127 2 10 100,0 73 2 11 100,0 54 1
Mikäli testattavaa ainetta annetaan samanaikaisesti kaoliinin antamisen kanssa injektoimalla käpälään 1 mg testattavaa ainetta, joka on liuotettu 0,1 millilitraan 1-prosenttista natrium-karboksimetyyliselluloosaliuosta, niin tällöin turvotuksen estovaikutukselle tai turvotuksen muodostumiselle saadaan seu-raavat suurimmat arvot:
Esimerkki, Prosenttinen esto Aika testattavan aineen josta tuo- (suurin arvo) antamisen jälkeen te saatu _ _(tuntia)_ 3 36 2 1 61 3 9 46 2 10 64 5 _V: 11 45 7 Tästä taulukosta voidaan lisäksi todeta, että tämän keksinnön ; mukaisesti saatavat, kaavan I mukaiset yhdisteet ovat suhteelli- sen stabiileja metabolista hajoamista ajatellen, joten niiden vaikutus säilyy pitkän ajan (katso erityisesti esimerkissä 10 . ja 1T saatujen tuotteiden tapauksessa vastaavasti 5 ja 7 tunnin kuluttua todetut vaikutuksen suurimmat arvot).
Stabiilisuutta ja vaikutusta ajatellen näiden arvokkaiden omi-naisuuksiensa perusteella näitä kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää esimerkiksi allergisia reaktioita, yliherkis-tymistä, tulehduksia, astmaa, kohonnutta verenpainetta ja veri- f Γ ° f e, 8 - '·' ' L ° tukoksia estävinä lääkeaineina, lääkeaineena verettömyydestä johtuvan sydäninfarktin, sydämen ja/tai aivojen valtimoissa esiintyvien häiriöiden ennaltaehkäisemiseksi tai hoitamiseksi, jne.
Uusien, kaavan I mukaisten fenolijohdannaisten toksisuus on alhainen, ja tämä toksisuus on todettavissa vasta annoksilla, jotka ovat huomattavasti suurempia kuin hoito- tai ennaltaehkäi-sytarkoituksiin käytettävät annokset. Näin ollen näitä johdannaisia voidaan antaa ihmisille tai eläimille sellaisenaan sopivissa farmaseuttisissa valmisteissa. Potilaalle annettavan vaikuttavan aineen määrä vaihtelee esimerkiksi potilaan painon, antotavan, esiintymismuodon ja sairauden vaikeusasteen, mukaan. Nämä tekijät huomioon ottaen yksittäisannos sisältää vaikuttavaa ainetta yleisesti noin 0,01-50 mg, ruuansulatuskanavan ulko-puolisesti annettavien valmisteiden sisältäessä vaikuttavaa ainetta yksittäisannoksessa 0,01-10 mg, ja suun tai peräsuolen kautta annettavat valmisteet noin 0,1-50 mg.
Ruuansulatuskanavan ulkopuolisesta annettavat lääkeaineet voivat olla liuoksena tai suspensiona, mutta mahdollisia ovat myöskin helposti muokattavat kuivat valmisteet.
Sopivia antomuotoja ovat myöskin suihkeet nenän tai suun kautta tapahtuvaa antamista varten, tai vaikuttavan aineen antamiseksi keuhkoputkien kautta.
Monissa ennaltaehkäisevissä tai lääkinnällisissä sovellutuksissa mahdollisia käyttömuotoja ovat myös tarkoituksenmukaisesti suun kautta annettavat, kaavan I mukaisten yhdisteiden valmisteet, kuten puristeet, pinnoitetut tabletit, kapselit, rakeet, tipat ja mehut tai siirapit, mutta mahdollisia ovat myöskin peräpuikot sekä ihon alaisesti annettaviksi soveltuvat valmisteet (kuten esimerkiksi laastarit tai vastaavat, jotka käsittävät vaikuttavaa ainetta liuenneessa muodossa varastoituna, johon tuotteeseen on mahdollisesti myös lisätty ihon läpäisyä edistäviä aineita). Nämä suun kautta, peräsuolen kautta tai i 9 'S #7Q8 ihon läpi annettavat valmistemuodot valmistetaan mieluiten siten, että vaikuttavaa ainetta vapautuu niistä hitaasti, jotta potilas saisi vaikuttavaa ainetta tasaisesti pitkähkön ajanjakson (esimerkiksi 24 tunnin) ajan.
Kaikki edellä mainitut farmaseuttiset valmistemuodot ovat sinänsä tunnettuja, ja koska kaavan I mukaiset yhdisteet ovat kemiallisesti sangen stabiileja, niin niiden valmistaminen tällaisiksi valmisteiksi ei aiheuta alan asiantuntijalle minkäänlaisia ongelmia. Näitä lääkeaineita valmistettaessa apuaineet, kuten kantaja-aineet, väriaineet, makua parantavat aineet, sideaineet, tabletteja hajottavat aineet, jne. on luonnollisestikin valittava tavanomaista huolellisuutta noudattaen, ja erityisesti ruuansulatuskanavan ulko-puolisesti annettavia valmistemuotoja valmistettaessa huomiota on kiinnitettävä steriiliyteen sekä nestemäisten valmisteiden tapauksessa isotonisuuteen.
Kaavan I mukaiset yhdisteet valmistetaan keksinnön mukaisesti siten, että A) ensin valmistetaan yleisen kaavan 11 mukainen yhdiste r2 yR9
Rl—c-(Γ)-( ch2 ) g-P y—or8 II
0R11 T*10 jossa kaavassa ryhmillä A, B, R^ ja R2 on sama merkitys kuin kaavassa I, Rg tarkoittaa alkyylijäännöstä R7 tai miedoissa olosuhteissa lohkaistavissa olevaa suojaryhmää, kuten tetrahydropyranyyli-2-jäännöstä tai erityisesti tert.-butyylidimetyyli- tai -difenyylisilyyliryhmää, Rg tarkoittaa ryhmää ORg tai sillä on sama merkitys kuin ryhmällä Rg, R10 tarkoittaa vetyatomia tai jompaakumpaa ryhmistä R7 tai OR7, ja Rh tarkoittaa miedoissa olosuhteissa lohkaistavissa
10 ^ 9 7 0 B
olevaa suojaryhmää (kuten esimerkiksi jotakin ryhmän R8 yhteydessä mainittua ryhmää) 1) antamalla kaavan R2
Rx—C—C = C—Me III
ORn jossa ryhmillä R^, R2 ja Rn on edellä esitetty merkitys, ja Me tarkoittaa litium-, natrium- tai kaliumatomia tai jäännöstä -MgBr tai -Mgl, mukaisen yhdisteen reagoida kaavan ^^Rg
r12-(CH2)6-(b)-P \-ORg IV
^R10 mukaisen yhdisteen kanssa, Jossa kaavassa IV ryhmillä B ja r8~r10 on edellä esitetty merkitys ja R^2 tarkoittaa bromi-tai jodiatomia, jolloin tämä reaktio toteutetaan mahdollisesti kupari-(I)-halogenidien, kupari-(I)-syanidin tai muiden kuparisuolojen katalyyttisten määrien läsnäollessa. Liuottimena käytetään inerttejä liuottimia, kuten alifaatti-sia hiilivetyjä, tai mieluiten vedetöntä eetteriä, kuten dietyyli- tai di-isopropyylieetteriä, tetrahydrofuraania, dioksaania, jne. Erityisesti siinä tapauksessa, että Me tarkoittaa litiumatomia, kaavan III mukaisen yhdisteen liuokseen, joka on valmistettu johonkin edellä mainittuun liuottimeen, lisätään hitaasti kaavan IV mukaisen yhdisteen liuos heksametyylifosforihappotriarnidissa, 1,3-dimetyyli-tetrahydro-2-(1H)-pyrimidinonissa, 1,3-dimetyyli-2-imidatso-lidinonissa tai esimerkiksi N,N,N',N'-tetraetyylisulfamidissa tai vastaavasti dipolaarisessa, aproottisessa liuottimes-sa.
P 7 Π q 11 !
Reaktio toteutetaan suurin piirtein alueella -80 - +75°C olevissa lämpötiloissa, mieluiten lämpötiloissa -80 - +0°C, kun Me tarkoittaa litium-, natrium- tai kaliumatomia, ja lämpötiloissa -5 - +25eC, kun Me tarkoittaa jäännöstä -MgBr tai -Mgl.
Erityisesti siinä tapauksessa, että jäännös Rg tarkoittaa ryhmää ORg, polaaristen liuottimien lisäämisestä voidaan luopua, ja reaktio voidaan toteuttaa korkeammassa lämpötilassa, esimerkiksi käytetyn liuottimen kiehumislämpötilassa.
2) Mikäli kaavan IV mukaisessa yhdisteessä jäännös Rg tarkoittaa ryhmää ORg, niin tällöin kaavan II mukaisen yhdisteen valmistaminen voidaan toteuttaa antamalla kaavan IV mukaisen yhdisteen reagoida kaavan r2
Rx—C—C s C—Me' Ula 0Rn mukaisen yhdisteen kanssa, jossa kaavassa ryhmillä Rj, R2 ja Rh on edellä esitetty merkitys ja Me* tarkoittaa litium-, natrium- tai kaliumatomia, jolloin tämä reaktio toteutetaan nestemäisessä ammoniakissa.
3) Kaavan II mukainen yhdiste voidaan myös saada siten, että kaavan r2
Rl-°-Θ-( ch2 ) 6- r12 v 0Rn jossa ryhmillä A, Rj_, R2, Rn ja R12 on edellä esitetty merkitys, mukaisen yhdisteen annetaan reagoida kaavan 12 88708
Me"-C ξ C — _// \_ or8 VI
^ ^"R10 mukaisen yhdisteen kanssa, missä kaavassa VI ryhmillä r8-Riq on edellä esitetty merkitys ja Me" tarkoittaa jompaakumpaa edellä määriteltyä ryhmää Me tai Me', jolloin tämä reaktio toteutetaan edellä kohdassa 1 tai 2 esitetyissä olosuhteissa.
4) Kaavan II, jossa A tarkoittaa ryhmää -CH=CH-, mukaisia yhdisteitä voidaan myös saada siten, että kaavan «2
Rl-C- ch2 —p(c6h5)3- r13 VII
<*11 jossa ryhmillä Rj_, R2 ja R^ on edellä esitetty merkitys ja R13 tarkoittaa kloori-, bromi- tai jodiatomia, mukaisen yhdisteen annetaan reagoida vahvan vedettömän emäksen, kuten n-butyylilitiumin, kalium-tert.-butylaatin tai esimerkiksi natrium-bis-(trimetyylisilyyli)amidin kanssa liuottimen, kuten tetrahydrofuraanin, n-heksaanin, bentseenin, dimetyy-liformamidin, läsnäollessa, lisäten reaktioseokseen mahdollisesti heksametyylifosforihappotriamidia, minkä jälkeen vastaavaa fosforaania saadaan lohkaisemalla ryhmä HR^3, ja tästä fosforaanista saadaan kaavan II mukainen vastaava yhdiste antamalla sen reagoida kaavan O ____^r9 \ _
c —( ch2 ) 6 —QT)—^ V--or8 VIII
J ^ ^R10 13 8 8 / 0 8 mukaisen aldehydin kanssa suurin piirtein alueella -80 -+30eC olevissa lämpötiloissa, tässä kaavassa VIII esiintyvien ryhmien B ja R3-R10 ollessa edellä esitettyjen merkitysten mukaiset.
Tähän samaan tuotteeseen päästään myös siten, että kaavan A9 r13 -(C6H5)3p - (CH2)7 -(b)-f V-0r8 ix R10 jossa ryhmillä B, Rg-Rio Ja R13 on edellä esitetty merkitys, mukaisen yhdisteen annetaan reagoida analogisesti emäksen kanssa, jolloin muodostuu fosforaani, jonka annetaan puolestaan reagoida kaavan R2 ‘
Rx-C-X
ORn jossa ryhmillä Rj_, R2 ja R^ on edellä esitetty merkitys, mukaisen aldehydin kanssa.
5) Analogisesti edellä kohdassa A4) kuvatulla tavalla saadaan kaavan II, jossa B tarkoittaa ryhmää -CH=CH-, mukaisia yhdisteitä siten, että kaavan R2
Rl-c—(Γ)—(CH2)7— P(C6H5)3—r13 XI
:·' I
ORn 14 88708 jossa ryhmillä A, Rj_, R2, R^ ja R^g on edellä esitetty merkitys, mukaisen yhdisteen annetaan reagoida emäksen kanssa, jolloin saadaan fosforaani, jonka annetaan puolestaan reagoida kaaavan \
C -(f \)_ORo XII
/ H \0 mukaisen aldehydin kanssa, tai sitten, että kaavan
r13 -(C6H5)3P - CH2 -/ ^-ORg XIII
^^~^R10 jossa ryhmillä Rg-Rig Ja R13 on edellä esitetty merkitys, mukaisen yhdisteen annetaan reagoida emäksen kanssa, jolloin saadaan fosforaani, jonka annetaan puolestaan reagoida kaavan R2
Rl-c-(CH2)6 —C XIV
1 \
0Rn H
jossa ryhmillä A, R]_, R2 ja R^ on edellä esitetty merkitys, mukaisen aldehydin kanssa kohdassa A4 esitetyissä olosuhteissa.
Täten saatujen kaavan II mukaisten yhdisteiden ryhmissä Rg, Rg tai Rn olevat suo jaavat ryhmät lohkaistaan tämän jälkeen sinänsä tunnetulla tavalla, mikä voidaan myös toteuttaa selektiivisesti erilaisten lohkaisutapojen perusteella. Täten tetrahydropyranyyli-2-ryhmä voidaan lohkaista 15 b 8 7 O 8 mieluiten metanoli- tai etanoliliuoksessa noin 50-60°C:n lämpötilassa siten, että liuokseen lisätään katalyyttisiä määriä pyridinium-tolueeni-4-sulfonaattia. Mikäli suojaavina ryhminä on esimerkiksi tert.-butyylidimetyyli- tai -difenyyli-silyyliryhmä, niin tämä ryhmä voidaan lohkaista mieluiten tetra-n-butyyli-ammoniumfluoridin vaikutuksen avulla inertissä liuottimessa, kuten tetrahydrofuraanissa, dioksaanissa, dietyylieetterissä, dikloorimetaanissa jne. tai antamalla metanoliin liuotetun kloorivedyn vaikuttaa kaavan II mukaiseen yhdisteeseen.
Tämän jälkeen, mikäli vähintään toinen jäännöksistä R3 tai R4 tarkoittaa asetyyliä tai propionyyliä tai jäännös R5 tarkoittaa asetyylioksi- tai propionyylioksiryhmää, asianmukainen happojäännös liitetään tavalliseen tapaan, esimerkiksi käsittelemällä yhdistettä pyridiiniin valmistetulla etikkahappo- tai propionihappoanhydridin liuoksella, tai antamalla yhdisteen reagoida asetyyli- tai propionyyliklori-din kanssa happoa sitovan aineen läsnäollessa.
B) Edullisimmassa menetelmässä kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi kaavan *2
Rx-C-Γϊί\-(CH2)6 -C s CH XV
I w or14 jossa ryhmillä A, Rj ja R2 on sama merkitys kuin edellä ja r14 tarkoittaa vetyä tai sillä on sama merkitys kuin ryhmällä Rh, mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan kaavan
r12 / ^-0R15 XVI
^^"«10 16 b u 1 u b mukaisen yhdisteen kanssa, jossa kaavassa XVI ryhmillä R^q ja R^2 on edellä esitetty merkitys, R^g tarkoittaa vetyatomia, alkyylijäännöstä R7 tai miedoissa olosuhteissa lohkaistavissa olevaa suojaryhmää (kuten esimerkiksi yhtä ryhmän Rg yhteydessä mainittua suojaavaa ryhmää), R^g tarkoittaa ryhmää OR^g tai sillä on sama merkitys kuin ryhmällä R5.
Tämä reaktio toteutetaan suurin piirtein lämpötila-alueella -10 - +80°C nestemäisen sekundäärisen tai tertiäärisen amiinin läsnäollessa, erityisesti kussakin alkyylijäännöksessään 2 tai 3 hiiliatomia käsittävän dialkyyli- tai trial-kyyliamiinin, pyrrolidiinin tai piperidiinin läsnäollessa, lisäten reaktioseokseen katalyyttisiä määriä (millä ymmärretään määriä, jotka ovat noin 0,01-1 prosenttia kaavan XV mukaisen yhdisteen käytettyä moolia kohden) kompleksista palladiumkatalyyttiä, erityisesti bis-(trifenyylifosfiini)-palladium-(II)-kloridia tai -asetaattia tai tetrakis-(trifenyylifosfiini ) -palladiumia, ja mahdollisesti lisäten reaktioseokseen katalyyttisiä määriä kupari-(I)-jodidia, suurin piirtein 0-75eC:n lämpötilassa.
