NO127862B - - Google Patents
Download PDFInfo
- Publication number
- NO127862B NO127862B NO67169291A NO16929167A NO127862B NO 127862 B NO127862 B NO 127862B NO 67169291 A NO67169291 A NO 67169291A NO 16929167 A NO16929167 A NO 16929167A NO 127862 B NO127862 B NO 127862B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- exo
- hexane
- mixture
- acid
- bicyclo
- Prior art date
Links
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 191
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 99
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 77
- -1 2-methylcyclo-propyl Chemical group 0.000 description 74
- 238000000034 method Methods 0.000 description 69
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 66
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 62
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 55
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 48
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 47
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 125000004187 tetrahydropyran-2-yl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 42
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 36
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 35
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 32
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 30
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 29
- 239000000047 product Substances 0.000 description 29
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 28
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 28
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 27
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 27
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 22
- 125000004836 hexamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 22
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 21
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 21
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 20
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 19
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 19
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 18
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 17
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 16
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 16
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 16
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 16
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 14
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 14
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 description 13
- WEIMJSIRDZDHAH-UHFFFAOYSA-N cyclopent-3-en-1-ol Chemical compound OC1CC=CC1 WEIMJSIRDZDHAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 13
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 12
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 12
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 11
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 11
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 11
- 239000000463 material Substances 0.000 description 11
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 11
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 11
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 10
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 10
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 9
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 9
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 9
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 9
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 9
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 9
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 2-(oxan-2-yloxy)oxane Chemical compound O1CCCCC1OC1OCCCC1 HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 8
- WPUJEWVVTKLMQI-UHFFFAOYSA-N benzene;ethoxyethane Chemical compound CCOCC.C1=CC=CC=C1 WPUJEWVVTKLMQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 8
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 8
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- NYBWUHOMYZZKOR-UHFFFAOYSA-N tes-adt Chemical class C1=C2C(C#C[Si](CC)(CC)CC)=C(C=C3C(SC=C3)=C3)C3=C(C#C[Si](CC)(CC)CC)C2=CC2=C1SC=C2 NYBWUHOMYZZKOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 7
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 7
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 7
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 7
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 7
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 7
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 7
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 7
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 7
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- MMXRRNUXCHUHOE-UHFFFAOYSA-N 7-bromoheptan-1-ol Chemical compound OCCCCCCCBr MMXRRNUXCHUHOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 6
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 6
- ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N cyclopentadiene Chemical compound C1C=CC=C1 ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 6
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 6
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 6
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 6
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 5
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 150000001793 charged compounds Chemical class 0.000 description 5
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 5
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 5
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 5
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000003822 preparative gas chromatography Methods 0.000 description 5
- 229920002379 silicone rubber Polymers 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UXHBEJHWPUSRJH-UHFFFAOYSA-N 7-bromoheptanal Chemical compound BrCCCCCCC=O UXHBEJHWPUSRJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 4
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- SLUNEGLMXGHOLY-UHFFFAOYSA-N benzene;hexane Chemical compound CCCCCC.C1=CC=CC=C1 SLUNEGLMXGHOLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 4
- JQVDAXLFBXTEQA-UHFFFAOYSA-N dibutylamine Chemical compound CCCCNCCCC JQVDAXLFBXTEQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PWDFZWZPWFYFTC-UHFFFAOYSA-M hexyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(CCCCCC)C1=CC=CC=C1 PWDFZWZPWFYFTC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 4
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BXEFQPCKQSTMKA-UHFFFAOYSA-N OC(=O)C=[N+]=[N-] Chemical compound OC(=O)C=[N+]=[N-] BXEFQPCKQSTMKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- VMIBXGDYRRTQMO-UHFFFAOYSA-N ethyl 7-iodoheptanoate Chemical compound CCOC(=O)CCCCCCI VMIBXGDYRRTQMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YVPJCJLMRRTDMQ-UHFFFAOYSA-N ethyl diazoacetate Chemical compound CCOC(=O)C=[N+]=[N-] YVPJCJLMRRTDMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 3
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 3
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 3
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N (-)-ephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 2
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- 229930182837 (R)-adrenaline Natural products 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N Allylamine Chemical compound NCC=C VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NOTFZGFABLVTIG-UHFFFAOYSA-N Cyclohexylethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCCC1CCCCC1 NOTFZGFABLVTIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical compound C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SCKXCAADGDQQCS-UHFFFAOYSA-N Performic acid Chemical compound OOC=O SCKXCAADGDQQCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003243 anti-lipolytic effect Effects 0.000 description 2
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Chemical group 0.000 description 2
- VQNPSCRXHSIJTH-UHFFFAOYSA-N cadmium(2+);carbanide Chemical compound [CH3-].[CH3-].[Cd+2] VQNPSCRXHSIJTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical group 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- BRDYCNFHFWUBCZ-UHFFFAOYSA-N dodecaneperoxoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OO BRDYCNFHFWUBCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005139 epinephrine Drugs 0.000 description 2
- 238000006735 epoxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- QEWYKACRFQMRMB-UHFFFAOYSA-N fluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)CF QEWYKACRFQMRMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- JARKCYVAAOWBJS-UHFFFAOYSA-N hexanal Chemical compound CCCCCC=O JARKCYVAAOWBJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Chemical group 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Chemical group 0.000 description 2
- HTIBXQHVKAAGOQ-UHFFFAOYSA-N methyl 7-iodoheptanoate Chemical compound COC(=O)CCCCCCI HTIBXQHVKAAGOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N methyl undecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 2
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 2
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- DZUXGQBLFALXCR-CDIPTNKSSA-N prostaglandin F1alpha Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)C[C@H](O)[C@@H]1CCCCCCC(O)=O DZUXGQBLFALXCR-CDIPTNKSSA-N 0.000 description 2
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 2
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 2
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000004945 silicone rubber Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 2
- FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N talc Chemical compound [Mg+2].[O-][Si]([O-])=O FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CMSYDJVRTHCWFP-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphane;hydrobromide Chemical compound Br.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CMSYDJVRTHCWFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- LDDMACCNBZAMSG-BDVNFPICSA-N (2r,3r,4s,5r)-3,4,5,6-tetrahydroxy-2-(methylamino)hexanal Chemical compound CN[C@@H](C=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO LDDMACCNBZAMSG-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- FMCAFXHLMUOIGG-JTJHWIPRSA-N (2s)-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-formamido-3-sulfanylpropanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxy-2,5-dimethylphenyl)propanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoic acid Chemical compound O=CN[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O)CC1=CC(C)=C(O)C=C1C FMCAFXHLMUOIGG-JTJHWIPRSA-N 0.000 description 1
- ZFUJCNJIGDBFEP-WCBMZHEXSA-N (4s,5s)-4-hydroxy-2-methyl-5-propan-2-ylcyclohex-2-en-1-one Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC(=O)C(C)=C[C@H]1O ZFUJCNJIGDBFEP-WCBMZHEXSA-N 0.000 description 1
- GMVPRGQOIOIIMI-UHFFFAOYSA-N (8R,11R,12R,13E,15S)-11,15-Dihydroxy-9-oxo-13-prostenoic acid Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CCCCCCC(O)=O GMVPRGQOIOIIMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- QFUSOYKIDBRREL-NSCUHMNNSA-N (e)-but-2-en-1-amine Chemical compound C\C=C\CN QFUSOYKIDBRREL-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- LHIPHZAUEPUWRF-UHFFFAOYSA-N 1-butoxy-2-diazonioethenolate Chemical compound CCCCOC(=O)C=[N+]=[N-] LHIPHZAUEPUWRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004343 1-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 1-phenylethylamine Chemical compound CC(N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004201 2,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(Cl)C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- LJDSTRZHPWMDPG-UHFFFAOYSA-N 2-(butylamino)ethanol Chemical compound CCCCNCCO LJDSTRZHPWMDPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMTFRDYAZNASJH-UHFFFAOYSA-N 2-[[6-(2-methylhept-1-enyl)-3-bicyclo[3.1.0]hexanyl]oxy]oxane Chemical compound C1C2C(C=C(C)CCCCC)C2CC1OC1CCCCO1 QMTFRDYAZNASJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAQDKJJAUOPRQM-UHFFFAOYSA-N 2-[n-(2-hydroxyethyl)-4-(2-methylbutan-2-yl)anilino]ethanol Chemical compound CCC(C)(C)C1=CC=C(N(CCO)CCO)C=C1 RAQDKJJAUOPRQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOAOAKDONABGPZ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-ethylpropane-1,3-diol Chemical compound CCC(N)(CO)CO IOAOAKDONABGPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940058020 2-amino-2-methyl-1-propanol Drugs 0.000 description 1
- JCBPETKZIGVZRE-UHFFFAOYSA-N 2-aminobutan-1-ol Chemical compound CCC(N)CO JCBPETKZIGVZRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWGATWIBSKHFMR-UHFFFAOYSA-N 2-anilinoethanol Chemical compound OCCNC1=CC=CC=C1 MWGATWIBSKHFMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFFBIQMNKOJDJE-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,2-diphenylethanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(Br)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZFFBIQMNKOJDJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEPXAFZTJPAGHT-UHFFFAOYSA-N 2-bromoheptanal Chemical compound CCCCCC(Br)C=O ZEPXAFZTJPAGHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- RGHPCLZJAFCTIK-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyrrolidine Chemical compound CC1CCCN1 RGHPCLZJAFCTIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 3-(5-amino-1h-indol-3-yl)-2-azaniumylpropanoate Chemical compound C1=C(N)C=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTMJHRLELSLINA-UHFFFAOYSA-N 3-(oxan-2-yloxy)bicyclo[3.1.0]hexane-6-carbaldehyde Chemical compound C1C2C(C=O)C2CC1OC1CCCCO1 PTMJHRLELSLINA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 1
- MBVFRSJFKMJRHA-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-1-benzofuran-7-carbaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(C=O)C2=C1C=CO2 MBVFRSJFKMJRHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZOFELREXGAFOI-UHFFFAOYSA-N 4-methylpiperidine Chemical compound CC1CCNCC1 UZOFELREXGAFOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WENQKVMAOIQDPR-UHFFFAOYSA-N 6-hept-1-enylbicyclo[3.1.0]hexan-3-one Chemical class C1C(=O)CC2C(C=CCCCCC)C21 WENQKVMAOIQDPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032529 Accidental overdose Diseases 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010027654 Allergic conditions Diseases 0.000 description 1
- KHOITXIGCFIULA-UHFFFAOYSA-N Alophen Chemical compound C1=CC(OC(=O)C)=CC=C1C(C=1N=CC=CC=1)C1=CC=C(OC(C)=O)C=C1 KHOITXIGCFIULA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031295 Animal disease Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- 101000692466 Bos taurus Prostaglandin F synthase 2 Proteins 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRPHHVRIJPKDOE-UHFFFAOYSA-N CCC[Cd]CCC Chemical compound CCC[Cd]CCC XRPHHVRIJPKDOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100043731 Caenorhabditis elegans syx-3 gene Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MHZGKXUYDGKKIU-UHFFFAOYSA-N Decylamine Chemical compound CCCCCCCCCCN MHZGKXUYDGKKIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001380 Diabetic Ketoacidosis Diseases 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPNUMPOLZDHAAY-UHFFFAOYSA-N Diethylenetriamine Chemical compound NCCNCCN RPNUMPOLZDHAAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100535673 Drosophila melanogaster Syn gene Proteins 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 208000029422 Hypernatremia Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 238000006809 Jones oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100368134 Mus musculus Syn1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKNUHUCEWALCOI-UHFFFAOYSA-N N-ethyldiethanolamine Chemical compound OCCN(CC)CCO AKNUHUCEWALCOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTUVJUMINZSXGF-UHFFFAOYSA-N N-methylcyclohexylamine Chemical compound CNC1CCCCC1 XTUVJUMINZSXGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006828 Rosenmund reduction reaction Methods 0.000 description 1
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOIXSVOLVBLSDH-UHFFFAOYSA-N Silver ion Chemical compound [Ag+] FOIXSVOLVBLSDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 239000004280 Sodium formate Substances 0.000 description 1
- 239000004133 Sodium thiosulphate Substances 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical class OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N Vasopressin Natural products N1C(=O)C(CC=2C=C(O)C=CC=2)NC(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CC1=CC=CC=C1 GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000002852 Vasopressins Human genes 0.000 description 1
