JPH0796507B2 - 新規フェノール誘導体及びこれを含有する医薬 - Google Patents

新規フェノール誘導体及びこれを含有する医薬

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JPH0796507B2 JP61117656A JP11765686A JPH0796507B2 JP H0796507 B2 JPH0796507 B2 JP H0796507B2 JP 61117656 A JP61117656 A JP 61117656A JP 11765686 A JP11765686 A JP 11765686A JP H0796507 B2 JPH0796507 B2 JP H0796507B2
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Description

【発明の詳細な説明】 多不飽和高級脂肪酸、たとえばアラキドン酸はヒトの物
質代謝に使用され、哺乳動物にとつて生理学的に重要な
エイコサノイド、たとえばプロスタグランジン及びロイ
コトリエン−これは“徐々に反応するアナフラキシ−物
質”（SRS−Ａ）の名称でも公知の物質クラスである−
の酵素触媒による形成に対する基質として使用される。
その場合プロスタグランジン形成をシクロ−オキシゲナ
ーゼ（プロスタグランジンジンテターゼとも呼ばれる）
によつて、ロイコトリエン形成を５−リボキシゲナーゼ
によつて触媒する。
プロスタグランジンが生体中で多くの所望の作用を発揮
すると同時に、ロイコトリエン又はSRS−Ａがアレルギ
ー反応、気管支狭窄、炎症、喘息及び多くのその多の予
期されなかつた作用の発生の原因となつていることは公
知である。したがつて化学的に及び代謝的に安定な化合
物を使用するのが望ましい。この化合物は生体中でプロ
スタグランジン形成に影響を与えず、しかも同時に可能
な限り選択的に又は特異的に５−リポキシゲナーゼを抑
制し、所望されないロイコトリエンの形成を阻止する。
今や、本発明者は特定の４位に不飽和の11−ヒドロキシ
アルキル基を有するフエノール誘導体が化学的にかつ代
謝的に治療に使用する際十分に安定であり、５−リポキ
シゲナーゼに対して特異的な抑制作用を有することを見
いだした。
この新規フエノール誘導体は一般式Ｉ 〔式中Ａ及びＢは同一又は相異なり、夫々−Ｃ≡Ｃ−、
シス−CH＝CH−又はトランス−CH＝CH−なる群より選ば
れた一つを示し、 R1は水素原子又は炭素原子数１〜６の直鎖状アルキル
基、５〜７員環状シクロアルキル基フェニル基を示し、 R2は水素原子又はメチル基であり、 R3は水素原子又はアセチル基であり、 R4は水素原子、アセチル基又はメチル基であり、 R5は式−COOR10（式中R10は水素原子、炭素原子数１〜
３の直鎖状又は分枝状アルキル基を示す。）なる基、あ
るいは （式中R11及びR12は同一又は相異なり、水素原子又は２
−ヒドロキシエチル基を示し、或いはR11及びR12は一緒
になつて−（CH2）ｑ−なる基（式中ｑは４、５又は６
の数を示す。）である。） なる基を、あるいは ヒドロキシ基、アセチルオキシ基、メトキシ基又は−OR
4と一緒になつて−メチレンジオキシ基であり、 R6は水素原子、又はメトキシ基である。〕 に相当する。
R1及びR2が同一の意味を有しない場合、この残基を有す
る炭素原子は非対称中心を生じる。
本発明の対称はこの場合式Ｉなる化合物の光学的活性形
及びラセミ体を有する。
好ましい式Ｉなる化合物に於いて基Ａ及びＢはそれぞれ
同一の意味を有し、特に−Ｃ≡Ｃ−又はシス−CH＝CH−
を示す。Ａ及びＢが異なる基である場合、Ｂは−Ｃ≡Ｃ
−を示すのが好ましい。
R4は水素原子であるのが好ましい。
式Ｉなる化合物のこの好ましいグループは次の式によつ
て表すことができる： （１） Ａ及びＢが基−Ｃ≡Ｃ−である場合、 （２） Ａ及びＢが基シス−CH＝CH−を示す場合、 （３） Ａ及びＢが異なる基であり及びＢが−Ｃ≡Ｃ−
を示す場合、 但しこの際夫々R1ないしR3並びにR5,R6及びＡは上述の
意味を有する。
特に好ましい式Ｉなる化合物又は式Ｉ′,I″及び１な
る化合物に於いてR2及びR3は水素原子を示し、一方R1は
好ましくは水素原子、炭素原子数１〜６の直鎖状アルキ
ル基又はフエニル−又はシクロヘキシル基を示す。
R5の好ましい意味は （式中R11及びR12は上述の意味を有する。）及びヒドロ
キシ基である。
前述の様に式Ｉなる化合物は５−リポキシゲナーゼに対
する特異的な抑制作用を有する。このことは試験管内実
験によつて確認されている。
５−リポキシゲナーゼ抑制の検出のために、ラツトの塩
基好性の、白血病性白血球を試験管内培養し、400gで1m
lあたり約106の細胞密度が得られた後、栄養培地から遠
心分離する。残渣をpH7.4の50mMリン酸カリウム緩衝液
中に1mlあたり細胞数1,5.107細胞である様に懸濁する。
この懸濁液1ml夫々にインドメタシン（10μＭ）及び塩
化カルシウム（2mM）を加え、テスト物質の不在又は存
在下で放射能で標識されたアラキドン酸及びカルシウム
イオン透過担体（Ionophor）A23187を用いて室温で５分
間培養する。pH5に酸性化した後、５−リポキシゲナー
ゼの影響下で形成されたアラキドン酸代謝物を酢酸エチ
ルで抽出し、ロイコトリエンに適する流動剤混合物で薄
層クロマトグラフイー分離する〔ジヤクシツク（Jaksch
ik）等著、Biochem.Biophys.Res.Commun.102,624（198
1）参照〕。種々の代謝物についての放射性能分布を薄
層スキヤナーを用いて測定する。５−リポキシゲナーゼ
生成物（５−HETE及びLTB4）の百分率形成割合を使用さ
れる全放射能性又は式Ｉのテスト物質の量又は濃度に関
連づけた場合、IC50−値（すなわち５−リポキシゲナー
ゼの50％抑制を生じる濃度）を測定することができる。
シクロオキシゲナーゼ活性に対するテスト物質の影響を
リン酸カリウム緩衝液（50mM、pH7.5）中に懸濁化され
た羊の精子ミクロゾームを用いてテスト物質及び14C−
標識されたアラキドン酸と共に10分間、室温で培養す
る。氷酢酸の添加後、酢酸エチルで抽出し、蒸発した抽
出物をエーテル／ヘキサン／氷酢酸（50:50:1）でシリ
カゲル薄層クロマトグラフイーで分離する。形成された
プロスタグランジン又は未変化のアラキドン酸の放射能
性分布を測定し、それから夫々の物質に対する“IC50−
値”（シクロオキシゲナーゼの50％抑制に関する）を測
定する。
したがつてたとえば次表に挙げた例の生成物に関して夫
々示されたIC50−値が認められる。これから指数IC50II
/IC50Iを算出することができる。
この表からシクロオキシゲナーゼの抑制に関するIC50−
値は５−リポキシゲナーゼ抑制に関するIC50−値より約
50−培以上高いこと、すなわちテスト物質は極めて特異
的にポキシンゲナーゼ活性の抑制しか生じないことが明
らかである。
多不飽和脂肪酸の物質代謝に対するこの有効な影響、特
に５−リポキシゲナーゼのアラキドン酸代謝物、たとえ
ば５−ヒドロキシペルオキシエイコサテトラエン酸（５
−HPETE）、５−ヒドロキシエイコサテトラエン酸（５
−HETE）又はSRS−Ａの形成に対する抑制作用に基づき
本発明による式Ｉなる化合物はヒトの又は哺乳動物の生
体内で多数の価値ある生理学的効果、たとえば抗アレル
ギー性、抗アナフラキシ−性、抗炎症性、抗気管支狭窄
性、血圧降下性、血液潅流促進（冠循環及び脳循環）作
用、白血球凝集の減少又は白血球血栓の形成等々を生じ
る。
この治療上の価値ある性質はたとえば次の動物実験で得
られた結果によつて実証することができる： カオリン懸濁液（100mg/ml）0.1mlを足の裏に注射する
ことによつてスプラーク・ドーリー（Spraque−Dawle
y）ラツトに浮腫を惹起し、前足容量を血管内血量測定
法で１時間毎に測定する。
浮腫発生３時間後、その都度のテスト物質−これは試験
動物の体重kgあたり１％ナトリウムカルボキシメチルセ
ルロース溶液5ml中に懸濁されている−を腹腔内投与す
る。物質投与直前に測定された容量と比較して物質の作
用下浮腫抑制による前足容量の変化は次表から明らかで
ある（100％以上の値は出発値もとでの浮腫容量の減少
を示す。）： テスト物質の投与をカオリン投与と同時に前足あたり物
質1mgの注射−これは１％ナトリウムカルボキシメチル
セルロース溶液0.1ml中に溶解する−によつて行つた場
合、下記の浮腫抑制又は浮腫の形成の最大値が測定され
る： この表から更に（特に５又は７時間後例15及び16の生成
物に観察された作用の最大値参照）本発明による式Ｉな
る化合物は代謝性分解に対して極めて安定であり、した
がつて長く有効に維持されることが明白である。
安定性及び作用に関するこの価値ある性質に基づき本発
明による式Ｉなる化合物はたとえば抗アレルギー剤、抗
アナフラキシ−剤、抗炎症剤、抗気管支狭窄剤、抗高血
圧症、抗血栓剤、虚血性心筋硬塞の予防又は治療剤、冠
状及び／又は脳動脈−障害の予防又は治療剤等々として
適する。
本発明による化合物は僅かな毒性しか有しない。これは
治療に又は予防に適されるべき薬用量に比してはるかに
多量の場合に初めて顕著になる。したがつてこれをその
まま又は適当な薬学的調製物の形でヒトに又は動物に投
与することができる。
したがつて本発明は有効物質として本発明による式Ｉな
る化合物１又は数種を含有する医薬にも関する。患者に
投与すべき有効量はたとえば患者の体重、投与法、病気
の微候及び難度によつて変化するこのフアクターを考慮
して１回の薬用量あたり一般に約0.01〜50mg、しかも非
経口投与に対する調製物形で0.01〜10mg、経口又は直腸
投与に対する調製物で約0.1〜50mgである。
非経口投与のための医薬は溶液及び懸濁液であることが
できる。しかし容易に再構成されうる乾燥調製物も挙げ
られる。
良好に適する投与形態は鼻内又は口腔投与用の又は気管
支を介して物質を投与するスプレーである。
多くの予防又は治療目的での使用で式Ｉなる化合物の経
口で使用できる調製物形態、たとえば錠剤、糖衣丸、カ
プセル、顆粒、滴剤及びジユース又はシロツプ、しかも
また坐剤並びに非経口投与調製物（たとえばデポー剤中
で溶解された形で有効物質を、場合により皮膚浸透促進
剤の添加下で含有する硬膏等々）が挙げられる。この経
口、直腸又は経皮的に使用されうる調製物形態を、長い
時間にわたつて（たとえば24時間）患者の有効物質を同
一形状で供給するのを保証するために、これから有効物
質がゆつくり遊離する様に製造するのが有利である。
前述のすべての薬学的調製物は公知であり、本発明によ
る式Ｉなる化合物は化学的に非常に安定であるので、こ
の調製物形態でのその添加は当業者にとつて全く問題は
ない。この医薬のこの本発明による製造に際して当然通
常の注意を払つて助剤、たとえば担体材料、染料、嗜好
矯味剤、結合剤、錠剤−砕解剤等々を選択して行わねば
ならない。特に非経口的に使用すべき調製物形態の製造
にあたり無菌性及び−これが液状である場合−等張性に
注意しなければならない。
本発明による式Ｉなる化合物の製造は次の様に行われ
る： （Ａ） 先ず一般式II 〔式中A,B,R1及びR2は一般式Ｉに於けると同様な意味を
有し、R14は穏やかな条件下で離脱しうる保護基、たと
えばテトラヒドロピラニル−２−基又は特にｔ−ブチル
ジメチル−又は−ジフエニルシリル基であり、R15は基O
R14である又はR5と同様な意味を有する。但しその際R10
はカチオンであることができず、R5中に場合により存在
する塩基性基は塩の形で存在できず、又はR15は基OR14
と一緒になつてメチレンジオキシ基を示す。R16は水素
原子又はメチル基又はOR14のうちの一つを示し、R17は
穏やかな条件下で離脱しうる保護基（たとえばR14に定
義した一つを示す。）である。〕 なる化合物を （１） 式III （式中R1,R2及びR17は上述の意味を有し、Meはリチウム
−、ナトリウム−、又はカリウム原子あるいは−MgBr又
は−MgIなる残基の一つを示す。） なる化合物と式IV （式中Ｂ及びR14〜R16は上述の意味を有し、R18はブロ
ム−又はヨード原子を示す。） なる化合物とを触媒量のハロゲン化銅（Ｉ）、シアン化
銅（Ｉ）又はその他の銅塩の存在下で反応させることに
よつて製造する。
溶剤として不活性溶剤、たとえば脂肪族炭化水素又は好
ましくは水不含エーテル、たとえばジエチル−又はジイ
ソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン
等々を使用する。特にMeがリチウム原子である場合、前
記溶剤の一つ中に式IIIなる化合物を含有する溶液にヘ
キサメチルリン酸トリアミド、1,3−ジメチル−テトラ