Tällöin saadaan kaavan r2 yR16
rx—c-(T)-(ch2 )β —c s c—y—OR15 XVII
1 \ 0R14 «10 mukainen yhdiste, josta ryhmien R14-R16 mahdollisesti käsit-tämät suojaavat ryhmät voidaan lohkaista tavalla, joka kuvataan edellä muutettaessa kaavan II mukainen yhdiste kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, ja suojäävien ryhmien lohkaiseminen voidaan myös tässä tapauksessa toteuttaa mahdollisesti selektiivisesti. Tämän jälkeen, mikäli vähintään yhden Jäännöksistä R3 ja R4 on tarkoitus olla asetyyli-tai propionyylijäännös, tai mikäli jäännöksen R5 on tarkoitus olla asetyylioksi- tai propionyylioksijäännös, tämä 17 O *-'70 8 jäännös liitetään tavanomaiseen tapaan, esimerkiksi edellä kohdassa A) kuvatusti.
C) Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan edelleen saada siten, että kaavan
Me-C = C - (CH2>6 -(7)-f ^-ORg XVIII
^R10 jossa ryhmillä Me, B ja Rq-R^q on edellä esitetty merkitys, mukaisen yhdisteen annetaan reagoida inertin liuottimen, kuten tetrahydrofuraanin, dietyylieetterin tai esimerkiksi n-heksaanin läsnäollessa, suurin piirtein -80 - +30eC:n lämpötilassa kaavan
0 * C.T XIX
mukaisen yhdisteen kanssa, jossa kaavassa XIX ryhmillä R^ ja R2 on edellä esitetty merkitys, jolloin saadaan kaavan r2 _P9
Rl-c-(a)-(CH2)6-(7)-^O>~0R8 xx OH «10 jossa ryhmillä A, B, Rj_, R2 ja R8-R10 on edellä esitetty merkitys, mukainen yhdiste, josta ryhmien Rg tai Rg mahdollisesti käsittämät suojaavat ryhmät lohkaistaan edellä esitetyllä tavalla. Mikäli kaavan I mukaisessa yhdisteessä vähintään yhden jäännöksistä R3 ja R4 tai R5 on tarkoitus olla asetyyli- tai propionyylijäännös, tai sisältää asetyy-li- tai propionyylijäännöksen, niin tämä jäännös liitetään tämän jälkeen yhdisteeseen tavalliseen tapaan.
I g ö 8 7 O b D) Kaavan I, jossa R^ on muu kuin vety, mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi voidaan menetellä siten, että ensin valmistetaan kaavan γ/'
R'l-C- (CH2)g ' 0R8 XXI
O \l10 mukainen yhdiste, jossa kaavassa XXI ryhmillä A, B ja Rg-R^q on edellä esitetty merkitys ja R»1 on sama jäännös kuin Rl vetyä lukuunottamatta, 1) käsittelemällä kaavan
[CH3(CH2)p”0]2 - P - CH2 - C - R'i XXII
II II
o o jossa ryhmällä R'i on edellä esitetty merkitys ja p on O tai luku 1-3, edullisesti nolla, mukaista yhdistettä vedettömällä emäksellä, kuten natriumhydridillä tai n-butyyli-litiumilla, inertissä liuottimessa, kuten tetrahydrofuraa-nissa, dimetoksietaanissa, n-heksaanissa tai tolueenissa, minkä jälkeen sen annetaan reagoida kaavan VIII mukaisen yhdisteen kanssa suurin piirtein -10 - +35*C:n lämpötilassa, mieluiten 0 - 10°C:n lämpötilassa, tai 2) antamalla kaavan
H — C = C - (CH2 )5 -P y—ORg XXIII
*10 jossa ryhmillä B ja Rg-Rio on edellä esitetty merkitys, mukaisen yhdisteen reagoida kaavan » I 7 f , 19 - «- / v-: b
R13 - c - R’1 XXIV
o jossa ryhmillä R’j ja R^3 on edellä esitetty merkitys, mukaisen yhdisteen kanssa suurin piirtein +80eC:n yläpuolella kiehuvan tertiäärisen amiinin läsnäollessa, erityisesti kussakin alkyylijäännöksessään 2 tai 3 hiiliatomia käsittävän trialkyyliamiinin läsnäollessa, olosuhteissa, jotka kohdassa B kuvataan kaavan XV ja XVI mukaisten yhdisteiden välisen reaktion yhteydessä.
Vastaava kaavan I (jossa R^ ja mahdollisesti R2 ei voi tarkoittaa vetyä) mukainen yhdiste saadaan jollakin esitetyistä tavoista valmistetusta, kaavan XXI mukaisesta yhdisteestä joko pelkistämällä tai antamalla kaavan XXI mukaisen yhdisteen reagoida kaavan R^-Me, jossa ryhmällä Me on edellä esitetty merkitys ja ryhmällä R2 on vetyä lukuunottamatta sama merkitys kuin ryhmällä R2, mukaisen yhdisteen kanssa, minkä jälkeen ryhmien Rq tai Rg käsittämät suoja-ryhmät lohkaistaan, ja saatu yhdiste mahdollisesti asyloi-daan - mikäli vähintään yhden jäännöksistä R3 ja R4 tai R5 on tarkoitus olla asetyyli- tai propionyylijäännös, tai vastaavasti sisältää asetyyli- tai propionyylijäännöksen -joka asetylointi voidaan toteuttaa joko ennen suojäävien ryhmien lohkaisua ryhmistä Rg tai Rg tai sen jälkeen.
Kaavan XXI mukaisen yhdisteen pelkistäminen toteutetaan metalliboorihydrideillä, kuten sinkkiboorihydridillä tai erityisesti natriumboorihydridillä, mieluiten lisäten reak-tioseokseen Cer(III)-kloridia metanolissa, etanolissa tai myöskin dimetoksietaanissa, ja lisäten reaktioseokseen vettä, ja pelkistäminen toteutetaan suurin piirtein -20 -+30°C:n lämpötilassa, mieluiten noin +20®C:n lämpötilassa.
20 C.7Uti
Toivottaessa kohtien A, B, C tai D mukaisesti saaduissa, kaavan I mukaisissa yhdisteissä olevat kolmoissidokset (kohdan A ja/tai B mukaiset yhdisteet) voidaan hydrata kaksoissidoksiksi. Tämä hydraaminen toteutetaan yleisesti ottaen katalyyttisesti aktivoidulla vedyllä normaalipaineessa ja huoneen lämpötilassa, ja käyttäen erityisesti palla-diumkatalyyttejä, mieluiten "Lindlar-katalyyttejä", kuten esimerkiksi kalsiumkarbonaattiin sidottua, lyijyllä myrkytettyä palladiumia. Liuottimena käytetään tällöin sinänsä tunnetulla tavalla esimerkiksi n-heksaania, metanoiia, etanolia, etikkahappoetyyliesteriä, bentseeniä, tolueenia, di-isopropyylieetteriä, johon liuottimeen lisätään tarkoi-tusenmukaisesti 0,1-2 % kinoliinia tai pyridiiniä, tai liuottimena käytetään puhdasta pyridiiniä.
Tarkoituksenmukaisesti tämän keksinnön puitteissa kuvatuissa synteesimenetelmissä käytetään kulloinkin sellaisia lähtömateriaaleja, joissa mahdollisesti esiintyvät kaksoissidokset ovat valmiiksi konfiguraationa, joka lopputuotteeseen toivotaan. Tällöin isomeerien erottamista helpotetaan niissä tapauksissa, joissa menetelmän viimeisessä vaiheessa yhdisteeseen liitetään uusi kaksoissidos, jota ei kuitenkaan saada yhdeksi ainoaksi konfiguraatioksi. Isomeerit voidaan erottaa toisistaan sinänsä tunnetulla tavalla, esimerkiksi pylväskromatografisesti.
Mikäli R^ ja R2 ovat eri ryhmä, niin tällöin mahdollisesti toivottu rasemaatin erottaminen komponenteikseen voidaan toteuttaa tavalliseen tapaan.
Edellä kuvatuissa menetelmissä kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi käytetyt lähtöyhdisteet valmistetaan täysin sinänsä tunnetulla tavalla. Näiden lähtöyhdisteiden valmistamiseksi kysymykseen tulevat menetelmät valitaan ottamalla erityisesti huomioon ryhmän A ja B eri merkitykset.
21 b b 7 O b I. Esimerkiksi kaavan VI mukaiset yhdisteet, ja niistä edelleen kaavan IV mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa siten, että kaavan XII mukainen aldehydi saatetaan reagoimaan kloorimetyleenitrifenyyli-fosforaanin (valmistettu in situ kloorimetyylitrifenyylifosfoniumkloridista, minkä annetaan reagoida esimerkiksi n-butyylilitiumin ja dimetyy-lisulfoksidin seoksen kanssa tetrahydrofuraanissa) kanssa, jonka jälkeen saadusta yhdisteestä lohkaistaan kloorivetyä esimerkiksi n-butyylilitiumin avulla. Saatu fenyyliasety-leenijohdannainen muunnetaan sitten kaavan VI mukaiseksi yhdisteeksi antamalla sen reagoida esimerkiksi butyylili-tiumin, natrium- tai kaliumhydridin, etyylimagnesiumbromidin tai -jodidin kanssa. Tämän jälkeen kaavan IV mukainen yhdiste saadaan antamalla kaavan VI mukaisen yhdisteen reagoida I. 6-dibromi-tai 1,6-dijodiheksaanin kanssa esimerkiksi dietyylieetterissä tai tetrahydrofuraanissa, mieluiten jonkin aproottisen, dipolaarisen liuottimen läsnäollessa, noin -80°C:n ja myöhemmin OeC:n lämpötilassa.
II. Kaavan V, jossa A tarkoittaa ryhmää -C=C-, mukainen yhdiste saadaan esimerkiksi antamalla kaavan III mukaisen yhdisteen reagoida 1,6-dibromi- tai 1,6-dijodi-heksaanin kanssa olosuhteissa, jotka kuvataan edellä kohdassa I kaavan VI mukaisen yhdisteen ja yhden mainitun halogeeniyhdisteen välisen reaktion yhteydessä.
III. Kaavan VIII mukainen yhdiste saadaan antamalla kaavan VI mukaisen yhdisteen reagoida edellä kohdassa I kuvatuissa olosuhteissa kaavan O - ch2 - (CH2)6 - *12 xxv 0 mukaisen yhdisteen kanssa, lohkaisemalla tetrahydropyranyy-li-2-ryhmä ja hapettamalla täten saatu, kaavan 22 -.8708 /9
HO - CH2 - (CH2 ) 5 - C s C-P OR8 XXVI
H,10 mukainen alkoholi esimerkiksi pyridiniumkloorikromaatilla dikloorimetaanissa.
Mikäli kaavan XXVI mukaisessa yhdisteessä hydroksyyliryhmä vaihdetaan bromiatomiin esimerkiksi antamalla tämän yhdisteen reagoida tetrabromimetaanin kanssa trifenyyllfosfiinin läsnäollessa, minkä jälkeen saadun tuotteen annetaan puolestaan reagoida trifenyyllfosfiinin kanssa (esimerkiksi keittämällä seosta 12-24 tunnin ajan asetonitriilissä palautus-jäähdyttäen), niin tällöin saadaan kaavan IX mukainen yhdiste, jossa Ri3 tarkoittaa bromia.
IV. Mikäli kaavan III mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan 1,7-dibromiheptaanin kanssa kohdassa I kuvatuissa olosuhteissa, ja mikäli sitten saatua kaavan i2
Ri—C C = C—(CHo )7—Br XXVII
ORn mukaista yhdistettä käsitellään trifenyylifosfUnissa (esimerkiksi kuumentamalla asetonitriilissä), niin tällöin saadaan vastaava kaavan XI mukainen yhdiste, jossa R12 on bromi.
V. Kaavan XIV, jossa A tarkoittaa ryhmää -CsC-, mukainen yhdiste valmistetaan siten, että ensin kaavan III, jossa ryhmän R_n ei tulisi tarkoittaa tetrahydropyranyyli-2-ryh-mää, mukaisen yhdisteen annetaan reagoida kaavan XXV mukaisen yhdisteen kanssa kohdassa I kuvatuissa olosuhteissa, i 23 ί.· / U b minkä jälkeen tetrahydropyranyyli-2-ryhmä lohkaistaan, jolloin saadaan alkoholi, jolla on kaava T2
Rl—C—C s C—(CH2 ) g—CH2—OH XXVIII
0R11 Tästä alkoholista saadaan hapettamalla (esimerkiksi pyri-diniumkromaatilla dimetyyliformamidissa tai dikloori-metaanissa) kaavan XIV mukainen yhdiste.
VI. Kaavan XV, jossa A on ryhmä -CsC- ja R14 tarkoittaa vetyä, mukainen yhdiste saadaan antamalla kaavan
HC s C - (CH2)g - C s C - Me XXIX
mukaisen yhdisteen reagoida kaavan XIX mukaisen yhdisteen kanssa vedettömissä eettereissä, kuten tetrahydrofuraanissa, suurin piirtein alueella -80 - +65eC olevissa lämpötiloissa.
VII. Kaavan XVIII mukainen yhdisteiden valmistuksessa lähtöaineena käytetään kaavan VIII mukaista aldehydiä, josta saadaan toivottu, kaavan XVIII mukainen yhdiste antamalla ensin aldehydin reagoida kloorimetyleeni-trifenyylifosforaa-nin kanssa, minkä jälkeen saadusta tuotteesta lohkaistaan kloorivetyä kohdassa I kuvattua menetelmää käyttäen, ja lopuksi näin saatua kaavan XXIII mukaista yhdistettä käsitellään butyylilitiumilla, natrium- tai kaliumhydridillä tai esimerkiksi etyylimagnesiumbromidilla tai -jodidilla.
Kaavan XXIII mukainen yhdiste voidaan toisaalta valmistaa myös kaavan IV mukaisesta yhdisteestä antamalla sen reagoida litiumasetylidin ja etyleenidiamiinin välisen kompleksin kanssa dimetyylisulfoksidissa tai dimetyyliformamidissa, suurin piirtein 5-25°C:n lämpötilassa.
Muut menetelmät ja mahdollisuudet tämän keksinnön mukaisessa menetelmässä käytettävien lähtöyhdisteiden valmistamiseksi ovat P P *** r; p 2 4 ' ' - - ilmeisiä alaa tuntevalle henkilölle. Tämän lisäksi osa lähtö-materiaaleista tunnetaan kirjallisuuden perusteella tai niitä on kaupallisesti saatavana.
Seuraavat esimerkit havainnollistavat edelleen keksinnön mukaista menetelmää sekä uusien lähtömateriaalien ja välituotteiden valmistamista. Näitä esimerkkejä toteutettaessa ei mahdollisimman suuren saannon saavuttamiseen kiinnitetty lainkaan huomiota. Kaikki lämpötila-arvot ovat korjaamattomia arvoja.
Tuotteet ovat öljymäisiä, mikäli yksittäisissä tapauksissa ei toisin mainita.
^H-NMR-spektrit määritettiin arvolla 60 MHz. Spektroskooppisten resonanssiarvojen kemiallinen siirtymä mitattiin yksikössä ppm.
Esimerkeissä käytetty n-butyylilitiumin liuos sisältää n-heksaa-niin liuotettuna 1,6 mol n-butyylilitiumia litrassa. Luonnollisestikin voidaan myös käyttää liuoksia, joilla on eri pitoisuus tai joissa käytetään muita liuottimia kuin n-heksaania.
Mikäli toisin ei mainita, esimerkeissä käytetty eetteri on dietyylieetteriä, ja käytetty petrolieetteri kiehuu lämpötila-alueella 50-70°C.
Kromatografiässä ja pylväskromatografiässä stationäärifaasina käytettiin - mikäli toisin ei mainita - yhtiön Macherey-Nagel silikageeliä 60 (0,040-0,063 mm). HPLC-määrityksissä stationäärifaasina käytettiin saman yhtiön markkinoimaa silikageeliä, jonka tavaramerkkinä on "Nucleosil C18 (10 yum)".
Reaktion etenemistä seurattiin ohutkerroskromatografisesti käyttäen yhtiön E. Merck, Darmstadt, valmiita ohutkerroskromatograf ialevyjä "HPTLC Fertigplatten, Kieselgel 60 F 254". Käytetty liikkuva faasi ilmoitetaan kulloinkin esimerkeissä merkinnällä "(TLC: ...)".
o r n r r 2 5 ·. . L ·.
Liikkuvien faasien sekoitussuhteet kaikissa kromatografisissa määrityksissä ovat suhteena tilavuus/tilavuus.
Esimerkeissä saatuja enantiomeerien seoksia ei erotettu komponenteikseen - mikäli toisin ei mainita. Näissä tapauksissa esitetyt tiedot on saatu siis enantiomeerien seoksesta.