- 108010004977 Vasopressins Proteins 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004036 acetal group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000012445 acidic reagent Substances 0.000 description 1
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006136 alcoholysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical group 0.000 description 1
- 150000001348 alkyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 229960000711 alprostadil Drugs 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical compound [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004411 aluminium Substances 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBTVGIZVANVGBH-UHFFFAOYSA-N aminomethyl propanol Chemical compound CC(C)(N)CO CBTVGIZVANVGBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 210000004102 animal cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000003529 anticholesteremic agent Substances 0.000 description 1
- 229940127226 anticholesterol agent Drugs 0.000 description 1
- 229940006138 antiglaucoma drug and miotics prostaglandin analogues Drugs 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N argipressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)=O)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N azepane Chemical compound C1CCCNCC1 ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000001851 biosynthetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- UJYLYGDHTIVYRI-UHFFFAOYSA-N cadmium(2+);ethane Chemical compound [Cd+2].[CH2-]C.[CH2-]C UJYLYGDHTIVYRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAOZEKFIIFTEAW-UHFFFAOYSA-N cadmium(2+);propane Chemical compound [Cd+2].C[CH-]C.C[CH-]C PAOZEKFIIFTEAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940106681 chloroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 1
- KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L chromic acid Substances O[Cr](O)(=O)=O KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940117975 chromium trioxide Drugs 0.000 description 1
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N chromium trioxide Inorganic materials O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N chromium(6+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Cr+6] GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 150000001925 cycloalkenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006547 cyclononyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- WJTCGQSWYFHTAC-UHFFFAOYSA-N cyclooctane Chemical group C1CCCCCCC1 WJTCGQSWYFHTAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N cyclopentanamine Chemical compound NC1CCCC1 NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOVJAYNMQDTIJD-UHFFFAOYSA-N cyclopentobarbital Chemical compound C1CC=CC1C1(CC=C)C(=O)NC(=O)NC1=O XOVJAYNMQDTIJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- LAWOZCWGWDVVSG-UHFFFAOYSA-N dioctylamine Chemical compound CCCCCCCCNCCCCCCCC LAWOZCWGWDVVSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEHWNAOGRSTTBQ-UHFFFAOYSA-N dipropylamine Chemical compound CCCNCCC WEHWNAOGRSTTBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002179 ephedrine Drugs 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DXRURDORVZPSOS-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(oxan-2-yloxy)bicyclo[3.1.0]hexane-6-carboxylate Chemical compound C1C2C(C(=O)OCC)C2CC1OC1CCCCO1 DXRURDORVZPSOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLZFVPPGVAHZPE-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-iodobutanoate Chemical compound CCOC(=O)CCCI RLZFVPPGVAHZPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAYDSJFBZXVEQL-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-iodopentanoate Chemical compound CCOC(=O)CCC(C)I JAYDSJFBZXVEQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOBFNDGMAGSNKA-UHFFFAOYSA-N ethyl 7-bromoheptanoate Chemical compound CCOC(=O)CCCCCCBr OOBFNDGMAGSNKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDGWCSBOBWFGKV-UHFFFAOYSA-N ethyl 9-iodononanoate Chemical compound CCOC(=O)CCCCCCCCI LDGWCSBOBWFGKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFFXVVHUKRKXCI-UHFFFAOYSA-N ethyl iodoacetate Chemical compound CCOC(=O)CI MFFXVVHUKRKXCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFCHFHIRKBAQGU-UHFFFAOYSA-N ethyl n-propyl ketone Natural products CCCC(=O)CC PFCHFHIRKBAQGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000003746 feather Anatomy 0.000 description 1
- 230000035558 fertility Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 235000021588 free fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N furo[3,4-b]pyrazine-5,7-dione Chemical compound C1=CN=C2C(=O)OC(=O)C2=N1 AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N hexane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCCCCC KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001261 hydroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 208000021822 hypotensive Diseases 0.000 description 1
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 1
- 230000037356 lipid metabolism Effects 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000040 m-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- HCWCAKKEBCNQJP-UHFFFAOYSA-N magnesium orthosilicate Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] HCWCAKKEBCNQJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052919 magnesium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019792 magnesium silicate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- AGJSNMGHAVDLRQ-IWFBPKFRSA-N methyl (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-amino-3-sulfanylpropanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxy-2,3-dimethylphenyl)propanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoate Chemical class SC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)OC)CC1=CC=C(O)C(C)=C1C AGJSNMGHAVDLRQ-IWFBPKFRSA-N 0.000 description 1
- PMTZQSNMGVKVNZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-iodoheptanoate Chemical compound CCCCCC(I)C(=O)OC PMTZQSNMGVKVNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSEFCHWGJNHZNT-UHFFFAOYSA-M methyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(C)C1=CC=CC=C1 LSEFCHWGJNHZNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXSXRABJBXYMFT-UHFFFAOYSA-N n-hexylhexan-1-amine Chemical compound CCCCCCNCCCCCC PXSXRABJBXYMFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJINZNWPEQMMBV-UHFFFAOYSA-N n-methylhexan-1-amine Chemical compound CCCCCCNC XJINZNWPEQMMBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 238000005502 peroxidation Methods 0.000 description 1
- SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N phenylephrine Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=CC(O)=C1 SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229960001802 phenylephrine Drugs 0.000 description 1
- NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N phenyllithium Chemical compound [Li]C1=CC=CC=C1 NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMOIAJVKYNVHQE-UHFFFAOYSA-N phosphanium;bromide Chemical class [PH4+].[Br-] PMOIAJVKYNVHQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- GMVPRGQOIOIIMI-DWKJAMRDSA-N prostaglandin E1 Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1CCCCCCC(O)=O GMVPRGQOIOIIMI-DWKJAMRDSA-N 0.000 description 1
- 230000002997 prostaglandinlike Effects 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 108700022737 rat Fat1 Proteins 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000009703 regulation of cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000007142 ring opening reaction Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M sodium formate Chemical compound [Na+].[O-]C=O HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019254 sodium formate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 229910052712 strontium Inorganic materials 0.000 description 1
- CIOAGBVUUVVLOB-UHFFFAOYSA-N strontium atom Chemical compound [Sr] CIOAGBVUUVVLOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N sulfonic acid Chemical compound OS(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKBCYCFRFCNLTO-UHFFFAOYSA-N triisopropylamine Chemical compound CC(C)N(C(C)C)C(C)C RKBCYCFRFCNLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMQSELBBYSAURN-UHFFFAOYSA-M triphenyl(propyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(CCC)C1=CC=CC=C1 XMQSELBBYSAURN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000035884 vasodepression Effects 0.000 description 1
- 229960003726 vasopressin Drugs 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C35/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
- C07C35/22—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring polycyclic, at least one hydroxy group bound to a condensed ring system
- C07C35/23—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring polycyclic, at least one hydroxy group bound to a condensed ring system with hydroxy on a condensed ring system having two rings
- C07C35/27—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring polycyclic, at least one hydroxy group bound to a condensed ring system with hydroxy on a condensed ring system having two rings the condensed ring system containing six carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/02—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N1/00—Microorganisms, e.g. protozoa; Compositions thereof; Processes of propagating, maintaining or preserving microorganisms or compositions thereof; Processes of preparing or isolating a composition containing a microorganism; Culture media therefor
- C12N1/02—Separating microorganisms from their culture media
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Virology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Fremgangsmåte ved fremstilling av
analoger av prostaglandin F^
Foreliggende oppfinnelse angår en ny fremgangsmåte ved fremstilling av analoger av prostaglandin Fn (PGF., og PGF \
1 v la lp' ' PGFlahar følgende struktur:
PGF1p har følgende struktur:
se fotnote (3) i J. Am. Chem . Soc. 88, 3133 (1966), og Nature, 212, 38 (1966) for drøftelse av stereokjemien for PGFlaog PGF^.
I formlene I og II, såvel som i formlene i det følgende, indikerer stiplede linjebindinger til cyclopentanringen hydrogen
eller andre substituenter i a-konfigurasjon, dvs. under cyclopentanringens plan. Sterkt opptrukne linjebindinger til cyclopentanringen indikerer hydrogen eller andre substituenter i |3-konf iguras jon, dvs. over cyclopentanringens plan.
PGF^^og PGF-^p er derivater av prostansyre som har følgende struktur og atomnummerering:
Et systematisk navn for prostansyre"er 7~[ (2|3-octy 1)-cyclopent-la-yl ]-heptansyre.
Forbindelser i likhet med formelen III, men med carboxyl-avsluttet sidekjede bundet til cyclopentan i (3-konf iguras jon betegnes som iso-prostansyrer og har følgende formel:
Et systematisk navn for iso -prost ansyre er 7~( (2(3-octy 1)-cyclopent-l[3-yL j-heptansyre. .^Prostaglandin F-|malogene som fremstilles ifølge den nye fremgangsmåte ifølge oppfinnelsen, kan representeres av formelen:
hvor <*vy er et generisk uttrykk som betegner en a- eller en |3-konfigurasjon for den vedhengte gruppe, R^er hydrogen, alkyl med 1 - 8 carbpnatomer, cycloalkyl med 3-10 carbonatomer, aralkyl med 7 - 10 carbonatomer, fenyl som eventuelt er substituert med 1-3 kloratomer eller med alkyl med 1-4 carbonatomer, R^er hydrogen eller alkyl med 1-8 carbonatomer, R^og R^ er hydrogen eller alkyl med 1-4 carbonatomer, og CnH2ner alkylen med 1 - 8 carbonatomer, og farmakologisk godtagbare salter derav når R^er hydrogen.
Forbindelsene av formel V hvor n er 6, R^er hydrogen eller alkyl, R^og R^er hydrogen, og R^ er pentyl, er tidligere kjent. De av disse forbindelser hvor 9-hydroxygruppen står i a-stilling, er kjent fra britisk patentskrift 851.827- De hvor 9-hydroxygruppen står i (5-stilling, er kjent fra britisk patentskrift 1.040.544.
Formel V representerer PGF, når C H„ er hexamethylen, R„ errla n 2n ' ' 2 pentyl, R^, R^og R^er hydrogen, og bindingen av begge hydroxy-grupper og~cnH2n_C00Rlt"""1 cycloPen'tanr;'-n9en er i a-konf iguras jon (prikket linje).
Formel V representerer PGF,0 når C H„ er hexamethylen, R, er lp ndn1 pentyl, R^ , R^og R^ er hydrogen, hydroxygruppen ved siden av
-CnH2n-C00R1er bundet til cyclopentanringen i p-konfigurasjon, og den annen hydroxygruppe og _cnH2n~C00Ribegge er bundet til cyclopentanringen i a-konfigurasjon. Alle forbindelser som omfattes av formel V, har -CH=CR, CR„R0OH 4 2 3 sidekjeden bundet i p-konfigurasjon med en trans C=Cbinding, som vist i formelen.
Med hensyn til formel V er eksempler på alkyl med 1-4 carbonatomer methyl, ethyl, propyl, butyl og isomere former derav. Eks empler på alkyl med 1-8 carbonatomer er de ovenfor nevnte og pentyl, hexyl, heptyl, octyl og isomere former derav. Eksempler på cycloalkyl med 3 - IO carbonatomer er cyclopropyl, 2-methylcyclo-propyl, 2,2-dimethylcyclopropyl, 2,3-diethylcyclopropyl, 2-butyl-cyclopropyl, cyclobutyl, 2-methylcyclobutyl, 3-propylcyclobutyl, 2,3,5-triethylcyclobutyl, cyclopentyl, 2,2-dimethylcyclopentyl, 3~pentylcyclopentyl, 3-tert-butylcyclopenty1, cyclohexyl, 4-tert-butylcyclohexyl, 3-isopropylcyclohexyl, 2,2-dimethylcyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclononyl og cyclodecyl. Eksempler på aralkyl med 7 - 10 carbonatomer er benzyl, fenethyl, 1-fenylethyl, 2-fenylpropyl, 4-fenylbutyl og 3-fenylbutyl. Eksempler på fenyl substituert med 1-3 kloratomer eller alkyl med 1-4 carbonatomer er p-klorfenyl, m-klorfenyl, o-klorfenyl, 2,4-diklorfeny1, 2,4,6-triklorfeny1, p-tolyl, m-tolyl, o-tolyl, p-ethylfenyl, p-tert-butyl-fenyl, 2,5-dimethylfenyl, 4-klor-2-methylfenyl og 2,4-diklor-3~methylf enyl.
Eksempler på alkylen med 1-8 carbonatomer er methylen,
ethylen, trimethylen, tetramethylen, pentamethylen, hexamethylen, heptamethylen, octamethylen og isomere forgrenede kjedeformer derav.
PGFlaog PGF-^p er kjente forbindelser og er meget virksomme
til å bevirke forskjellige biologiske responser. Av denne grunn er disse forbindelser nyttige til farmakologiske formål. SeHorton, Experientia, 21, 113 (1965); Samuelsson, Angew. Chem. Intern. Ed.
Eng. 4, 410 (1965); Bergstrom et al., Ann. Rev. Biochem. 34, 101
(1965) ogBergstrom, Recent Prog. Horm. Res. 22, 153 (1966). Noen
av de biologiske responser er systemisk arterieblodtrykksenkning i tilfelle av PGF^ , pressorakt ivitet for PGF1q, glattmuskelst imuler-ing, antilipolytisk aktivitet som vist ved antagonisme av epinefrin-indusert mobilisering av frie fettsyrer eller inhibering av den spontane frigjørelse av glycerol fra isolerte rottefettputer, blokkering av virkningen av vasopressin på blæren og således endre væsketransport, senkning av serum-cholesterol, virkning på det sentrale nervesystem, og'inhibering av plateaggregering (Kloeze,
Proe. Nobel Symp. 11, Stockholm (1966)).
På grunn av disse biologiske responser er disse kjente prosta-. glandiner nyttige for å forhindre, regulere eller lette en lang rekke sykdommer og uønskede fysiologiske t ilst ander ,.i: f ugler og pattedyr, innbefattende mennesker og nyttige husdyr, og - 1 laboratorie dyr, f.eks. mus, rotter og kaniner. Eksempelvis kan PGFlaog/eller PGF1(3anvendes for * regulere blodtrykket i hypertensive eller hypo-tensive situasjoner. De kan anvendes for å stimulere glattmuskel, f.eks. i fruktbarhetsregulering. De kan anvendes for å studere og behandle dyresykdomst Ustander forbundet med unormalt høye plasma-fri fettsyreinnhold, f.eks. diabetisk ketosis (se Carlson et al., Handbook of Physiology, American Physiological Society, Washington, D.C., Section 5, Chapter 57, s. 557 (1965)). De kan anvendes som fettstoffskifteregulerende midler, f.eks. ved studiet og regulering av fettsyke, og som serum-cholesterolsenkende midler for å studere og forhindre begynnelsen av atherosclerosis . De kan anvendes for å studere og forhindre trombe-dannelse, og som saltretensjons - og vann-retensjonsregulerende midler. Disse forbindelser har også en forbausende og uventet innflytelse på dyrecellevekst, idet de inhiberer den vanlige tilbøyelighet til celledifferensiering under vekst. Eksempelvis inhiberer tilsetning av små mengder av disse forbindelser til isolerte voksende segmenter av hønseskinn i et næringsmedium dannelsen av fjærfollikler. på grunn av denne aktivitet er disse forbindelser nyttige i eksperimentalmedisin, f.eks. ved studier av sårlegning og andre medisinske problemer som innbefatter regulering av celledifferensiering under embryologisk og senere dyrevekst.
Andre forbindelser enn PGFlaog PGF^ som omfattes av formel V, bevirker også en eller flere av ovenstående biologiske responser.