ヒドロ−２−（1H）−ピリミジノン、1,3−ジメチル−
２−イミダゾリゾノン中に又はたとえばN,N,N′,N′−
テトラエチルスルフアミド又は対応する双極性非プロト
ン性溶剤中に式IVなる化合物を含有する溶液を徐々に加
えるのが有利である。
反応を約−80℃〜＋75℃で、好ましくは残基Meがリチウ
ム−、ナトリウム−又はカリウム原子である場合、この
反応を約−80℃−０℃で、これに対してMeが残基−Br−
Mg又はIMgの１である場合、反応を約＋５℃〜＋25℃で
実施する。
特に残基R15が基OR14である場合、双極性補助溶剤の添
加を断念し、高温度で、たとえば使用される溶剤の沸騰
温度で処理する。
（２） 式IVなる化合物に於て残基R15が基OR14である
場合式IIなる化合物の製造はこれを式IIIa （式中R1,R2及びR17は上述の意味を有し、Me′はリチウ
ム−、ナトリウム−又はカリウム原子を示す。） なる化合物と液状アンモニア中で反応させることによつ
て生じることもできる。
（３） 式IIなる化合物は式Ｖ （式中A,R1,R2,R17及びR18は上述と同様な意味を有す
る。） なる化合物と式VI （式中R14〜R16は上述の意味を有し、Me″は上記定義さ
れた基Me又はMe′のうちの一つを示す。） なる化合物とを前記１又は２の条件下で反応させること
によつても得ることができる。
（４） 式IIなる化合物（式中Ａが基−CH＝CH−を示
す。）を 式VII （式中R1,R2及びR17は上述の意味を有し、R19はクロル
−、ブロム−又はヨード原子を示す。） なる化合物に不活性溶剤、テトラヒドロフラン、ｎ−ヘ
キサン、ベンゾール、ジメチルホルムアミドの存在下、
場合によりヘキサメチルリン酸トリアミド又はたとえば
ジメチルスルホキシドの添加下で水不含の強塩基、たと
えばｎ−ブチルリチウム、カリウム−ｔ−ブチラート又
はたとえばナトリウム−ビス−（トリメチルシリル）ア
ミドを作用させても得ることができる。この際HR19の離
脱下ホスホランを生じ、これは式VIII （式中Ｂ及びR14〜R16は上述の意味を有する。） なるアルデヒドと約−80℃〜＋30℃の温度で反応させる
ことによつて、当該式IIなる化合物が生じる。
同一生成物が式IX （式中、B,R14〜R16及びR19は上述の意味を有する。） なる化合物に塩基を同様に作用させることによつて形成
されたホスホランと式Ｘ （式中R1,R2及びR17は上述の意味を有する。） なるアルデヒドを反応させることによつても得ることが
できる。
（５） 前記A,（４）の方法と同様に式IIなる化合物式
中Ｂは−CH＝CH−を示す。）は式XI （式中A,R1,R2,R17及びR19は上述の意味を有する。） なる化合物から塩基の作用によつて形成されたホスホラ
ンを式XII （式中R14〜R16は上述の意味を有する。） なるアルデヒドとを反応させることによつて、あるいは
式XIII （式中R14〜R16及びR19は上述の意味を有する。） なる化合物に塩基を作用させることによつて得られたホ
スホランと式XIV （式中A,R1,R2及びR17は上述と同様な意味を有する。） なるアルデヒドとを前記Ａ（４）の条件下で反応させる
ことによつて得られる。得られた式IIなる化合物から公
知の方法でR14〜R17中に含有される保護基を離脱する。
この際これは種々の離脱可能性に基づき選択的に行うこ
ともできる。
したがつてテトラヒドロピラニル−２−基の離脱は好ま
しくはメタノール性又はエタノール性溶液中で触媒量の
ピリジニウム−トルオール−４−スルホナートの添加下
約50〜60℃で行うことができる。保護基としてたとえば
ｔ−ブチルジメチル−又は−ジフエニルシリル基が存在
する場合、この基を好ましくは不活性溶剤、たとえばテ
トラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジ
クロルメタン中でテトラ−ｎ−ブチル−アンモニウムフ
ルオリドの作用によつてあるいはメタノール中に溶解さ
れた塩化水素の作用によつて室温で離脱し式IIなる化合
物となすことができる。
次いで残基R3又はR4のうち少なくとも一個がアセチル−
又はプロピオニル基又は残基R5又はR6のうち少なくとも
一個がアセチルオキシ−又はプロピオニルオキシ基でな
ければならない時、当該酸残基を常法で、たとえばピリ
ジン中の無水酢酸又は無水プロピオン酸を含有する溶液
で処理して又は酸結合剤の存在下アセチル−又はプロピ
オニルクロリドと反応させることによつて導入する。
（Ｂ） 式Ｉなる化合物の好ましい製造法に於て式XV （式中A,R1,及びR2は上述の意味を有し、R20は水素原子
を示し又はR17と同様な意味を有する。） なる化合物を約−10℃〜＋80℃で液状第二又は第三アミ
ン、特に夫々のアルキル基が炭素原子数２又は３のジア
ルキル−又はトリアルキルアミン、ピロリジン又はピペ
リジンの存在下触媒量（これは使用される式XVなる化合
物１モルあたり約0.01〜１％の量である。）の錯体パラ
ジウム触媒、特にビス−（トリフエニルホスフイン）−
パラジウム−（II）−クロリド又は−アセテート又はテ
トラキス−（トリフエニルホスフイン）−パラジウムの
添加下に及び場合により触媒量のヨウ化銅（Ｉ）の添加
下約０℃〜75℃で式XVI （式中R18は上述の意味を有し、R21は水素原子、メチル
基又は穏やかな条件下で離脱しうる保護基（たとえばR
14に対して記載した）を示し、R22は基OR21を示し又はR
5と同様な意味を有する。ただしその際R10はカチオンで
あることができず、R5中に場合により存在する塩基性基
は塩の形で存在できず、又はR22は基OR21と一緒になつ
てメチレンジオキシ基を示し、R23はR16と同様な意味を
有する又はヒドロキシル基を示す。〕 なる化合物と反応させる。
式XVII なる化合物が得られる。これから式IIなる化合物を式Ｉ
なる化合物への変化に記載された方法で場合によりR20
〜R23中に含有される保護基を離脱する。この際これは
場合により選択的に行うことができる。次いで残基R3又
はR4のうち少なくとも一個がアセチル−又はプロピオニ
ル基又は残基R5又はR6のうち少なくとも一個がアセチル
オキシ−又はプロピオニルオキシ基でなければならない
時、この残基を常法で、たとえば（Ａ）に記載した様に
導入する。
（Ｃ） 式Ｉなる化合物は更に次の様にして得られる。
式XVIII （式中Me,B及びR14〜R16は上述の意味を有する。） なる化合物と約−80℃〜＋30℃の温度で不活性溶剤、た
とえばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル又はたと
えばｎ−ヘキサンの存在下で式XIX （式中R1及びR2は上述の意味を有する。）なる化合物と
を反応させて式XX （式中A,B,R1,R2及びR14〜R16は上述の意味を有す
る。） なる化合物となし、上述の方法で場合によりR14〜R16中
に含有される保護基を離脱する。式Ｉなる化合物に於て
残基R3及びR4又はR5及びR6のうちの少なくとも一個はア
セチル−又はプロピオニル基である又はこれを含有しな
ければならないとき、引き続きこれを常法で導入する。
（Ｄ） 式Ｉなる化合物（式中R1は水素原子を示さな
い。）を製造するために、先ず式XXI （式中A,B及びR14〜R16は上述の意味を有し、▲Ｒ′ １
▼は水素原子以外のR1と同様な意味を有する。） なる化合物を （１） 式XXII （式中ｐ及び▲Ｒ′ １▼は上述の意味を有し、この際ｐ
は０であるのが好ましい。） なる化合物を不活性溶剤、たとえばテトラヒドロフラ
ン、ジメトキシエタン、ｎ−ヘキサン又はトルオール中
で水不含塩基、たとえば水素化ナトリウム又はｎ−ブチ
ルリチウムで処理し、次いで式VIIIなる化合物と約−10
℃〜＋35℃、好ましくは０℃〜10℃の温度で反応させる
ことによつて、あるいは （２） 式XXIII （式中Ｂ及びR14〜R16は上述の意味を有する。） なる化合物を約＋80℃以上で沸騰する第三アミン、たと
えば夫々のアルキル基が炭素原子数２又は３のトリアル
キルアミンの存在下式XVと式XVIなる化合物との反応に
関するＢに記載した条件下で式XXIV （式中▲Ｒ′ １▼及びR19は上述の意味を有する。）な
る化合物と反応させる。
この方法で製造されたXXIなる化合物から還元又は式▲
Ｒ′ ２▼−Meなる化合物（式中Meは上述の意味を有し、
▲Ｒ′ ２▼は水素原子以外のR2と同様な意味を有す
る。）と反応させ、次いでR14〜R16中に含有される保護
基を離脱し及び場合により−残基R3及びR4又はR5及びR6
のうちの少なくとも一個はアセチル−又はプロピオニル
基である又はこれを含有しなければならないとき−アシ
ル化−これはR14〜R16から保護基を離脱する前又はその
後に行うことができる−して対応する式Ｉなる化合物
（式中R1及び場合によりR2は水素原子であることができ
ない。）が得られる。
式XXIなる化合物の還元はホウ化水素金属、特にホウ化
水素亜鉛又は特にホウ化水素ナトリウムを用いて好まし
くはメタノール、エタノール又はジメトキシエタン中で
塩化セリウム（III）を添加し水の添加下に約−20℃〜
＋30℃、好ましくは約＋20℃で行われる。
所望の場合にはA,B,C又はＤによつて得られた式Ｉなる
化合物中に存在する三重結合（Ａ及び／又はＢに於て）
を水素化して二重結合となす。この水素化は一般に触媒
で励起された水素原子を用いて常圧で室温で、特にパラ
ジウム触媒、好ましくは“リンドラ−触媒”の使用下、
たとえば炭酸カルシウム上の鉛で毒化されたパラジウム
を用いて行われる。その際溶剤として公知方法でたとえ
ばｎ−ヘキサン、メタノール、エタノール、酢酸エチル
エステル、ベンゾール、トルオール、ジイソプロピルエ
ーテルを好ましくは0.1〜２％キノリン又はピリジン又
は純粋なピリジンの添加下に使用する。
前記式Ｉなる化合物に於て残基R5は基COOR10（式中R10
はアルキル基R9又は−（CH2）２−Ｎ〔（CH2）ｐ−C
H3〕２である。）を示す場合、このエステルグループを
引き続き更に公知方法でたとえばけん化して遊離酸（場
合により塩の形で薬学的に相容な塩基、特に希釈された
苛性ソーダ溶液又は苛性カリ溶液で中和して塩形成を行
う。）となすことができる。このエステルをたとえば水
酸化−ナトリウム−、−カリウム又は−リチウムの水性
溶液で、好ましくは室温で水と混和しうる溶剤、たとえ
ばメタノール、エタノール又はテトラヒドロフランの存
在下に処理する。
他方先ず得られたエステルから式 （式中R11及びR12は上述と同様な意味を有する。） なるアミンとの反応によつて対応するアミンを得ること
ができる。これは一方で当然公知方法で遊離のカルボン
酸（R5＝COOH）から水離脱剤、たとえばジシクロヘキシ
ルカルボジイミド、ジメチルホルルアミド／チオニルク
ロリド等々の助力下又はカルボン酸残基の反応性官能誘
導体、たとえば混合された無水物、酸ハロゲニド等々の
中間形成によつても得られる。
上述の方法で得られた式Ｉなる化合物中で残基R5は塩基
性基を含有する場合、これを公知方法で適当な酸で中和
してこの酸との薬学的な相容な塩に容易に変えることが
できる。この塩形成は溶剤−この中に生じた塩は可溶で
ある−中で行う場合、その単離を凍結乾燥して行うのが
好ましい。しかし当然その塩の単離に適当な、溶剤と混
和しうる液体−これ中で塩は不溶である−の添加によつ
て沈殿させることもできる。しかしながら遊離塩基を水
不含の、僅かに極性の剤、たとえばジエチルエーテル中
に溶解し、エーテル性溶液を酸に加え、場合により結晶
を導くためにたとえばｎ−ヘキサン又は石油エーテルを
加えるのが好ましい。この場合も一方で当然塩の単離を
蒸発、好ましくは減圧で行うことができる。この塩形成
に適する酸はたとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン
酸、ギ酸、酢酸、安息香酸、サリチル酸、ベンゾールス
ルホン酸及び更に薬学的に使用できる塩の製造に通常の
酸である。
残基R5のその他の変化可能性は当業者にとつて自明であ
る。たとえば遊離のカルボキシル基（特にR3及びR4が水
素原子と異なる場合）をジアゾメタン又はジアゾエタン
で処理して、容易にカルボキシメチイル−又はカルボキ
シエチル基に変えることができる。
本発明の範囲内で記載された合成法に於て、夫々場合に
より存在する二重結合がすでに最終生成物に於て所望の
立体配置中に存在する様な原料から出発するのが好まし
い。それによつて異性体分離は最終段階でもう一つの二
重結合を導入し、しかしこれが単一の立体配置で存在し
ない場合容易となる。異性体分離はそれ自体公知の方法
で、たとえばカラムクロマトグラフイーによつて行うこ
とができる。
R1及びR2が相互に異なる場合、場合により所望のラセミ
体分離を常法で実施する。たとえばこれはR5で塩基性基