Esimerkki 1 ll-hydroksi-l-(4'-hydroksi-3'-metoksifenyyli)-undeka-l,9- diini_ a) 3-metoksl-4-(tetrahydropyranyyli-2 *-oksi)-bentsaldehydi Liuokseen, joka käsittää 20 g vanilliinia ja 14,28 ml 3,4-dihydro-2H-pyraania 320 millilitrassa dikloorimetaania, lisätään sekoittaen +2°C:n lämpötilassa kolmena annoksena 0,20 g p-tolueenisulfonihapon monohydraattia. Reaktioseok-seen lisätään 60 minuutin kuluttua 3 g vedetöntä kaliumkarbonaattia, seosta sekoitetaan 30 minuuttia jäävesihauteessa, ja sitten seokseen lisätään 20 ml vettä. Dikloorimetaanin muodostama faasi pestään kahdesti kylläisellä natriumklori-diliuoksella, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan. Raakatuote puhdistetaan pylväskromatografisesti petrolieet-terin ja eetterin seosta (2:1) käyttäen. Tällöin saadaan 22,26 g otsikon mukaista yhdistettä öljynä, joka jähmettyy hitaasti jääkaapissa valkoisiksi kiteiksi, jotka kiteet sulavat 43°C:n lämpötilassa.
1H-NMR (CDCI3): 1,33-2,27 (m, 6 H); 3,27-4,10 (m, 2 H); 3,90 (s, 3 H); 5,30- 5,56 (m, 1 H); 7,02-7,43 (m, 3 H); 9,70 (s, 1 H).
r p n r' 26 ....
b) 4 — (2 *-kloorivinyyli)-2-metoksi-l-(tetrahydropyranyyli-2' - oksi) -bentseeni.................
Suspensioon, joka käsittää 20 g kloorimetyyli-trifenyylifosfo-niumkloridia 70 millilitrassa absoluuttista tetrahydrofuraa-nia, lisätään sekoittaen 20°C:n lämpötilassa, ja johtaen suspension pinnalle kuivaa typpeä, annoksittain 6,48 g kalium-tert.-butylaattia. 30 minuutin pituisen sekoittamisen jälkeen reaktioseokseen lisätään 15 minuutin aikana pisaroittain liuos, joka käsittää 9,01 g esimerkissä 5a saatua tuotetta 15 milli-litrassa absoluuttista tetrahydrofuraania, ja tämä seos laimennetaan jälleen 30 minuutin kuluttua etikkahapon etyyli-esterillä. Tämän jälkeen seos pestään kulloinkin kertaalleen natriumvetykarbonaatin ja natriumkloridin kylläisillä liuoksilla, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan. Raaka-tuote käsitellään pylväskromatografisesti petrolieetterin ja eetterin seosta (2:1) käyttäen, jolloin saadaan 8,22 g otsikon mukaista yhdistettä.
1H-NMR (CDC13): 1,33-2,30 (m, 6 H); 3,30-4,27 (m, 2 H); 3,87-3,90 (s,s 3 H); 5,20-5,56 (m, 1 H); 5,95-7,43 (m, 5 H).
c) 3-metoksi-4-(tetrahydropyranyyli-2'-oksi)-fenyyliasetyleeni 5,47 g esimerkissä 5b saatua tuotetta liuotetaan 28 millilit-raan absoluuttista tetrahydrofuraania, ja tähän liuokseen lisätään pisaroittain 0°C:n lämpötilassa 27,8 ml n-butyyli-litiumin liuosta. Reaktioseosta sekoitetaan vielä 3 tuntia 0°C:n lämpötilassa, se hajotetaan tämän jälkeen kylläisellä ammoniumkloridiliuoksella, ja uutetaan eetterillä. Uutos pestään kylläisellä natriumkloridiliuoksella, kuivataan natriumsulf aatilla ja haihdutetaan. Jäännös käsitellään pylväskromatograf isesti petrolieetterin ja eetterin seosta (2:1) käyttäen, jolloin otsikon mukaista yhdistettä saadaan 3,81 g.
1H-NMR (CDC13): 1,40-2,20 (m, 6 H); 2,95 (s, 1 H); 3,37-4,16 (m, 2 H); 3,87 (s, 3 H); 5,20-5,50 (m, 1H); 6,80-7,10 (m, 3 H).
27 8 8 708 d) I-/3 '-metoksi-4'-(tetrahydropyranyyli-2"-oksi)-fenyyli7-ll- (tetrahvdropyranyyli-2 1 -oksi) -undeka-1,9-diini___ 1.31 g esimerkissä 5c saatua tuotetta liuotetaan 9,5 millilit-raan absoluuttista tetrahydrofuraania, ja tähän liuokseen lisätään -78 - -70°C:n lämpötilassa sekoittaen, ja johtaen liuoksen pinnalle kuivaa typpeä, pisaroittain 3,51 ml n-butyyli-litiumin liuosta. Reaktioseosta sekoitetaan edelleen 60 minuutin ajan kylmähauteessa, jonka jälkeen siihen lisätään pisaroittain liuos, joka käsittää 1,72 g l-bromi-9-(tetra-hydropyranyyli-2'-oksi)-non-7-iinia 5,3 millilitrassa absoluuttista heksametyylifosforihapon triamidia. Kylmähaude poistetaan noin 4 tunnin kuluttua. Kun reaktioseos on saavuttanut 0°C:n lämpötilan, se hajotetaan kylläisellä ammoniumkloridi-liuoksella ja uutetaan kolmasti eetterillä. Yhdistämällä saatu eetteriuutos pestään kahdesti kylläisellä ammoniumklori-diliuoksella ja kertaalleen vedellä, kuivataan natriumsulfaa-tilla ja haihdutetaan vakuumissa. Jäännös käsitellään pylväs-kromatografisesti petrolieetterin ja eetterin seosta (2:1) käyttäen, jolloin otsikon mukaista yhdistettä saadaan 1,72 g.
1H-NMR (CDCI3): 1,07-2,07 (m, 20 H); 2,10-2,60 (m,4 H); 3,27-4,07 (m, 4 H); 3,86 (s, 3 H); 4,13-4,37 (m, 2 H); 4,67-4,91 (m, 1H); 5,33-5,51 (m, 1 H); 6,67-7,07 (m, 3 H).
e) Esimerkissä 1d eräänä lähtöyhdisteenä käytetty l-bromi-9-(tetrahydropyranyyli-2’-oksi)-non-7-iini saadaan seuraavasti: 5,0 g 3-(tetrahvdropyranyyli-2’-oksi)-prop-l-iinia liuotetaan 70 millilitraan absoluuttista tetrahydrofuraania ja tähän liuokseen lisätään pisaroittain -78 - -70°C:n lämpötilassa, liuosta sekoittaen ja sen pinnalle kuivaa typpeä johtaen, 22.31 ml n-butyylilitiumliuosta. Reaktioseosta sekoitetaan vielä 60 minuuttia kylmähauteessa, jonka jälkeen siihen lisätään pisaroittain 5 minuutin aikana 16,3 ml 1,6-dibromiheksaa-nia, ja tämän jälkeen 25 minuutin aikana 30 ml absoluuttista heksametyylifosforihapon triamidia. Kylmähaude poistetaan 4 tunnin kuluttua ja reaktioseosta jatkokäsitellään analogisesti esimerkissä 1d esitetyllä tavalla, jolloin kuitenkin eetteri- i 28 - ^ 7 ϋ 8 uutteet pestään kylläisellä natriumkloridiliuoksella. Raaka-tuotteesta saadaan pylväskromatografisesti käsittelemällä n-heksaanin ja eetterin seosta (10:1) käyttäen 8,23 g otsikon mukaista yhdistettä.
1H-NMR (CDC13): 1.16- 2,43 (m, 16 H); 3,20-4,05 (m, 4 H); 4,10-4,33 (m, 2 H); 4,61-4,90 (m, 1 H).
f) 11-hydroksl-(4 *-hydroksi-31-metoksifenyyll)-undeka-1,9-diini 1,71 g esimerkissä Id saatua tuotetta ja 0,08 g pyridinium-tolueeni-4-sulfonaattia liuotetaan 34 millilitraan absoluuttista etanolia, ja tätä liuosta sekoitetaan kuivassa typpi-ilmakehässä 3 tunnin ajan 55-60eC:n haudelämpötilassa, ja sitten haihdutetaan vakuumissa 20-25°C:n haudelämpötilassa. Jäännöksestä saadaan pylväskromatografisesti puhdistamalla petrolieetterin ja etikkahapon etyyliesterin seosta (3:4) käyttäen 0,726 g otsikon mukaista yhdistettä, joka hitaasti jähmettyy 71°C:n lämpötilassa sulaviksi kiteiksi.
1H-NMR (CDCI3): 1.16- 1,83 (m, 8 H); 1,91-2,53 (m, 4 H); 3,87 (s, 3 H); 4,20- 4,37 (m, 2 H); 6,60-7,01 (m, 3 H).
Esimerkki 2 ll-asetoksi-l-(41-asetoksi-31-metoksifenyyll)-undeka-1,9-dlini Esimerkissä 1 saadun tuotteen (0,20 g) annetaan reagoida absoluuttisen pyridiinin (0,60 ml) ja etikkahapon anhydridin (0,63 ml) kanssa 2 millilitrassa absoluuttista tetrahydrofuraania jäävedessä jäähdyttäen. Reaktioseoksen annetaan lämmetä huoneen lämpötilaan ja se haihdutetaan vakuumissa 20 tunnin kuluttua. Jäännös puhdistetaan pylväskromatografisesti petrolieetteri/-etikkahappoetyyliesterillä (3:2), jolloin otsikon mukaista yhdistettä saadaan 0,273 g.
1H-NMR (CDCI3): 1,20-2,53 (m, 12 H); 2,05 (s, 3 H); 2,25 (s, 3 H); 3,70 (s, 3 H); 4,43-4,60 (m, 2 H); 6,60-7,10 (m, 3 H).
fc 29 b O 7 u b
Esimerkki .3 1-(3',4'-dihydroksifenyyli)-11-hydroksi-undeka-l,9-diini a) 3,4-bis-(tetrahydropyranyyli-2’-oksi)-bentsaldehvdi Suspensio, joka käsittää 25 g 3,4-dihydroksibentsaldehvdiä 125 millilitrassa dikloorimetaania, saatetaan reagoimaan 3,4-dihydro-2H-pyraanin (39,5 ml) kanssa p-tolueenisulfoni-hapon monohydraatin (0,05 g) katalyyttisen vaikutuksen alaisena, analogisesti esimerkissä 1a esitetyllä tavalla, jonka jälkeen reaktioseos jatkokäsitellään. Petrolieetterin ja eetterin seoksella (3:2) toteutetun pylväskromatografiän jälkeen saadaan 38,42 g otsikon mukaista yhdistettä, joka jähmettyy osittain jääkaapissa tietyn ajan kuluttua.
1H-NMR (CDC13): I, 33-2,27 (m, 12 H); 3,20-4,23 (m, 4 H); 5,23-5,63 (m, 2 H); 6,93-7,70 (m, 3 H); 9,70 (s, 1 H).
b) 1,2-bis-(tetrahydropyranyyli-2'-oksi)-4-(2'-kloorivinvyli)- bentseeni__ _ Tässä menetellään analogisesti esimerkissä 1b esitetyllä tavalla, jolloin lähtöaineina käytetään 20,0 g kloorimetyylitri-fenyylifosfoniumkloridia, 6,46 g kalium-tert.-butylaattia ja II, 8 g esimerkissä 3a saatua tuotetta, ja näistä saadaan petrolieetterin ja eetterin seoksella (2:1) toteutetun pylväskromatograf isen käsittelyn jälkeen 10,56 g otsikon mukaista yhdistettä.
1H-NMR (CDC13): 1,40-2,40 (m, 12 H); 3,27-4,27 (m, 4 H); 5,20-5,63 (m, 2 H); 5,97-7,56 (m, 5 H).
c) 3,4-bis-(tetrahydropyranyyli-2'-oksi)-fenyyliasetvleeni Tässä menetellään analogisesti esimerkissä 1c kuvatulla tavalla käyttäen lähtöaineina 4,0 g esimerkissä 3b valmistettua kloorivinyyliyhdistettä ja 16,24 ml n-butyylilitiumliuosta, joista saadaan petrolieetterin ja eetterin seoksella (5:1) toteutetun pylväskromatografisen käsittelyn jälkeen 2,96 g otsikon mukaista yhdistettä, joka vähitellen jähmettyy valkeaksi kiteiseksi massaksi, jonka sulamisalue on 58-70°C.
30 i-Gifin
fi O i U O
1H-NMR (CDC13): 1,37-2,33 (m, 12 H); 2,90 (s, 1 H); 3,33-4,23 (m, 4 H); 5,23-5,56 (m, 2 H); 6,83-7,33 (m, 3 H).
d) 1-/3' ,4 '-bis-(tetrahydropyranyyli-2"-oksi)-fenyyli/7-11- (tetrahydropyranyyli-2'-oksi)-undeka-1,9-diini_ Tässä menetellään analogisesti esimerkissä 1d esitetyllä tavalla käyttäen lähtöaineina 5,0 g esimerkissä 3c saatua tuotetta, 10,3 g n-butyylilitiumliuosta, 4,63 g l-jodi-9-(tetrahydro-pyranyyli-2’-oksi)-non-7-iinia ja 15 ml absoluuttista heksa-metyylifosforihapon triamidia, ja näistä saadaan petrolieette-rin ja eetterin seoksella (7:2) toteutetun pylväskromatografi-sen käsittelyn jälkeen 5,14 g otsikon mukaista yhdistettä.
1H-NMR (CDC13): 1.20- 2,55 (m, 30 H); 3,27-4,25 (m, 6 H); 4,10-4,33 (m, 2 H); 4,70-4,87 (m, 1 H); 5,27-5,50 (m, 2 H); 6,83-7,27 (m, 3 H).
e) Esimerkissä 3d käytettyä yhdistettä l-jodi-9-(tetrahydro-pyranyyli-2'-oksi)-non-7-iini saadaan seuraavasti: 4,20 grammaan l-bromi-9-(tetrahydropyranyyli-2'-oksi)-non-7-iinia, joka on liuotettu 30 millilitraan absoluuttista asetonia, lisätään huoneen lämpötilassa liuos, joka käsittää 6,23 g natriumjodidia 30 millilitrassa absoluuttista asetonia, tätä seosta seisotetaan yön yli typpi-ilmakehässä, haihdutetaan vakuumissa ja jäännös sekoitetaan eetterin ja veden seokseen. Eetterifaasi erotetaan, pestään vedellä ja kylläisellä natrium-kloridiliuoksella, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan vakuumissa, jolloin otsikon mukaista yhdistettä saadaan 4,66 g.
1H-NMR (CDC13): 1.20- 2,43 (m, 16 H); 3,03-3,33 (t, 2 H); 3,20-4,05 (m, 2 H); 4,13-4,33 (m, 2 H); 4,67-4,87 (m, 1 H).
f) 1-(3',4'-dihydroksifenyyli)-ll-hydroksi-undeka-l,9-diini Tässä menetellään analogisesti esimerkissä 1f esitetyllä tavalla, käyttäen lähtöaineina 5,10 g esimerkissä 3d saatua tuotetta, I ;
31 fc 8 7 O S
100 ml absoluuttista etanolia ja 0,24 g pyridinium-tolueeni-4-sulfonaattia, joista saadaan petrolieetterin ja eetterin seoksella (1:3) toteutetun pylväskromatografisen käsittelyn jälkeen, ja kiteyttämällä raakatuote n-heksaanin ja etikka-hapon etyyliesterin seoksesta, 1,91 g otsikon mukaista yhdistettä valkeina kiteinä, joiden sulamispiste on 81-83°C.
1H-NMR (CDC13): 1,25-2,00 (m, 9 H); 2,03-2,60 (m, 4 H); 4,20-4,40 (m, 2 H); 6,57-7,00 (m, 3 H).
Esimerkki 4 11-asetoksi-l-(31,4'-diasetoksifenvyli)undeka-1,9-diini Otsikon mukaista yhdistettä saadaan asetyloimalla esimerkissä 3 saatu tuote esimerkissä 2 kuvattua työskentelytapaa käyttäen.
1H-NMR (CDC13): 1,20-1,83 (m, 8 H); 1,93-2,50 (m, 13 H); 4,40-4,60 (m, 2 H); 6,73-7,20 (m, 3 H).
Esimerkki 5 1-(3',41-dihydroksifenyyli)-11-hydroksi-undeka-lZ,9Z-dieeni 0,545 g esimerkissä 3 saatua tuotetta, joka on liuotettu 20 millilitraan absoluuttista, 0,1 ml juuri tislattua kinoliinia ____ sisältävään etanoliin, vedytetään huoneen lämpötilassa ja ilmakehän paineessa käyttäen 0,136 g kalsiumkarbonaattiin sidottua palladiumkatalyyttiä (5 % Pd; lyijyllä myrkytetty "Lindlar-katalyytti"). Sen jälkeen, kun vetyä on sitoutunut teoreettinen määrä, katalyytti erotetaan seoksesta suodattamalla, ja suodos haihdutetaan vakuumissa. Jäännös puhdistetaan HPLC-käsittelyllä metanolin ja veden seosta (60:40) käyttäen, jolloin otsikon mukaista yhdistettä saadaan 0,416 g.