Det naturlige prostaglandin PGF-^, og reduks jonsproduktet PGF-^, bevirker imidlertid uniformt flere responser selv ved lave doser. Eksempelvis bevirker PGE1 vasodepresjon og glattmuskelstimulering samtidig som det utøver sin antilipolytiske aktivitet. I slående motsetning er forbindelsene av formel V unntatt det naturlige prostaglandin, meget mere spesifikke til å bevirke prostaglandinlignende biologiske responser. Hver av forbindelsene av formel V unntatt PGFla<p>g PGF^ kan anvendes istedenfor en av de sist nevnte for
minst ett av de farmakologiske formål angitt for de sistnevnte, og vil være forbausende og uventet mere nyttig for det formål fordi det vil ha et forskjellig og snevrere aktivitetsspektrum enn det naturlige prostaglandin, og vil derfor være mere spesifikt i sin aktivitet og vil bevirke mindre og færre uønskede bivirkninger enn det naturlige prostaglandin.
For ovenstående formål kan en hvilken som helst av forbindelsene av formel V administreres oralt, parenteralt eller intravenøst. F.eks. som antihypertensivt middel kan forbindelsen administreres ved intravenøs infusjon i en steril isotonisk saltoppløsning i en mengde på ca. 0,01 til ca. 10, fortrinnsvis ca. 0,05 til ca. 5 mikrogram pr. kg av dyrelegemsvekten pr. minutt.
Disse forbindelser av formel V er også nyttige fordi de kan administreres til laboratoriedyr, fortrinnsvis rotter, for å gi dyr inneholdende store mengder av disse forbindelser. Slike dyr kan så tjene som forsøksdyr ved søkning efter og studium av forbindelser som er antagonister av de administrerte forbindelser, og som av den grunn vil være nyttige til å reversere virkningene av utilsiktede overdoser av de uhyre virksomme naturlige forbindelser, og ved behandling av allergiske tilstander. For dette formål administreres en forbindelse fortrinnsvis til forsøksdyret ved kontinuerlig intra-venøs infusjon i steril saltoppløsning i en mengde på-ca. 0,01 til ca. 10, fortrinnsvis 0,05 til 1, mikrogram pr. kg av dyrevekten pr. minutt inntil det ønskede innhold av forbindelse er oppnådd. Infu-sjonen kan så fortsettes eller stanses avhengig av den spesielle anvendelse som skal gjøres av forsøksdyret.
For et hvilket som helst av ovenstående formål kan disse forbindelser anvendes enten i form av den frie syre, dvs. hvor R^i formel V er hydrogen, i esterform eller i form av et farmakologisk godtagbart salt . Egnede salter for dette formål kan inneholde kationformen av et metall, et amin elTer kan inneholde en kvartær ammoniumion. Særlig foretrukne metallkationer er de som avledes av alkalimet allene, f.eks. lithium, natrium eller kalium, og fra jord-alkalimetallene, f.eks. magnesium, calcium, strontium og barium, skjønt den kationiske form av andre metaller, f.,eks. aluminium, zink, jern og sølv, er også innenfor rammen av oppfinnelsen.
Farmakologisk godtagbare aminkationer innenfar rammen av oppfinnelsen kan avledes av primære,.sekundære eller tertiære aminer. Eksempler på egnede aminer er methylamin, dimethylamin, trimethyl-amin, ethylamin , dibutylamin, triisopropylamin, N-methylhexylamin, decylamin,. allylamin, crotylamin, cyclopentylamin, dicyclohexylamin, benzylamin, dibenzylamin , a-f enylet hylamin , (3 -f enylethylamin , ethylendiamin, diethylentriamin og lignende lavere alifatiske, lavere cycloalifatiske og lavere aralifatiske aminer inneholdende opptil ca. 18 carbonatomer, såvel som heterocycliske aminer, som piperidin, morfolin, pyrrolidin, piperazin og lavere alkylderivater derav, som 1-methylpiper idin , 4-ethylmorf olin , 1-isopropylpyrro.lidin , >-..2,--me tofy ipyxro 1 igfl ,4-dimethylpiperazin, 2-methylpiper idin og lignende, såvel som aminer inneholdende vannoppløselige eller hydro-fiie grupper som mono-, di- og triethanolaminer, ethyldiethanolamin, N-butylethanolamin, 2-amino-l-butanol, 2-amino-2-ethyl-l,3-propan-diol, 2-amino-2-methyl-1-propanol, tris-(hydroxymethyl)-aminomethan, N-fenylethanolamin, N- (p-tert-amylfenyl)-diethanolamin, galactamin, N-methylglucamin, N-methylglucosamin, efedrin, fenylefrin, epinefrin, procain og lignende.
Når en esterform skal administreres, kan et hvilket som helst av radikalene innenfor rammen av R. som angitt ovenfor, anvendes. Det foretrekkes imidlertid for de fleste farmakologiske formål at R^er alkyl med 1-4 carbonatomer.
Som angitt i ovennevnte publikasjoner, har inntil nylig PGF^a av formel V hvor R^ er hydrogen og 9-hydroxygruppen står i a-stilling, bare vært tilgjengelig i milligramsmengder ved ekst raksjon fra visse dyrevev, særlig fra vesikulære kjertler av sau. PGR-^og PGF^p har også vært tilgjengelig i enda mindre mengder ved carbonyl-reduksjon av PGE-^også erholdt i små mengder fra dyrevev. Mere nylig har biosyntetiske fremgangsmåter vært utviklet for produksjon av disse naturlige prostaglandiner og også visse analoge forbindelser. Se ovennevnte publikasjoner og f.eks. U.S. patent nr. 3.296.091. Disse biosyntetiske fremgangsmåter innbefatter omsetning av 8>11114-eicosatriensyre med det enzymatiske system av vesiculære kjertler av sau.
Den beste av disse tidligere fremgangsmåter er den sistnevnte, men den er dårligere enn foreliggende fremgangsmåte fordi mengden av forbindelse som kan produseres, er begrenset av den årlige forsyning av sauekjertler.
Foreliggende fremgangsmåte har ingen slik naturlig begrensning.
Omkostningene ved å fremstille prostaglandiner og prosta-glandinanaloger ved en hvilken som helst av de tidligere kjente metoder i tilstrekkelig mengde til å tilfredsstille det løpende behov, er så store at det er en begrensende faktor i forskning og farmakologisk anvendelse av disse stoffer. Det er en hensikt ved foreliggende oppfinnelse å skaffe metoder for fremstilling av disse stoffer i betraktelige mengder og av stor renhet til en rimelig pris. Det er et annet formål ved oppfinnelsen å skaffe metoder for fremstilling av nyttige og hittil utilgjengelige analogeravPGFlaog
PGFip..
PGF-, , PGP,o og de nye analoger derav som omfattes av formel V,
la lp ■
fremstilles ved de nye reaksjonsrekker angitt nedenfor i skjemaene
A-G.
I skjemaene A - G er definisjonene av de forskjellige generiske symboler R^til R^, konstant. R^, R^, R2og R^er som ovenfor angitt for formel V.
R^og Rg er vist i formel VII, skjema B, bundet til nitrogen og er definert som alkyl med 1 - g carbonatomer, eller alkylen bundet over carbon eller oxygen for sammen med det tilknyttede nitrogen å danne en 5 - 7_leddet heterocyclisk ring.
Fortrinnsvis er
usubstituert eller C-alkylsubstituert pyrrolidino, piperidino, hexamethylenimino eller morfolino. De tilsvarende dialkylaminoreaktanter er imidlertid også anvendbare ved overføringen av reaktant VII til produktet Via.
R 7 og R8cer vist i forskjellige formler i skjemaene C, D, E,
F og G. R- 7 og R o er beskyttende grupper som senere fjernes. Den kjemiske natur av R^ og Rg er ikke kritisk sa lenge som de kan erstattes med H under nøytrale eller relativt mildt sure betingelser. Særlig foretrukket som beskyttende grupper Ry og Rg er 2-tetrahydropyranyl som lett fjernes under mildt sure betingelser. Alter-native beskyttende grupper er 2-tetrahydrothiopyranyl, 2-tetrahydro-thienyl og trityl. Se J. Am. Chem. Soc. 70, 4187 (1948); J- Am. Chem. Soc. 74»i239 (1952) og J. Org. Chem. 31, 2333 (1966). Når
R 7 og R 8forekommer i samme molekyl, kan de være like eller forskjellige.
Rg er vist i skjemaene D, F og G. Gruppen
formlene i disse skjemaer er en cyclisk acetalgruppe. R^kan være en hvilken som helst beskyttende alkylengruppe som er lett fjernbar under relativt mildt sure betingelser. Ved denne fjernelse over-føres
til en aldehydgruppe -CHO, antagelig ved å
erstatte R^ med to hydrogenatomer, ett til hvert oxygen, fulgt av tap av vann. Særlig foretrukne alkylengrupper er ethylen, usubstituert eller substituert med én eller to alkylgrupper med 1-4 carbonatomer.
R1Qer vist i formel VI på skjema B. R^Qhar samme betydning som R^ unntatt at R^q ikke kan være hydrogen. Formel VI representerer således alltid en ester. Det foretrekkes for letthet ved dannelse og påfølgende reaksjon at R1Qer alkyl med 1-4 carbonatomer. Imidlertid kan forbindelser av formel Villa hvor R er en av de andre grupper innen definisjonen av RlQ, fremstilles og er nyttige som reaktanter som vist i skjema B.
R^ er vist i skjemaene C, E, F og G, og er definert som alkyl med 1-4 carbonatomer.
I skjema A og B, er CnH2nalkylen med 1-8 carbonatomer. I skjemaene D, E, F og G er imidlertid C n H d„ n begrenset til alkylen med 2-8 carbonatomer.
Slutt rinnene i reaks jons rekkene vist i skjemaene A til G', *,:f#r''"' c vist i skjema A. I henhold til skjema A dannes sluttproduktet av formel V av PGF-typen fra reaktant X som overføres til mellomprodukt XI som så ifølge foreliggende fremgangsmåte overføres til
sluttprodukt V..
I" henhold til skjema A dannes reaktant X ved reduksjon av reaktant: VI som er den samme som reaktant VI i skjema B. Skjemaer C til G angir fremgangsmåter og mellomproduktreaktanter som er nyttige ved fremstilling av reaktant VI (skjema C) eller visse av isomerene derav (skjema D til G). Det vil sees at reaktant VI fremstilt i henhold til skjemaene D, E, F og G må ha CnH2nmed minst 2 carbonatomer.
3-cyclopentenol, utgangsreaktant XVIII i skjema C er tidligere kjent, f.eks. fra J. Org. Chem. 25, 26 (1960).
Hydroxygruppen i utgangsreaktanten XVIII beskyttes først mot reaksjon inntil dette ønskes ved å erstatte hydrogenet deri med en gruppe R y (XVII) som senere kan erstattes med H under nøytrale eller mildt sure betingelser. Som nevnt ovenfor, er R^fortrinnsvis 2-tetrahydropyranyl, og hydroxyhydrogenet kan erstattes ved å omsette XVIII med dihydropyran i nærvær av en sur katalysator, f.eks. fosforoxyklorid.
Den beskyttede reaktant XVII overføres så til reaktant XVI ved omsetning med et alkyldiazoacetat. størrelsen av alkylgruppen R^ i diazoacetatet og i reaktant XVI er ikke kritisk. Da denne alkylgruppe fjernes i de påfølgende omsetninger og ikke finnes igjen i sluttproduktet, er der ingen grunn til at det skal være annet enn alkyl med 1-4 carbonatomer, fortrinnsvis methyl eller ethyl.
Alkyldiazoacetater er tidligere kjent, f.eks. fra Org. Syn. 24, 56 (1944). Metodene for addisjon av alkyldiazoacetater til cyclo-alkener er også tidligere kjent, og slike reaksjoner gir i alminne-lighet en blanding av exo- og endo-isomerer, idet de førstnevnte vanligvis er fremherskende, særlig i nærvær av kobberpulver, f.eks. J. Am. Chem. Soc. £5, 582 (1963); Tetrahedron Letters, No. 21, 1553
(1965).
Som det fremgår av skjema A, B og C, forblir cyclopropanringen dannet ved overføringen av XVII til XVI og stereokjemien av bindingen av den énverdige gruppe til cyclopropanringen (-COOR-^i XVI) intakt og uforandret helt til den endelige overføring til sluttproduktene V. For denne endelige åpning av cyclopropanringen foretrekkes det at konfigurasjonen av den énverdige gruppe er exo, skjønt endo-isomeren også kan overføres til de ønskede'sluttprodukter V som vist i skjema A. Der er således tre alternativer, å føre blandingen av endo- og exo-isomerer frem til sluttproduktene V, skille endo- og exo-isomerene av XVI eller på et senere mellomproduktstadium, med fordel ved gass- eller tynnskiktskromatografi, eller isomerisere den mindre foretrukne endo-isomer av XVI til den foretrukne exo-isomer av XVI, eller å utføre denne isomerisering på et eller annet senere mellomproduktstadium. Av disse alternativer er det siste det foretrukne, idet isomeriseringen utføres ved mellomproduktet XVI.
Isomeriseringen av XVI utføres med høyt utbytte ved å behandle XVI med et alkalimetå11, f. eks. natrium, i nærvær av en alkanol, f.eks. methanol eller ethanol, som beskrevet i J. Am. Chem. Soc. 85, 582 (1963) . Hvis alkanolen ikke svarer til ^, er samtidig alko-holyse tilbøyelig til å gi formel XVI esteren svarende til denne alkanol.