を含有する又は遊離のカルボキシル基である場合、公知
の方法で光学的活性は酸又は塩基で塩を形成して達成す
ることができる。
式Ｉなる化合物を製造するための前記処理法に対する原
料の製造は公知の方法で行われる。更にこのことに関し
て適用される方法はＡ又はＢの種々の意味を考慮して選
択される。
I.たとえば式VIなる化合物及び式IVなる化合物は次の様
にして得られる： 式XIIなるアルデヒドにクロルメチレン−トリフエニル
−ホスホラン（その場でクロルメチルトリフエニルホス
ホニウムクロリドからたとえばテトラヒドロフラン中で
ｎ−ブチルリチウム／ジメチルスルホキシドの作用によ
つて得られる。）を作用させ、次いで生じる化合物から
例えばｎ−ブチルリチウムで塩化水素を離脱する。次い
で得られたフエニルアセチレン誘導体を例えばブチルリ
チウム、水素化−ナトリウム又は−カリウム、エチルマ
グネシウム−プロミド又は−ヨーダイドと反応させて式
VIなる化合物に変える。例えばジチエチルエーテル又は
テトラヒドロフラン中で、非プロトン性、双極性溶剤の
存在下に約−80℃、後に０℃で、1,6−ジブロム−又は
1,6−ジヨードヘキサンとこれを反応させて式IVなる化
合物が得られる。
II.式Ｖなる化合物（式中Ａは−Ｃ≡Ｃ−である。）は
例えば式IIIなる化合物と1,6−ジブロム−又は1,6−ジ
ヨードヘキサンとを上記の式VIなる化合物とこのハロゲ
ン化合物の一つとの反応に関する上記の条件下で反応さ
せて得られる。
III.式VIなる化合物を上記Ｉの条件下で式XXV なる化合物と反応させて、テトラヒドロピラニル−２−
基を離脱し、式XXVI なる得られたアルコールを例えばピリジニウムクロロク
ロマートを用いてジクロルメタン中で酸化して得られ
る。
式XXVIなる化合物に於いてヒドロキシル基を例えばテト
ラプロムメタンとトリフエニルホスフインの存在下に反
応させてブロム原子で置換し、次いで生成物をトリフエ
ニルホスフインと反応（例えばアセトニトリル中で12〜
24時間還流煮沸して）させた場合、式IXなる化合物（式
中R19はブロム原子である。）が得られる。
IV.式IIIなる化合物と1,7−ジブロムヘプタンとを上記
Ｉの条件下で反応させ、式XXVII なる生じた化合物をトリフエニルホスフインで処理（例
えばアセトニトリル中で加熱）した場合、対応する式XI
なる化合物（式中R19はブロム原子である。）が得られ
る。
V.式XIVなる化合物（式中Ａは−Ｃ≡Ｃ−である。）を
製造する場合、先ず式IIIなる化合物（式中R17はテトラ
ヒドロピラニル−２−基を示してはならない。）と式XX
Vなる化合物とを上記Ｉの条件下で反応させ、テトラヒ
ドロピラニル−２−基を離脱する。この際式XXVIII なるアルコールが得られる。これは酸化（例えばジメチ
ルホルムアミド又はジクロルメタン中でピリジニウムジ
クロマートを用いて）で式XIVなる化合物を生じる。
VI.式XVなる化合物（式中Ａは−Ｃ≡Ｃ−、R20は水素原
子を示す。）は式XXIX HC≡Ｃ−（CH2）６−Ｃ≡Ｃ−Me XXIX なる化合物と式XIXなる化合物とを水不含エーテル、例
えばテトラヒドロフラン中で約−80℃〜＋65℃の温度で
反応させて得ることができる。
VII.式XVIIIなる化合物の製造のために式VIIIなるアル
デヒドから出発し、それからクロルメチレン−トリフエ
ニルホスホランと反応させ、上記Ｉの方法に対応して得
られた生成物から塩化水素−離脱を行い、最後に得られ
た式XXIIIなる化合物をブチルリチウム、水素化−ナト
リウム又は−カリウム又は例えばエチルマグネシウムブ
ロミド又は−ヨーダイドで処理して所望の式XVIIIなる
化合物が得られる。
式XXIIIなる化合物は一方で式IVなる化合物からジメチ
ルスルホキシド又はジメチルホルムアミド中でリチウム
ホルルアミド−エチレンジアミン−錯体と約５〜25℃で
反応させて得ることができる。
式Ｉなる化合物の本発明による製造法に対する原料のそ
の他の製造方法は当業者にとつて容易に分る。更に試料
は一部文献上公知又は市場で入手することができる。
次の例は本発明による方法並びにその際に使用される新
規原料及び中間体の製造法を詳細に説明するためのもの
である。その実施にあたり最大収量を得ることは重要な
ことではない。すべての温度記載は修正されていない。
生成物は個々にその他に記載しない限り油状物の形で存
在する。1 H−HMR−スペクトルを60MHzで測定する。スペクトル共
鳴データの化学的推移をppmで測定する。
例中に使用されるｎ−ブチルリチウム溶液は−ｎ−ヘキ
サン中に溶解された−1.6モルｎ−ブチルリチウム／
を含有する。しかし当然その他の濃度の溶液及び／又は
その他の溶剤と共にｎ−ヘキサンとして使用することも
できる。
他に明記しない限り、例中で使用されるエーテルはジエ
チルエーテルであり、石油エーテルは沸とう範囲50〜70
℃のものである。
クロマトグラフイー又はカラムクロマトグラフイーに関
して固定相−他に明記しない限り−シリカゲル60（0.04
0〜0.063mm）（マケレイ−ナーゲル社）を使用する。HP
LCに関してマケレイ−ナーゲル社で“ヌクレオシルC18
（10um）”の表示で売られているシリカゲルを固定相と
して使用する。
反応経過の薄層クロマトグラフイー追跡を“HPTLC既製
プレート、シリカゲル60F254"（E.メルク社、ダルムシ
ユタツト）で実施する。使用される流動剤を例中に夫々
“（DC:‥‥）”で記載する。
すべてのクロマトグラフイー検査に対する展開剤の混合
割合は常に容量／容量で記載する。
他に明記しない限り、例中に生じる対掌体混合物は分離
されない。したがつて記載されるデータはこの様な混合
対掌体混合物に関係する。
例１ １−（４′−ヒドロキシ−３′−メトキシカルボニルフ
エニル）−11−ヒドロキシ−ウンデカ−1,9−ジイン （ａ）ウンデカ−2,10−ジイン−１−オール 無水テトラヒドロフラン300ml中のデカ−1,9−ジイン1
3.42gを−40℃で攪拌及び乾燥窒素の導入下１時間以内
でｎ−ブチルリチウム溶液59.4mlを滴下加える。１時間
攪拌し、その際温度を０℃に上げ、次いでパラホルムア
ルデヒド6.0gを加え、還流加熱する。（DC:石油エーテ
ル／エーテル−3:2）。反応の終了後、飽和塩化アンモ
ニウム溶液を加え、数回エーテールで抽出し、抽出物を
硫酸ナトリウムを介して乾燥し、減圧で蒸発する。石油
エーテル／エーテル（3:2）で残留物をカラムクロマト
グラフイー分離して冷却棚中で徐々に凍結する液体とし
て目的化合物8.27gが得られる。1 H−NMR（CDCl3）： 1.27−1.80（m.9H）;1.85−2.00（t.1H）； 2.00−2.40（m.4H）;4.10−4.30（t.2H）． （ｂ）１−（４′−ヒドロキシ−３′−メトキシカルボ
ニルフエニル）−11−ヒドロキシ−ウンデカ−1,9−ジ
イン 例1aからの生成物1.15g及び５−ヨードサリチル酸メチ
ルエステル1.95gを水酸化カリウムを介して蒸留された
トリエチルアミン8ml中に溶解し、攪拌下ヨウ化銅
（Ｉ）0.066g及びビス−（トリフエニルホスフイン）−
パラジウム（II）−クロリド0.146gを加える。（DC:石
油エーテル／エーテル−1:1）。反応の終了後、エーテ
ルで希釈し、過し、液を減圧で蒸発する。ｎ−ヘキ
サン／酢酸エチルエステル（3:2）で残留物をカラムク
ロマトグラフイー分離して、冷却棚中で徐々に白色結晶
に凍結する油状物として目的化合物1.54gが得られる。1 H−NMR（CDCl3）： 1.30−1.93（m.8H）;2.05−2.60（m.4H）； 3.93（s.3H）;4.06−4.33（m.2H）;6.67−7.93（m.3
H）． 例２ １−（３′−カルボキシ−４′−ヒドロキシフエニル）
−11−ヒドロキシ−ウンデカ−1,9−ジイン メタノール2ml及びテトラヒドロフラン2ml中に溶解され
た例１からの生成物0.20gに水酸化リチウムの水性溶液
3.24ml（１モル／）を加える。20時間後、減圧で蒸発
し、残留物を水3mlで希釈し、氷水冷却下塩酸でpH3に酸
性化する。３回エーテルで抽出し、水洗し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、蒸発する。この際目的化合物0.172gが得
られる。1 H−NMR（CDCl3）： 1.07−1.93（m.8H）;2.00−2.70（m.4H）； 3.97−4.30（m.2H）;6.63−7.93（m.3H）． 例３ １−（３′−カルバモイル−４′−ヒドロキシフエニ
ル）−11−ヒドロキシ−ウンデカ−1,9−ジイン 例１で得られたエステル0.180gをアンモニアのメタノー
ル性溶液5ml（11％NH3）中に溶解する。（DC:石油エー
テル／エーテル／氷酢酸−3:6:0.1）。反応の終了後、
減圧で蒸発する。石油エーテル／エーテル／氷酢酸（3:
6:0.1）で残留物をカラムクロマトグラフイー分離して
白色結晶の形で目的化合物0.132gが得られる。1 H−NMR（CDCl3）： 1.07−1.97（m.8H）;2.01−2.67（m.4H）； 3.90−4.23（m.2H）;6.56−7.77（m.3H）． 例４ １−（４′−アセトキシ−３′−メトキシカルボニルフ
エニル）−11′−アセトキシ−ウンデカ−1,9−ジイン 例１から得られたエステル0.10gを無水テトラヒドロフ
ラン1ml及び無水ピリジン0.255ml中に溶解し、氷水冷却
下で無水酢酸0.268mlを滴下加える。室温に加熱し、20
時間後減圧で蒸発する。石油エーテル／酢酸エチルエス
エル（3:2）で残留物をカラムクロマトグラフイー分離
して目的化合物0.120gが得られる。1 H−NMR（CDCl3）： 1.20−1.93（m.8H）;1.97−2.70（m.4H）;2.10（s.3
H）； 2.33（s.3H）;3.87（s.3H）;4.47−4.73（m.2H）； 6.80−8.03（m.3H）． 例５ 11−ヒドロキシ−１−（４′−ヒドロキシ−３′−メト
キシフエニル）−ウンデカ−1,9−ジイン （ａ）３−メトキシ−４−（テトラヒドロピラニル−
２′−オキシ）−ベンズアルデヒド ジクロルメタン320ml中にバニリン20g及び3,4−ジヒド
ロ−2H−ピラン14.28mlを含有する溶液に攪拌下＋２℃
で３回に分けてｐ−トルオールスルホン酸−モノヒドラ
ート0.20gを加える。60分後反応混合物に水不含炭酸カ
リウム3gを加え、30分間氷水浴中で攪拌し、次いで水20
mlを加える。ジクロルメタン層を飽和塩化ナトリウム溶
液で２回洗滌し、硫酸ナトリウムを介して乾燥し、蒸発
する。粗生成物を石油エーテル／エーテル（2:1）でカ
ラムクロマトグラフイー分離して蒸発する。油状物とし
て目的化合物22.26gが得られる。これは冷却棚中で徐々
に白色結晶に凍結し、その結晶は43℃で融解する。1 H−NMR（CDCl3）： 1.33−2.27（m.6H）;3.27−4.10（m.2H）;3.90（s.3
H）； 5.30−5.56（m.1H）;7.02−7.43（m.3H）;9.70（s.1
H）； （ｂ）４−（２′−クロルビニル）−２−メトキシ−１
−（テトラヒドロピラニル−２′−オキシ）−ベンゾー
ル 無水テトラヒドロフラン70ml中にクロルメチル−トリフ
エニルホスホニウムクロリド20gを含有する懸濁液に攪
拌及び乾燥窒素導入下20℃で一部づつカリウム−ｔ−ブ
チラート6.48gを加える。30分の攪拌後、15分以内に無
水テトラヒドロフラン15ml中に例5aからの生成物9.01g
を含有する溶液を滴加し、更に30分後酢酸エチルエステ
ルで希釈する。次いでそのたび毎、１回炭酸水素ナトリ
ウム又は塩化ナトリウムの飽和溶液で洗滌し、硫酸ナト
リウムを介して乾燥し、蒸発する。石油エーテル／エー
テル（2:1）で粗生成物をカラムクロマトグラフイー分
離して目的化合物8.22gが得られる。1 H−NMR（CDCl3）： 1.33−2.30（m.6H）;3.30−4.27（m.2H）;3.87−3.90
（s.3H）； 5.20−5.56（m.1H）;5.95−7.43（m,5H）． （ｃ）３−メトキシ−４−（テトラヒドロピラニル−
２′−オキシ）−フエニルアセチレン 例5bで得られた生成物5.47gを無水テトラヒドロフラン2
8ml中に溶解し、０℃でｎ−ブチルリチウム溶液27.8ml
を滴加する。更に３時間０℃で攪拌し、次いで飽和塩化
アンモニウム溶液を加え、エーテルで抽出する。抽出物
を飽和塩化ナトリウム溶液で洗滌し、硫酸ナトリウムを
介して乾燥し、蒸発する。石油エーテル／エーテル（2:
1）で残留物をカラムクロマトグラフイー分離して目的
化合物3.81gが得られる。1 H−NMR（CDCl3）： 1.40−2.20（m.6H）;2.95（s.1H）;3.37−4.16（m.2