1H-MMR (CDC13): 1,15-1,75 (m, 8 H); 1,70-2,53 (m, 4 H); 4,07-4,33 (m, 2 H); 5,23-6,37 (m, 4 H); 6,47-6,90 (m, 3 H).
32 ε o 7 U B
Esimerkki 6 Tässä menetellään esimerkissä 5 esitetyllä tavalla, jolloin esimerkissä 1 saadusta tuotteesta saadaan 11-hydroksi-l-(4'-hydroksi-3'-metoksifenyyli)-undeka-ΙΖ,9Z-dieeniä.
1H-NMR (CDC13): 1,10-1,70 (m, 8 H); 1,72-2,50 (m, 4 H); 3,77 (m, 3 H); 3,80-4,13 (m, 2 H); 5,13-6,30 (m, 4 H); 5,53 (s, 1 H); 6,37-6,73 (m, 3 H).
Esimerkki 7 1-(31,4'-dimetoksifenyyli)-ll-hydroksi-undeka-l,9-diini a) 1- (3',4'-dimetoksifenyyli)-11-(tetrahydropyranyyli-2'-oksi)-undeka-1,9-diini__ Tässä menetellään analogisesti esimerkissä 1d esitetyllä tavalla, käyttäen lähtöaineina 0,75 g 3,4-dimetoksifenyyliasetylee-niä, 2,88 ml n-butyylilitiumliuosta, 1,29 g l-jodi-9-(tetrahydropyranyyli-2 1 -oksi) -non-7-iinia sekä 4 ml absoluuttista heksametyylifosforihapon triamidia, joista saadaan petroli-eetterin ja eetterin seoksella (2:1) toteutetun pylväskroma-tografisen käsittelyn jälkeen 1,17 g otsikon mukaista yhdistettä.
1H-NMR (CDC13): 1.25- 1,93 (m, 14 H); 2,03-2,53 (m, 4 H)? 3,30-4,00 (m, 2 H); 3,83 (s, 6 H); 4,13-4,27 (m, 2 H); 4,67-4,87 (m, 1 H); 6,57-7,00 (m, 3 H).
b) 1-(31,41-dimetoksifenyyli)-11-hydroksi-undeka-l,9-diini Tässä menetellään analogisesti esimerkissä 1 f esitetyllä tavalla, käyttäen lähtöaineina 1,15 g esimerkissä 7a saatua tuotetta, 30 ml absoluuttista etanolia ja 0,075 g pyridinium-tolueeni-4-sulfonaattia, joista saadaan n-heksaanin ja eetterin seoksella (1:1) toteutetun pylväskromatografisen käsittelyn jälkeen 0,78 g otsikon mukaista yhdistettä valkoisina kiteinä, joiden sulamispiste on noin 39-41°C.
1H-NMR (CDC13): 1.25- 1,85 (m, 9 H); 2,05-2,55 (m, 4 H); 3,83 (s, 6 H); 4,07-4,33 (m, 2 H); 6,57-7,00 (m, 3 H).
i 33 f'O/06
Esimerkki 8 1-(3',4'-dihydroksifenyyli)-ll-hydroksi-ll-metyyli-dodeka-l,9-dilni_ a) l-bromi-9-metyyli-9-(tetrahydropyranyyll-2'-oksi)-dek-7-iinl 5,05 g 3-metyyli-3-(tetrahydropyranyyli-2'-oksi)-but-l-iinia, 18,8 ml n-butyylilitiumliuosta, 13,9 ml 1,6-dibromiheksaania ja 10 ml absoluuttista heksametyylifosforihapon triamidia saatetaan reagoimaan analogisesti esimerkissä 5e esitetyllä tavalla (TLC: petrolieetteri/eetteri - 20:1). Kylmähaude poistetaan 6 tunnin kuluttua. Kun reaktioseoksen lämpötila on kohonnut 0°C:een, se jatkokäsitellään analogisesti esimerkissä le kuvatulla tavalla. Petrolieetterin ja eetterin seoksella (20:1) toteutetun pylväskromatografisen käsittelyn jälkeen saadaan otsikon mukaista yhdistettä 6,08 g.
1H-NMR (CDC13 ): 1,20-2,37 (m, 22 H); 3,23-4,13 (m, 4 H); 4,90-5,10 (m, 1 H).
b) 1-[3',4'-bis-(tetrahydropyranyyli-2"-oksi)-fenyyli]-11-metyyli-ll-(tetrahydropyranyyll-2'-oksi)-dodeka-l,9-diini Tässä menetellään analogisesti esimerkissä Id esitetyllä tavalla, käyttäen lähtöaineina 1,51 g 3,4-bis-(tetrahydropyranyyli-2'-oksi)-fenyyliasetyleeniä, 3,13 ml n-butyylilitiumliuosta, 1,33 g esimerkissä 8a saatua tuotetta sekä 4,5 ml absoluuttista heksametyylifosforihapon triamidia, joista saadaan petrolieetterin ja eetterin seoksella (5:1) toteutetun pylväskromatogra-fisen käsittelyn jälkeen 1,81 g otsikon mukaista yhdistettä. 1 H-NMR (CDCI3): 1,25-2,50 (m, 36 H); 3,27-4,17 (m, 6 H); 4,90-5,10 (m, 1 H); 5,23-5,43 (m, 2 H); 6,87-7,13 (m, 3 H).
c) l-(3',4’-dihydroksifenyyli)-ll-hydroksi-ll-metyyli-dodeka- 1,9-diini_ Tässä menetellään analogisesti esimerkissä lf esitetyllä tavalla, käyttäen lähtöaineina 1,75 g esimerkissä 8b saatua tuotetta, 30 ml absoluuttista etanolia ja 0,08 g pyridinium-tolueeni-4-sulfonaattia, joista saadaan petrolieetterin ja eetterin seoksella (1:3) toteutetun pylväskromatografisen käsittelyn jälkeen, kiteyttämällä raakatuote uudestaan n-heksaanin ja etikkahapon etyyliesterin seoksesta, 0,69 g otsikon mukaista yhdistettä valkeina kiteinä, joiden sulamispiste on 71-73°C.
34 c' b 7 ϋ 8 1H-NMR (CDC13) : 1,25-1,73 (m, 14 H); 1,97-2,50 (m, 5 H); 5,40 (s, 1 H); 5,90 (s, 1 H); 6,60-6,90 (m, 3 H).
Esimerkki 9 1-(31,4’-dihydroksifenyyli)-11-hydroksi-heksadeka-l,9-diini a) I-/?1,4'-bis-(tetrahydropyranyyli-2"-oksi)-fenyyli7-8-bromi- okt-l-iini____
Liuokseen, joka käsittää 3,33 g 3,4-bis-(tetrahydropyranyyli-2'-oksi)-fenyyliasetyleeniä 20 millilitrassa absoluuttista tetrahyd-rofuraania, lisätään pisaroittain -78 - -70°C:n lämpötilassa, kuivassa typpi-ilmakehässä, 45 minuutin aikana 6,9 ml n-butyyli-litiumliuosta, reaktioseosta sekoitetaan sitten edelleen 1 tunnin ajan kylmähauteessa, jonka jälkeen siihen lisätään 5,1 ml 1,6-dibromiheksaania, ja sitten pisaroittain 7 ml absoluuttista 1,3-dimetyyli-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinonia. Reaktio-seosta sekoitetaan 20 tuntia, sen annetaan lämmetä 0°C:n lämpötilaan, ja sitä jatkokäsitellään analogisesti esimerkissä 1e kuvatulla tavalla. Tolueenin ja di-isopropvylieetterin seoksella (10:1) toteutetun pylväskromatografisen käsittelyn jälkeen saadaan 3,55 g otsikon mukaista yhdistettä.
1H-NMR (CDC13): 1,20-2,56 (m, 22 H); 3,23-4,23 (m, 6 H); 5,25-5,53 (m, 2 H); 6,73-7,20 (m, 3H).
b) 1-/3 ' , 4 1 -bis- (tetrahydropyranyyli-2"-oksi) -fenyyli.7-11-(tert.-butyylidifenyvlisilyloksi)-heksadeka-1,9-diini Tässä menetellään esimerkissä 1d kuvatun menetelmän mukaisesti käyttäen lähtöaineina 1,82 g 3-(tert.-butyylidifenyylisilyloksi)-okt-l-iinia, 3,13 ml n-butyylilitiumliuosta, 1,86 g esimerkissä 9a saatua tuotetta sekä 4,5 ml absoluuttista heksametyylifosfo-rihapon triamidia, joista saadaan petrolieetterin ja eetterin seoksella (4:1) toteutetun pylväskromatografisen käsittelyn jälkeen 2,26 g otsikon mukaista yhdistettä.
1H-NMR (CDC13): 0,67-2,50 (m, 35 H); 1,07 (s, 9 H); 3,33-4,45 (m, 5 H); 5,23-5,43 (m, 2 H); 6,85-7,80 (m, 13 H).
i 35 S87UÖ c) Esimerkissä 9b eräänä lähtöyhdisteenä käytetty 3-(tert.-butyylidifenyylisilyloksi)-okt-l-iini valmistetaan siten, että liuokseen, joka käsittää 2,03 g okt-l-in-3-olia ja 1,32 g imidatsolia 20 millilitrassa absoluuttista dimetyyliformamidia, lisätään 0°C:n lämpötilassa sekoittaen, ja johtaen liuoksen pinnalle kuivaa typpeä, pisaroittain 5 ml tert.-butyylidifenyyli-kloorisilaania, reaktioseosta sekoitetaan edelleen kolmen tunnin ajan huoneen lämpötilassa, laimennetaan 100 millilitralla dikloorimetaania ja pestään peräkkäin kulloinkin kertaalleen vedellä, kylläisellä natriumvetykarbonaattiliuoksella sekä kylläisellä natriumkloridiliuoksella. Orgaaninen faasi kuivataan natriumsulfaatilla, ja se haihdutetaan vakuumissa. Jäännös käsitellään pylväskromatografisesti petrolieetterin ja tolueenin seosta (8:1) käyttäen, jolloin otsikon mukaista yhdistettä saadaan 5,34 g.
1H-NMR (CDC13): 0,63-1,87 (m, 11 H); 1,10 (s, 9 H); 2,28 (d, 1 K); 4,13-4,43 (m, 1 H); 7,15-7,80 (m, 10 H).
d) 1-/3' , 4 ' -bis-(tetrahydropyranyyli-2"-oksi)-fenyvli/-ll- hydroksi-heksadeka-1,9-diini_ _
Liuokseen, joka käsittää 2,23 g esimerkissä 9b saatua tuotetta • 30 millilitrassa absoluuttista tetrahydrofuraania, lisätään 0-5°C:n lämpötilassa sekoittaen, ja liuoksen pinnalle kuivaa " typpeä johtaen, pisaroittain 9 ml tetrahydrofuraaniin valmis-: tettua tetra-n-butyyliammoniumfluoridin liuosta (1 mol/1) , ja - seoksen annetaan lämmetä huoneen lämpötilaan. (TLC: petroli-eetteri/eetteri - 3:2.) Reaktio on edennyt täydellisesti loppuun neljän tunnin kuluttua. Reaktioseokseen lisätään kylläistä ammoniumkloridiliuosta, ja seos jatkokäsitellään analogisesti .··. esimerkissä le kuvatulla tavalla. Raakatuote käsitellään pylväskromatograf isesti n-heksaanin ja eetterin seosta (3:2) käyttäen, jolloin otsikon mukaista tuotetta saadaan 1,42 g.
; 1H-NMR (CDC13): .. 0,67-2,53 (m, 36 H); 3,33-4,43 (m, 5 H); 5,20-5,43 (m, 2 H); 6,80-7,15 (m, 3 H).
36 b 8 7 O B
e) 1- (3 1,4 '-dihydroksifenyyli)-11-hydroksi-heksadeka-l,9-diini Tässä menetellään analogisesti esimerkissä 1 f esitetyllä tavalla, käyttäen lähtöaineina 1,40 g esimerkissä 9d saatua tuotetta, 30 ml absoluuttista etanolia ja 0,07 g pyridinium-tolueeni-4-sulfonaattia, joista saadaan petrolieetterin ja eetterin seoksella (1:3) toteutetun pylväskromatografisen käsittelyn jälkeen 0,73 g otsikon mukaista yhdistettä kiteinä, joiden sulamispiste on 46-48°C.
1H-NMR (CDC13): 0,67-1,93 (m, 19 H); 2,00-2,50 (m, 4 H); 4,17-4,57 (m, 3 H); 6,50-7,00 (m, 3 H).
Esimerkki 10 1-(31,4 '-dihydroksifenyyli)-11-hydroksi-ll-fenyyli-undeka-1,9- diini_ a) 1-/3',4'-bis-(tetrahydropyranyyli-2"-oks i)-fenyvli/-deka- 1,9-diini_
Litiumasetylidin ja etyleenidiamiinin välisen kompleksin (0,237 g; 95 %) päälle kaadetaan 2,1 ml absoluuttista dimetyylisulfok-sidia, ja tätä seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa, kuivassa typpi-ilmakehässä 30 minuuttia. Tähän seokseen, joka on jäähdytetty +8°C:n lämpötilaan, lisätään varovaisesti 8-9°C:n lämpötilassa pisaroittain liuos, joka käsittää 1,0 g 1-/7',4'-bis-(tetrahydropyranyyli-2"-oksi)-fenyyli7_8-bromi-okt-l-iiniä 1,5 millilitrassa absoluuttista dimetyylisulfoksidia. Kylmähaude poistetaan ja reaktioseosta sekoitetaan edelleen 3 tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Tämän jälkeen se hajotetaan kylläisellä ammoniumkloridiliuoksella, ja jatkokäsitellään analogisesti esimerkissä 1e kuvatulla tavalla. Raakatuote käsitellään pylväskromatografisesti petrolieetterin ja eetterin seosta (4:1) käyttäen, jolloin otsikon mukaista yhdistettä saadaan 0,689 g.
i 1H-NMR (CDC13): 1,30-2,55 (m, 25 H); 3,33-4,20 (m, 4 H); 5,23-5,47 (m, 2 H); 6,83-7,15 (m, 3 H).
37 8 8 7 ϋ 8 b) l”/3',4'-bis-(tetrahydropyranyyli-2"-oksi)-fenyyli/-ll- okso-ll-fenyyli-undeka-1,9-diini__ 0,64 g esimerkissä 10a saatua tuotetta liuotetaan 10 millilit-raan absoluuttista trietyyliamiinia, ja tähän liuokseen lisätään sekoittaen, ja liuoksen pinnalle kuivaa typpeä johtaen, ensin 0,18 ml bentsoyylikloridia, sitten 0,032 g bis-(trif enyy]^^ fosfiini)-palladium (II)-kloridia sekä 0,015 g kupari-(I)-jodi«äia (TLC: petrolieetteri/eetteri - 2:1.) Reaktion päättymisen jälkeen reaktioseos laimennetaan 50 millilitralla eetteriä, suodatetaan ja suodos haihdutetaan vakuumissa. öljymäisestä jäännöksestä saadaan petrolieetterin ja eetterin seoksella (3:1) toteutetun pylväskromatografisen käsittelyn jälkeen 0,66 g otsikon mukaista yhdistettä.
1H-NMR (CDC13): 1,25-2,10 (m, 20 H); 2,15-2,67 (m, 4 H); 3,30-4,20 (m, 4 H); 5,23-5,47 (m, 2 H); 6,80-8,17 (m, 8 H).
c) 1-/3-' ,4 '-bis- (tetrahydropyranyyli-2"-oksi) -fenvyliT-H- hydroksi-ll-fenyyli-undeka-1,9-diini_ 0,64 g esimerkissä saatua yhdistettä liuotetaan 3 millilit-raan liuosta, joka käsittää Cer(III)-kloridia metanolissa (0,4 mol/1), ja tähän liuokseen lisätään huoneen lämpötilassa sekoittaen, ja johtaen liuoksen pinnalle kuivaa typpeä, kolmena annoksena yhteensä 0,047 g natriumboorihydridiä. Reaktioseos hajotetaan 30 minuutin kuluttua lisäämällä siihen pisaroittain 1,2 ml puskuriliuosta, pH 7. Seokseen lisätään edelleen 10 ml dikloorimetaania ja 1 ml kylläistä kaliumnatriumtartraatti-liuosta, orgaaninen faasi erotetaan, ja vesikerros uutetaan kahteen kertaan kulloinkin 10 millilitralla dikloorimetaania. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestään kulloinkin kertaalleen kylläisellä natriumvetykarbonaatti- ja natriumkloridiliuoksella, ja kuivataan natriumsulfaatilla. Vakuumissa haihduttamisen jälkeen saatu raakatuote käsitellään pylväskromatografisesti petrolieetterin ja eetterin seosta (1:1) käyttäen, jolloin otsikon mukaista yhdistettä saadaan 0,60 g.