Konfigurasjonen av bindingen av R^O til cyclopentanringen i XVI kan også variere, og resultere i syn- og anti-isomerer for hver av exo- og endo-isomerene. Det er ikke nødvendig å skille disse syn- og anti-isomerer da i et påfølgende trinn (IX til VIII i skjema A) går begge isomerer sammen ved oxydasjon til en enkelt forbindelse. Adskillelse kan imidlertid om ønskes utføres ved silicagelkromatografi. '
Som vist i skjema C, kan reaktant XVI overføres til mellomprodukt XII ad flere kjemiske veier. Som det vil bli omtalt mere detaljert nedenfor, skjer overføringen av carbonylforbindelsen XIV (keton eller aldehyd avhengig av R^) til XII ved en Wittig-reaksjon som tilføyer =CR2R. Overføringen av alkohol XIII (primær eller sekundær, avhengig av R^) til XII skjer ved en omvendt Wittig-reaksjon som også tilføyer =CR„R„.
^j
Betrakt først skjema C, fremgangsmåte XVI til XIII hvor R^ er H. Dette er en reduksjon av en carboxylatestergruppe -COOR^ til en alkoholgruppe, og er virksom ved en rekke reduksjonsmidler,for f.eks. lithiumaluminiumhydrid, et dialkylaluminiumhydrid, diboran eller en blanding av et alkalimetall, f.eks. natrium, og en alkanol, f.eks. ethanol. Fremgangsmåter for å utføre en reduksjon av denne type med disse reduksjonsmidler vil være åpenbare for fagfolk.
Betrakt så skjema C, fremgangsmåte XVI til XV. Dette er en enkel esterforsåpning og utføres ved en hvilken som helst av de kjente forsåpningsmetoder som ikke vil fjerne Ry
Betrakt så skjema C, fremgangsmåte XV til XIV hvor R L, y er hydrogen. Denne utføres ved overføring av -COOH i XV til -C0C1, f.eks. ved å omsette XV med thionylklorid. Syrekloridmellomproduktet reduseres så til aldehyd XIV (R^er H) ved Rosenmund-réduksjonen.
Se "Organic Reactions", John Wiley and Sons, Inc., New.York, N.Y., Vol. 8, s. 218-257 (1954) angående denne og andre egnede metoder for overføring av carboxylsyrer til aldehyder.
Betrakt så skjema C, fremgangsmåte XV til XIV hvor R^er alkyl med 1-8 carbonatomer. Denne utføres ved å omsette syrekloridmellomproduktet fra XV, nevnt ovenfor, med en organometallforbind-else, fortrinnsvis et dialkylkadmium eller et alkylkadmiumhalogenid.
Sé "Organic Reactions", ibid., s. 28-58-
Skjema C viser XIII og XIV som gjensidige overførbare til hverandre. Når imidlertid XIII hvorR^er alkyl med 1-4 carbonatomer, ønskes, foretrekkes det å fremstille denne ved reduksjon av XIV istedenfor direkte fra XVI. Når XIII hvor R^er H, ønskes, foretrekkes det å fremstille denne direkte ved reduksjon av XVI som beskrevet ovenfor. Når XIV hvorR^er H, ønskes, foretrekkes det å fremstille denne ved oxydasjon av XV hvor R, er H. Når XIV hvor R^ er alkyl med 1-4 carbonatomer, ønskes, foretrekkes det å fremstille denne fra XV over syrekloridet som beskrevet ovenfor.
Reduksjonén av XIV til XIII hvor R^er enten H eller alkyl med 1-4 carbonatomer, kan utføres ved en hvilken som helst av metodene kjent for reduksjon av ^. C=0 til ^CH0H f-eks. med lithiumaluminiumhydrid, natriumborohydrid eller katalytisk hydrogenering. Fremgangsmåter for utførelse av denne reduksjon vil være åpenbare for fagfolk.
Oxydasjonen av XIII til XIV hvor R^er H, kan utføres med et hvilket som helst oxydasjonsmiddel som ikke er tilstrekkelig surt til å fjerne Ry Et særlig nyttig reagens til dette formål er Jones-reagens, dvs. sur kromsyre. Se f.eks. Bowden et al., J. Chem. Soc. 22, (1946). Aceton er et egnet oppløsningsmiddel til dette formål, og et lite overskudd av oxydasjonsmiddel og temperaturer minst så lave som ca. 0°C, fortrinnsvis ca. -lO°C til ca. -20°C bør anvendes. Oxydasjonen foregår hurtig og er vanligvis fullstendig i løpet av ca. 5 til ca. 30 minutter. Overskuddet av oxydasjonsmiddel ødelegges, f.eks. ved tilsetning av en lavere alkanol, fortrinnsvis isopropylalkohol, og aldehydet isoleres ved konvensjonelle metoder, f.eks. ved ekst raksjon med et egnet oppløsningsmiddel, f.eks. diethylether. Andre oxydasjonsmidler kan også anvendes. Eksempler er blandinger av kromtrioxyd og pyridin eller blandinger av dicyclo-hexylcarbodiimid og dimethylsulfoxyd. Se f.eks. J. Am. Chem. Soc. 87 , 5661 (1965).
Disse forskjellige overføringer av XVI til XIII, og XIV vil, selvsagt gi syn-1 og anti-isomerer, og exo- og endo-isomerer, avhengig av den stereokjemiske renhet av XVI. Som nevnt ovenfor, er der intet behov for å skille disse isomerer på noe trinn, men dette kan<g>jøres.
Overføringen av reaktant XIV til mellomprodukt XV innbefatter Wittig-reaksjonen. Fremgangsmåter ved Wittig-reaksjonen er tidligere kjent. Se f.eks. Tetrahydron Letters 2503 (1964),Chem. and Ind. 507 (1955), og Quart. Rev. XVII, No. 4, 4o6 (I963). Wittig-reagenset som anvendes ved denne overføring, har formelen:
hvor CgH^er fenyl, og R2og R^er som ovenfor angitt. Reagens XXXIX fremstilles ved å omsette trifenylfosfin med et alkylklorid eller -bromid av formelen
hvor X er klor eller brom, for å danne
et alkyltrifenylfosfoniumhalogenid. Hydrogenhalogenid elimineres fra dette fosfoniumbromid ved omsetning med en base, f.eks. natrium-eller kaliumhydrid, natrium- eller kaliumamid, et alkyl- eller fenyllithium, eller natrium- eller kaliumhydroxyd. Minst 1 mol, og fortrinnsvis 2-8 mol av reagenset av formel XXXIX omsettes med hvert mol av reaktanten av formel XIV. Reaksjonen utføres vanligvis i nærvær av et inert fortynningsmiddel, f.eks. diethylether, benzen, toluen, hexan, dimethylsulfoxyd, tetrahydrofuran, diklormethan eller kloroform, ved temperaturer mellom 0°C og tilbakeløps-r temperaturen for reaksjonsblandingen. Reaksjonen er ofte fullstendig i løpet av få timer, skjønt reaksjonen vanligvis tar lengre tid når R^i formel XIV er alkyl med 1-4 carbonatomer. Det ønskede umettede produkt av formel XII kan isoleres fra reaksjonsblandingen ved konvensjonelle metoder, f.eks. fordampning av oppløsningsmidlet eller tilsetning av vann og ekstraksjon med et med vann ublandbart fortynningsmiddel, f.eks. diethylether.
Overføringen av alkoholreaktant XIII til produkt XII ut- føres også ved én Wittig-reaksjon det omvendte av overføringen fra
formel XIII til XII... I tilfelle av XIII til XII overføres imidlertid XIII-forbindeisen direkte til trifenylfosforanet ved omsetning først med trifenylfosfinhydrobromid eller -hydroklorid, og derpå
med en base. Alternativt kan OH i formel XIII-forbindeisen over-føres til bromid eller klorid ved vanlige fremgangsmåter, og dette halogenid omsettes først med trifenylfosfin og derpå med en base. Derpå omsettes fosforanet med et aldehyd eller keton
hvor R2og R^er som ovenfor angitt. Kjente fremgangsmåter
i likhet med overføringen av XIV til XII beskrevet ovenfor, anvendes for denne omvendte Wittig-reaksjon.
En blanding av cis- og trans-isomerer av formel XII-produktet fåes ved disse Wittig-reaksjoner, idet cis-isomeren vanligvis dominerer. Under reaksjonen erstattes R^-gruppen noen ganger også med hydrogen. Det foretrekkes derfor atR^-gruppen fjernes fullstendig før noe forsøk gjøres på å skille cis- og trans-isomerene.
Overføringen av mellomproduktene av formel XII til hydroxy-produktet av formel IX utføres ved en hvilken som helst metode som erstatter R^med H uten å endre resten av molekylet. Når, som det foretrekkes, R^ er 2-tetrahydropyranyl, utføres denne overføring ved å blande reaktant XII med en sterk syre, f.eks. oxalsyre. Se
J. Am. Chem. Soc. 7_0, 4187 (1948) og J. Am. Chem. Soc. 7_4_, 1239
(1952) for egnede fremgangsmåter.sølvion kan anvendes for å over-føre R^til H når R^er 2-tetrahydrothiopyranyl eller 2-tetrahydro-thienyl. Se J. Org. chem. 31, 2333 (1966).
Cis- og trans-isomerene av IX kan skilles, fortrinnsvis ved silicagelkromatografi. Da imidlertid syn- og anti-isomerer også kan være tilstede for både cis- og trans-isomerene, er det fordelaktig å oxydere hydroxygruppen i formel IX til carbonyl (VIII) før cis-og trans-isomeradskillelsen utføres.
Overføringen av reaktant IX til mellomprodukt VIII utføres ved oxydasjon med et hvilket som helst reagens som ikke endrer resten av molekylet, særlig gruppen -CR^=CR2R3. Slike reagenser er tidligere kjent. Et særlig nyttig reagens til dette formål er Jones-reagenset nevnt ovenfor for overføring av alkoholforbindeisen XIII til carbonylforbindeisen XIV.
Cis- og trans-isomerene av forbindelse XIV er adskilbare ved silicagelkromatografi, fortrinnsvis med sølvnitrat tilstede i silicagelet.
Betrakt så skjema A, fremgangsmåte VIII til Via. Dette er en alkyleringsprosess hvorved gruppen"cnH2n~COORlo±nnfØxes i bicyclo-ringsystemet ved siden av carbonylgruppen. To isomerer er mulige for dette alkyleringsprodukt Via, a eller |3. Begge isomerer fåes ved alkyleringsprosessene. beskrevet i det ef terf ølgende. En hvilken som helst av de tidligere kjente alkyleringsmetoder kan anvendes ved denne alkylering.
En nyttig alkyleringsmetode foregår over et enamin-mellomprodukt VII. Dette enamin .fremstilles ved å blande olefinketonet av
formel VIII med et sekundært amin av formel
hvor og R^
er alkyl eller alkylen bundet.sammen over carbon eller oxygen slik at de sammen med nitrogenatomet danner en 5 - 7-leddet heterocyclisk ring. Eksempler på egnede aminer er diethylamin, dipropylamin, dibutylamin, dihexylamin, dioctylamin, dicyclohexylamin, methylcyclo-hexylamin, pyrrolidin, 2-methylpyrrolidin, piperidin, 4-methyl-piperidin, morfolin, hexamethylenimin og lignende.
Enaminet av formel VII fremstilles ved å oppvarme en blanding av olefinketonet av formel VIII med et overskudd av aminet, fortrinnsvis i nærvær av en sterk syrekatalysator, som en organisk sul-fonsyre, f.eks. p-toluensulfonsyre, eller en uorganisk syre, f.eks. svovelsyre. Det er også fordelaktig å utføre denne reaksjon i nærvær av et med vann ublandbart fortynningsmiddel, f.eks. benzen eller toluen, og å fjerne vann ved azeotropisk destillasjon eftersom det dannes under reaksjonen. Efter at vanndannelsen er opphørt, isoleres så enaminet ved konvensjonelle metoder.
Enaminet av formel VII omsettes så med en halogenester, X-<C>nH2n-COOR1Qtil det ønskede produkt av formel Via. Denne reaksjon av enaminet utføres ved vanlige metoder. Se "Advances in OrganicChemistry",Interscience Publishers, New York, N .Y. , Vol. 4, s. 25-47
(1963) og henvisninger angitt deri. I tillegg til halogen kan X i X-CnH2h~COORl også være tosylat , mesylat og lignende. Det foretrekkes særlig at X er brom eller jod. Dimethylsulfoxyd er særlig nyttig som fortynningsmiddel i reaksjonen av enaminet med halogen-esteren.
Ålkyleringsreaksjonen VIII til Via kan også utføres direkte méd den samme haldgeriester som anvendes ved enaminmetoden. En hvilken som helst av de vanlige alkyleringsbaser, f.eks. alkali - metallhydrider, alkalimetallamider og alkalimetallalkoxyder, kan anvendes til denne alkylering. Alkalimetallakoxyder foretrekkes, særlig de tertiære alkoxyder. Natrium og kalium er foretrukne alkalimetaller. Særlig foretrukket er kalium-t-butoxyd. Foretrukne fortynningsmidler for denne direkte alkylering er tetrahydrofuran og 1,2-dimethoxyalkan. Ellers er fremgangsmåter for å fremstille og isolere det ønskede produkt av formel Via tidligere kjent.
De to isomere produkter av formel Via, a og p, som fåes ved begge alkyleringsmetoder, dvs. direkte eller over enaminet, kan skilles ved kromatografiske metoder som er tidligere kjent og belyst med eksempler i det efterfølgende.
Produktet av formel Via er en ester og kan hydrolyseres eller forsåpes ved kjente metoder til produktet av formel Via hvor R^er hydrogen. Det foretrekkes for å lette alkyleringen at R1Qi Via er alkyl med 1-4 carbonatomer, og at når R^ skal være forskjellig fra hydrogen eller alkyl med 1 - 4 carbonatomer, at forbindelsen av formel VI fremstilles ved forestring av forbindelsen av formel VI hvor R^ er hydrogen.