H）； 3.87（s.3H）;5.20−5.50（m.1H）;6.80−7.10（m.3
H）； （ｄ）１−〔３′−メトキシ−４′−（テトラヒドロピ
ラニル−２″−オキシ）−フエニル〕−11−（テトラヒ
ドロピラニル−２′−オキシ）−ウンデカ−1,9−ジイ
ン 例5cから生成物1.31gを無水テトラヒドロフラン9.5ml中
に溶解し、−78℃〜−70℃で攪拌及び乾燥窒素の導入下
ｎ−ブチルリチウム溶液3.51mlを滴加する更に60分間冷
浴中で攪拌し、次いで無水へキサメチルリン酸トリアミ
ド5.3ml中に１−ブロム−９−（テトラヒドロピラニル
−２′−オキシ）−ノン−７−イン1.72gを含有する溶
液を加える。約４時間後冷浴を除く。反応混合物が０℃
に達するやいなや、飽和塩化アンモニウム溶液を加え、
３回エーテルで抽出する。一緒にされたエーテル抽出物
を２回飽和塩化アンモニウム溶液で、１回水で洗滌し、
硫酸ナトリウムを介して乾燥し、次いで減圧で蒸発す
る。石油エーテル／エーテル（2:1）で残留物をカラム
クロマトグラフイー分離して目的化合物1.72gが得られ
る。1 H−NMR（CDCl3）： 1.07−2.07（m.20H）;2.10−2.60（m.4H）； 3.27−4.07（m.4H）;3.86（s.3H）;4.13−4.37（m.2
H）； 4.67−4.91（m.1H）;5.33−5.51（m.1H）； 6.67−7.07（m.3H）． （ｅ）例5dで出発化合物として使用された１−ブロム−
９−（テトラヒドロピラニル−２′−オキシ）−ノン−
７−インは次の様にして得られる： ３−（テトラヒドロピラニル−２′−オキシ）−プロプ
−１−イン5.0gを無水テトラヒドロフラン70ml中に溶解
し、−78℃〜−70℃で攪拌及び乾燥窒素の導入下ｎ−ブ
チルリチウム溶液22.31mlを滴加する。更に60分間冷浴
中で攪拌し、５分以内で1,6−ジプロムヘキサン16.3m
l、次いで25分以内で無水ヘキサメチルリン酸トリアミ
ド30mlを一部づつ加える。４時間冷浴を除き、例5dと同
様に後処理する。この際エーテル抽出物を飽和塩化ナト
リウム溶液で洗滌する。粗生成物をｎ−ヘキサン／エー
テル（10:1）でカラムクロマトグラフイー分離して目的
化合物8.23gが得られる。1 H−NMR（CDCl3）： 1.16−2.43（m.16H）;3.20−4.05（m.4H）； 4.10−4.33（m.2H）;4.61−4.90（m.1H）． （ｆ）11−ヒドロキシ−（４′−ヒドロキシ−３′−メ
トキシフエニル）−ウンデカ−1,9−ジイン 例5dで得られた生成物1.71g及びピリジニウムトルオー
ル−４−スルホナート0.08gを無水エーテル34ml中に溶
解し、乾燥窒素下３時間、浴温度55〜60℃で攪拌し、次
いで浴温度20〜25℃で減圧で蒸発する。残留物を石油エ
ーテル／酢酸エチルエステル（3:4）でカラムクロマト
グラフイー分離して目的化合物0.726gが得られる。これ
は徐々に71℃で融解する結晶に移行する。1 H−NMR（CDCl3）： 1.16−1.83（m.8H）;1.91−2.53（m.4H）； 3.87（s.3H）;4.20−4.37（m.2H）;6.60−7.01（m.3
H）． 例６ 11−アセトキシ−１−（４′−アセトキシ−３′−メト
キシフエニル）−ウンデカ−1,9−ジイン 例５からの生成物0.20gを無水テトラヒドロフラン2ml中
で無水ピリジン0.60ml及び無水酢酸0.63mlと例４と同様
に反応させる。その際目的化合物0.273gが得られる。1 H−NMR（CDCl3）： 1.20−2.53（m.12H）;2.05（s.3H）;2.25（s,3H）； 3.70（s.3H）;4.43−4.60（m.2H）6.60−7.10（m.3
H）． 例７ １−（３′,4′−ジヒドロキシフエニル）−11−ヒドロ
キシ−ウンデカ−1,9ジイン （ａ）3,4−ビス−（テトラヒドロピラニル−２′−オ
キシ）−ベンズアルデヒド ジクロルメタン125ml中に3,4−ジヒドロキシベンズアル
デヒド25gを有する懸濁液をｐ−トルオールスルホン酸
−モノヒドラート0.05gの触媒作用下例5aと同様に反応
させ、次いで後処理する。石油エーテル／エーテル（3:
2）でカラムクロマトグラフイー分離して目的化合物38.
42gが得られる。冷却棚中で２〜３時間後一部凍結す
る。1 H−NMR（CDCl3）： 1.33−2.27（m.12H）;3.20−4.23（m.4H）； 5.23−5.63（m.2H）;6.93−7.70（m.3H）； 9.70（s.1H）． （ｂ）1,2−ビス−（テトラヒドロピラニル−２′−オ
キシ）−４−（２′−クロルビニル）−ベンゾール 例5bと同様に処理し、クロルメチルトリフエニルホスホ
ニウムクロリド20.0g、カリウム−ｔ−ブチラ−ト6.46g
及び例7aからの生成物11.8gから石油エーテル／エーテ
ル（2:1）でカラムクロマトグラフイー分離した後目的
化合物10.56gが得られる。1 H−NMR（CDCl3）： 1.40−2.40（m.12H）;3.27−4.27（m.4H）； 5.20−5.63（m.2H）;5.97−7.56（m.5H）． （ｃ）3.4−ビス−（テトラヒドロピラニル−２′−オ
キシ）−フエニルアセチレン 例5cと同様に処理し、例7bで製造されたクロルビニル化
合物4.0g及びｎ−ブチルリチウム溶液16.24mlから石油
エーテル／エーテル（5:1）でカラムクロマトグラフイ
ー分離した後目的化合物2.96gが得られる。これは徐々
に熔融範囲58〜70℃を有する白色結晶に凍結する。1 H−NMR（CDCl3）： 1.37−2.33（m.12H）;2.90（s1H）； 3.33−4.23（m.4H）;5.23−5.56（m.2H）； 6.83−7.33（m.3H）． （ｄ）１−〔３′,4′−ビス−（テトラヒドロピラニル
−２″−オキシ）−フエニル〕−11−（テトラヒドロピ
ラニル−２′−オキシ）−ウンデカ−1,9−ジイン 例5dと同様に処理し、例7cの生成物5.0g、ｎ−ブチルリ
チウム溶液10.3ml、１−ヨード−９−（テトラヒドロピ
ラニル−２′−オキシ）−ノン−７−イン4.63g及び無
水ヘキサメチルリン酸トリアミド15mlから石油エーテル
／エーテル（7:2）でカラムクロマトグラフイー分離し
て目的化合物5.14gが得られる。1 H−NMR（CDCl3）： 1.20−2.55（m.30H）;3.27−4.25（m6H）； 4.10−4.33（m.2H）;4.70−4.87（m.1H）； 5.27−5.50（m.2H）;6.83−7.27（m.3H）． （ｅ）例7dで使用された１−ヨード−９−（テトラヒド
ロピラニル−２′−オキシ）−ノン−７−インを次の様
に入手することができる； 無水アセトン30ml中に溶解された１−ブロム−９−（テ
トラヒドロピラニル−２′−オキシ）−ノン−７−イン
4.20gに室温で無水アセトン30ml中にヨウ化ナトリウム
6.23gを含有する溶液を加え、窒素雰囲気下で一晩放置
し、減圧で蒸発し、残留物をエーテル／水中に取る。エ
ーテル層を分離し、水及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗
滌し、硫酸ナトリウムを介して乾燥し、減圧で蒸発す
る。この際目的化合物4.66gが得られる。1 H−NMR（CDCl3）： 1.20−2.43（m.16H）;3.03−3.33（t.2H）； 3.20−4.05（m.2H）;4.13−4.33（m.2H）； 4.67−4.87（m.1H）； （ｆ）１−（３′,4″−ジヒドロキシフエニル）−11−
ヒドロキシ−ウンデカ−1,9−ジイン 例5fと同様に処理し、例7dからの生成物5.10g、無水エ
タノール100ml及びビリジニウム−トルオール−４−ス
ルホナート0.24gから石油エーテル／エーテル（1:3）で
カラムクロマトグラフイー分離した後、白色結晶の形で
目的化合物1.91gが得られる。
これは81〜83℃で融解する。1 H−NMR（CDCl3）： 1.25−2.00（m.9H）;2.03−2.60（m.4H）； 4.20−4.40（m.2H）;6.57−7.00（m.3H）． 例８ 11−アセトキシ−１−（３′,4′−ジアセトキシフエニ
ル）−ウンデカ−1,9−ジイン 例４に記載した処理法の使用下で例７で得られた生成物
をアセチル化して目的化合物が得られる。1 H−NMR（CDCl3）： 1.20−1.83（m.8H）;1.93−2.50（m.13H）； 4.40−4.60（m.2H）;6.73−7.20（m.3H）． 領９ １−（３′,4′−ジヒドロキシフエニル）−11−ヒドロ
キシ−ウンデカ−1Z,9Z−ジエン 新たに蒸留されたキノリン0.1mlを含有する無水エタノ
ール20ml中に溶解された例７で得られた生成物0.545gを
室温及び大気圧で炭酸カルシウム上のパラジウム0.136g
（５％Pd;鉛で毒化された“リンドラー触媒”）を介し
て水素化する。理論上の量の水素を吸収した後、触媒を
去し、液を減圧で蒸発する。残留物をメタノール／
水（60:40）でHPLCによつて精製する。この際目的化合
物0.416gが得られる。1 H−NMR（CDCl3）： 1.15−1.75（m.8H）;1.70−2.53（m.4H）； 4.07−4.33（m.2H）;5.23−6.37（m.4H）； 6.47−6.90（m.3H）． 例10 例９と同様に処理し、例５の生成物から11−ヒドロキシ
−１−（４′−ヒドロキシ−３′−メトキシフエニル）
−ウンデカ−1Z,9Z−ジエンが得られる。1 H−NMR（CDCl3）： 1.10−1.70（m.8H）;1.72−2.50（m.4H）； 3.77（m.3H）;3.80−4.13（m.2H）;5.13−6.30（m.4
H）； 5.53（s.1H）;6.37−6.73（m.3H）． 例11 １−（３′,4′−ジメトキシフエニル）−11−ヒドロキ
シ−ウンデカ−1,9−ジイン （ａ）１−（３′,4′−ジメトキシフエニル）−11−
（テトラヒドロピラニル−２′−オキシ）−ウンデカ−
1,9−ジイン 例5dに準じて処理し、3,4−ジメトキシフエニルアセチ
レン0.75g、ｎ−ブチルリチウム溶液2.88ml、１−ヨー
ド−９−（テトラヒドロピラニル−２′−オキシ）−ノ
ン−７−イン1.29g並びに無水ヘキサメチルリン酸トリ
アミド4mlから石油エーテル／エーテル（2:1）でカラム
クロマトグラフイー分離した後、目的化合物1.17gが得
られる。1 H−NMR（CDCl3）： 1.25−1.93（m.14H）;2.03−2.53（m.4H）； 3.30−4.00（m.2H）;3.83（s,6H）;4.13−4.27（m.2
H）； 4.67−4.87（m.1H）;6.57−7.00（m,3H）． （ｂ）１−（３′,4′−ジトキシフエニル）−11−ヒド
ロキシ−ウンデカ−1,9−ジイン 例5fに準じて処理し、例11aからの生成物1.15g、無水エ
タノール30ml及びピリジニウム−トリオール−４−スル
ホナート0.075gからｎ−ヘキサン／エーテル（1:1）で
カラムクロマトグラフイー分離した後、白色結晶の形で
目的化合物0.78gが得られ、これは39〜41℃で融解す
る。1 H−NMR（CDCl3）： 1.25−1.85（m.9H）;2.05−2.55（m.4H）； 3.83（s,6H）;4.07−4.33（m.2H）;6.57−7.00（m.3
H）． 例12 11−ヒドロキシ−１−（３′,4′−メチレンジオキシフ
エニル）−ウンデカ−1,9−ジイン （ａ）１−（３′,4′−メチレンジオキシフエニル）−
11−（テトラヒドロピラニル−２′−オキシ）−ウンデ
カ−1,9−ジイン 例5dに準じて処理し、3,4−メチレンジオキシフエニル
アセチレン1.61g、ｎ−ブチルリチウム溶液6.9ml、１−
ヨード−９−（テトラヒドロピラニル−２′−オキシ）
−ノン−７−イン3.08g並びに無水ヘキサメチルリン酸
トリアミド10mlから石油エーテル／エーテル（10:1）で
カラムクロマトグラフイー分離した後、目的化合物2.60
gが得られる。1 H−NMR（CDCl3）： 1.20−1.90（m.14H）;2.03−2.53（m.4H）； 3.23−4.00（m.2H）;4.13−4.30（m.2H）； 4.65−4.85（m.1H）;5.85（s.2H）； 6.50−6.93（m.3H）． （ｂ）11−ヒドロキシ−１−（３′,4′−メチレンジオ
キシフエニル）−ウンデカ−1,9−ジイン 例5fに準じて処理し、例12aで生じた生成物2.51g、無水
エタノール70ml及びピリジニウム−トリオール−４−ス
ルホナート0.17gからｎ−ヘキサン／エーテル（3:2）で
カラムクロマトグラフイー分離した後、白色結晶の形で
目的化合物1.41gが得られる。これは45〜46℃で融解す