38 £8708 1H-NMR (CDC13): 1,25-2,53 (m, 25 H); 3,33-4,20 (m, 4 H); 5,23-5,50 (m, 3 H); 6,83-7,57 (m, 8 H).
d) 1-(3',4'-dihydroksifenyyli)-11-hydroksi-ll-fenyyli-undeka- 1,9-diini_ _ Tässä menetellään esimerkissä kuvatun menetelmän mukaisesti käyttäen lähtöaineina 0,58 g esimerkissä 10c saatua tuotetta, 12,5 ml abdoluuttista etanolia ja 0,03 g pyridinium-tolueeni-4-sulfonaattia, joista saadaan n-heksaanin ja eetterin seoksella (1:2) toteutetun pylväskromatografisen käsittelyn jälkeen 0,283 g otsikon mukaista yhdistettä 93-95°C:n lämpötilassa sulavina kiteinä.
^H-NMR (CDC13): 1,23-1,83 (m, 9 H); 2,07-2,53 (m, 4 H); 5,20-5,70 (m, 3 H); 6,50-7,57 (m, 8 H).
Esimerkki 1 \ 11-sykloheksyyli-l- (3',4'-dihydroksifenyyli)-11-hydroksi-undeka- 1,9-diini_ a) 1-/7' r4'-bis-(tetrahydropvranyyli-2"-oksi)-fenyyli7“ll- sykloheksyyli-ll-hydroksi-undeka-1,9-diini_
Liuokseen, joka käsittää 1,09 g esimerkissä 10a saatua tuotetta 10 millilitrassa absoluuttista tetrahydrofuraania, lisätään -70°C:n lämpötilassa sekoittaen, ja liuoksen pinnalle kuivaa typpeä johtaen, pisaroittain 1,66 ml n-butyylilitiumliuosta. Reaktioseosta sekoitetaan edelleen 30 minuuttia, jolloin lämpötilan annetaan kohota -10°C:een, jonka jälkeen seokseen lisätään pisaroittain 0,48 ml sykloheksaanialdehydiä. Reaktioseosta seisotetaan edelleen 1 tunnin ajan -10°C:n lämpötilassa, sitten 1 tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Tämän jälkeen seos hajotetaan 5 millilitralla kylläistä ammoniumkloridiliuosta, ja se jatkokäsitellään analogisesti esimerkissä 1e kuvatulla tavalla. Raakatuote käsitellään pylväskromatografisesti petrolieetterin ja eetterin seosta (2:1) käyttäen, jolloin otsikon mukaista yhdistettä saadaan 0,94 g.
39 8 8 708 1H-NMR (CDC13): 0,70-2,50 (m, 36 H); 3,26-4,20 (m, 5 H); 5,23-5,43 (m, 2 H); 6,83-7,15 {m, 3 H).
b) 11-sykloheksyyli-l-(3',4'-dihydroksifenyyli)-11-hydroksi- undeka-1,9-dilni_ _ Tässä menetellään esimerkissä 1f esitetyn menetelmän mukaisesti käyttäen lähtöaineina 0,91 g esimerkissä 11a saatua tuotetta, 18 ml absoluuttista etanolia ja 0,04 g pyridinium-tolueeni-4-sulfonaattia, joista saadaan n-heksaanin ja eetterin seoksella (2:5) toteutetun pylväskromatografisen käsittelyn jälkeen 0,44 g otsikon mukaista yhdistettä.
1H-NMR (CDC13): 0,70-2,50 (m, 24 H); 3,93-4,20 (m, 1 H); 5,43 (s, 1 H); 5,87 (s, 1H); 6,50-6,90 (m, 3 H).
Esimerkki 12 11-hydroksi-l-(31,41,51-trimetoksifenyvli)-undeka-1,9-diini a) 5-(21-kloorivinyvli)-1,2,3-trimetoksi-bentseeni Suspensioon, joka käsittää 11,94 g kloorimetyyli-trifenyylifosfo-niumkloridia 85 millilitrassa absoluuttista dimetyylisulfoksidia ja 170 millilitrassa absoluuttista tetrahydrofuraania, lisätään 0°C:n lämpötilassa sekoittaen, ja suspension pinnalle kuivaa typpeä johtaen, pisaroittaan 21,5 ml n-butyylilitium-liuosta, sekoitetaan edelleen 30 minuutin ajan, muodostuneeseen liuokseen lisätään pisaroittain 5,48 g 3,4,5-trimetoksibentsalde- hydiä, joka on liuotettu 20 millilitraan absoluuttista tetrahydrof uraania , reaktioseosta sekoitetaan edelleen 30 minuuttia 0°C:n lämpötilassa, ja sen annetaan tämän jälkeen lämmetä huoneen lämpötilaan. Se jatkokäsitellään analogisesti esimerkissä 1e kuvatulla tavalla noin 4 tunnin kuluttua. Raakatuote käsitel-;Y lään pylväskromatografisesti petrolieetterin ja eetterin seosta (2:1) käyttäen, jolloin otsikon mukaista yhdistettä saadaan 4,64 g.
.· 1H-NMR (CDC13): 3,83 (s, 9 H); 6,05-6,93 (m, 4 H).
40 b) 3,4,5-trimetoksifenvyliasetyleeni Tässä menetellään esimerkissä 1c esitetyn menetelmän mukaisesti, käyttäen lähtöaineina 4,60 g esimerkissä 12a saatua tuotetta ja 28,2 ml n-butyylilitiumliuosta, joista saadaan 3,47 g raaka-tuotetta. Se kiteytetään uudestaan n-heksaanista, jolloin otsikon mukaista yhdistettä saadaan 3,09 g valkeina kiteinä, joiden sulamispiste on 68-70°C.
^H-NMR (CDC13): 2,97 (s, 1 H); 3,77 (s, 9 H); 6,60 (s, 2 H).
c) 11-(tetrahydropyranyyli-2’-oksi)-1-(31,4',51-trimetoksi- fenvyli)-undeka-1,9-diini__ Tässä menetellään analogisesti esimerkissä 1d esitetyllä tavalla, käyttäen lähtöaineina 1,7 3 g esimerkissä 12b saatua tuotetta, 5,65 ml n-butyylilitiumliuosta, 2,10 g l-jodi-9-(tetrahydropyranyyli-2 ' -oksi ) -non-7-iinia sekä 7,5 ml absoluuttista heksametyvlifosforihapon triamidia, joista saadaan petroli-eetterin ja eetterin seoksella (2:1) toteutetun pvlväskromato-grafisen käsittelyn jälkeen 1,94 g otsikon mukaista yhdistettä.
1H-NMR (CDC13): 1,30-1,93 (m, 14 H); 2,05-2,53 (m, 4 H); 3,27-4,03 (m, 2 H); 3,80 (s, 9 H); 4,13-4,27 (M, 2 H); 4,67-4,83 (m, 1 H); 6,53 (s, 2 H).
d) 11-hydroksi-l-(31,41,5'-trimetoksifenyvli)undeka-1,9-diini Tässä menetellään analogisesti esimerkissä 1 f esitetyllä tavalla käyttäen lähtöaineina 1,91 g esimerkissä 12c saatua tuotetta, 40 ml absoluuttista etanolia ja 0,09 g pvridinium-tolueeni-4-sulfonaattia, joista saadaan n-heksaanin ja eetterin seoksella (1:1) toteutetun pylväskromatografisen käsittelyn jälkeen 1,38 g otsikon mukaista yhdistettä.
1H-NMR (CDC13): 1,33-1,83 (m, 9 H); 2,05-2,57 (m, 4 H); 3,80 (s, 9 H); 4,10-4,30 (m, 2 H); 6,53 (s, 2 H).
41 b 8 7 U 8
Esimerkki 13 1-(3 *,5'-dimetoksi-4'-hydroksifenyyli)-11-hydroksi-undeka- 1,9-diini_ a) 4- (tert.-butyylidimetyylisilyloksi)-3,5-dimetoksi- bentsaldehydi_ 2,05 g 3,5-dimetoksi-4-hydroksibentsaldehydiä ja 0,91 g imidat-solia 15 millilitrassa absoluuttista dimetyyliformamidia saatetaan reagoimaan esimerkissä 9c kuvatuissa olosuhteissa tert.-butyylidimetyylikloorisilaanin (2,05 g) kanssa. Raakatuote puhdistetaan kromatografisesti silikageelillä 60 (0,063-0,200 mm) petrolieetterin ja eetterin seosta (1:1) käyttäen, jolloin otsikon mukaista yhdistettä saadaan 2,91 g kiteinä, joiden sulamispiste on 68°C.
1H-NMR (CDC13): 0,20 (s, 6 H); 1,03 (s, 9 H); 3,83 (s, 6 H); 7,00 (s, 2 H); 9,67 (s, 1 H).
b) 2- (tert.-butyylidimetyylisilyloksi)-5-(21-kloorivinyyli)- 1,3-dimetoksi-bentseeni_ _ Tässä menetellään analogisesti esimerkissäpä esitetyllä tavalla käyttäen lähtöaineina 2,90 g esimerkissä 13a saatua tuotetta, 4,08 g kloorimetyylitrifenyylifosfoniumkloridia sekä 7,4 ml n-butyylilitiumliuosta, joista saadaan petrolieetterin ja eetterin seoksella (3:1) toteutetun pylväskromatogra-fisen käsittelyn jälkeen 2,74 g otsikon mukaista yhdistettä. 1H-NMR (CDC13): 0,13 (s, 6 H); 1,03 (s, 9 H); 3,75 (s, 6 H); 5,97-6,83 (m, 4 H).
c) 4-(tert.-butyylidimetyylisilyloksi)-3,5-dimetoksi-fenyyli- asetvleeni__ Tässä menetellään analogisesti esimerkissä 1c esitetyllä tavalla, käyttäen lähtöaineina 2,72 g esimerkissä -) 3b saatua tuotetta ja 11,65 ml n-butyylilitiumliuosta, joista saadaan petrolieetterin ja eetterin seoksella (4:1) toteutetun, silikageeliä 60 (0,063-0,200 mm) käyttäen, kromatografisen puhdistamisen jälkeen 1,89 g otsikon mukaista yhdistettä kiteinä, joiden sulamispiste on 35-38°C.
Ρ Ρ ^ ί Ο 42 - o , u.
1H-NMR (CDC13): 0/15 (s, 6 H); 1,03 <s, 9 H) ; 2,95 (s, 1 H) ; 3,75 (s, 6 H); 6,63 (s, 2 H).
d) 1-/4'-(tert.-butyylidimetyylisilyloksi)-3',5’-dimetoksi-fenyyli7-ll-(tetrahydropvranyyli-21-oksi)-undeka-1,9-diini Tässä menetellään analogisesti esimerkissä 1d esitetyllä tavalla, käyttäen lähtöaineina 1,85 g esimerkissä 13c saatua tuotetta, 3,95 ml n-butyylilitiumliuosta, 1,48 g l-jodi-9-(tetrahydropyra-nyyli-2'-oksiJ-non-7-iinia sekä 5,3 ml absoluuttista heksamety-lyylifosforihappotriamidia, joista saadaan petrolieetterin ja eetterin seoksella (3:1) toteutetun pylväskromatografisen käsittelyn jälkeen 1,22 g otsikon mukaista yhdistettä.
1H-NMR (CDC13): 0,13 (s, 6 H); 1,03 (s, 9 H); 1,23-1,97 (m, 14 H); 2,00-2,50 (m, 4 H); 3,25-3,95 (m, 2 H); 3,75 (s, 6 H); 4,13-4,30 (m, 2 H); 4,67-4,87 (m, 1 H); 6,53 (s, 2 H).
e) 11-(3',5'-dimetoksi-41-hydroksifenyyli)-11-hydroksi-undeka- 1,9-diini _
Esimerkissä 13d saadun tuotteen (1,19 g) päälle kaadetaan kuivassa typpi-ilmakehässä 25 ml kloorivedyn metanoliliuosta (3 %), ja tätä seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa, jolloin käytetty yhdiste liukenee vähitellen. (TLC: n-heksaani/asetoni - 3:2.) Reaktion päättymisen jälkeen reaktioseos kaadetaan varovasti 50 millilitraan kylläistä natriumvetykarbonaattiliuosta. Seos uutetaan useaan kertaan kulloinkin 30 millilitralla eetteriä, uutokset pestään kulloinkin kertaalleen kylläisellä natriumvety-karbonaatti- ja natriumkloridiliuoksella ja kuivataan natrium-sulfaatilla. Vakuumissa haihduttamalla saatu raakatuote puhdistetaan ensin pylväskromatografisesti n-heksaanin ja asetonin seosta (3:2) käyttäen. Metanolin ja veden seoksella (70:30) toteutetun HPLC-käsittelyn jälkeen saadaan sitten 0,428 g otsikon mukaista yhdistettä.
1H-NMR (CDC13) : 1,23-1,83 (m, 9 H); 2,00-2,53 (m, 4 H); 3,80 (s, 6 H); 4,05-4,30 (m, 2 H); 5,45 (s, 1 H); 6,53 (s, 2 H).
43 be? Lb
Esimerkki 1.4 11-hydroksi-l-(31-hydroksi-41-metoksifenvyli)-undeka-1,9-diini a) 4-metoksi-3-(tetrahvdropyranyyli-21-oksi)-bentsaldehvdi 20,0 g isovanilliinia, joka on suspendoitu 320 millilitraan di-kloorimetaania, saatetaan reagoimaan p-tolueenisulfonihapon monohydraatin (0,20 g) läsnäollessa analogisesti esimerkissä 1a esitetyllä tavalla 3,4-dihydro-2H-pyraanin (14,28 ml) kanssa, ja tämän jälkeen jatkokäsitellään. Raakatuote puhdistetaan pyl-väskromatografisesti petrolieetterin ja eetterin seosta (1:1) käyttäen, jolloin otsikon mukaista yhdistettä saadaan 24,85 g.
1H-NMR (CDC13): 1,40-2,27 (m, 6 H); 3,26-4,10 (m, 2 H); 3,87 (s, 3 H); 5,20-5,47 (m, 1 H); 6,60-7,56 (m, 3 H); 9,54 (s, 1 H).
b) 4- (2'-kloorivinvyli)-2-(tetrahvdropyranyyli-2'-oksi)-anisoli Tässä menetellään analogisesti esimerkissä 1b esitetyllä tavalla käyttäen lähtöaineina 20,0 g kloorimetyylitrifenyylifosfonium-kloridia, 6,46 g kalium-tert .-;butylaattia ja 9,0 g esimerkissä 14a saatua tuotetta, joista saadaan petrolieetterin ja eetterin seoksella ' (1:1) toteutetun pylväskromatografisen käsittelyn jälkeen 8,43 g otsikon mukaista tuotetta.
1H-NMR (CDC13) : '- · 1,37-2,10 (m, 6 H); 3,30-4,13 (m, 2 H); 3,82-3,83 (s,s 3 H) ; 5,11-5,37 (m, 1 H); 5,80-7,43 (m, 5 H).
. .: c) 4-metoksi-3-(tetrahydropvranyyli-2'-oksi)-fenvyliasetyleeni Tässä menetellään analogisesti esimerkissä 1c esitetyllä tavalla käyttäen lähtöaineina 2,92 g esimerkissä 14b valmistettua kloori-vinyyliyhdistettä ja 14,73 ml n-butyylilitiumliuosta, joista saadaan petrolieetterin ja etikkahapon etyyliesterin seoksella (2:1) toteutetun pylväskromatografisen käsittelyn jälkeen 2,02 g otsikon mukaista yhdistettä.
/ 1H-NMR (CDC13): 1,37-2,05 (m, 6 H); 2,87 (s, 1 H); 3,25-4,05 (m, 2 H); . 3,80 (s, 3 H); 5,07-5,33 (m, 1H); 6,40-7,20 (m, 3 H).
f, Γ ' (,
4 4 ' v ; , l· >J
d) 1-[4'-metoksi-3'-(tetrahydropyranyyli-2"-oksi)-fenyyli]- 11-(tetrahydropyranyyli-21-oksi)-undeka-l,9-dlinl_ Tässä menetellään esimerkissä Id kuvatun menetelmän mukaisesti käyttäen lähtöaineina 1,90 g esimerkissä 14c saatua tuotetta, 5,11 ml n-butyylilitiumliuosta, 2,47 g l-bromi-9-(tetrahydropyranyyli-2 ' -oksi )-non-7-iinia sekä 5,70 ml 1,3-dimetyyli-3,4,- 5,6-tetrahydro-2-(lH)-pyrimidinonia, joista saadaan petrolieet-terin ja eetterin seoksella (2:1) toteutetun pylväskromatogra-fisen käsittelyn jälkeen 3,14 g otsikon mukaista yhdistettä. 1H-NMR (CDC13): 1.20- 2,53 (m, 24 H); 3,16-4,10 (m, 4 H); 3,83 (s, 3 H); 4,13-4,27 (m, 2 H); 4,56-4,80 (m, 1 H); 5,16-5,37 (m, 1 H); 6,43- 7,07 (m, 3 H).
e) ll-hydroksi-l-(3'-hydroksi-4*-metoksifenyyli)-undeka-l,9- diini_ Tässä menetellään analogisesti esimerkissä lf esitetyllä tavalla, käyttäen lähtöaineina 3,0 g esimerkissä 14d saatua tuotetta, 60 ml absoluuttista etanolia ja 0,150 g pyridinium-toluee-ni-4-sulfonaattia, joista saadaan etikkahapon etyyliesterin ja petrolieetterin seoksella (4:3) toteutetun pylväskromatogra-fisen käsittelyn jälkeen 1,61 g otsikon mukaista yhdistettä värittöminä kiteinä, joiden sulamispiste on 77-78°C.