Forbindelsen av formel VI hvor -CnH2n-COOR1er * a-st ^^n9» kan også fremstilles ved den vei som er vist i skjema D, E, F og G. Under henvisning til skjema G er utgangsreaktanten XXXVIII cyclopentadien. Denne overføres, på kjent vis, til monoepoxydet XII som med Grignard-reagens XXXVI og XXXIII undergår ringåpning under dannelse av XXXV, hhv. XXXII. R-, R0 og R0er beskyttende grupper som senere fjernes, fortrinnsvis ved mild syrebehandling. Omsetning med diazoeddiksyreestere forandrer XXXIV og XXXI til XXVI, hhv. XXX. Disse reaksjoner gir exo- og endo-isomerer som beskrevet ovenfor for overføring av XVII til XVI, og endo-isomeren kan isomeriseres til exo-isomeren, også som beskrevet ovenfor. Metoder og reaksjonsbetingelser for de gjenværende overføringer i skjema D, E, F og G er også beskrevet ovenfor for de tilsvarende overføringer i skjema A, B og C. Oxydasjon av XIX til VIb og XXItil VIb utføres fortrinnsvis med Jones-reagenset, skjønt et hvilket som helst oxydasjonsmiddel som ikke forandrer resten av molekylet, særlig gruppen -CR^=CR2R2»kan anvendes* Hvis oxydasjonsmidlet er tilstrekkelig surt, kan beskyttende grupper R^, Rg og Rg fjernes i samme prosess,
hvilket gjør det mulig å gå direkte fra XX eller XXII til VIb.
I skjema B, reduseres ketonet VI til hydroxyforbindeisen X som så anvendes som en reaktant for å danne sluttforbindeisen V av PGF-typen. Denne reduksjon av VI til X utføres fortrinnsvis med natrium-borhydrid, skjønt et hvilket som helst reduksjonsmiddel som overfører en ketonisk carbonylgruppe til en hydroxygruppe uten å forandre estergruppen -COOI^ eller gruppen -CR^CRgRg, kan anvendes. To isomere hydroxyforbindelser kan fremstilles ved denne VI til X reduksjon, a og p. Disse isomerer kan skilles ved kromatografiske metoder som tidligere kjent og illustrert nedenfor.
Som vist i skjema B, er sluttrinnene ved fremstilling av PGF-^-typen av forbindelser av formel V vist som X til XI til V, idet epoxydet XI fremstilles fra X.
Epoxyderingsreaksjonene VI til X til XI utføres ved å blande olefiner VI eller X med en peroxyforbindelse som er hydrogenperoxyd eller en organisk percarboxylsyre. En hvilken som helst av isomerene eller blandinger derav representert av formlene VI eller X, kan anvendes som reaktanter. En organisk percarboxylsyre foretrekkes for disse overføringer. Eksempler på nyttige organiske percarboxylsyrer til dette formål er permaursyre, pereddiksyre, perlaurinsyre, per-camfersyre, perbenzoesyre, m-klorperbenzoesyre og lignende. Perlaurinsyre er særlig foretrukket.
Peroxydasjonen utføres fortrinnsvis ved å blande et olefin av formel VI eller X med ca. 1 ekvivalent av persyren eller hydrogenperoxyd, fortrinnsvis i et fortynningsmiddel, f.eks. kloroform. Reaksjonen forløper vanligvis hurtig, og oxydet av formel XI isoleres ved konvensjonelle metoder, f.eks. fordampning av reaksjonsfortynn-ingsmidlet og fjernelse av syren svarende til persyren hvis en slik anvendes. Det er vanligvis unødvendig å rense oxydet før det anvendes i neste trinn. Denne epoxydasjon kan utføres enten på esteren eller den frie syre av olefinreaktanten.
Stereokjemien av sluttproduktene av formel V vil avhenge delvis av stereokjemien av reaktantene av formel VI, X og XI. Det vil sees at i hver overføring til et sluttprodukt åpnes en cyclopropanring. Uansett stereokjemien av reaktanten >il hydroxygruppen i den umettede sidekjede ha begge av de mulige kona kurasjoner, og derfor vil enhver overføring gi minst to isomerer i den henseende.
Under henvisning igjen til den umettede hydroxy-sddekjede i V, vil CsC ailtid være trans: uavhengig av cis-trans-isomerismen av VI Veller-'X* eller av.-ispmerismen av epoxydene XI fremstilt av disse reaktanter., Denné umettede hydroxy-sidekjede er ogsa alltid vist bundet til cyclopentanringen i (3-konf iguras jon.
Hydroxygruppen ved siden av den umettede hydroxy-sidekjede i
V vil være fremherskende, og av og til bare a, skjønt en liten mengde av p-forbindelse fåes i noen tilfelle.
Konfigurasjonen av gruppen -C^H^-COOI^ i V, dvs. a eller |3, vil avhenge av konfigurasjonen av den samme gruppe i reaktantene VI, X og XI, da denne konfigurasjon vanligvis ikke forandres under over-føringen til V. Konfigurasjonen av hydroxygruppen bundet til cyclopentanringen i X og XI forandres heller ikke under overføringen av disse til V.
Overføringen av epoxyd XI til V ifølge foreliggende oppfinnelse utføres ved å behandle epoxydet med en organisk syre med pK under 4.
Overføringen av reaktanter VI og X til V, forener betingelsene for X til XI med betingelsene for XI til V. Med andre ord blandes peroxydforbindeisen med syrereagenset.
Av organiske syrer med pK under 4 kan nevnes maursyre, klor-eddiksyre, trikloreddiksyre, fluoreddiksyre, trifluoreddiksyre, oxalsyre, maleinsyre og lignende. Særlig foretrukket er maursyre fordi den er en væske som også bekvemt kan tjene som oppløsnings-eller fortynningsmiddel ved reaksjonen. Reaktantene er lett oppløse-lige i maursyre, og den gir således flytende, homogene reaksjons-blandinger, som er lette å omrøre, oppvarme, avkjøle og helle, og behandle ellers. Utbyttet av det ønskede produkt er også vanligvis høyere enn når andre syrer anvendes.
Anvendelsen av et alkalimetallsalt av den organiske syre foretrekkes fordi kombinasjonen av syre og salt vanligvis fører til høyere utbytter av det ønskede produkt enn når syre anvendes alene. Grunnen til disse høyere utbytter er ikke helt klar, men.de kan skyldes en puffervirkning av alkalimetallsaltet på den sterkt sure organiske syre.
Produktet fra syrebehandlingen er ofte en ester istedenfor den . ønskede hydroxyforbindelse av formel V. Disse estere overføres vanligvis lett til hydroxyforbindeisen ved alkalisk hydrolyse under milde betingelser, fortrinnsvis ved behandling med et alkalimetall-bicarbonat eller -carbonat under ca. 25°C, fortrinnsvis under ca. io°c.
Særlig når 1^i reaktanten av formel VI, X eller XI er hydrogen, foretrekkes det å tilsette til reaksjonsblandingen et alkalimetall- eller jordalkalimetallsalt av en slik syre, fortrinnsvis av den samme syre. Minst én ekvivalent av saltet pr. ekvivalent organisk reagens bør.anvendes, fortrinnsvis 2-20 ekvivalenter eller enda mere. Særlig foretrukket for alle disse sluttoverføringer er en blanding av maursyre og et alkalimetallformiat, f.eks. natrium-f ormiat.
Eksempler på de,foretrukne reaksjonsbetingelser er angitt
nedenf or.
Som nevnt ovenfor, fåes blandinger av stereoisomere produkter av formel V. Disse kan skilles i de individuelle isomerer ved kjente metoder, fortrinnsvis ved preparativ tynnskiktskromatografi.
Racemiske produkter av formel V fåes selvsagt fra racemiske mellomprodukter. Hvis optisk aktive produkter av formel V ønskes, kan de frie syreformer av disse skilles ved kjente metoder. I denne henseende er det imidlertid fordelaktig å skille et mellomprodukt, fortrinnsvis reaktanten av formel VI eller formel X, da disse er kjemisk og termisk mere stabile enn sluttproduktene.
Oppfinnelsen vil forståes bedre av følgende eksempler:
Infrarøde spektra ble bestemt på ufortynnede væskeprøver, og
er betegnet som i cm 1. Kjernemagnetisk resonansspektra er basert på tetramethylsilan som innvendig standard. Deuterokloroform ble anvendt som oppløsningsmiddel, og spektrene er angitt som
(kjemiske "shifts") i deler pr. million (dpm).
Fremstilling av utgangsmaterialer
Eksempel 1
Tetrahydropyranylether av 3- cyclopentenol ( XVII)
En blanding av 3,29 g 3-cyclopentenol (XVIII) og 3,39 g dihydropyran ble avkjølt til 0°C, og to dråper fosforoxyklorid ble tilsatt. Blandingen ble omrørt i en time ved 0°C<g>g i L\ timer yed værelsetemperatur (ca. 25°C) . Blandingen ble så fortynnet med'':;, diethylether, og vasket først med 10%-ig vandig 'Rajliumhydroxy4:/og"' derpå nied vann. Diethylétheroppløsningen ble tørret over magnesiumsulfat og inndampet. Kromatograf i f ra hexan på aluminiumoxyd av aktivitet I ga tetrahydropyranyletheren av 3-cyclopentenol (XVII) i 90%-ig utbytte som en væske med kokepunkt 110°C ved 20 mm;
N^1'5 = 1,4709; 3070; 1625, ii4o og 1070 cm"<1>; Å 5,42, 2,24, 1,37, 3,52, 4,45 (bred) dpm.
Analyse:Beregn, forC10Hl602: C 71,32; H 9,59-
Funnet: C 71,59; H 9,27-
Eksempel 2
Ethyl-3-[(tetrahydropyran-2-yl)-oxy]-bicyclo-[3.1.0]-hexan-6-carboxylat ( XVI)
En blanding av 0,Ol M av tetrahydropyranyletheren av 3-cyclopentenol (XVII) og 1 g kobberpulver ble omrørt kraftig og holdt ved 100°C mens 0,07 M (89) ethyldiazoacetat ble tilsatt i løpet av 8 timer. Reaksjonsblandingen ble så ekstrahert med hexan og kromatograf ert over aluminiumoxyd (aktivitet I). Eluering, først med hexan og derpå med benzen, og inndampning av eluatene, ga ethyl-3-[(tetrahydropyran-2-yl)-oxy]-bicyclo-[3.1.o]-hexan-6-carboxylat (XVI) i 55% utbytte som en væske med kokepunkt 133°C ved 1,1 mm; A maks. 195 nm (pentan); 9 3100, 3075, 3047, 1725, 1272, 1140 og 1020<O>cm<_1>;
i 3,92 (kvartett), 1,07 (triplett) dpm.
Analyse:Beregn, for c1/tH22°4<:>C 66,11; H 8,72.
Funnet: C 66,60; H 8,59•
Gass-væske-kromatografisk analyse av ethyl-3-[(tetrahydropyran-2-yl)-oxy]-bicyclo-[3.1.o]-hexan-6-carboxylat (XVI) erholdt som ovenfor, viste at produktet var en blanding av exo- og endo-isomerer i et 4:1 forhold. En oppløsning av 2,89av ovenstående blanding av isomerer og 150 mg natriummethoxyd i 50ml raethanol ble oppvarmet under tilbakeløp i 4 timer. Blandingen ble så inndampet, residuet ekstrahert med diethylether og diethyletherekstraktet inndampet, hvorved man fikk exo-isomeren av methyl-[(tetrahydropyran-2-yl)-oxy]-bicyclo-[3.1.0]-hexan-6-carboxylat som éh olje med kokepunkt 130 - 133°C ved 1,1 mm; homogen med hensyn på exo-isomeren ved gass-vaeske-kromatografisk analyse og ved tynnskiktskromatografisk analyse (kiselsyre, utviklet med benzen-ether 5:1).
Behandling av tetrahydropyranyletheren av 3-cyclopentenol med andre diazoeddiksyreestere, f.eks. propyl- eller butyl-diazoacetat, ga den tilsvarende ester av forbindelsen (XVI), f.eks. propyl- eller butyl-3-[(tetrahydropyran-2-yl)-oxy]-bicyclo-[3•!.0]-hexan-6-carboxylat...
Eksempel 3
Methyl-3-[(tetrahydropyran-2-yl)-oxy]-bicyclo-[ 3.1.o]-hexan-6-carboxylat ( XVI)
En blanding av 26,5 g av tetrahydropyranyletheren av 3-cyclopentenol og 3 g kobberpulver ble oppvarmet til 95 - 100°C badtemperatur under kraftig omrøring. 97 g ethyldiazoacetat ble så tilsatt langsomt i løpet av 4 timer ved en badtemperåtur, på 90 - 105°C slik at reaksjonsblandingen forble dekket med skum på grunn av utvikling av nitrogen. Den dannede reaksjonsblanding ble avkjølt til 25°C, og 140 ml diethylether ble tilsatt. Filtrering gjennom "Celite" og fordampning av diethyletheren ga 84,79av en rød olje. Denne olje ble kromatografert på 2000 g silicagel. Efter eluering av uomsatt utgangsmateriale (XX) med diklormethan, ga eluering med en blanding av isomere hexaner og ethylacetat (90:10), og inndampning av eluatet, 23 g av en farveløs olje som viste to topper, syn-og anti-isomerene åv exo-formen av ethyl-3-[(tetrahydropyran-2-yl)-oxy]-bicyclo-[3•1-0]-hexan-6-carboxylat, ved dampfasekromatografi på en 1,8 m silicongummikolonne ved 200°C, retensjonstider 11 og 13 minutter.
En oppløsning av lOO g av ovenstående olje ble blandet med 21,4 g 25%-ig methanolisk natriummethoxyd. Blandingen ble kokt under tilbakeløp i 4 timer, og derpå ble methanolen fordampet. Residuet ble fortynnet med diklormethan, og den dannede oppløsning ble vasket med vann, tørret med vannfritt natriumsulfat og inndampet under nedsatt trykk, hvorved man.fikk 80 g methyl-3-[(tetrahydropyran-2-yl)-oxy]-bicyclo-[3•1.0]-hexan-6-carboxylat.
Analyse: Beregn, for C13H2Q0^: C '64,98; H 8,39-
Funnet: C 64,68; H 8,42.