る。1 H−NMR（CDCl3）： 1.25−1.80（m.9H）;2.03−2.53（m.4H）； 4.07−4.33（m.2H）;5.85（s.2H）； 6.50−6.93（m.3H）． 例13 １−（３′,4′−ジヒドロキシフエニル）−11−ヒドロ
キシ−11−メチル−ドデカ−1,9−ジイン （ａ）１−ブロム−９−メチル−９−（テトラヒドロピ
ラニル−２′−オキシ）−デセ−７−イン ３−メチル−３−（テトラヒドロピラニル−２′−オキ
シ）−ブト−１−イン5.05g、ｎ−ブチル−リチウム−
溶液18.8ml、1,6−ジブロムヘキサン13.9ml及び無水ヘ
キサメチルリン酸トリアミド10mlを例5eに準じて反応さ
せる。（DC:石油エーテル／エーテル−20:1）。６時間
後、冷浴を除去する。反応混合物が０℃に達するやいな
や、例5eに準じて後処理する。石油エーテル／エーテル
（20:1）でカラムクロマトグラフイー分離は目的化合物
6.08gを生じる。1 H−NMR（CDCl3）： 1.20−2.37（m.22H）;3.23−4.13（m.4H）； 4.90−5.10（m.1H）． （ｂ）１−〔３′,4′−ビス−（テトラヒドロピラニル
−２″−オキシ）−フエニル〕−11−メチル−11−（テ
トラヒドロピラニル−２′−オキシ）−ドデカ−1,9−
ジイン 例5dに準じて処理し、3,4−ビス−（テトラヒドロピラ
ニル−２′−オキシ）−フエニルアセチレン1.51g、ｎ
−ブチルリチウム溶液3.13ml、例13aで生じた生成物1.3
3g並びに無水ヘキサメチルリン酸トリアミド4.5mlから
石油エーテール／エーテール（5:1）でカラムクロマト
グラフイー分離した後、目的化合物1.81gが得られる。1 H−NMR（CDCl3）： 1.25−2.50（m.36H）;3.27−4.17（m.6H）； 4.90−5.10（m.1H）;5.23−5.43（m.2H）； 6.87−7.13（m.3H）． （ｃ）１−（３′,4′−ジヒドロキシフエニル）−11−
ヒドロキシ−11−メチル−ドデカ−1,9−ジイン 例5fに準じて処理し、例13bからの生成物1.75g、無水エ
タノール30ml及びピリジニウム−トルオール−４−スル
ホナート0.08gから石油エーテル／エーテル（1:3）でカ
ラムクロマトグラフイー分離及びｎ−ヘキサン／酢酸エ
チルエステルから再結晶後、白色結晶の形で目的化合物
0.69gが得られる。これは71℃〜73℃で融解する。1 H−NMR（CDCl3）： 1.25−1.73（m.14H）;1.97−2.50（m.5H）； 5.40（s.1H）;5.90（s.1H）;6.60−6.90（m.3H）． 例14 １−（３′,4′−ジヒドロキシフエニル）−11−ヒドロ
キシ−ヘキサデカ−1,9−ジイン （ａ）１−〔３′,4′−ビス−（テトラヒドロピラニル
−２″−オキシ）−フエニル〕−８−ブロム−オクト−
１−イン 無水テトラヒドロフラン20ml中に3,4−ビス−（テトラ
ヒドロピラニル−２′−オキシ）−フエニル−アセチレ
ン3.33gを含有する溶液中に−78℃〜−70℃で乾燥窒素
下45分以内でｎ−ブチルリチウム溶液6.9mlを滴加し、
更に１時間冷浴中で攪拌し、1,6−ジブロムヘキサン5.1
mlを加え、次いで無水1.3−ジメチル−3,4,5,6−テトラ
ヒドロ−２（1H）−ピリミジノン7mlを滴下加える。20
時間攪拌し、０℃に加熱し、例5eに準じて後処理する。
トルオール／ジイソプロピルエーテル（10:1）でカラム
クロマトグラフイー分離して目的化合物3.55gが得られ
る。1 H−NMR（CDCl3）： 1.20−2.56（m.22H）;3.23−4.23（m.6H）； 5.25−5.53（m.2H）;6.73−7.20（m.3H）． （ｂ）１−〔３′,4′−ビス−（テトラヒドロピラニル
−２″−オキシ）−フエニル〕−11−（ｔ−ブチルジフ
エニルシリルオキシ）−ヘキサデカ−1,9−ジイン 例5dに記載した方法で処理し、３−（ｔ−ブチルジフエ
ニルシリルオキシ）−オクト−１−イン1.82g、ｎ−ブ
チルリチウム溶液3.13ml、例14aからの生成物並びに無
水ヘキサメチルリン酸トリアミド4.5mlから石油エーテ
ル／エーテル（4:1）でカラムクロマトグラフイー分離
した後、目的化合物2.26gが得られる。1 H−NMR（CDCl3）： 0.67−2.5（m.3H）;1.07（S.9H）； 3.33−4.45（m.5H）;5.23−5.43（m.2H）； 6.85−7.80（m.13H）． （ｃ）例14bに原料として使用された３−（ｔ−ブチル
ジフエニルシリルオキシ）−オクト−１−インを製造す
るために、０℃でオクト−１−イン−３−オール2.03g
及びイミダゾール1.32gを無水ジメチルホルムアミド20m
l中に含有する溶液に攪拌及び乾燥窒素の導入下ｔ−ブ
チルジフエニルクロルシラン5mlを滴下加え、３時間室
温で、後攪拌し、ジクロルメタン100mlで希釈し、順々
にその都度１回水、飽和炭酸水素ナトリウム並びに飽和
塩化ナトリウム溶液で洗滌する。有機層を硫酸ナトリウ
ムを介して乾燥し、減圧で蒸発する。石油エーテル／ト
ルオール（8:1）で残留物をカラムクロマトグラフイー
分離して目的化合物5.34gが得られる。1 H−NMR（CDCl3）： 0.63−1.87（m.11H）;1.10（s.9H）； 2.28（d.1H）;4.13−4.43（m.1H）； 7.15−7.80（m.10H）． （ｄ）１−〔３′,4′−ビス−（テトラヒドロピラニル
−２″−オキシ）−フエニル〕−11−ヒドロキシ−ヘキ
サデカ−1,9−ジイン ０〜５℃で無水テトラヒドロフラン30ml中に例14bで得
られた生成物2.23gを含有する溶液に攪拌及び乾燥窒素
の導入下テトラヒドロフラン（１モル／）中にテトラ
−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリドを含有する溶液9m
lを滴下加え、次いで室温に加熱する。（DC:石油エーテ
ル／エーテル−3:2）４時間後、反応は完了する。飽和
塩化アンモニウム溶液を加え、例5eに準じて後処理す
る。ｎ−ヘキサン／エーテル（3:2）で粗生成物をカラ
ムクロマトグラフイーで分離し、目的化合物1.42gが得
られる。1 H−NMR（CDCl3）： 0.67−2.53（m.36H）;3.33−4.43（m.5H）； 5.20−5.43（m.2H）;6.80−7.15（m.3H）． （ｅ）１−（３′,4′−ジヒドロキシフエニル）−11−
ヒドロキシ−ヘキサデカ−1,9−ジイン 例5fに準じて処理し、例14dからの生成物1.40g、無水エ
タノール30ml及びピリジウム−トルオール−４−スルホ
ナート0.07gから石油エーテル／エーテル（1:3）でカラ
ムクロマトグラフイー分離した後、結晶形で目的化合物
0.73gが得られる。これは46〜48℃で融解する。1 H−NMR（CDCl3）： 0.67−1.93（m.19H）;2.00−2.50（m.4H）； 4.17−4.57（m.3H）;6.50−7.00（m.3H）． 例15 １−（３′,4′−ジヒドロキシフエニル）−11−ヒドロ
キシ−11−フエニル−ウンデカ−1,9−ジイン （ａ）１−〔３′,4′−ビス−（テトラヒドロピラニル
−２″−オキシ）−フエニル〕−デカ−1,9−ジイン リチウムアセチリド−エチレンジアミン錯体（95％）0.
237％に無水ジメチルスルホキシド2.1mlを注ぎ、乾燥窒
素下30分間室温で攪拌する。＋８℃に冷却された混合物
中に慎重に８〜９℃の温度で無水ジメチルスルホキシド
1.5ml中に１−〔３′,4′−ビス−（テトラヒドロピラ
ニル−２″−オキシ）−フエニル−８−ブロム−オクト
−１−イン1.0gを含有する溶液を滴加する。冷浴を除去
し、３時間室温で後攪拌する。次いで飽和塩化アンモニ
ウム溶液を加え、例5eに準じて後処理する。粗生成物を
石油エーテル／エーテル（4:1）でカラムクロマトグラ
フイー分離した後、目的化合物0.689gが得られる。1 H−NMR（CDCl3）： 1.30−2.55（m.25H）;3.33−4.20（m.4H）； 5.23−5.47（m.2H）;6.83−7.15（m.3H）． （ｂ）１−〔３′,4′−ビス−（テトラヒドロピラニル
−２″−オキシ）−フエニル）−11−オキソ−11−フエ
ニル−ウンデカ−1,9−ジイン 例15aからの生成物0.64gを無水トリエチルアミン10ml中
に溶解し、攪拌及び乾燥窒素の導入下先ずベンゾイルク
ロリド0.18ml、次いでビス−（トリフエニルホスフイ
ン）−パラジウム（II）−クロリド0.032g並びにヨウ化
銅0.015gを加える。（DC:石油エーテル／エーテル−2:
1）。反応の終了後、エーテル50mlで希釈し、過し、
液を減圧で蒸発する。油状残留物を石油エーテル／エ
ーテル（3:1）でカラムクロマトグラフイー分離して目
的化合物0.66gを生じる。1 H−NMR（CDCl3）： 1.25−2.10（m.20H）;2.15−2.67（m.4H）； 3.30−4.20（m.4H）;5.23−5.47（m.2H）； 6.80−8.17（m.8H）． （ｃ）１−〔３′,4′−ビス−（テトラヒドロピラニル
−２″−オキシ）−フエニル）−11−ヒドロキシ−11−
フエニル−ウンデカ−1,9−ジイン 例15bで得られた化合物0.64gをメタノール（0.4モル／
）中に塩化セリウム（III）を含有する溶液3ml中に溶
解し、室温で攪拌及び乾燥窒素の導入下全体で0.047gの
ホウ化水素ナトリウムを３回に分けて加える。30分後、
緩衝液（pH7）1.2mlの滴下添加によつて分解する。ジク
ロルメタン10ml及び飽和酒石酸カリウムナトリウム溶液
1mlを加え、有機層を分離し、水性層を２回ジクロルメ
タン夫々10mlで抽出する。一緒にされた有機層をその都
度１回飽和炭酸水素ナトリウム−又は飽和塩化ナトリウ
ム−溶液で洗滌し、硫酸ナトリウムを介して乾燥する。
減圧で蒸発して得られた粗生成物から石油エーテル／エ
ーテル（1:1）でカラムクロマトグラフイー分離して目
的化合物0.60gが得られる。1 H−NMR（CDCl3）： 1.25−2.53（m.25H）;3.33−4.20（m.4H）； 5.23−5.50（m.3H）;6.83−7.57（m.8H）． （ｄ）１−（３′,4′−ジヒドロキシフエニル）−11−
ヒドロキシ−11−フエニル−ウンデカ−1,9−ジイン 例5fに記載した方法に従つて例15cからの生成物0.58g、
無水エタノール12.5ml及びピリジニウム−トルオール−
４−スルホナート0.03gからｎ−ヘキサン／エーテル
（1:2）でカラムクロマトグラフイー分離した後、93℃
〜95℃で融解する結晶形で目的化合物0.283gが得られ
る。1 H−NMR（CDCl3）： 1.23−1.83（m.9H）;2.07−2.53（m.4H）； 5.20−5.70（m.3H）;6.50−7.57（m.8H）． 例16 11−シクロヘキシル−１−（３′,4′−ジヒドロキシフ
エニル）−11−ヒドロキシ−ウンデカ−1,9−ジイン （ａ）１−〔３′,4′−ビス−（テトラヒドロピラニル
−２′−オキシ）−フエニル〕−11−シクロヘキシル−
11−ヒドロキシ−ウンデカ−1,9−ジイン 例15aで得られた生成物1.09gを無水テトラヒドロフラン
10ml中に含有する溶液を−70℃で攪拌及び乾燥窒素の導
入下ｎ−ブチル−リチウム溶液1.66mlを加える。30分後
攪拌する。その際温度を−10℃に上げ、次いでシクロキ
サンアルデヒド0.48mlを滴下加える。更に１時間−10℃
で保ち、次いで室温に保つ。次いで飽和塩化アンモニウ
ム溶液5mlを加え、例5eに準じて後処理する。石油エー
テル／エーテル（2:1）で粗生成物をカラムクロマトグ
ラフイー分離して後目的化合物0.94gが得られる。1 H−NMR（CDCl3）： 0.70−2.50（m.36H）;3.26−4.20（m.5H）； 5.23−5.43（m.2H）;6.83−7.15（m.3H）． （ｂ）11−シクロヘキシル−１−（３′,4′−ジヒドロ
キシフエニル）−11−ヒドロキシ−ウンデカ−1,9−ジ
イン 例5fに記載された処理法に従つて例16aで生じた生成物
0.91g、無水エターノール18ml及びピリジニウム−トル
オール−４−スルホナート0.04gからｎ−ヘキサン／エ
タノール（2:5）でカラムクロマトグラフイー分離した
後、目的化合物0.44gが得られる。1 H−HMR（CDCl3）： 0.70−2.50（m.24H）:3.93−4.20（m.1H）； 5.43（s.1H）:5.87（s.1H）;6.50−6.90（m.3H）． 例17 11−ヒドロキシ−１−（３′,4′,5′−トリメトキシフ
エニル）−ウンデカ−1,9−ジイン （ａ）５−（２′−クロルビニル）−1,2,3−トリメト
キシ−ベンゾール 無水ジメチルスルホキシド85ml及び無水テトラヒドロフ