1H-NMR (CDCI3): 1.20- 1,87 (m, 8 H); 1,98-2,53 (m, 4 H); 3,80 (s, 3 H); 3,93- 4,23 (m, 2 H); 6,50-7,02 (m, 3 H).
Esimerkki 15
Vastaavia lähtöaineita käyttämällä edellä kuvatuilla, erityisesti esimerkeissä 1-14 lähemmin tarkastelluilla menetelmillä saadaan: a) ll-sykloheksyyli-l-(4*-hydroksi-3’-metoksifenyyli)-ll-hydr-oksi-undeka-1,9-diiniä; ^•H-NMR (CDCI3): 0,71-2,73 (m, 23 H); 3,90-4,27 (m, 1 H); 3,91 (s, 3 H); 5,63 (s, 1 H); 6,60-7,07 (m, 3 H).
b) ll-sykloheksyyli-l-(3',5’-dimetoksi-4*-hydroksifenyyli)-11-hydroksi-undeka-l,9-diiniä; 1H-NMR (CDCI3):
c r? I
45 - ·· - -w- 0 0,90-1,97 (m, 20 H); 1,95-2,47 (m, 4 H); 3,80 (s, 6 H); 3,80- 4,17 (m, 1 H); 5,43 (s, 1 H); 6,47 (s, 2 H).
c) ll-sykloheksyyli-l-(3’,4’-dlhydrokslfenyyll)-ll-hydroksi-undek-9E-en-l-iiniä; 1H-NMR (CDC13): 0,85-2,53 (m, 24 H); 3,57-3,93 (m, 1 H); 5,10-5,80 (m, 3 H); 6,13 (s, 1 H); 6,47-6,83 (m, 3 H) ja tästä vedyttämällä analogisesti esimerkin 5 tavoin: d) ll-sykloheksyyli-l-(3’,4’-dlhydrokslfenyyll)-ll-hydroksi-undeka-ΙΖ,9E-dieeniä; 1H-NMR (CDCI3): 0,85-2,45 (m, 23 H); 3,50-3,83 (m, 1 H); 5,05-6,80 (m, 7 H).
e) ll-hydroksi-l-(4'-hydroksi-3'-metoksi-5'-metyyllfenyyli )-undeka-1,9-diiniä iH-NMR (CDCI3): 1,37-1,65 (m, 9 H, CH2, OH); 2,15-2,42 (m, 4 H, CH2-Ce); 2,21 (s, 3 H, CH3); 3,86 (s, 3 H, OCH3); 4,20-4,30 (m, 2 H, hC-CH2-0); 5,75 (s, 1 H, OH); 6,76-6,84 (m, 2 H).
Esimerkki 16 l-(31,41-dlhydrokslfenyyll)-ll-hydroksl-undek-lZ-en-9-llnl a) l-(tert.-butyylidlfenyyllsllyloksl)-prop-2-linl 2,9 ml 2-propin-l-olia, 15,6 ml tert.-butyylidifenyylikloo-risilaania ja 4,1 g imidatsolia saatetaan reagoimaan analogisesti esimerkissä 9c esitetyllä tavalla. Raakatuote käsitellään kromatografisesti silikageelillä 60 (0,063-0,200 mm) petroli-eetterin ja di-isopropyylieetterin seosta (20:1) käyttäen, jolloin otsikon mukaista yhdistettä saadaan 13,3 g kiteinä, joiden sulamislämpötila on 55-58eC.
1H-NMR (CDCI3): 1,07 (s, 9 H); 2,30-2,43 (t, 1 H); 4,20-4,37 (d, 2 H); 7,15- 7,75 (m, 10 H).
b) l-broml-10-(tert.-butyylidifenyylisllyloksi)-dek-8-iinl Tässä menetellään analogisesti esimerkissä le kuvatulla tavalla, käyttäen lähtöaineina 7,36 g esimerkin 16a tuotetta, 15,63 ml r’ ' ’ C) 46 - b n-butyylilitiumliuosta, 12,8 ml 1,7-dibromiheptaania ja 22 ml absoluuttista heksametyylifosforihapon triamidia, joista saadaan n-heksaanin ja tolueenin seoksella (3:1) toteutetun pylväskromatografisen käsittelyn jälkeen 6,96 g otsikon mukaista yhdistettä.
1H-NMR (CDC13): 1.07 (s, 9 H); 1,10-2,27 (m, 12 H); 3,20-3,50 (t, 2 H); 4,17-4,35 (m, 2 H); 7,17-7,75 (m, 10 H).
c) /10-(tert.-butvylidifenyylisilyloksi)-dek-8-in-l-yyli7- trif enyy li f os f oniumbromidi_ _
Liuosta, joka käsittää 5,66 g esimerkissä 16b saatua tuotetta ja 3,45 g trifenyylifosfiinia 36 millilitrassa absoluuttista ase-tonitriiliä, palautusjäähdytetään 6 vuorokautta. Tämän jälkeen reaktioseos haihdutetaan vakuumissa, jäännöstä ravistellaan viidesti dietyylieetterillä ja kuivataan fosforipentoksidilla. Tällöin otsikon mukaista yhdistettä saostuu 7,44 g hygroskooppisena kiintoaineena.
1H-NMR (CDC13): 1.07 (s, 9 H); 1,05-1,83 (m, 10 H); 1,85-2,15 (m, 2 H); 3,40-3,95 (m, 2 H); 4,10-4,30 (m, 2 H); 7,00-7,87 (m, 25 H).
d) 1-/T',4'-bis-(tert.-butyylidimetyylisilyloksi)-fenyyli7“ll- (tert.-butyylidifenyylisilyloksi)-undek-lZ-en-9-iini_
Liuokseen, joka käsittää 5,50 g esimerkissä 16c saatua tuotetta 40 millilitrassa absoluuttista dimetyylisulfoksidia ja 80 milli-litrassa absoluuttista tetrahydrofuraania, lisätään -10°C:n lämpötilassa sekoittaen, ja johtaen liuoksen pinnalle kuivaa typpeä, pisaroittain 4,7 ml n-butyylilitiumliuosta. Reaktioseosta sekoitetaan edelleen 15 minuuttia, jonka jälkeen siihen lisätään liuos, joka käsittää 1,84 g 3,4-bis-(tert.-butyylidimetyylisilyloksi) -bentsaldehydiä 5 millilitrassa absoluuttista tetrahydrof uraania. Reaktioseosta sekoitetaan tunnin ajan -10°C:n lämpötilassa, jonka jälkeen sen annetaan lämmetä huoneen lämpötilaan, ja se hajotetaan edelleen 4 tunnin kuluttua 20 milli-litralla kylläistä ammoniumkloridiliuosta. Jatkokäsittelyn i 47 £ 6 . J b (analogisesti esimerkissä 1 e kuvatulla tavalla) tuottama raaka-tuote puhdistetaan pylväskromatografisesti petrolieetterin ja tolueenin seosta (8:1) käyttäen, jolloin otsikon mukaista yhdistettä saadaan 1,94 g.
1H-NMR (CDC13): 0,20 (s, 12 H); 0,70-1,55 (m, 35 H); 1,90-2,45 (m, 4 H); 4,13-4,30 (m, 2 H); 4,90-6,25 (m, 2 H); 6,50 - 6,80 (m, 3 H); 7,05-7,65 (m, 10 H).
e) Esimerkissä 1 6d käytetty 3,4-bis-(tert.-butyyli-dimetyyli-silyloksi)-bentsaldehydi valmistetaan siten, että 2,14 g 3,4-dihydroksibentsaldehydiä, 5,83 g tert.-butyylidimetyylikloori-silaania ja 2,58 g imidatsolia saatetaan reagoimaan analogisesti esimerkissä 9c kuvatulla tavalla, jolloin petrolieetterin ja eetterin seoksella (6:1) toteutetun kromatografisen käsittelyn jälkeen saadaan 3,57 g otsikon mukaista yhdistettä valkeina kiteinä, jotka sulavat 44-46°C:n lämpötilassa.
1H-NMR (CDC13): 0,20 (s, 12 H); 0,90 (s, 18 H); 6,60-7,20 (m, 3 H); 9,47 (s, 1 H).
f) 1-(3',4'-dihydroksifenvyli)-ll-hydroksi-undek-lZ-en-9-iini Tässä menetellään analogisesti esimerkissä 9d kuvatulla tavalla käyttäen lähtöaineina 3,52 g esimerkin I6d tuotetta ja 42,8 ml tetrahvdrofuraaniin valmistettua tetra-n-butyyli-ammoniumfluo-ridin liuosta (1 mol/1), joista saadaan petrolieetterin ja etikka-hapon etyyliesterin seoksella (1:1) toteutetun pylväskromatogra-fisen käsittelyn ja metanolin ja veden seoksella (6:4) toteutetun HPLC-puhdistamisen jälkeen 1,29 g otsikon mukaista yhdistettä.
1H-NMR (CDC13): 1,10-1,67 (m,8 H); 1,90-2,45 (m, 5 H); 4,07-4,30 (m, 2 H); 5,15-6,83 (m, 7 H).
48 e 3 π n o -> ο . υ
Esimerkki 17 I- (41-hydroksi-3'-metoksifenyyli)-11-hydroksi-heksadeka-l,9- diini__ 2,70 g esimerkissä 1c saatua tuotetta saatetaan reagoimaan analogisesti esimerkissä 8a esitetyllä tavalla 1,6-dibromiheksaanin kanssa, saadun 8-bromi-l-/T'-metoksi-4'-(tetrahydropyranyyli- 2"-oksi)-fenyyli/-okt-l-iinin annetaan reagoida analogisesti esimerkissä 10a esitetysti litiumasetylidin ja etyleenidiamii-nin välisen kompleksin kanssa, saatetaan tämän jälkeen reagoimaan analogisesti esimerkissä 11a esitetysti n-heksanaalin kanssa, ja lopuksi täten saadusta ll-hydroksi-l-/T1-metoksi-4 (tetrahydropyranyyli-2"-oksi)-fenyyli7-heksadeka-l,9-diinistä irrotetaan analogisesti esimerkissä 1f esitetyllä tavalla suojaa-va ryhmä. Raakatuote käsitellään pylväskromatografisesti eetterin ja petrolieetterin seosta (1:1) käyttäen, jolloin saadaan puhdasta otsikon mukaista yhdistettä.
1H-NMR (CDC13): 0,56-2,55 (m, 23 H); 3,77 (s, 3 H); 3,97-4,40 (m, 1 H); 5,43 (s, 1 H); 6,51-6,77 (m, 3 H).
Esimerkki 18 II- sykloheksyyli-l-(3',5’-dimetoksi-4'-hydroksifenyyli)-11-hydroksi-undek-9E-en-l-iini a) 4-(tert.-butyylidifenyylisilvloksi)-3,5-dimetoksi-fenyyli- asetyleeni_ Tässä käytetään 3,5-dimetoksi-4-hydroksibentsaldehydiä ja tert.-butyylidifenyylikloorisilaania sekä muita esimerkeissä 13a-c mainittuja lähtöaineita, ja näissä esimerkeissä kuvattuja menetelmiä, jolloin otsikon mukaista yhdistettä saadaan 83-85°C:n lämpötilassa sulavina kiteinä.
1H-NMR (CDC13): 1,07 (s, 9 H); 2,83 (s, 1 H); 3,33 (s, 6 H); 6,40 (s, 2 H); 6,97-7,60 (m, 10 H).
49 ft ft 7 u 8 b) 1-/4 (tert.-butvylidifenyylisilyloksi)-3',5'-dimetoksi-fenyyli7-9-(tetrahydropvranyyli-2’-oksi)-non-l-iini Tässä menetellään analogisesti esimerkissä 1d esitetyllä tavalla käyttäen lähtöaineina 14,58 g esimerkin 18a tuotetta, 21,9 ml n-butyylilitiumliuosta, 6,98 g l-bromi-7-(tetrahydropyranyyli-2’-oksi)-heptaania sekä 55 ml absoluuttista heksametyylifosfo-rihapon triamidia, joista saadaan petrolieetterin ja eetterin seoksella (5:1) toteutetun pylväskromatografisen käsittelyn jälkeen 10,27 g otsikon mukaista yhdistettä.
1H-NMR (CDC13): 0,75-1,90 (m, 16 H); 1,07 (s, 9 H); 2,10-2,47 (m, 2 H); 3,07-3,97 (m, 4 H); 3,35 (s, 6 H); 4,37-4,57 (m, 1 H); 6,30 (s, 2 H); 6,97-7,65 (m, 10 H).
c) 1-/4 '-(tert.-butyylidifenyylisilyloksi)-3',5’-dimetoksife-nyyli7-9-hvdroksi-non-l-iini 10,22 grammasta esimerkissä 18b saatua tuotetta, 130 millilitras-ta absoluuttista etanolia ja 0,38 grammasta pyridinium-tolueeni-4-sulfonaattia saadaan analogisesti esimerkissä 1 f kuvatulla tavalla, petrolieetterin ja etikkahapon etyyliesterin seoksella (1:1) toteutetun pylväskromatografisen käsittelyn jälkeen 7,98 g otsikon mukaista yhdistettä.
1H-NMR (CDC13): 1,07 (s, 9 H); 1,15-1,80 (m, 11 H); 2,10-2,50 (m, 2 H); 3,33 (s, 6 H); 3,35-3,70 (m, 2 H); 6,30 (s, 2 H); 6,97-7,65 (m, 10 H).
d) 1-/4 '- (tert.-butyylidifenyylisilyloksi)-3',5'-dimetoksi-fenyyli7-non-l-in-9-aali
Liuokseen, joka käsittää 1,20 g esimerkissä 18c saatua tuotetta 22,5 millilitrassa absoluuttista dikloorimetaania, lisätään huoneen lämpötilassa sekoittaen, ja liuoksen pinnalle kuivaa typpeä johtaen, 0,37 g vedetöntä natriumasetaattia, sitten annoksittain 0,75 g pyridiniumkloorikromaattia. Reaktio on päättynyt noin 2 tunnin kuluttua. (TLC: petrolieetteri/eetteri -1:1.) Reaktioseos suodatetaan, suodos haihdutetaan noin 2 so 5r 6 7 ϋ δ millilitran tilavuuteen ja käsitellään kromatografisesti petro- lieetterin ja eetterin seosta (3:2) käyttäen, jolloin saadaan 0,87 g otsikon mukaista yhdistettä.
1H-NMR (CDCl-j) : 1,07 (s, 9 H); 1,15-1,83 (m, 8 H); 2,10-2,57 (m, 4 H); 3,33 (s, 6 H); 6,30 (s, 2 H); 6,97-7,67 (m, 10 H); 9,57-9,70 (t, 1 H).
e) 1-/4'-(tert.-butyylidifenyylisilyloksi)-31,51-dimetoksifenyy- li7-ll-sykloheksyyli-ll-okso-undek-9E-en-l-iini_
Liuokseen, joka käsittää 0,45 g (2-sykloheksyyli-2-oksoetyyli)-fosfonihapon dimetyyliesteriä 15 millilitrassa absoluuttista tetrahydrofuraania, lisätään sekoittaen, ja liuoksen pinnalle kuivaa typpeä johtaen, pisaroittaan, 1,15 ml n-butyylilitium-liuosta siten, että reaktioseoksen lämpötila pysyy alle 5°C. Seosta sekoitetaan edelleen 15 minuuttia, jonka jälkeen siihen lisätään tässä samassa lämpötilassa liuos, joka käsittää 0,85 g esimerkissä 18d saatua tuotetta 7,5 millilitrassa absoluuttista 1,2-dimetoksietaania. Reaktioseosta sekoitetaan edelleen 2 tuntia, jolloin sen annetaan lämmetä huoneen lämpötilaan, jonka jälkeen seos hajotetaan kylläisellä ammoniumkloridiliuoksella, ja se jatkokäsitellään analogisesti esimerkissä 1e kuvatulla tavalla. Raakatuote käsitellään pylväskromatografisesti petroli-eetterin ja eetterin seosta (5:1) käyttäen, jolloin otsikon mukaista yhdistettä saadaan 0,78 g.
1H-NMR (CDC13): 0,90-2,50 (m, 23 H); 1,07 (s, 9 H); 3,33 (s, 6 H); 5,83-6,95 (m, 2 H); 6,30 (s, 2 H); 7,00-7,67 (m, 10 H).
f) 1-/4'-(tert.-butyylidifenyylisilyloksi)-3',5'-dimetoksi-fenyyli7-ll~sykloheksyyli-ll-hydroksi-undek-9E-en-l-iini Tässä menetellään analogisesti esimerkissä 10c esitetyllä tavalla käyttäen lähtöaineina 0,74 g esimerkin 18e tuotetta 3 milli-litrassa liuosta, joka käsittää Cer(III)-kloridia metanolissa (0,4 mol/1), sekä 0,049 g natriumboorihydridiä, joista saadaan petrolieetterin ja eetterin seoksella (2:1) toteutetun pylväs- kromatografisen käsittelyn jälkeen 0,70 g otsikon mukaista yhdistettä.