Eksempel 4
3-[ (tetrahydropyran-2-yl)-oxy]-bicyclo-[3.1.0]-hexan-6-carbinol (XIII, R^=H, exo-isomer)
En oppløsning av methyl-3-[(tetrahydropyran-2-yl)-oxy]-bicyclo-(3-i.O]-hexan-6-carboxylat (XVI, exo-isomer, fra eksempel 2) i diethylether ble behandlet med overskudd av lithiumaluminiumhydrid i diethylether., Kvantitativ reduksjon inntrådte. Overskudd av lithiumaluminiumhydrid ble spaltet ved tilsetning av vann, og diethyletheroppløsningen ble konsentrert, hvorved man fikk exo-3-[ (tetrahydropyran-2-yl)-oxy]-bicyclo-[3-l-0]-hexån-6-carbinol som en viskøs olje med kokepunkt i30 - 135°C ved 0,05 mm; >)3400, ll40 og 1020 cm-1; 0,76 dpm. Tynnskiktskromatografisk analyse (kiselsyre, utviklet med benzen-ether 5:1) viste to flekker (syn- og anti-isomerer).
Eksempel 5
3-[ (tetrahydropyran-2-yl) -oxy ] -bicyclo-[ 3 • 1 .o]-hexan-6-carbinol
(XIII, R^=H,'exo-isomer)
En oppløsning av methyl-3-[(tetrahydropyran-2-yl)-oxy]-bicyclo-[3•1-0]-hexan-6-carboxylat (XVI, exo-isomer fra eksempel 3) ble tilsatt dråpevis under omrøring til en blanding av 89lithiumaluminiumhydrid og 640 ml diethylether. Den dannede blanding ble omrørt i en time. Overskudd av lithiumaluminiumhydrid ble så ødelagt med vann. Diethyletherskiktet ble fraskilt, vasket med vann og tørret med vannfritt natriumsulfat. Fordampning av diethyletheren under nedsatt trykk ga 32 g av en farveløs olje som ble kromatografert på 3 kg silicagel. Eluering med en blanding av isomere hexaner og ethylacetat (70:30) ga 15,5 g av exo-syn-3-[ (tetrahydiro-pyran-2-yl)-oxy]-bicyclo-[3.1.0]-hexan-6-carbinol. Videre eluering med samme elueringsmiddel ga 13,6 g av exo-anti-3-[(tetrahydropyran-2- yl)-oxy]-bicyclo-[3.1.o]-hexan-6-carbinol i form av en farveløs olje. Disse carbinoler ga retensjonstider ved dampfasekromatografi (1,8 m 10% silicongummikolonne ved l6o°C) på 25 minutter for syn-isomeren og 31 minutter for anti-isomeren.
Analyse:Beregn, for C^H^O^: C<6>7,89; H 9,50.
Funnet for syn-isomeren: C 68,21; H 9,59-
Funnet for anti-isomeren: C 67,58; H 9,6l.
Eksempel 6
3- [(tetrahydropyran-2-yl)-oxy]-bicyclo-[3.1.o]-hexan-6-carboxaldehyd
(XIV, R^=H, exo-isomer)
En oppløsning av 252 mg 3~[(tetrahydropyran-2-yl)-oxy]-bicyclo-[3.1.o]-hexan-6-carbinol (XIII, exo-isomer fra eksempel 4) i IO ml aceton ble avkjølt til -10°C, og 0,5 ml av Jones-reagens [Bowden et al., J. Chem. Soc. 39 (1946)], fortynnet med 0,5 ml aceton, ble tilsatt dråpevis under kraftig omrøring i løpet av 3 minutter. Blandingen ble omrørt i ytterligere 5 minutter. Overskuddet av reagens ble ødelagt ved tilsetning av noen få dråper isopropylalkohol. Reaksjonsblandingen ble så fortynnet med 50 ml vann og ekstrahert med diethylether. Inndampning av diethyletherekstraktet ga 80% utbytte av exo-3-[(tetrahydropyran-2-yl)-oxy]-bicyclo-[3.1-O]-hexan-6-carboxaldehyd i form av en olje; S>3097, 3030, 2730, 1700, ll40 og 1020 cm"<1>; i 9,2, 3,5, 4,15, 4,5 dpm.
Det således erholdte 3-[(tetrahydropyran-2-yl)-oxy]-bicyclo-[3.1.0]-hexan-6-carboxaldehyd ble identifisert som et dinitrofenyl-hydrazon med smeltepunkt 202°C.
Eksempel 7
3-[(tetrahydropyran-2-yl)-oxy]-bicyclo-[3•1.o]-hexan-6-carboxaldehyd (XIV, R^=H, exo-syn-isomer)
En oppløsning av 12 g exo-syn-3-[(tetrahydropyran-2-yl)-oxy]-bicyclo-[3•1.o]-hexan-6-carbinol (fra eksempel 5) i 4oo ml aceton ble avkjølt til -10°C. Jones-reagens (24 ml av en oppløsning inneholdende 10,3 g°98,7 ml konsentrert svovelsyre i 30ml vann) ble tilsatt dråpevis under omrøring i løpet av 10 minutter. Reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere 15 minutter ved -lO°C,'og derpå ble overskudd av jones-reagens i blandingen ødelagt ved tilsetning av 14 ml isopropylalkohol. Reaksjonsblandingen ble så fortynnet med vann og ekstrahert fire ganger med diethylether. De forenede ekstrakter ble vasket med vandig natriumbicarbonatoppløsning og derpå med vann. Efter tørring med vannfritt natriumsulfat ble diethyletheren fordampet under nedsatt trykk, hvilket ga IO g exo-syn-3-[(tetrahydropyran-2-yl)-oxo]-bicyclo-[3-1.o]-hexan-6-carboxaldehyd i form av en farveløs olje. Retensjonstiden ved dampfasekromatografi (1,8 m 10% silicon-gummikolonne ved l6o°C) var 23 minutter.
Eksempel 8
3-[(tet rahy dropyran-2-yl)-oxy]-bicyclo-[3•1.0]-hexan-6-carboxaldehyd
(XIV, Ri=H, exo-anti-isomer)
Fremgangsmåten i eksempel 7 ble fulgt, men exo-anti-carbinolen fra eksempel 5 ble anvendt istedenfor exo-syn-carbinolen. Det dannede exo-anti-carboxaldehyd ga en 29,5 minutters retensjon ved dampfasekromatografi.
Eksempel 9
3-[(tetrahydropyrah-2-yl)-oxy]-bicyclo-[3.1.o]-hexan-6-carboxyl-svre ( XV )
En blanding av 5 g methyl-3-[(tetrahydropyran-2-yl)-oxy]-bicyclo-[3.1.o]-hexan-6-carboxylat (XVI, syn og anti, fra eksem-
pel 3), 45 ml ethanol og 10 ml av en 20%-ig vandig oppløsning av natriumhydroxyd ble kokt under tilbakeløp i 20 minutter. Avkjøling, fordampning av-ethanolen under nedsatt trykk og tilsetning av 100 ml vann ga en oppløsning som ble syret med fortynnet saltsyre og ekstrahert med diethylether. Diethyletherekstraktet ble tørret med vannfritt natriumsulfat og inndampet, hvilket ga en blanding av exo-syn- og ant i-3~[(tet rahydropyran-2-yl)-oxy]-bicyclo-[3.1.o]-hexan-6-carboxylsyre.
Eksempel 10
3-[ (tet rahydropyran-2-yl)-oxy]-6-acetylbicyclo-[3.1.o]-hexan
(Xiv, R4=ch3)
En blanding av 493-[(tetrahydropyran-2-yl)-oxy]-bicyclo-[3•1.o]-hexan-6-carboxylsyre (XV, fra eksempel 9) og 25 ml thionylklorid ble kokt under tilbakeløp i 15 minutter. Overskuddet av thionylklorid ble så fjernet under nedsatt trykk. Det dannede syre-klorid ble oppløst i 50 ml benzen, og denne oppløsning ble tilsatt til en ekvivalent mengde dimethylkadmium i benzen (J. Am. Chem. Soc. 71, 2136 (1949))- Denne blanding ble kokt under tilbakeløp i en time. Overskudd av kold, fortynnet saltsyre ble så tilsatt, og blandingen ble ekstrahert med diethylether. Diethyletherskiktet ble fraskilt, tørret og inndampet, hvilket ga en blanding av exo-syn-og ant i-3-[(tetrahydropyran-2-yl)-oxy]-6-acetylbicyclo-[3.1.0]-hexan.
Ved å følge fremgangsmåten i eksempel IO ble de tilsvarende propionyl-, butyryl- og isobutyryl-forbindelser erholdt ved å anvende diethylkadmium, dipropylkadmium og diisopropylkadmium istedenfor dimethylkadmium. •
Eksempel 11
3-[( tetrahydropyran- 2- yl)- oxy]- bicyclo-[ 3. 1. p]- hexan- 6- methylcarbinol
En oppløsning av 0,55 mg natriumborohydrid i 20 ml vann ble tilsatt til en oppløsning av 5,0g 3-[(tetrahydropyran-2-yl)-oxy]-6-acetylbicyclo-[3.1.o]-hexan i 60 ml dimethylformamid med en slik hastighet at temperaturen ikke steg over 20°C. Den dannede blanding ble omrørt ved 20°C i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble så avkjølt, syret med 10%-ig vandig eddiksyre og helt i 1500 ml.vann. Den dannede vandige blanding ble ekstrahert med diethylether. Diethyl-etherekstrakt ene ble tørret over vannfritt natriumsulfat og derpå inndampet, hvilket ga 3-[(tetrahydropyran-2-yl)-oxy]-bicyclo-[3.1.0]-hexan-6-methylcarbinol. Dette var en blanding av syn- og anti-isomerer, og ble anvendt i neste trinn uten rensning.
Ved å følge fremgangsmåten i eksempel 11, ble den-tilsvarende ethylcarbinol, propylcarbinol og isopropylcarbinol fremstilt ved natriumborohydridreduksjon av propionylen, butyryl og isobutyryl-forbindelsene.
Eksempel 12
6-(1-neptenyl)-3-[(tetrahydropyran-2-yl)-oxy]-bicyclo-[3•1-0]-hexan
(XII, R2=pentyl, R^og Ri=H)
Til 21,4 g hexyltrifenylfosfoniumbromid [cupas, Watts og Schleyer, Tetrahedron Letters, 25o3 (1964)] i 300 ml tørr diethylether ved værelsetemperatur (ca. 25°C) i en nitrogenatmosfære ble tilsatt 19,5 ml av en 22, 22 vekt%-ig oppløsning av butyllithium i hexan under omrøring. Efter 10 minutter ble 7 g exo-3~[(tetrahydro-py r an-2-yl) -oxy ] -bicyclo-[ 3 .l..o] -hexan-6-carboxaldehyd (fra eksempel 6) i 20 ml tørr diethylether tilsatt, hvilket bevirket øye-blikkelig utfelning. Det meste av diethyletheren ble fordampet, og 250 ml tørr tetrahydrofuran ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 60 - 65°C og omrørt i 3 timer. Derpå ble oppløs-ningsmidlet fordampet, og residuet ble ekstrahert flere ganger med diethylether. Diethyletherekstraktene ble forenet og vasket to ganger med vann, tørret over magnesiumsulfat og inndampet til et residuum. Dette residuum ble kromatografert på aluminiumoxyd (aktivitet II - III) og eluert med hexan-benzen 3:1, hvilket ga
9,5 g exo-6-(l-heptenyl)-3-[(tetrahydropyran-2-yl)-oxy]-bicyclo-[3.1.0]-hexan; 9 3100, 3075, 3045, l650, 1140, 1020, 850 og 735 cm"<1.>4 isomerer var tilstede, cis-syn, cis-anti, trans-syn og trans-anti, som kan skilles ved kromatografi på silicagel.
Ved å følge fremgangsmåten i eksempel 12, men ved istedenfor hexyltrifenylfosfoniumbromid å anvende 2-heptyltrifenylfosfonium-bromid, methyltrifenylfosfoniumbromid og propyltrifenylfosfonium-bromid, fåes hhv. 6-(2-methyl-l-heptenyl)-3-[(tetrahydropyran-2-yl)- oxy]-bicyclo-[3.1.0]-hexan, 6-vinyl-3-[(tetrahydropyran-2-yl)-oxy]-bicyclo-[3.1.0]-hexan, og 6-(1-butenyl)-3-[(tetrahydropyran-2-yl)-oxy]-bicyclo-[3•1-0]-hexan. Ved også å følge fremgangsmåten i eksempel 12, men ved istedenfor carboxaldehydet fra eksempel 6, å anvende 3-[(tet rahydropyran-2-yl)-oxy]-6-acetylbicyclo-[3•1-0]-hexan fra eksempel 10 og de tilsvarende 6-propionyl-, butyryl- og 6-isobutyryl-forbindelser, fåes hhv. 6-(1-methyl-l-heptenyl)-3~[(tetrahydropyran-2-yl)-oxy]-bicyclo-[3•1-0]-hexan og de tilsvarende 1-ethyl-1-heptenyl-, 1-propyl-1-heptenyl- og 1-isopropyl-1-heptenyl-forbindelser.
Eksempel 13
6-(l'heptenyl)-bicyclo-[3.1-O]-hexan-3-ol (IX, R2=pentyl, R^ og R^=H)
En oppløsning av 8,5 g 6-(1-heptenyl)-3-[(tetrahydropyran-2-yl)-oxy]-bicyclo-[3.1.o]-hexan (fra eksempel 12) og 700 mg oxalsyre i 350 ml methanol ble omrørt ved værelsetemperatur (ca. 25°C) i 7 dager. Oppløsningen ble så inndampet og residuet ekstrahert med diethylether. Inndampning av etheroppløsningen ga et kvantitativt utbytte av 6-(1-heptenyl)-bicyclo-[3.1.O]-hexan-3-ol; 9 3375, 3050, 3025, 1625, 1070, 1020, 960, 850 og 725 cm"<1>; J\ maks. 197 nm (heptan), £ 5,2, 4,8 dpm. Tynnskiktskromatografisk analyse viste fire flekker (silicagel, utviklet med benzen-ether 5:1).