ラン170ml中にクロルメチル−トリフエニルホスホニウ
ムクロリド11.94gを含有する懸濁液中に０℃で攪拌及び
乾燥窒素の導入下ｎ−ブチルリチウム溶液21.5mlを滴下
し、30分後攪拌し、生じる溶液に無水テトラヒドロフラ
ン20ml中に溶解された3,4,5−トリメトキシベンズアル
デヒド5.48gを滴加し、０℃で更に30分攪拌し、室温に
加熱する。約４時間後、例5eに準じて後処理する。石油
エーテル／エーテル（2:1）で粗生成物をカラムクロマ
トグラフイー分離して目的化合物4.64gが得られる。1 H−HMR（CDCl3）： 3.83（s.9H）;6.05−6.93（m.4H）． （ｂ）3,4,5−トリメトキシフエニルアセチレン 例5cに記載した処理法の使用下例17aからの生成物46.0g
及びｎ−ブチルリチウム溶液28.2mlから粗生成物3.47g
が得られる。ｎ−ヘキサンから再結晶後、白色結晶形で
目的化合物3.09gが得られこれは68〜70℃で融解する。1 H−HMR（CDCl3）： 2.97（s.1H）;3.77（s.9H）.6.60（s.2H）． （ｃ）11−テトラヒドロピラニル−２′−オキシ）−１
−（３′,4′,5′−トリメトキシフエニル）−ウンデカ
−1,9−ジイン 例5dに準じて処理し、例17bからの生成物1.73g、ｎ−ブ
チルリチウム溶液5.65ml、１−ヨード−９−（テトラヒ
ドロピラニル−２′−オキシ）−ノン−７−イン2.10g
並びに無水ヘキサメチルリン酸トリアミド7.5mlから石
油エーテル／エーテル（2:1）でカラムクロマトグラフ
イー分離した後、目的化合物1.94gが得られる。1 H−HMR（CDCl3）： 1.30−1.93（m.14H）;2.05−2.53（m.4H）； 3.27−4.03（m.2H）;3.80（s,9H）;4.13−4.27（m.2
H）； 4.67−4.83（m.1H）;6.53（s.2H）． （ｄ）11−ヒドロキシ−１−（３′,4′,5′−トリメト
キシフエニル）−ウンデカ−1,9−ジイン 例5fに準じて処理し、例17cで生じた生成物1.91g、無水
エタノール40m及びピリジニウム−トルオール−４−ス
ルホナート0.09gからｎ−ヘキサン／エーテル（1:1）で
カラムクロマトグラフイー分離した後、目的化合物1.38
gが得られる。1 H−HMR（CDCl3）： 1.33−1.83（m.9H）;2.05−2.57（m.4H）； 3.80（s.9H）;4.10−4.30（m.2H）;6.53（s.2H）． 例18 １−（３′,5′−ジメトキシ−４′−ヒドロキシフエニ
ル）−11−ヒドロキシ−ウンデカ−1,9−ジイン （ａ）４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−3,5
−ジメトキシ−ベンズアルデヒド 例14cに記載された条件下で3,5−ジメトキシ−４−ヒド
ロキシベンズアルデヒド2.05g及びイミダゾール0.91gを
無水ジメチルホルムアミド15ml中でｔ−ブチルジメチル
クロルシラン2.05gと反応させる。粗生成物をシリカゲ
ル60（0.063−0.200mm）で石油エーテル／エーテル（1:
1）を用いてクロマトグラフイー分離して精製する。こ
の際結晶の形で68℃で融解する目的化合物2.91gが得ら
れる。1 H−HMR（CDCl3）： 0.20（s.6H）;1.03（s.9H）;3.83（s.6H）； 7.00（s.2H）;9.67（s.1H）． （ｂ）２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−
（２′−クロルビニル）−1,3−ジメトキシ−ベンゾー
ル 例17aに準じて処理し、例18aで生じた生成物2.90g、ク
ロルメチルトリフエニルホスホニウムクロリド4.08g並
びにｎ−ブチルリチウム溶液7.4mlから石油エーテル／
エーテル（3:1）でカラムクロマトグラフイー分離した
後、目的化合物2.74gが得られる。1 H−HMR（CDCl3）： 0.13（s.6H）;1.03（s.9H）;3.75（s.6H）； 5.97−6.83（m.4H）． （ｃ）４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−3,5
−ジメトキシ−フエニルアセチレン 例5cに準じて処理し、例18bからの生成物2.72g及びｎ−
ブチルリチウム溶液11、65mlからシリカゲル60（0.063
−0.200mm）で石油エーテル／エーテル（4:1）を用いて
クロマトグラフイーによる精製の後に、35〜38℃で融解
する結晶形で目的化合物1.89gが得られる。1 H−HMR（CDCl3）： 0.15（s.6H）;1.03（s.9H）;2.95（s.1H）； 3.75（s.6H）;6.63（s.2H）． （ｄ）１−〔４′（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）
−３′,5′−ジメトキシフエニル〕−11−（テトラヒド
ロピラニル−２′−オキシ）−ウンデカ−1,9−ジイン 例5dに準じて処理し、例18cで生じた生成物1.85g、ｎ−
ブチルリチウム溶液3.95ml、１−ヨード−９−（テトラ
ヒドロピラニル−２′−オキシ）−ノン−７−イン1.48
g並びに無水ヘキサメチルリン酸トリアミド5.3mlから石
油エーテル／エーテル（3:1）でカラムクロマトグラフ
イー分離した後、目的化合物1.22gが得られる。1 H−HMR（CDCl3）： 0.13（s.6H）;10.3（s.9H）;1.23−1.97（m.14H）； 2.00−2.50（m.4H）;3.25−3.95（m.2H）;3.75（s,6
H）； 4.13−4.30（m.2H）;4.67−4.87（m.1H）;6.53（s.2H） （ｅ）１−（３′,5′−ジメトキシ−４′−ヒドロキシ
フエニル）−11−ヒドロキシ−ウンデカ−1,9−ジイン 例18dで得られた生成物1.19gに乾燥窒素化塩化水素のメ
タノール性溶液（３％）25mlを注ぎ、室温で攪拌する。
その際使用された化合物は徐々に溶解する。（DC:n−ヘ
キサン／アセトン−3:2）、反応の終了後反応混合物を
慎重に飽和炭酸水素ナトリウム溶液50ml中に注ぐ。数回
夫々エーテル30mlで抽出し、抽出物をその都度１回飽和
炭酸水素ナトリウム−又は塩化ナトリウム−溶液で洗滌
し、硫酸ナトリウムを介して乾燥する。減圧で蒸発して
得られた粗生成物を先ずｎ−ヘキサン／アセトン（3:
2）でカラムクロマトグラフイー分離して予め精製す
る。次いでメタノール／水（70:30）でHPLCして目的化
合物0.428gが得られる。1 H−HMR（CDCl3）： 1.23−1.83（m.9H）;2.00−2.53（m.4H）； 3.80（s.6H）;4.05−4.30（m.2H）;5.45（s.1H）； 6.53（s.2H）． 例19 11−ヒドロキシ−１−（３′−ヒドロキシ−４′−メト
キシフエニル）−ウンデカ−1,9−ジイン （ａ）４−メトキシ−３−（テトラヒドロピラニル−
２′−オキシ）−ベンズアルデヒド ジクロルメタン320ml中に懸濁されたインパニリン20.0g
をｐ−トルオールスルホン酸モノヒドラード0.20gの存
在下で例5aに準じて3,4−ジヒドロ−2H−ピラン14.28ml
と反応させ、次いで後処理する。石油エーテル／エーテ
ル（1:1）で粗生成物をカラムクロマトグラフイー分離
して目的化合物24.85gが得られる。1 H−HMR（CDCl3）： 1.40−2.27（m.6H）;3.26−4.10（m.2H）； 3.87（s.3H）;5.20−5.47（m.1H）;6.60−7.56（m.3
H）； 9.54（s.1H）． （ｂ）４−（２′−クロルビニル）−２−（テトラヒド
ロビラニル−２′−オキシ）−アニソール 例5bに準じて処理し、クロムメチルトリフエニルホスホ
ニウムクロリド20.0g、カリウム−ｔ−ブチラート6.46g
及び例19aで得られた生成物9.0gから石油エーテル／エ
ーテール（1:1）でカラムクロマトグラフイー分離した
後に目的化合物8.43gが得られる。1 H−HMR（CDCl3）： 1.37−2.10（m.6H）;3.30−4.13（m.2H）； 3.82−3.83（s.3H）;5.11−5.37（m.1H）； 5.80−7.43（m.5H）． （ｃ）４−メトキシ−３−（テトラヒドロピラニル−
２′−オキシ）−フエニルアセチレン 例5cに準じて処理し、例19bで製造されたクロムビニル
化合物2.92g及びｎ−ブチルリチウム溶液14.73mlから石
油エーテル／酢酸エチルエステル（2:1）でカラムクロ
マトグラフイー分離した後に目的化合物2.02gが得られ
る。1 H−HMR（CDCl3）： 1.37−2.05（m.6H）;2.87（s.1H）； 3.25−4.05（m.2H）;3.80（s.3H）； 5.07−5.33（m.1H）;6.40−7.20（m.3H）． （ｄ）１−〔４′−メトキシ−３′−（テトラヒドロピ
ラニル−２″−オキシ）−フエニル〕−11−（テトラヒ
ドロピラニル−２′−オキシ）−ウンデカ−1,9−ジイ
ン 例5dに記載した方法に従つて例19cからの生成物1.90g、
ｎ−ブチルリチウム溶液5.11ml、１−ブロム−９−（テ
トラヒドロピラニル−２′−オキシ）−ノン−７−イン
−2.47g並びに1,3−ジメチル−3,4,5,6−テトラヒドロ
−２−（1H）−ピリミジノン5.70mlから石油エーテル／
エーテル（2:1）でカラムクロマトグラフイー分離した
後に目的化合物3.14gが得られる。1 H−HMR（CDCl3）： 1.20−2.53（m.24H）;3.16−4.10（m.4H）； 3.83（s.3H）;4.13−4.27（m.2H）； 4.56−4.80（m.1H）;5.16−5.37（m.1H）； 6.43−7.07（m.3H）． （ｅ）11−ヒドロキシ−１−（３′−ヒドロキシ−４′
−メトキシフエニル）−ウンデカ−1,9−ジイン 例5fに準じて処理し、例19dからの生成物3.0g、無水エ
タノール60ml及びピリジニウム−トルオール−４−スル
ホナート0.150gから酢酸エチルエステル／石油エーテル
（4:3）でカラムクロマトグラフイー分離した後に77〜7
8℃で融解する無色結晶の形で目的化合物1.61gが得られ
る。1 H−HMR（CDCl3）： 1.20−1.87（m.8H）;1.98−2.53（m.4H）； 3.80（s.3H）;3.93−4.25（m.2H）； 6.50−7.02（m.3H）． 例20 例１に準じて処理する。しかし５−ヨードサリチル酸メ
チルエステルの代りに （ａ） ５−ヨードサリチル酸−ｎ−プロピルエステル
又は （ｂ） ５−ヨードサリチル酸ピペリジドを使用した場
合、 （ａ） １−（４′−ヒドロキシ−３′−ｎ−プロポキ
シカルボニル−フエニル）−11−ヒドロキシ−ウンデカ
−1,9−ジイン1 H−HMR（CDCl3）： 0.77−2.53（m.17H）;3.77−4.37（m.4H）； 6.40−7.53（m.3H）;10.47（s.1H）． 又は （ｂ）１−〔４′−ヒドロキシ−３′−（N,N−ペンタ
メチレンカルバモイル）−フエニル〕−11−ヒドロキシ
−ウンデカ−1,9−ジイン1 H−HMR（CDCl3）： 1.25−1.95（m.15H）;1.95−2.50（m.4H）； 3.35−3.70（m.4H）;4.05−4.23（m.2H）； 6.57−7.23（m.3H）． 例21 例３と同様に処理する。しかしアンモニアの代わりに２
−アミノエタノールを使用し、例１で製造されたエステ
ルから１−〔３′−（２″−ヒドロキシエチル−カルバ
モイル）−４′−ヒドロキシフエニル〕−11−ヒドロキ
シウンデカ−1,9−ジインが得られる。1 H−HMR（CDCl3）： 1.16−2.53（m.12H）;3.27−4.23（m.6H）； 6.52−6.83（m.1H）;6.84−7.33（m.3H）； 10.77（s.1H）． 例22 対応する原料の使用下で記載した、特に例１〜21に詳述
した処理方法にしたがつて下記の化合物が得られる。
（ａ） 11−シクロヘキシル−１−（４′−ヒドロキシ
−３′−メトキシフエニル）−11−ヒドロキシ−ウンデ
カ−1,9−ジイン；1 H−HMR（CDCl3）： 0.71−2.73（m.23H）;3.90−4.27（m.1H）； 3.91（s.3H）;5.63（s.1H）;6.60−7.07（m.3H）． （ｂ） 11−シクロヘキシル−１−（３′,5′−ジメト
キシ−４′−ヒドロキシフエニル）−11−ヒドロキシ−
ウンデカ−1,9−ジイン；1 H−HMR（CDCl3）： 0.90−1.97（m.20H）;1.95−2.47（m.4H）； 3.80（s.6H）;3.80−4.17（m.1H）； 5.43（s.1H）;6.47（s.2H）． （ｃ） 11−シクロヘキシル−１−（３′,4′−ジヒド