ς> 'f ^ r 51 U, ub 1H-NMR (CDC13) : 0,80-2,45 (m, 24 H); 1,07 (s, 9 H); 3,33 (s, 6 H); 3,50-3,83 (m, 1 H); 5,05-5,60 (m, 2 H); 6,30 (s, 2 H); 6,97-7,67 (m, 10 H).
g) 11-sykloheksyyli-l-(3’,51-dimetoksi-4'-hydroksifenyyli)-11- hydroksi-undek-9E-en-l-iini_ Tässä menetellään analogisesti esimerkissä 9d kuvatulla tavalla, kuitenkin huoneen lämpötilassa työskennellen ja käyttäen lähtöaineina 0,64 g esimerkin 18f tuotetta sekä 3 ml tetrahydrofu-raaniin valmistettua tetra-n-butyyliammoniumfluoridin liuosta, joista saadaan petrolieetterin ja etikkahapon etyyliesterin seoksella (3:2) toteutetun pylväskromatografisen käsittelyn jälkeen 0,36 g otsikon mukaista yhdistettä.
1H-NMR (CDC13).
0,75-2,53 (m, 24 H); 3,55-3,90 (m, 1 H); 3,80 (s, 6 H); 5,07-5,70 (m, 3 H); 6,47 (s, 2 H).
Esimerkki 19 l-(3',4'-dimetoksifenyyli)-ll-hydroksi-undek-lE-en-9-iini ja vastaava lZ-isomeeri_ a) 10-(tert.-butyylidifenyylisilvloksi)-dek-8-in-l-aali Lähtöaineina käytetään 8,87 g esimerkin 16a tuotetta, 18,8 ml n-butyylilitiumliuosta, 6,73 g l-bromi-7-(tetrahvdropyranyyli-21-oksi)-heptaania ja 28,5 ml absoluuttista heksametyylifosfo-rihapon triamidia, ja näistä saadaan analogisesti esimerkissä 1d esitetyllä tavalla 8,92 g l-(tert.-butyylidifenyylisilyloksi)-10-(tetrahydropyranyyli-2’-oksi)-dek-2-iiniä, josta irrotetaan suojaava ryhmä analogisesti esimerkissä 1 f kuvatulla tavalla.
Täten saatu 1-(tert.-butyylidifenyylisilyloksi)-10-hydroksi-dek-2-iini hapetetaan tämän jälkeen esimerkin 18d mukaisesti otsikon mukaiseksi yhdisteeksi, joka puhdistetaan kromatografisesti petrolieetterin ja eetterin seosta (2:1) käyttäen.
1H-NMR (CDC13): 1,07 (s, 9 H); 1,10-1,77 (m, 8 H); 1,93-2,53 (m, 4 H); 4,10-4,27 (t, 2 H); 7,05-7,63 (m, 10 H); 9,40-9,55 (t, 1H).
52 faB"08 b) 11-(tert.-butyylidifenyylisilyloksi)-1-(3’,4'-dimetoksi- fenvyli)-undek-lE,Z-en-9-iini_
Suspensioon, joka käsittää 1,571 g 3,4-dimetoksibentsyylitrife-nyylifosfoniumkloridia 8 millilitrassa absoluuttista tetrahydro-furaania, lisätään 2-5°C:n lämpötilassa sekoittaen, ja suspension pinnalle kuivaa typpeä johtaen, annoksittain 0,392 g kalium-tert.-butylaattia. Reaktioseosta sekoitetaan 30 minuuttia, jonka jälkeen siihen lisätään pisaroittain 5 minuutin aikana liuos, joka käsittää 0,841 g esimerkissä 19a saatua tuotetta 3 millilitrassa absoluuttista tetrahydrofuraania, ja reak-tioseos laimennetaan edelleen 60 minuutin kuluttua noin 15 milli-litralla etikkahapon etyyliesteriä. Seos pestään kulloinkin kertaalleen ammoniumkloridin ja natriumkloridin kylläisillä liuoksilla, sitten se kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan. Eetterin ja petrolieetterin seoksella (1:10) toteutetun pylväskromatografisen käsittelyn jälkeen saadaan 0,698 g otsikon mukaista yhdistettä.
1H-NMR (CDC13): 0,12-2,43 (m, 21 H); 3,77 (s, 6 H); 4,03-4,23 (m, 2 H); 5,11-6,73 (m, 5 H); 6,91-7,67 (m, 10 H).
c) 1—(3*,4’-dimetoksifenyyli)-11-hydroksi-undek-lE,Z-en-9-iini ja vastaavat IE- ja lZ-isomeerit__ Tässä menetellään analogisesti esimerkissä 9d esitetyllä tavalla käyttäen lähtöaineina 0,451 g esimerkissä 19b saatua tuotetta ja 1,26 ml tetrahydrofuraaniin valmistettua tetra-n-butyyli-ammoniumfluoridin liuosta, joista saadaan eetterin ja petrolieetterin seoksella (2:1) toteutetun pylväskromatografisen käsittelyn jälkeen 0,223 g otsikon mukaista yhdistettä.
1H-NMR (CDC13): 1,13-2,51 (m, 12 H); 3,80 (s, 6 H); 3,94-4,23 (m, 2 H); 5,10-6,37 (m, 2 H); 6,43-6,73 (m, 3 H).
Otsikon mukaisen yhdisteen synteesistä saatava isomeerien seos voidaan erottaa komponenteikseen HPLC-käsittelyllä metanolin ja veden seosta (7:3) käyttäen, jolloin saadaan IE- ja 1Z-isomeerit: 53 H 8 708 ΙΕ-isomeeri 1H-NMR (CDC13): 1.10- 2,50 (m, 12 H); 3,73 (s, 3 H); 3,77 (s, 3 H); 3,87-4,27 (m, 2 H); 5,53-6,33 (m, 2H, 3J:15 Hz); 6,40-6,75 (m, 3 H).
lZ-isomeeri 1H-NMR (CDC13): 1.10- 2,50 (m, 12 H); 3,73 (s, 6 H); 3,90-4,20 (m, 2 H); 5.10- 6,30 (m, 2 H; 3J:11 Hz); 6,37-6,70 (m, 3 H).
Esimerkki 20 1—(31,5 *-dimetoksi-41-hydroksifenyyli)-ll-hydroksi-undek-9Z-en-l-iini____________ a) 9-bromi-l-/4’-(tert.-butyylidifenyylisilyloksi)-3',5'-dime toksifenyyli7-non-l-iini
Liuokseen, joka käsittää 6,11 g esimerkin 18c tuotetta ja 5,33 g trifenvylifosfiinia 230 millilitrassa absoluuttista dikloori-metaania, lisätään 0°C:n lämpötilassa sekoittaen, ja liuoksen pinnalle kuivaa typpeä johtaen, annoksittain 6,74 g tetrabromi-metaania. Kahden tunnin pituisen sekoittamisen jälkeen reaktio-seos haihdutetaan vakuumissa, ja jäännökseen lisätään 240 ml petrolieetteriä ja 12 ml eetteriä. Tämä seos suodatetaan, suodos haihdutetaan ja jäännös puhdistetaan pylväskromatogra-fisesti petrolieetterin ja eetterin seosta (20:1) käyttäen, jolloin otsikon mukaista yhdistettä saadaan 6,47 g.
1H-NMR (CDC13).
1,07 (s, 9 H); 1,20-2,03 (m, 10 H); 2,15-2,50 (m, 2 H); 3,17-3,47 (m, 2 H); 3,33 (s, 6 H); 6,30 (s, 2 H); 7,00-7,65 (m, 10 H).
b) 2-(tert.-butyylidifenyylisilyloksi)-asetaldehydi 5,15 g glykolialdehydiä ja 26,78 ml tert.-butyylidifenyyli-kloorisilaania saatetaan reagoimaan esimerkissä 9c kuvatuissa olosuhteissa, imidatsolin (7,61 g) ja absoluuttisen dimetyyli-formamidin (26 ml) läsnäollessa, jolloin eetterin ja petrolieetterin seoksella (1:2) toteutetun pylväskromatografisen käsittelyn jälkeen saadaan 21,26 g otsikon mukaista yhdistettä.
54 8 8 7 Π 8 1H-NMR (CDC13): 1,10 (s, 9 H); 4,07 (d, 2 H); 6,73-7,56 (m, 10 H),· 9,30 (t, 1H) .
c) 11-(tert.-butyylidifenyylisilyloksi)-1-/4(tert.-butyylidi-fenyylisilyloksi)-3',5'-dimetoksifenyyllT-undek-gz-en-l-iini 6,38 g esimerkissä 20a saatua tuotetta ja 3,13 g trifenyylifos-fiinia saatetaan reagoimaan analogisesti esimerkissä 16c esitetyllä tavalla, jonka jälkeen saadun tuotteen (3,42 g) annetaan reagoida n-butyylilitiumliuoksen (2,5 ml) ja esimerkissä 20b valmistetun aldehydin (0,90 g) kanssa esimerkissä 16d esitetyllä tavalla. Petrolieetterin ja eetterin seoksella (20:1) toteutetun pylväskromatografisen käsittelyn jälkeen saadaan 1,74 g otsikon mukaista yhdistettä.
iH-NMR (CDC13): 0,75-2,45 (m, 30 H); 3,33 (s, 6 H); 4,05-4,23 (m, 2 H); 5,13-5,63 (m, 2 H); 6,30 (s, 2 H); 6,97-7,67 (m, 20 H).
d) 1-(3',5'-dimetoksi-4'-hydroksifenyyli)-11-hydroksi-undek- 9Z-en-l-iini_ 1,71 grammasta esimerkissä 20c saatua tuotetta irrotetaan suojaava ryhmä 12,9 millilitralla tetrahydrofuraaniin valmistettua tetra-n-butyyli-ammoniumfluoridin liuosta (1 mol/1) analogisesti esimerkissä 9d kuvatulla tavalla, jolloin petrolieetterin ja asetonin seoksella (1:1) toteutetun pylväskromato-grafisen käsittelyn jälkeen saadaan 0,625 g otsikon mukaista tuotetta, joka sulaa 74-76°C:n lämpötilassa.
1H-NMR (CDC13): 0,95-2,50 (m, 13 H); 3,80 (s, 6 H); 3,93-4,23 (m, 2 H); 5,15-5,70 (m, 3 H); 6,50 (s, 2 H).
Claims (4)
- 55 -: "8 8 Patenttivaatimus
- 1. Menetelmä yleisen kaavan I mukaisten terapeuttisesti käyttökelpoisten uusien fenolijohdannaisten valmistamiseksi ?2 /—^Rs Κι—c-(T)-( ch2 ) 6-(T)-0R4 I or3 r6 jossa A ja B ovat samat tai erilaiset ja kumpikin niistä tarkoittaa yhtä ryhmistä -C=C-, cis-CH=CH- tai trans-CH=CH-, R^ tarkoittaa vetyä, 1-6 hiiliatomia sisältävää suoraket-juista alkyylijäännöstä, 5-7 jäsenistä sykloalkyyliryhmää tai fenyylijäännöstä, R2 tarkoittaa vetyä, metyyliä tai etyyliä, R3 tarkoittaa vetyä, asetyyli- tai propionyylijäännöstä, R4 tarkoittaa vetyä, asetyyli- tai propionyylijäännöstä tai 1-4 hiiliatomia sisältävää suoraketjuista tai haaroittunutta alkyylijäännöstä R7, Rg tarkoittaa hydroksi-, asetyylioksi- tai propionyylioksi-ryhmää tai alkoksiryhtnää OR7, jossa R7 tarkoittaa samaa kuin edellä, ja Rg tarkoittaa vetyä, alkyylijäännöstä R7 tai alkoksiryhmää OR7, jossa R7 kulloinkin tarkoittaa samaa kuin edellä, tunnettu siitä, että A) yhdiste, jolla on yleinen kaava II R2 - Ri—y—G)—(cH2>6—(E)—\ /—°Rs 11 0Rn N ^ R10 jossa ryhmillä A, B, R^ ja R2 on edellä kaavan I yhteydessä esitetty merkitys, Rg tarkoittaa alkyylijäännöstä R7 tai miedoissa olosuhteissa lohkaistavissa olevaa suojaryhmää, Rg tarkoittaa ryhmää ORg tai sillä on sama merkitys kuin ryhmällä Rg, R^q tarkoittaa vetyatomia tai yhtä ryhmistä R7 56 ‘-mi 6 tai OR7 ja on miedoissa olosuhteissa lohkaistavissa oleva suojaryhmä, valmistetaan siten, että 1. yhdisteen, jolla on kaava i2 Ri—C—C h C—Me III 0R11 jossa ryhmillä Rj, R2 ja Ηχι on edellä esitetty merkitys ja Me tarkoittaa litium-, natrium- tai kaiiumatornia tai jompaa kumpaa jäännöstä -MgBr tai -Mgl, annetaan reagoida kaavan IV Ri2—(ch2)6-(£)—y- 0R8 IV R10 jossa ryhmillä B sekä R8-Rio on edellä esitetty merkitys ja R^2 tarkoittaa jodi- tai bromiatomia, mukaisen yhdisteen kanssa noin -80 - +75eC:n lämpötilassa inertissä, aprootti-sessa liuottimessa, mahdollisesti jonkin kuparisuolan katalyyttisten määrien läsnäollessa, tai 2. kaavan IV, jossa Rg tarkoittaa ryhmää 0R8, mukaisen yhdisteen annetaan reagoida kaavan i2 Rl—C—C = C—Me' Ula °RH jossa ryhmillä R^, R2 ja R^ on edellä esitetty merkitys ja Me' on litium-, natrium- tai kaliumatomi, mukaisen yhdisteen kanssa nestemäisessä ammoniakissa noin -80 - -35*C:n lämpötilassa, tai 57. b ? O Ö 3. yhdisteen, jolla on kaava i2 Ri-C-(T)-(CH2)6- R12 v ÖRll jossa ryhmillä A, Rlf R2 ja R^ ja R^2 on sama merkitys kuin edellä, annetaan reagoida kaavan Me"-C = C-P 'S- 0R8 VI Rio jossa ryhmillä Rq-R^q on edellä esitetty merkitys, ja Me" on jompi kumpi edellä määritellyistä ryhmistä Me tai Me', mukaisen yhdisteen kanssa edellä kohdissa 1 ja 2 mainituissa olosuhteissa, tai 4) (mikäli kaavan II mukaisessa yhdisteessä ryhmä A on -CH-CH-) i) yhdistettä, jolla on kaava ΐ2 Rl-C- CH2 -P(C6H5)3- R13 VII 0R11 jossa ryhmillä Rj_, R2 ja R^ on edellä esitetty merkitys ja R^3 on kloori-, bromi- tai jodiatomi, käsitellään iner-teissä liuottimissa vahvalla, vedettömällä emäksellä, ja yhdisteen HR13 lohkaisun jälkeen saadun fosforaanin annetaan reagoida kaavan 0 ---— Rq V Λ jT\ c -(CH2)6 -(bJ-(/ \\- 0R8 VIII H ^=<^Ri0 jossa ryhmillä B sekä Rq-Riq on edellä esitetty merkitys, mukaisen aldehydin kanssa noin -80 - +30 "Cm lämpötilassa, tai <; a ,7' v
- 58. C . .1) ii) yhdistettä, jolla on kaava r13 —(c6h5)3p — (CH2)7 —(b)-^ ^-ORg IX «10 jossa ryhmillä B, Re-Ri0 Ja R13 on edellä esitetty merkitys, käsitellään emäksellä, ja sitten, yhdisteen HR^0 lohkaisun jälkeen muodostuneen fosforaanin annetaan reagoida kaavan r2 l ^0 Ri-C-C X I ^ H 0Rn jossa ryhmillä Rj_, R2 ja R^ on edellä esitetty merkitys, mukaisen aldehydin kanssa noin -80 - +30"C:n lämpötilassa inertin liuottimen läsnäollessa, tai 5) (mikäli kaavan II mukaisessa yhdisteessä ryhmä B on -CH=CH-) i) yhdistettä, jolla on kaava i2 Ri—?—Θ- -( ch2 )7— P(C6H5)3—r13 XI ORn jossa ryhmillä A, Rlf R2, Rn ja R13 on edellä esitetty merkitys, käsitellään emäksellä, ja sitten, yhdisteen HR^3 lohkaisun jälkeen muodostuneen fosforaanin annetaan reagoida kaavan 59 b 8 708 O __- Rg - 0R8 XI1 H Rio jossa ryhmillä Rg-Rio on edellä esitetty merkitys, mukaisen aldehydin kanssa noin -80 - +30eC:n lämpötilassa inertin liuottimen läsnäollessa, tai ii) yhdistettä, jolla on kaava r13 —(C6H5)3P — ch2 —P y- or8 xiii R10 jossa ryhmillä Rq-rio R13 on edellä esitetty merkitys, käsitellään emäksellä, minkä jälkeen näin saadun fosforaa-nin annetaan reagoida kaavan Ro ^ O I ^ R1-C-(A)-( CH2 ) 6 —C XIV ORn H jossa ryhmillä A, R^, R2 ja R^ on edellä esitetty merkitys, mukaisen aldehydin kanssa noin -80 - +30°C:n lämpötilassa inertin liuottimen läsnäollessa, minkä jälkeen näin saadusta, kaavan II mukaisesta yhdisteestä ryhmien Rg, Rg tai R^i käsittämät suojaryhmät lohkaistaan sinänsä tunnetulla tavalla, ja mahdollisesti tähän yhdisteeseen liitetään -mikäli vähintään yksi jäännöksistä R3 ja R4 tai R5 on ase-tyyli- tai propionyylijäännös tai on tarkoitus sisältää asetyyli- tai propionyylijäännöksen - yksi tai useampi asetyyli- tai propionyyliryhmä, tai B) yhdiste, jolla on kaava 60 8 7 0 8 I2 -(CH2 ) 5 —c — CH XV 0R14 jossa ryhmillä A, R^ ja R2 on edellä esitetty merkitys ja r14 tarkoittaa vetyatomia tai sillä on sama merkitys kuin ryhmällä R^, saatetaan lämpötilassa noin -10 - +80eC nestemäisessä tilassa olevan sekundäärisen tai tertiäärisen amiinin ja kompleksisen palladiumkatalyytin katalyyttisten määrien sekä mahdollisesti kupari-(I)-jodidin katalyyttisten määrien läsnäollessa reagoimaan noin 0-75“C:n lämpötilassa yhdisteen kanssa, jolla on kaava -- Rl6 R12-((y- or15 XV1 r10 jossa ryhmillä R^q ja Ri2 on edellä esitetty merkitys, R^g on vetyatomi, alkyylijäännös R7 tai miedoissa olosuhteissa lohkaistavissa oleva suojaryhmä, R^g tarkoittaa ryhmää OR^g tai sillä on sama merkitys kuin ryhmällä Rg, minkä jälkeen saadusta, kaavan r2 _^r16 Rx-C--(CH2 )g —C = C-V Λ—OR15 XVII 0r14 ' ^R10 mukaisesta yhdisteestä lohkaistaan ryhmien Rj^-R^g mahdollisesti käsittämät suojaryhmät ja siihen liitetään mahdollisesti - mikäli vähintään yhden jäännöksistä R3 ja R4 tai Rg on tarkoitus olla tai sisältää yhden asetyyli- tai pro-pionyylijäännöksen - yksi tai useampi asetyyli- tai pro-pionyyliryhmä, tai 61 v 8 C) yhdisteen, jolla on kaava Rg Me-C = C - (CH2)6 -(jT)-Λ- ORg XVIII X R10 jossa ryhmillä Me, B ja Rg-Rjo on edellä esitetty merkitys, annetaan reagoida inertin liuottimen läsnäollessa, noin -80 - +30eC:n lämpötilassa kaavan o-c^Rl jossa ryhmillä ja R2 on edellä esitetty merkitys, mukaisen yhdisteen kanssa, jolloin saadaan yhdiste, jolla on kaava ?2 r~<9 RX-C--(a)-(CH2)6-@-<^3“0R8 xx OH ^R10 jossa ryhmillä A, B, Rj_, R2 ja Rg-Rio on edellä esitetty merkitys, minkä jälkeen tästä reaktiotuotteesta lohkaistaan ryhmien Rg tai Rg mahdollisesti käsittämät suojaryhmät, sekä - mikäli vähintään yhden jäännöksistä R3 ja R4 tai R5 on tarkoitus olla tai sisältää asetyyli- tai propionyyli-jäännöksen - siihen liitetään yksi tai useampi asetyyli-tai propionyyliryhmä, tai D) yhdiste, jolla on kaava ^ Rg R' !