Ved å følge fremgangsmåten i eksempel 13, overføres de andre tetrahydropyran-2-yl-forbindelser nevnt ovenfor efter eksempel 12, til de tilsvarende hydroxyforbindelser.
Eksempel 14
6-(1-heptenyl)-bicyclo-[3•1.o]-hexan-3-ol (IX,R2=pentyl, R3og R^=H)
45 ml av en 15%-ig oppløsning av butyllithium i hexan ble tilsatt under en nitrogenatmosfære til en omrørt oppløsning av 31 g hexyltrifenylfosfoniumbromid i 400 ml benzen. Den orangefarvede blanding ble omrørt i 15 minutter, hvorefter 9,6 g exo-syn-3-[(tet ra-hydropyran-2-yl)-oxy]-bicyclo-[3.1.0]-hexan-6-carboxaldehyd (fra eksempel 7) oppløst i 70 ml benzen ble tilsatt dråpevis under omrør-ing i løpet av 15 minutter. Den dannede reaksjonsblanding ble oppvarmet og omrørt i 3 timer ved 60 - 70°C.Blandingen ble så avkjølt og filtrert, og filtratet ble vasket med vann, tørret med vannfritt natriumsulfat og inndampet til ca.-loo ml's volum. Dette ble fortynnet med et like stort volum av en isomer hexanblanding og derpå filtrert gjennom silicagel. Fordampning ga 9,49av et oljeaktig produkt som ble kokt under tilbakeløp i 1 time i 300 ml methanol inneholdende 600 mg oxalsyre. Methanolen ble så fjernet under nedsatt trykk, og residuet ble oppløst i diethylether. Diethylether-oppløsningen ble vasket efter hverandre med vandig natriumbicarbonat-oppløsning og vann og ble derpå tørret med vannfritt natriumsulfat. Fordampning av diethylethere ga et residuum som ble kromatografert på silicagel. Eluering med en blanding av isomere hexaner og ethylacetat (95:5) ga 3,396-exo-(cis-1-heptenyl)-bicyclo-[3•1.O]-hexan-3-syn-ol. Videre eluering med samme elueringsmiddel ga 0,796-exo-(trans-1-heptenyl)-bicyclo-[3•1.o]-hexan-3-syn-ol. Dampfasekromatografi (1,8 m 10% silicongummikolonne ved 170°C) ga retensjonstider på 9 minutter for cis-alkoholen og 11 minutter for trans-alkoholen.
Analyse: Beregn, for C-^<H>^<O:>C 80,35; H 11,4l
Funnet for cis-alkohol: C 80,22; H 11,26
Funnet for trans-alkohol: C 79,68; H 11,44
Fremgangsmåten i eksempel 14 ble også utført under anvendelse av exo-anti-3~[(tetrahydropyran-2-y1)-oxy]-bicyclo-[3•1-0]-hexan-3-carboxaldehyd (fra eksempel 8)'Den dannede blanding av alkoholer ble kromatografert på silicagel impregnert med 50%-ig vandig sølv-nitrat ved lOO°C og tørret ved 110°C.Eluering med en blanding av isomere hexaner og ethylacetat (85:15) ga 6-exo-(trans-1-heptenyl)-bicyclo-[3•1.o]-hexan-3-anti-ol. Videre eluering med en blanding av isomere hexaner og ethylacetat (75:25) ga 6-exo-(cis-1-heptenyl)-bicyclo-[3•1.o]-hexan-3-anti-ol.
Analyse: Beregn, for C-^H^O: C 80,35; H 11,4l
Funnet for cis-alkohol: C 80,11; H 11,39
Funnet for trans-alkohol: C 80,70; H 11,65
Eksempel 15
6-(1-heptenyl)-3-[(tetrahydropyran-2-yl)-oxy]-bicyclo-[3.1.o]-
hexan ( XII, R2=pentyl, R., og R^ =H)
En oppløsning av 1,439exo-3-[(tetrahydropyran-2-yl)-oxy]-bicyclo-[3.1.0]-hexan-6-carbinol (XIII, R^=H) og 5,56 g trifenylfosfinhydrobromid i 50 ml tørr tetrahydrofuran ble omrørt ved værelsetemperatur (ca. 25°C i 46 timer, hvorunder et bunnfall dannet seg. Det utfelte fosforan ble fraskilt ved filtrering, vasket to ganger med kold tetrahydrofuran og tørret under nedsatt trykk over KOH- pellets, hvilket ga et 30% utbytte av fosforån som smeltet ved 149 - i5o°c, i.r. 9 = 1075, 1050, 1015, i45o, 1435, 1025 og 1040 cm"<1>.
90 mg 50%-ig natriumhydrid i olje ble vasket.med hexan, tørret i en nitrogenstrøm og tilsatt til 15 ml dimethylsulfoxyd. Disper-sjonen ble holdt under nitrogen ved 70- 75°C i 15 minutter (inntil utvikling av hydrogen stanset). Derpå ble 1 g av det ovenfor erholdte fosforan tilsatt i en porsjon, hvilket ga en svakt rød oppløsning. En oppløsning av 200 mg hexanal i 5 ml dimethylsulfoxyd ble tilsatt
i løpet av 5 minutter, og blandingen ble omrørt i 5 timer ved 70 - 75°C og i 2 dager ved 50°C, derpå ble is og vann tilsatt. Blandingen ble ekstrahert 3 ganger med diethylether, og diethyletherekstraktene ble vasket med vann, tørret over magnesiumsulfat og inndampet, hvilket ga et residuum som ble kromatografert over aluminiumoxyd (aktivitet II - III) og eluert med benzen-hexan 1:3- Inndampning av eluatet ga det samme exo-6-(1-hepteny1)-3-[(tetrahydropyran-2-y1)-oxy]-bicyclo-[3•1-0]-hexan beskrevet i eksempel 12.
Ved å følge fremgangsmåten i eksempel 15, men ved istedenfor 3-[(tetrahydropyran-2-yl)-oxy]-bicyclo-[3.1.0]-hexan-6-carbinol å anvende 3-[(tetrahydropyran-2-yl)-oxy]-bicyclo-[3.1-0]-hexan-6-methylcarbinol fra eksempel 11, fåes det samme 6-(1-methyl-1-heptenyl)-3-[(tet rahydropy ran-2-yl) -oxy ] -bic'yclo-[ 3 • 1 .o] -hexan nevnt ef t er eksempel 12.
Eksempel 16
6-(l-heptenyl)-bicyclo-[3.1.o]-hexan-3-on (VIII, R =pentyl, R og yH)
Oxydasjon av 700mg exo-6-(1-heptenyl)-bicyclo-[3.1.o]-hexan-3-ol (eksempel 13) i aceton med overskudd av Jones-reagens, idet man følger fremgangsmåten i eksempel 6, ga et 85%-ig utbytte av et residuum som ble kromatografert på aluminiumoxyd (aktivitet II - III) og eluert med benzenether 5:1, hvilket ga en blanding av exo-syn- og anti-isomerer av 6-(1-heptenyl)-bicyclo-[3.1.0]-hexan-3-on (Viii), 9 3045, 3oio, 1748, i65o, n6o, n4o,1060, io4o,87o,
840 og 725.cm"1; ^ maks. 214 nm, massespektrum 192<+>, 177<+>, 174<+>, 164<+>, 163<+>, 149<+>, 150<+>, 135+, 122+, 121<+>, 109<+>, 107<+>, 136<+>, 96<+>, 93 ; & 5,17, 5,32 (multipleter), 2,23 dpm.
Analyse:Beregn, for C^H^O: C 81,20; H 10,48, mol.v. 192,29
Funnet: C 81,15; H 10,40, mol.v. 192
(massespektrum)
Ved å følge fremgangsmåten i eksempel 16, oxyderes hver av hydroxyforbindelsene nevnt efter eksempel 13, til de tilsvarende ketoner.
Eksempel 17
6-exo-(l-heptenyl)-bicyclo-[3.1.0]-hexan-3-on (VIII, R2=pentyl,
R 3 og R^ =H)
12 ml av en oppløsning av Jones-reagens (se eksempel 7) ble tilsatt dråpevis under en nitrogenatmosfære i løpet av IO minutter til en oppløsning av 4,896-exo-(cis-1-heptenyl)-bicyclo-[3-1.0]-hexan-3-syn-ol (eksempel 14) i 200 ml aceton. Den dannede blanding ble omrørt i 15 minutter ved -10 C. Derpå ble 15 ml isopropylalkohol tilsatt, og blandingen ble fortynnet med vann og ekstrahert med diklormethan. Ekstraktet ble vasket efter hverandre med vandig natriumbicarbonatoppløsning og vann, tørret og inndampet under nedsatt trykk. Den erholdte olje ble kromatografert på silicagel og eluert med en blanding av isomere hexaner og diklormethan (60:40), hvorved man fikk 3,5 g 6-exo-(cis-1-heptenyl)-bicyclo-[3.1-0]-hexan-3-on.
Analyse: Beregn, for C^H^<O:>C 81,20;H 10,48
Funnet: C 80,96; H 10,43
Ved å følge fremgangsmåten i eksempel 17 ble 6-exo-(cis-1-heptenyl)-bicyclo-[3•1.0]-hexan-3-anti-ol (eksempel 14) oxydert til det samme 6-exo-(cis-l-heptenyl)-bicyclo-[3-1.0]-hexan-3-on.
Ved likeledes å følge fremgangsmåten i eksempel 17 ble 6-exo-(trans-l-heptenyl)-bicyclo-[3.1.0]-hexan-3-syn-ol oxydert til 6-exo-(t rans-1-heptenyl)-bicyclo-[3.1.o]-hexan-3-on.
Analyse: Beregn, for C^H^O: c 81,20;H 10,48
Funnet: C 80,98; H lo , 57
Ved å følge ovenstående fremgangsmåte ble 6-exo-(trans-1-heptenyl)-bicyclo-[3.1.o]-hexan-3-anti-ol oxydert til det samme 6-exo-(trans-1-heptenyl)-bicyclo-[3.1.o]-hexan-3-on.
Eksempel 18
6-exo-(l-heptenyl)-bicyclo-[3.1.o]-hexan-3-on (VIII, R_=pentyl,
R3og a4=H) 2
Ved å gå ut fra 3-cyclopentenol og følge fremgangsmåtene i eksempel 1, 3 (innbefattende isomerisering), 5, 7, 14 og 17, men ved å sløyfe alle adskillelser av stereoisomerer, fikk man en blanding av cis- og trans-6-exo-(1-heptenyl)-bicyclo-[3•1.O]-hexan-3-oner. Denne blanding ble kromatografert på silicagel impregnert med 50%-ig vandig sølvnitrat ved 100°C og tørret ved 110°C. Eluering med en blanding av isomere hexaner og ethylacetat (94:6) ga 6-exo-(trans-1-heptenyl)-bicyclo-[3.1.0]-hexan-3-on. Videre eluering med samme elueringsmiddel, men 92:8, ga 6-exo-(cis-1-hepteny1)-bicyclo-[3•1-0]-hexan-3-on. Ved tynnskiktskromatografi ("Adsorbosil-ADN-2"/25% AgNO-) , hadde cis-ketonet Rf 0,51; trans-ketonet hadde Rf 0,66. Damptrykkskromatografi (1,8 m 10% silicon-gummikolonne, 170 C) ga retensjonstider 6 minutter for cis-ketonet og 7 minutter for trans-ketonet.
Ved å følge de kromatografiske fremgangsmåter angitt i eksempel 17 og 18, ble hvert av ketonene nevnt efter eksempel 16, skilt i de individuelle exo-cis- og exo-trans-isomerer.
Eksempel 19
Morfolino-enamin av 6-exo-(1-heptenyl)-bicyclo-[3•1-0]-hexan-3-on
(VII, R2=pentyl, R3og R^=H)
En blanding av 100 mg 6-exo-(1-heptenyl)-bicyclo-[3.1-O]-hexan-3-on (fra eksempel 16), 2 ml morfolin og noen få krystaller p-toluensulfonsyre i 0,5 ml benzen ble kokt under tilbakeløp under nitrogen i ca. 17 timer, idet vann ble fjernet med en felle. Ved ut-løpet av denne tid ble blandingen avkjølt og vasket med mettet, vandig natriumbicarbonat. Benzenskiktet ble så fraskilt, tørret over natriumsulfat og inndampet, hvilket ga et kvantitativt utbytte av morfolino-enaminet av 6-(1-heptenyl)-bicyclo-[3•1■o]-hexan-3-on; 9 3100, 3075, 3050, 3025, 1625, 1120 og 732 cm"<1>. Dette enamin ble anvendt uten rensning i neste trinn.
Ved å følge fremgangsmåten i eksempel 19, men ved å anvende pyrrolidin og piperidin hver for seg istedenfor morfolin, fikk man de tilsvarende pyrrolidino- og piperidino-enaminer.
Ved å følge fremgangsmåten i eksempel 19, men ved å anvende hver for seg istedenfor 6-(l-heptenyl)-bicyclo-[3.1.o]-hexan-3-on fra eksempel l6, det tilsvarende 6-exo-(cis-1-heptenyl)-bicyclo-[3-1.0]-hexan-3-on og 6-exo-(trans-1-heptenyl)-bicyclo-[3.1.o]-hexan-3-on fra eksempel 17 eller 18, fikk man de tilsvarende morfolino-enaminer.