ロキシフエニル）−111−ヒドロキシ−ウンデセ−9E−
エン−１−イン1 H−HMR（CDCl3）： 0.85−2.53（m.2H）;3.57−3.93（m.1H）； 5.10−5.80（m.3H）;6.13（s.1H）； 6.47−6.83（m.3H） 及びこれらから例９に準じて水素化して （ｄ） 11−シクロヘキシル−１−（３′,4′−ジヒド
ロキシフエニル）−11−ヒドロキシ−ウンデカ−1Z、9E
−ジエン；1 H−HMR（CDCl3）： 0.85−2.45（m.23H）;3.50−3.83（m.1H）； 5.05−6.80（m.7H）． （ｅ） １−（４′−ヒドロキシ−５′−メトキシ−
３′−メトキシカルボニル−フエニル）−11−ヒドロキ
シ−ウンデカ−1,9−ジイン；1 H−HMR（CDCl3）： 1.23−2.53（m.12H）;3.80（s.3H）;3.87（s.3H）； 3.93−4.23（m.2H）;6.60−6.83（d.1H）； 7.10−7.33（d.1H）;10.60（s.1H）． 例23 １−（３′,4′−ジヒドロキシフエニル）−11−ヒドロ
キシ−ウンデセ−1Z−エン−９−イン （ａ）１−（ｔ−ブチルジフエニルシリルオキシ）−プ
ロブ−２−イン ２−プロピン−１−オール2.9ml、ｔ−ブチルジフエニ
ルクロルシラン15.6ml及びイミダゾール4.1gを例14cと
同様に反応させる。粗生成物をシリカゲル60（0.063〜
0.200mm）を介して石油エーテル／ジイソプロピルエー
テル（20:1）でクロマトグラフイー分離して、55〜58℃
で融解する結晶形で目的化合物13.3gが得られる。1 H−HMR（CDCl3）： 1.07（s.9H）;2.30−2.43（t.1H）； 4.20−4.37（d.2H）;7.15−7.75（m.10H）． （ｂ）１−ブロム−10−（ｔ−ブチルジフエニルシリル
オキシ）−デセ−８−イン 例5eに準じて処理し、例23aからの生成物7.36g、ｎ−ブ
チルリチウム溶液15.63ml、1,7−ジブロムヘプタン12.8
ml及び無水ヘキサメチルリン酸トリアミド22mlの使用下
でｎ−ヘキサン／トルオール（3:1）でカラムクロマト
グラフイー分離した後、目的化合物6.96gが得られる。1 H−HMR（CDCl3）： 1.07（s.9H）;1.10−2.27（m.12H）； 3.20−3.50（t.2H）;4.17−4.35（m.2H）； 7.17−7.75（m.10H）． （ｃ）〔10−（ｔ−ブチルジフエニルシリルオキシ）−
デセ−８−イン−１−イル〕−トリフエニルホスホニウ
ム−プロミド 無水アセトニトリル36ml中に例23bからの生成物5.66g及
びトリフエニルホスフイン3.45gを含有する溶液を６日
間還流加熱する。次いで減圧で蒸発し、残留物を５回ジ
エチルエーテルで振とう、五酸化リンを介して乾燥す
る。吸湿性固体の形で目的化合物7.44gを生じる。1 H−HMR（CDCl3）： 1.07（s.9H）;1.05−1.83（m.10H）； 1.85−2.15（m.2H）;3.40−3.95（m.2H）； 4.10−4.30（m.2H）;7.00−7.87（m.25H）． （ｄ）１−〔３′,4′−ビス−（ｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシ）−フエニル〕−11−（ｔ−ブチルジフエニ
ルシリルオキシ）−ウンデセ−1Z−エン−９−イン 無水ジメチルスルホキシド40ml及び無水テトラヒドロフ
ラン80ml中に例23cからの生成物5.50gを含有する溶液に
−10℃で攪拌及び乾燥窒素の導入下ｎ−ブチルリチウム
溶液4.7mlを滴加する。15分後攪拌し、無水テトラヒド
ロフラン5ml中に3,4−ビス−（ｔ−ブチルジメチルシリ
ルオキシ）−ベンズアルデヒド1.84gを含有する溶液を
滴下する。−10℃で１時間攪拌した後室温に加熱し、更
に４時間後飽和塩化アンモニウム溶液20mlを加える。後
処理（例5eに準じて）で得られる粗生成物を石油エーテ
ル／トルオール（8:1）でカラムクロマトグラフイー分
離して精製する。この場合目的化合物1.94gが得られ
る。1 H−HMR（CDCl3）： 0.20（s.12H）;0.70−1.55（m.35H）； 1.90−2.45（m.4H）;4.13−4.30（m.2H）； 4.90−6.25（m.2H）;6.50−6.80（m.3H）； 7.05−7.65（m.10H）． （ｅ） 例23dで使用された3,4−ビス−（ｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシ）−ベンズアルデヒドを製造するた
めに、例14cに準じて3,4−ジヒドロキシベンズアルデヒ
ド2.14g、ｔ−ブチルジメチルクロルシラン5.83g及びイ
ミダゾール2.58gを反応させ、石油エーテル／エーテル
（6:1）でクロマトグラフイー分離して結晶形で目的化
合物3.57gが得られる。これは44℃〜46℃で融解する。1 H−HMR（CDCl3）： 0.20（s.12H）;0.90（s.18H）； 6.60−7.20（m.3H）;9.47（s.1H）． （ｆ）１−（３′,4′−ジヒドロキシフエニル）−11−
ヒドロキシ−ウンデセ−1Z−エン−９−イン 例14dに準じて処理し、例23dからの生成物3.52g及びテ
トラヒドロフラン（１モル/1）中にテトラ−ｎ−ブチル
アンモニウムフルオリドを含有する溶液42.8mlから石油
エーテル／酢酸エチルエステル（1:1）でカラムクロマ
トグラフイー分離し、メタノール／水（6:4）でHPLC−
精製した後、目的化合物1.29gが得られる。1 H−NMR（CDCl3）： 1.10−1.67（m.8H）;1.90−2.45（m.5H）； 4.07−4.30−（m.2H）;5.15−6.83（m.7H）． 例24 １−（４′−ヒドロキシ−３′−メトキシフエニル）−
11−ヒドロキシ−ヘキサデカ−1,9−ジイン 例5cからの生成物2.70gに例13aに準じて1,6−ジブロム
ヘキサンと反応させ、得られた８−ブロム−１−〔３′
−メトキシ−４′−（テトラヒドロピラニル−２″−オ
キシ）−フエニル〕−オクト−１−インを例15aに準じ
てリチウム−アセチリド−エチレンアミン錯体と反応さ
せ、次いで例16aに準じてｎ−ヘキサナールと反応さ
せ、最後に得られた11−ヒドロキシ−１−〔３′−メト
キシ−４′−（テトラヒドロピラニル−２″−オキシ）
−フエニル〕ヘキサデカ−1,9−ジインから例5fに準じ
て保護基を離脱する。エーテル／石油エーテル（1:1）
で粗生成物をカラムクロマトグラフイー分離して純粋な
目的化合物が得られる。1 H−NMR（CDCl3）： 0.56−2.55（m.23H）;3.77（s.3H）； 3.97−4.40（m.1H）;5.43（s,1H）;6.51−6.77（m.3
H）． 例25 11−シクロヘキシル−１−（３′,5′−ジメトキシ−
４′−ヒドロキシフエニル）−11−ヒドロキシ−ウンデ
セ−9E−エン−イン （ａ）４−（ｔ−ブチルジフエニルシリルオキシ）−3,
5−ジメトキシ−フエニルアセチレン 3,5−ジメトキシ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド及
びｔ−ブチルジフエニルクロルシラン並びに例18a−ｃ
に挙げた残りの原料及びそこに記載した処理法の使用下
で83−85℃で融解する結晶形で目的化合物が得られる。1 H−NMR（CDCl3）： 1.07（s.9H）;2.83（s.1H）;3.33（s.6H）； 6.40（s.2H）;6.97−7.60（m.10H）． （ｂ）１−〔４′−ｔ−ブチルジフエニルシリルオキ
シ）−３′,5′−ジメトキシフエニル〕−９−（テトラ
ヒドロピラニル−２′−オキシ）−ノン−１−イン 例5dに準じて処理し、例25aの生成物14.58g、ｎ−ブチ
ルリチウム溶液21.9ml、１−ブロム−７−（テトラヒド
ロピラニル−２′−オキシ）−ヘプタン6.98g並びに無
水ヘキサメチルリン酸トリアミド55mlから石油エーテル
／エーテル（5:1）でカラムクロマトグラフイー分離し
た後、目的化合物10.27gが得られる。1 H−NMR（CDCl3）： 0.75−1.90（m.6H）;1.07（s.9H）； 2.10−2.47（m.2H）;3.07−3.97（m.4H）； 3.35（s.6H）;4.37−4.57（m.1H）;6.30（s.2H）； 6.97−7.65（m.10H）． （ｃ）１−〔４′−（ｔ−ブチルジフエニルシリルオキ
シ）−３′,5′−ジメトキシフエニル）−９−ヒドロキ
シ−ノン−１−イン 例25bで得られた生成物10.22g、無水エタノール130ml及
びピリジニウム−トルオール−４−スルホナート0.38g
から例5fに準じて石油エーテル／酢酸エチルエステル
（1:1）でカラムクロマトグラフイー分離した後、目的
化合物7.98gが得られる。1 H−NMR（CDCl3）： 1.07（s.9H）;1.15−1.80（m.11H）； 2.10−2.50（m.2H）;3.33（s.6H）； 3.35−3.70（m.2H）;6.30（s.2H）； 6.97−7.65（m.10H）． （ｄ）１−〔４′−（ｔ−ブチルジフエニルシリルオキ
シ）−３′,5′−ジメトキシフエニル〕−ノン−１−イ
ン−９−アル 無水ジクロルメタン22.5ml中で例25cで得られた生成物
1.20gを含有する溶液を室温で攪拌及び乾燥窒素の導入
下に水不含酢酸ナトリウム0.37gと反応させ、その後一
部ずつピリジニウム−クロロクロマート0.75gを加え
る。反応は約２時間後終了する。
（DC:石油エーテル／エーテル−1:1）。
ろ過し、ろ液を約2mlの容量に蒸発し、石油エーテル／
エーテル（3:2）でクロマトグラフイー分離する。この
際目的化合物0.87gが得られる。1 H−NMR（CDCl3）： 1.07（s.9H）;1.15−1.83（m.8H）； 2.10−2.57（m.4H）;3.33（s.6H）;6.30（s.2H）； 6.97−7.67（m.10H）;9.57−9.70（t.1H）． （ｅ）１−〔４′−（ｔ−ブチルジフエニルシリルオキ
シ）−３′,5′−ジメトキシフエニル〕−11−シクロヘ
キシル−11−オキソ−ウンデセ−9E−エン−１−イン 無水テトラヒドロフラン15ml中に（２−シクロヘキシル
−２−オキソエチル）−リン酸ジメチルエステル0.45g
を含有する溶液に攪拌及び乾燥窒素の導入下ｎ−ブチル
リチウム溶液1.15mlを内部温度が５℃以下に保たれる様
に滴加する。15分後攪拌し、次いで同温度で無水1.2−
ジメトキシエタン7.5ml中に例25dの生成物0.85gを含有
する溶液を滴加する。反応混合物を更に２時間攪拌す
る。この際室温に加熱し、次いで飽和塩化アンモニウム
を加え、例5eに準じて後処理する。粗生成物を石油エー
テル／エーテル（5:1）でカラムクロマトグラフイー分
離して目的化合物0.78gが得られる。1 H−NMR（CDCl3）： 0.90−2.50（m.23H）;1.07（s.9H）;3.33（s.6H）； 5.83−6.95（m.2H）;6.30（s.2H）； 7.00−7.67（m.10H）． （ｆ）１−〔４′−（ｔ−ブチルジフエニルシリルオキ
シ）−３′,5′−ジメトキシフエニル〕−11−シクロヘ
キシル−11−ヒドロキシ−ウンデセ−9E−エン−１−イ
ン 例15cに準じて処理し、ホウ化水素ナトリウム0.049gと
メタノール（0.4モル／）中に塩化セリウム（III）を
含有する溶液3ml中の例25eからの生成物0.74gとから石
油エーテル／エーテル（2:1）でカラムクロマトグラフ
イー分離した後、目的化合物0.70gが得られる。1 H−NMR（CDCl3）： 0.80−2.45（m.24H）;107（s.9H）； 3.33（s.6H）;3.50−3.83（m.1H）； 5.05−5.60（m.2H）;6.30（s.2H）； 6.97−7.67（m.10H）． （ｇ）11−シクロヘキシル−１−（３′,5′−ジメトキ
シ−４′−ヒドロキシフエニル）−11−ヒドロキシ−ウ
ンデセ−9E−エン−１−イン 例14dに準じて処理する。しかし室温で処理し、例25fか
らの生成物0.64gとテトラヒドロフラン中にテトラ−ｎ
−ブチルアンモニウムフルオリドを含有する溶液3mlと
から石油エーテル／酢酸エチルエステル（3:2）でカラ
ムクロマトグラフイー分離した後、目的化合物0.36gが
得られる。1 H−NMR（CDCl3）： 0.75−2.53（m.24H）;3.55−3.90（m.1H）； 3.80（s.6H）;5.07−5.07（m.3H）;6.47（s.2H）． 例26 １−（３′,4′−ジメトキシフエニル）−11−ヒドロキ
シ−ウンデセ−1E−エン−９−イン及び対応する1Z−異
性体 （ａ）10−（ｔ−ブチルジフエニルシリルオキシ）−デ