-C-(7)-(CH2) 6-/-0R8 XXI 0 \R10 62 δ jossa ryhmillä A, B ja Rq-rio on edellä esitetty merkitys, ja ryhmällä R'i on vetyä lukuunottamatta sama merkitys kuin ryhmällä Rj_, valmistetaan siten, että 1. yhdistettä, jolla on kaava [CH3(CH2)d-0]2 - P - CH2 - C - R'i XXII ** M tl o o jossa ryhmällä R'i on edellä esitetty merkitys, ja p on 0 tai luku 1-3, käsitellään vedettömällä emäksellä inertissä liuottimessa ja annetaan sitten reagoida kaavan Vili mukaisen yhdisteen kanssa noin -10 - +35°C:n lämpötilassa, tai 2. yhdisteen, jolla on kaava /-^ R9 H — C £ C - (CH2)6-(J)-^- 0R8 XXIII \ R10 jossa ryhmillä B ja Rs-Ri0 on edellä esitetty merkitys, annetaan reagoida yli noin +80°C:n lämpötilassa kiehuvan tertiäärisen amiinin ja kompleksisen palladiumkatalyytin katalyyttisten määrien sekä mahdollisesti kupari-(I)-jodi-din katalyyttisten määrien läsnäollessa, noin 0-75°C:n lämpötilassa kaavan r13 - C - R'i XXIV M 0 jossa ryhmillä R'i ja R^3 on edellä esitetty merkitys, mukaisen yhdisteen kanssa, ja tämä kaavan XXI mukainen yhdiste muunnetaan vastaavaksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R^ ja mahdollisesti R2 on muu kuin vety, pelkistämällä se metalliboorihydridin avulla, tai antamalla sen reagoida kaavan R'2-Ne mukaisen yhdisteen kanssa, jossa kaavassa ryhmällä Me on edellä esitetty merkitys ja ryhmällä ^ 7 Γ: ρ 63 ^ ^ R'2 on vetyä lukuunottamatta sama merkitys kuin ryhmällä R2, minkä jälkeen ryhmien Rg tai Rg käsittämät suojaryhmät lohkaistaan ja siihen liitetään mahdollisesti - mikäli vähintään yhden jäännöksistä R3 ja R4 tai R5 on tarkoitus olla tai sisältää asetyyli- tai propionyyliryhmän - yksi tai useampi asetyyli-propionyyliryhmä, ja mahdollisesti kohtien A, B, C tai D mukaisesti saaduissa yhdisteissä läsnäolevat kolmoissidokset hydrataan katalyyttisesti kak-soissidoksiksi.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3518655 | 1985-05-24 | ||
| DE19853518655 DE3518655A1 (de) | 1985-05-24 | 1985-05-24 | Neue phenolderivate, diese enthaltende arzneimittel und verfahren zur herstellung dieser verbindungen und arzneimittel |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI862184A0 FI862184A0 (fi) | 1986-05-23 |
| FI862184A FI862184A (fi) | 1986-11-25 |
| FI88708B FI88708B (fi) | 1993-03-15 |
| FI88708C true FI88708C (fi) | 1993-06-28 |
Family
ID=6271506
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI862184A FI88708C (fi) | 1985-05-24 | 1986-05-23 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara nya fenolderivat |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4760087A (fi) |
| EP (1) | EP0202529B1 (fi) |
| JP (1) | JPH0796507B2 (fi) |
| KR (1) | KR930001324B1 (fi) |
| AT (1) | ATE48591T1 (fi) |
| CA (1) | CA1272723A (fi) |
| DD (1) | DD251339A5 (fi) |
| DE (2) | DE3518655A1 (fi) |
| DK (1) | DK240086A (fi) |
| ES (1) | ES8704868A1 (fi) |
| FI (1) | FI88708C (fi) |
| GR (1) | GR860777B (fi) |
| HU (1) | HU196048B (fi) |
| IL (1) | IL78317A0 (fi) |
| PT (1) | PT82521B (fi) |
| SU (1) | SU1591800A3 (fi) |
| ZA (1) | ZA862432B (fi) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1230859B (it) * | 1989-06-05 | 1991-11-08 | Corvi Camillo Spa | 2 alchinilfenoli sostituiti ad azione anti infiammatoria, procedimento per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono. |
| DE4120698A1 (de) * | 1991-06-22 | 1992-12-24 | Gruenenthal Gmbh | Substituierte phenoxyalkanole und deren ester, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zur herstellung dieser verbindungen und arzneimittel |
| US5981591A (en) * | 1992-12-04 | 1999-11-09 | Mayor Pharmaceutical Laboratories, Inc. | Sprayable analgesic composition and method of use |
| US6767925B1 (en) | 1996-10-31 | 2004-07-27 | Joseph A. Deihl | Sprayable analgesic composition and method of use |
| DE19845372A1 (de) | 1998-10-02 | 2000-04-20 | Gruenenthal Gmbh | Verwendung von Katecholderivaten als Proteinaseninhibitoren |
Family Cites Families (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3033668A (en) * | 1958-03-27 | 1962-05-08 | Dow Chemical Co | Method for inhibiting nitrification of ammonium nitrogen in soil |
| US4393075A (en) * | 1980-04-14 | 1983-07-12 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Quinone compounds and their use in suppressing the production of SRS-A in mammals |
| JPS56150014A (en) * | 1980-04-21 | 1981-11-20 | Takeda Chem Ind Ltd | Antiallergic agent |
| DE3169761D1 (en) * | 1981-01-09 | 1985-05-09 | Fisons Plc | Phenoxy- and thiophenoxy compounds, methods for their preparation and pharmaceutical formulations containing them |
| US4432906A (en) * | 1981-09-14 | 1984-02-21 | Hoffmann-La Roche Inc. | Inhibitors of SRS-synthesis |
| US4499299A (en) * | 1981-12-30 | 1985-02-12 | Ici Americas Inc. | Pharmaceutically active phenylcarboxylic acid derivatives |
| US4497827A (en) * | 1982-08-30 | 1985-02-05 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Arachidonic acid analogues as anti-inflammatory and anti-allergic agents |
| EP0123543B1 (en) * | 1983-04-21 | 1988-02-03 | Merck Frosst Canada Inc. | Leukotriene antagonists, their production and use and compositions containing them |
| JPS59204167A (ja) * | 1983-05-02 | 1984-11-19 | Takeda Chem Ind Ltd | ヒドロキノン誘導体およびその製法 |
| US4499295A (en) * | 1983-05-09 | 1985-02-12 | G. D. Searle & Co. | Protease inhibitors |
| ES532455A0 (es) * | 1983-05-13 | 1985-06-16 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | Un procedimiento para la produccion de un derivado de catecol |
| US5105017A (en) * | 1983-07-18 | 1992-04-14 | Eli Lilly And Company | Leukotriene antagonist intermediates |
| CA1242195A (en) * | 1983-07-18 | 1988-09-20 | David K. Herron | Leukotriene antagonists |
| US4590304A (en) * | 1984-03-21 | 1986-05-20 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Air Force | Protected ethynylated phenols |
| US4733002A (en) * | 1984-05-23 | 1988-03-22 | Green Cross Corporation | Lipoxygenase inhibitor |
| US4564476A (en) * | 1984-10-29 | 1986-01-14 | Mcneilab, Inc. | Aryl fatty acid leukotriene synthesis inhibitors |
| GB8430072D0 (en) * | 1984-11-28 | 1985-01-09 | Lilly Industries Ltd | Pharmaceutical compounds |
-
1985
- 1985-05-24 DE DE19853518655 patent/DE3518655A1/de not_active Withdrawn
-
1986
- 1986-03-26 GR GR860777A patent/GR860777B/el unknown
- 1986-03-28 IL IL78317A patent/IL78317A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-04-02 CA CA000505690A patent/CA1272723A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-04-02 ZA ZA862432A patent/ZA862432B/xx unknown
- 1986-04-30 ES ES554611A patent/ES8704868A1/es not_active Expired
- 1986-05-05 DE DE8686106126T patent/DE3667461D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1986-05-05 EP EP86106126A patent/EP0202529B1/de not_active Expired
- 1986-05-05 AT AT86106126T patent/ATE48591T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-05-06 PT PT82521A patent/PT82521B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-05-07 SU SU864027431A patent/SU1591800A3/ru active
- 1986-05-13 US US06/862,649 patent/US4760087A/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-05-21 HU HU862148A patent/HU196048B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-05-22 DD DD86290483A patent/DD251339A5/de not_active IP Right Cessation
- 1986-05-22 DK DK240086A patent/DK240086A/da not_active Application Discontinuation
- 1986-05-23 JP JP61117656A patent/JPH0796507B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1986-05-23 FI FI862184A patent/FI88708C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-05-24 KR KR1019860004098A patent/KR930001324B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1988
- 1988-07-14 US US07/218,981 patent/US4959391A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE3518655A1 (de) | 1986-11-27 |
| HUT43805A (en) | 1987-12-28 |
| CA1272723A (en) | 1990-08-14 |
| ATE48591T1 (de) | 1989-12-15 |
| KR930001324B1 (ko) | 1993-02-26 |
| ZA862432B (en) | 1986-11-26 |
| EP0202529A3 (en) | 1988-08-03 |
| EP0202529B1 (de) | 1989-12-13 |
| FI862184A (fi) | 1986-11-25 |
| US4760087A (en) | 1988-07-26 |
| PT82521B (pt) | 1988-03-03 |
| EP0202529A2 (de) | 1986-11-26 |
| AU587456B2 (en) | 1989-08-17 |
| IL78317A0 (en) | 1986-07-31 |
| DK240086D0 (da) | 1986-05-22 |
| DE3667461D1 (de) | 1990-01-18 |
| JPS61271238A (ja) | 1986-12-01 |
| ES554611A0 (es) | 1987-04-16 |
| US4959391A (en) | 1990-09-25 |
| GR860777B (en) | 1986-07-18 |
| SU1591800A3 (ru) | 1990-09-07 |
| DD251339A5 (de) | 1987-11-11 |
| DK240086A (da) | 1986-11-25 |
| ES8704868A1 (es) | 1987-04-16 |
| KR860008963A (ko) | 1986-12-19 |
| PT82521A (de) | 1986-06-01 |
| FI88708B (fi) | 1993-03-15 |
| AU5758186A (en) | 1986-11-27 |
| HU196048B (en) | 1988-09-28 |
| FI862184A0 (fi) | 1986-05-23 |
| JPH0796507B2 (ja) | 1995-10-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2515574C (en) | Aminophosphonic acid derivative, salt thereof, and modulator of s1p receptor | |
| FR2526795A1 (fr) | Composes heterocycliques, leur preparation et leurs utilisations therapeutiques, notamment dans le traitement des neoplasmes | |
| JP2006028185A (ja) | ビタミンｄ類似体 | |
| US5939452A (en) | Benzopyran and benzo-fused compounds, their preparation and their use as leukotriene B4' (LTB4) antagonists | |
| HUT77515A (hu) | Hidrogénezett benzopirán- és naftalinszármazékok, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és intermedierjeik | |
| US4306097A (en) | 3-[2-Hydroxy-4-(substituted)phenyl]-cycloalkanol analgesic agents | |
| EP0623122A1 (en) | BENZOPYRAN AND ANTAGONISTS OF LTB 4? RELATED. | |
| US4391827A (en) | 3-(2-Hydroxy-4-(substituted)phenyl)-cycloalkanone and cycloalkanol analgesic agents and intermediates therefor | |
| JP3507435B2 (ja) | シクロヘキサンジオール誘導体 | |
| FI88708C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara nya fenolderivat | |
| CZ282400B6 (cs) | Benzpyranové sloučeniny, způsob jejich přípravy, způsob přípravy meziproduktů, farmaceutický prostředek a použití těchto sloučenin | |
| HU201509B (en) | Process for production of medical compositions containing as active substance derivatives of phenol and process for production of the active substance | |
| EP0142145A2 (en) | Arachidonic acid analogues, processes for their preparation and their use in medicine | |
| US4608388A (en) | Novel [4,2,0]bicyclooctane derivatives with valuable therapeutic properties | |
| HU195799B (en) | Process for producing pharmaceutical compositions containing 3-desmethyl-mevalonic acid derivatives and process for producing the active agents | |
| US4377704A (en) | Hetero-prostaglandin derivatives and processes for preparing them | |
| US4735966A (en) | Novel substituted (4.2.0)bicyclooctane derivatives with valuable therapeutic properties | |
| IE58359B1 (en) | New phenol derivatives, pharmaceutical compositions containing these compounds and processes for the preparation of these compounds and compositions | |
| EP0195097B1 (en) | Arachidonic acid analogues, processes for their preparation and their use in medicine | |
| HU199412B (en) | Process for producing fluorinated arachidonic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components | |
| US4908384A (en) | Fatty acid leukotriene synthesis inhibitors | |
| EP0650953B1 (fr) | Analogues cyclisés de métabolites d'acides gras, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| BE897118A (fr) | Composes polyethyleniques | |
| CA2287445A1 (en) | Arylsecocholadiene derivatives | |
| US5225429A (en) | Fluorinated arachidonic acid derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: GRUENENTHAL GMBH |