セ−８−イン−１−アル 例23aからの生成物8.87g、ｎ−ブチルリチウム溶液18.8
ml、１−ブロム−７−（テトラヒドロピラニル−２′−
オキシ）−ヘプタン6.73g及び無水ヘキサメチルリン酸
トリアミド28.5mlの使用下で例5dに準じて１−（ｔ−ブ
チルジフエニルシリルオキシ）−10−（テトラヒドロピ
ラニル−２′−オキシ）−デセ−２−イン8.92gが得ら
れ、これから例5fに準じて保護基を離脱する。次いで得
られた１−（ｔ−ブチルジフエニルシリルオキシ）−10
−ヒドロキシ−デセ−２−インを例25dに準じて酸化し
て目的化合物となす。これを石油エーテル／エーテル
（2:1）でクロマトグラフイー分離して精製する。1 H−NMR（CDCl3）： 0.07（s.9H）;1.10−1.77（m.8H）； 1.93−2.53（m.4H）;4.10−4.27（t.2H）； 7.05−7.63（m.10H）;9.40−9.55（t.1H）． （ｂ）11−（ｔ−ブチルジフエニルシリルオキシ）−１
−（３′,4′−ジメトキシフエニル）−ウンデセ−1E,Z
−エン−９−イン 無水テトラヒドロフラン8ml中に3,4−ジメトキシベンジ
ルトリフエニルホスホニウムクロリド1.571gを含有する
懸濁液に２〜５℃で攪拌及び乾燥窒素の導入下一部ずつ
カリウム−ｔ−ブチラート0.392gを加える。30分攪拌
し、次いで５分以内で無水テトラヒドロフラン3ml中に
例26aからの生成物0.841gを含有する溶液を滴加し、更
に60分後酢酸エチルエステル約15mlで希釈する。混合物
を塩化アンモニウム又は塩化ナトリウムの飽和溶液でそ
のたび毎１回洗滌し、硫酸ナトリウムを介して乾燥し、
蒸発する。エーテル／石油エーテル（1:10）でカラムク
ロマトグラフイー分離した後、目的化合物0.698gが得ら
れる。1 H−NMR（CDCl3）： 0.12−2.43（m.21H）3.77（s.6H）； 4.03−4.23（m.2H）;5.11−6.73（m.5H）； 6.91−7.67（m.10H）． （ｃ）１−（３′,4′−ジメトキシフエニル）−11−ヒ
ドロキシ−ウンデセ−1E,Z−エン−９−イン及び対応す
る1E−又は1Z−異性体 例14bに準じて処理し、例26bからの生成物0.452gとテト
ラヒドロフラン中にテトラ−ｎ−ブチル−アンモニウム
フルオリドを含有する溶液1.26mlとからエーテル／石油
エーテル（2:1）でカラムクロマトグラフイー分離した
後、目的化合物0.223gが得られる。1 H−NMR（CDCl3）： 1.13−2.51（m.12H）;3.80（s.6H）； 3.94−4.23（m.2H）;5.10−6.37（m.2H）； 6.43−6.73（m.3H）． 目的化合物の合成に生じる異性体混合物をメタノール／
水（7:3）でHPLCすることによつて1E又は1Z−異性体の
収得下分離する。
1E−異性体：1 H−NMR（CDCl3）： 1.10−2.50（m.12H）;3.73（s.3H）； 3.77（s.3H）;3.87−4.27（m.2H）； 5.53−6.33（m.2H.3J:15Hz）； 6.40−6.75（m.3H）． 1Z−異性体：1 H−NMR（CDCl3）： 1.10−2.50（m.12H）;3.73（s.6H）； 3.90−4.20（m.2H）;5.10−6.30（m.2H.3J:11Hz）； 6.37−6.70（m.3H）． 例27 １−（３′,5′−ジメトキシ−４′−ヒドロキシフエニ
ル）−11−ヒドロキシ−ウンデセ−9Z−エン−１−イン （ａ）９−ブロム−１−〔４′−（ｔ−ブチルジフエニ
ルシリルオキシ）−３′,5′−ジメトキシフエニル〕−
ノン−１−イン 無水ジクロルメタン230ml中に例25cからの生成物6.11g
及びトリフエニルホスフイン5.33gを含有する溶液に０
℃で攪拌及び乾燥窒素の導入下一部づつテトラブロムメ
タン6.74gを加える。２時間の攪拌後、混合物を減圧で
蒸発し、残留物に石油エーテル240ml及びエーテル12ml
を加える。過し、液を蒸発し、残留物を石油エーテ
ル／エーテル（20:1）でカラムクロマトグラフイー分離
して精製する。この際目的化合物6.47gが得られる。1 H−NMR（CDCl3）： 1.07（s.9H）;1.20−2.03（m.10H）； 2.15−2.50（m.2H）;3.17−3.47（m.2H）； 3.33（s,6H）:6.30（s.2H）;7.00−7.65（m.10H）． （ｂ）２−（ｔ−ブチルジフエニルシリルオキシ）−ア
セトアルデヒド 例14cに記載した条件下でグリコールアルデヒド5.15g及
びｔ−ブチルイジフエニルクロルシラン26.78mlをイミ
ダゾール7.61g及び無水ジメチルホルムアミド26mlの存
在下に反応させエーテル／石油エーテル（1:2）でカラ
ムクロマトグラフイー分離した後、目的化合物21.26gが
得られる。1 H−NMR（CDCl3）： 1.10（s.9H）;4.07（d.2H）;6.73−7.56（m.10H）； 9.30（t.1H）． （ｃ）11−（ｔ−ブチルジフエニルシリルオキシ）−１
−〔４′−（ｔ−ブチルジフエニルシリルオキシ）−
３′,5′−ジメトキシフエニル〕−ウンデセ−9Z−エン
−１−イン 例27aからの生成物6.38g及びトリフエニルホスフイン3.
13gを例23cに準じて反応させ、次いで得られた生成物3.
42gとｎ−ブチルリチウム溶液2.5ml及び例27bで製造さ
れた生成物0.90gとを例23dに準じて反応させる。石油エ
ーテル／エーテル（20:1）でカラムクロマトグラフイー
分離後、目的化合物1.74gが得られる。1 H−NMR（CDCl3）： 0.75−2.45（m.30H）;3.33（s.6H）； 4.05−4.23（m.2H）;5.13−5.63（m.2H）； 6.30（s.2H）;6.97−7.67（m.20H）． （ｄ）１−（３′,5′−ジメトキシ−４′−ヒドロキシ
フエニル）−11−ヒドロキシ−ウンデセ−9Z−エン−１
−イン 例27cで得られた生成物1.71gからテトラヒドロフラン
（１モル／）中にテトラーｎ−ブチルアンモニウムク
ロリドを含有する溶液12.9mlで例14dに準じて保護基を
離脱することによつて石油エーテル／アセトン（1:1）
でカラムクロマトグラフイー分離した後に74〜76℃で融
解する目的化合物0.625gが得られる。1 H−NMR（CDCl3）： 0.95−2.50（m.13H）;3.80（s.6H）； 3.93−4.23（m.2H）;5.15−5.70（m.3H）； 6.50（ｓ−2H）．
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/22 ＡＢＵ 9454−4Ｃ ＡＢＹ 9454−4Ｃ ＡＣＢ 9454−4Ｃ 31/235 ＡＢＦ 9454−4Ｃ 31/495 31/535 Ｃ０７Ｃ 39/23 43/23 65/19 65/28 69/88 69/90 219/14 235/60 255/54 255/57 259/10 Ｃ０７Ｄ 295/18 Ｚ 317/54 Ｃ１２Ｎ 9/99 (72)発明者 ウエルネル・ウインテル ドイツ連邦共和国、アーヒエン、ビルケン ストラーセ、５ (72)発明者 エルウイン・キーゼウエッテル ドイツ連邦共和国、シュトルベルク、オー ベレ・ドンネルベルストラーセ、57 (72)発明者 ウルリッヒ・ザイプ ドイツ連邦共和国、アーヒエン、プファイ ルストラーセ、５

Claims (15)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式Ｉ 〔式中Ａ及びＢは同一又は相異なり、夫々−Ｃ＝Ｃ−、
    シス−CH＝CH−又はトランス−CH−CH−なる群より選ば
    れた一つを示し、 R1は水素原子又は炭素原子数１〜６の直鎖状アルキル
    基、５〜７員環状シクロアルキル基又はフェニル基を示
    し、 R2は水素原子又はメチル基であり、 R3は水素原子又はアセチル基であり、 R4は水素原子、アセチル基又はメチル基であり、 R5は式−COOR10（式中R10は水素原子、炭素原子数１〜
    ３の直鎖状又は分枝状アルキル基を示す。）なる基、あ
    るいは 式 （式中R11及びR12は同一又は相異なり、水素原子又は２
    −ヒドロキシエチル基を示し、或いはR11及びR12は一緒
    になって−（CH2）ｑ−なる基（式中ｑは4,5又は６の数
    を示す。）である。） なる基を、あるいは ヒドロキシ基、アセチルオキシ基、メトキシ基又は−OR
    4と一緒になって−メチレンジオキシ基であり、 R6は水素原子又はメトキシ基である。〕 なる新規フェノール誘導体。
  2. 【請求項２】式 （式中R1なしいR3並びにR5及びR6は特許請求の範囲第１
    項に於けると同様な意味を有する。） なる、特許請求の範囲第１項記載の新規フェノール誘導
    体。
  3. 【請求項３】式 （式中R1なしいR3並びにR5及びR6は特許請求の範囲第１
    項に於けると同様な意味を有する。） なる、特許請求の範囲第１項記載の新規フェノール誘導
    体。
  4. 【請求項４】式 （式中R1なしいR3並びにR5,R6及びＡは特許請求の範囲
    第１項に於けると同様な意味を有する。） なる、特許請求の範囲第１項記載の新規フェノール誘導
    体。
  5. 【請求項５】式 （式中R1,R4〜R6,A及びＢは特許請求の範囲第１項に於
    けると同様な意味を有する。） なる、特許請求の範囲第１項記載の新規フエノール誘導
    体。
  6. 【請求項６】式 （式中R1は水素原子、炭素原子数１〜６のアルキル基又
    はフエニル−又はシクロヘキシル基を、R4ないしR6は特
    許請求の範囲第１項に於けると同様な意味を有する。） なる、特許請求の範囲第１項記載の新規フエノール誘導
    体。
  7. 【請求項７】R5は （式中R9,R11及びR12は特許請求の範囲第１項に於ける
    と同様な意味を有する。） なる群から選ばれた一つを示す特許請求の範囲第１項な
    いし第６項のいずれかに記載の新規フエノール誘導体。
  8. 【請求項８】R5は−OH又は−OCH3なる群から選ばれた１
    つを示す特許請求の範囲第１項ないし第７項のいずれか
    に記載の新規フエノール誘導体。
  9. 【請求項９】有効物質として少なくとも１個の一般式Ｉ 〔式中Ａ及びＢは同一又は相異なり、夫々−Ｃ≡Ｃ−、
    シス−CH＝CH−又はトランス−CH＝CH−なる群より選ば
    れた１つを示し、 R1は水素原子又は炭素原子数１〜６の直鎖状アルキル
    基、５〜７員環状シクロアルキル基又はフエニル R2は水素原子又はメチル基であり、 R3は水素原子又はアセチル基であり、 R4は水素原子、アセチル基又はメチル基であり、 R5は式−COOR10（式中R10は水素原子、炭素原子数１〜
    ３の直鎖状又は分枝状アルキル基を示す。） なる基、あるいは 式 （式中R11及びR12は同一又は相異なり、水素原子又は２
    −ヒドロキシエチル基を示し、或いはR11及びR12は一緒
    になって−（CH2）ｑ−なる基（式中ｑは4,5又は６の数
    を示す。）である。） なる基を、あるいは ヒドロキシ基、アセチルオキシ基、メトキシ基又は−OR
    4と一緒になって−メチレンジオキシ基であり、 R6は水素原子又はメトキシ基である。〕 なる新規フェノール誘導体を含有する、５−リポキシゲ
    ナーゼを抑制する医薬。
  10. 【請求項１０】有効物質として１回の薬用量あたりフエ
    ノール誘導体0.01ないし50mgを含有する特許請求の範囲
    第９項記載の医薬。
  11. 【請求項１１】非経口投与に適し、フエノール誘導体0.
    01なしい10mgを含有する特許請求の範囲第９項及び第10
    項に記載の医薬。
  12. 【請求項１２】経口投与に適し、フエノール誘導体0.1
    ないし50mgを含有する特許請求の範囲第９項または第10
    項に記載の医薬。
  13. 【請求項１３】錠剤、糖衣丸またはカプセルの形で、場
    合により有効物質遊離遅延剤と共に存在する特許請求の
    範囲第12項に記載の経口投与のための医薬。
  14. 【請求項１４】フエノール誘導体の鼻内、口腔又は経口
    投与のためにスプレー形態である特許請求の範囲第９項
    に記載の医薬。
  15. 【請求項１５】皮膚上に塗布すべき、溶解された形のフ
    エノール誘導体を、好ましくは皮膚浸透促進剤の添加下
    に含有する貯蔵体（Reservoir）からなる、特許請求の
    範囲第９項記載の経皮的投与のための医薬。
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