Eksempel 20
Ethyl- 6- exo-( 1- heptenyl)- 3- oxobicyclo- r 3• 1. 0]- hexan- 2- heptanoat ( Via)
Enaminet erholdt i eksempel 19 ble oppløst i 2 ml tørr benzen, og 130 mg ethyl-7-jodheptanoat i IO ml benzen ble tilsatt ved 25°C
i løpet av 30 minutter. Blandingen ble så oppvarmet under tilbake-løp i 40 timer under nitrogen, avkjølt, blandet med 40 ml vann og omrørt i 2 timer. Skiktene ble skilt, og vannskiktet ble ekstrahert 3 ganger med benzen. Benzenekstraktene ble forenet og vasket med iskold 3%-ig saltsyre og derpå med vann inntil nøytrale. Benzen-oppløsningen ble tørret over magnesiumsulfat og inndampet, hvilket ga 220 mg ethyl-6-exo-(1-heptenyl)-3-oxobicyclo-[3•1.o]-hexan-2-heptanoat; 9 3200, 3050, 3025, 1750, 1680, 1182 og 732 cm . Tynnskiktskromatografi viste en hovedflekk ved 0,62 (silicagel utviklet med kloroform) og en mindre flekk ved R- 0,68-
Eksempel 21
Methyl- 6- exo-( 1- heptenyl)-3-oxobicyclo-[3-1.o]-hexan-2-heptanoat
Til en oppløsning av 110 mg av enaminet erholdt i henhold til eksempel 19, i 30 ml vannfri dimethylsulfoxyd ble tilsatt på en gang 500 mg methyl-7-jodheptanoat.Blandingen ble omrørt under nitrogen i 4 timer ved 65 - 75°C. Efter avkjøling ble 30 ml vann tilsatt, og blandingen ble omrørt i 4 timer ved ca. 25°C. Efter videre fortynn-ing med 300 ml vann ble blandingen ekstrahert med 4 porsjoner diethylether. De forenede etherekstrakter ble vasket med vann, tørret og inndampet under nedsatt trykk, hvilket ga 338 mg av en mørk pasta inneholdende det ønskede methyl-6-exo-(1-heptenyl)-3-oxobicyclo-[3-1.o]-hexan-2-heptanoat pluss noen utgangsmaterialer. Denne pasta ble anvendt uten rensning ved den påfølgende reduksjon i henhold til eksempel 42.
Ved å følge fremgangsmåten i eksempel 20 ble hver av de andre enaminer nevnt efter eksempel 19, omsatt hver for seg med ethyl-7-jodheptanoat, hvilket ga de tilsvarende alkylerte ketoner Via, dvs.<R>10'Cn<H>2ner hexamethylen, og -CR^=CR2Rg er cis-1-heptenyl, trans-1-heptenyl, 1-methyl-1-heptenyl, 1-ethyl-1-heptenyl, 1-propyl-1-heptenyl-l-isopropyl-1-heptenyl, vinyl og 1-butenyl.
Ved likeledes å følge fremgangsmåten i eksempel 20, men ved å anvende hver for seg istedenfor ethyl-7-jodheptanoat, ethyljodacetat, ethyl-4-jodbutyrat, ethyl-4-jodpentanoat og ethyl-9-jodnonanoat, fikk man de tilsvarende alkylerte ketoner Via, dvs. R1Qer ethyl, -CR=CR2R3er 1-heptenyl, og CnH2ner methyleh, tetramethylen, 1-methyltetramethylen og octamethylen.
Eksempel 22
Ethyl-6-exb-(1-heptenyl)-3-oxobicyclo-[3.1.o]-hexan-2-heptanoat
(Via) og 6-exo-(1-hept enyl) -3-oxobicyclo-[ 3 .1 .o]-hexan-2-heptans'yre
(VI, R-^H)
Kalium-t-butoxyd ble fremstilt ved å oppløse 21,72 mg kalium i 5 ml t-butanol og fordampe oppløsningsmidlet under nitrogen. Kalium-t-butoxyd-residuet ble suspendert i 10 ml benzen, og 100 mg 6-exo-(1-heptenyl)-bicyclo-[3.1.0]-hexan-3-on (fra eksempel 16) ble tilsatt hurtig til suspensjonen under omrøring. Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 30 minutter, derpå ble 134 mg ethyl-7-bromheptanoat tilsatt dråpevis (gjennom en sprøyte) i løpet av 30 minutter. Oppvarmriingen ble fortsatt i 6,5 timer. Derpå ble opp-løsningen avkjølt, og isvann ble tilsatt, fulgt av en dråpe konsentrert saltsyre. Det vandige og det organiske skikt ble skilt, og vannskiktet ble ekstrahert først med diethylether og derpå med ethylacetat. De organiske ekstrakter ble forenet, tørret med vannfritt natriumsulfat og inndampet, hvilket ga 190mg ethyl-6-exo-(1-heptenyl) -3-oxobicyclo-[3.1.0]-hexan-2-heptanoat.
Det således erholdte heptanoat ble suspendert i 7 ml 2,5%-ig vandig natriumcarbonatoppløsning og omrørt ved 120°C badtemperatur i 3,5 timer. Derpå ble blandingen avkjølt, fortynnet med lo ml vann
og ekstrahert 3 ganger med diethylether. Vannskiktet ble avkjølt og syret, og ble derpå ekstrahert efter hverandre med kloroform og ethylacetat. De forenede organiske ekstrakter ble tørret over vannfritt natriumsulfat og inndampet til et residuum som ble kromatograf ert på 5 g silicagel og eluert med benzen. Inndampning av eluatene ga. en 6-exo-(1-heptenyl)-3-oxobicyclo-[3.1.o]-hexan-2-heptansyre, 3050, 3025, 1750, 1715, 1625, 1170 og 735 cm<-1>,
)\maks. 213 nm (ethanol).
Eksempel 23
Methyl- 6- exo- ( 1- heptenyl) - 3- oxobicyclo-[ 3 . 1 . p] - hexan- 2- heptanoat ( V Ia)
Til en oppløsning av 4 ekvivalenter kalium-t-butoxyd i 15 ml 1,2-dimethoxyethan ble tilsatt 100 mg 6-exo-(1-heptenyl)-bicyclo-[3-1.0]-hexan-3-on (fra eksempel 16). En oppløsning av 6 ekvivalenter methyl-7-jodheptanoat i 2 ml tørr 1,2-dimethoxyethan ble injisert med en sprøyte (nitrogenatmosfære). Blandingen ble kokt under tilbake-løp og omrørt , idet reaksjonens forløp ble fulgt ved å underkaste prøver av reaksjonsblandingen tynnskiktskromatografi. Den ønskede forbindelse Via begynte å dannes efter 6 timer og nådde et maksimum ved ca. 25 timer, på hvilket tidspunkt reaksjonsblandingen ble av-kjølt, fortynnet med isvann, syret med fortynnet saltsyre og ekstrahert med diethylether. Diethyletherekstraktet ble tørret og inndampet til en olje. Oljen ble kromatografert på 3,5 g aluminiumoxyd (aktivitet II - III). Utgangs-jodesteren ble eluert med hexan-benzen (3:1). Videre eluering med benzen ga det ønskede methyl-6-exo-(1-heptenyl)-3-oxobicyclo-[3•1.o]-hexan-2-heptanoat pluss noe av ketonreaktanten. Denne blanding ble anvendt uten ytterligere separasjon for påfølgende reduksjon i henhold til eksempel 42.
Eksempel 24
Methyl-6-exo-(trans-1-heptenyl)-3-oxobicyclo-[3-1.o]-hexan-2-heptanoat ( Via)
En blanding av 5,00 g 6-exo-(trans-1-heptenyl)-bicyclo-[3.1.o]-hexan-3-on (fra eksempel 17), 21,0g methyljodheptanoat og 500 ml tetrahydrofuran ble omrørt og avkjølt ved +5°C under en nitrogenatmosfære. En oppløsning av 3,80 g kalium-t-butoxyd i 1 liter tetrahydrofuran ble tilsatt under omrøring ved +5°C i løpet av 6o minutter. Efter at tilsetningen var avsluttet og reaksjonsblandingen begynte å bli brun og avsette et hvitt bunnfall av kaliumjodid, ble 50 ml 5%-ig saltsyre tilsatt.Blandingen ble så konsentrert ved nedsatt trykk (4o°C bad) til 350 ml, fortynnet med 200ml vann og ekstrahert med 3 x 200 ml ethylacetat. De forenede ekstrakter ble vasket først med 150 ml 5%-ig vandig natriumthiosulfat og derpå med vandig natriumkloridoppløsning, og ble så tørret med vannfritt magnesiumsulfat. Inndampning under nedsatt trykk ga en olje fra hvilken uomsatt jodester og uomsatt keton ble avdrevet ved 4o - 70 mikron trykk. Den gjenværende olje ble kromatografert med 1 kg silicagel. Efter eluering med 5 liter<1>isomere hexaner,
5 liter av en blanding av isomere hexaner og ethylacetat (97,5:2,5), og 5 liter av en blanding av isomere hexaner og ethylacetat (95:5), ga videre eluering med 3 liter av det tredje elueringsmiddel ved inndampning 1,23 g. av den a-isomere av methyl-6-exo-(trans-l-heptenyl-3-qxo-bicyclo-[3.1.O]-hexan-2-heptanoat. Efter eluering med nok en liter av det tredje elueringsmiddel, ga videre eluering med meren av methyl-6-exo-(trans-1-heptenyl)-3-oxobicyclo-[3.1.o]-hexan-2-heptanoat.
Ved å følge fremgangsmåten i eksempel 24, men ved å anvende 8,CO g 6-exo-(cis-l-heptenyl)-bicyclo-[3.1.o]-hexan-3-on (fra eksempel 17) istedenfor trans-ketonet, og tilsvarende større mengder av fortynningsmidler og andre reaktanter, fikk man 15,1% utbytte av a-isomeren av methyl-6-exo-(cis-1-heptenyl)-3-oxobicyclo-[3.1.o]-hexan-2-heptanoat og 17, 7% utbytte av (3-isomeren av methyl-6-exo-(cis-1-heptenyl)-3-oxobicyclo-[3•1.o]-hexan-2-heptanoat.
Eksempel 25
2- tetrahydropyranether av 7- bromheptanol ( XXXVI)
En blanding av 8OO mg 7-bromheptanol, 1,5 ekvivalenter dihydropyran og noen få dråper av fosforoxyklorid ble holdt i 4 timer ved 25°C. Fortynnet vandig kaliumhydroxyd ble så tilsatt under rysting, og blandingen ble ekstrahert med diethylether. Efter vaskning med vann og tørring ble diethyletherekstraktet inndampet til en olje som ble destillert ved nedsatt trykk, hvilket ga 2-tetrahydropyranyletheren av 7-bromheptanol med kokepunkt 113°C ved 5 mm.
Eksempel 26
Cyclisk acetal av 7- bromheptanal ( XXXIII)
En oppløsning av 2 g 7-bromheptanal, 149ethylenglycol, 25 ml benzen og noen få milligram p-toluensulfonsyre ble kokt under til-bakeløp i 3 timer, idet det dannede vann ble fjernet ved en felle.Reaksjonsblandingen ble vasket med vann.Benzenet ble så fjernet ved destillasjon ved nedsatt trykk, og residuet ble destillert ved0,5 mm, hvilket ga det cycliske acetal av 7-bromheptanal.
Eksempel 27
Forbindelse XXXV ( CnH2n=hexamethylen, R^ =2- tetrahydropyran)
1,13 g av Grignard-reagenset av 2-tetrahydropyranyletheren av 7-bromheptanol ble fremstilt i 5 ml tetrahydrofuran med 90 mg magnesiumpulver og en liten jodkrystall. En oppløsning av 1,42 ml av monoepoxydet av cyclopentadien (J. Am. Chem.Soc. 82, 4328 (196o)) i 9 ml tetrahydrofuran ble tilsatt i løpet av 30minutter i en nitrogenatmosfære under omrøring til Grignard-oppløsningen. Omrøring ble fortsatt i 2 timer, og reaksjonsblandingen ble så helt på knust is inneholdende ammoniumklorid. Efter at isen hadde smeltet, ble
blandingen ekstrahert med diethylether, og ekstraktet ble tørret og inndampet, hvilket ga 1 g av et residuum. Dette residuum ble kromatografert på 25 g aluminiumoxyd (aktivitet II - III). Eluering med en blanding av hexan og benzen fjernet utgangsmaterialet. Videre eluering med benzen ga ved inndampning 340 mg av en blanding av alkoholer. Denne blanding ble videre skilt ved preparativ tynnskiktskromatografi på silicagel med benzen-diethylether (60:40). Forbindelse XXXV (Rg=2-tetrahydropyranyl, CnH2n=hexamethylen) ble erholdt (300 mg) med Rf 0,72. I.R. 3400, 3050, 1120, 1040 cm"<1.>Den tilsvarende (3-alkohol ble også erholdt (25 mg, R^. 0,68).
Eksempel 28
Forbindelse XXXII (CnH2n=hexamethylen, R^=ethylen)
Ved å følge fremgangsmåten i eksempel 27 ble Grignard-reagenset av det cycliske acetal av 2-bromheptanal omsatt med monoepoxydet av cyclopentadien. To alkoholer ble erholdt og skilt som i eksempel 27. Hovedalkoholen var forbindelse XXXV (CnH2n=hexamethylen, Rg=ethylen).
Eksempel 29
Forbindels e XXXIV ( CnH2n=hexamethylen, R^og Rg=2- tetrahydropyranyl)
En blanding av 300 mg av forbindelse XXV fra eksempel 27 og l6o mg dihydropyran ble avkjølt til 0°C. En dråpe fosforoxyklorid ble tilsatt, og blandingen ble omrørt i 3 timer ved o - 10°C. Fortynnet kaliumhydroxyd ble tilsatt, og blandingen ble ekstrahert med diethylether. Ekstraktet ble vasket, tørret og inndampet til et residuum som ble kromatografert på 7 g aluminiumoxyd (aktivitet II - III). Eluering med hexan ga 320 mg av forbindelse XXXIV v ( C n Hi~ sn= hexamethylen, Ry og Rg=2-tetrahydropyranyl) . I.R. 3o50, H40, 1130, 1035 cm"<1.>
Eksempel 30
Forbindelse XXXI (C H., =hexamethylen, R,=2-tetrahydropyranyl,
R =ethylen) n ^n
—L. '
Ved å følge fremgangsmåten i eksempel 29 ble forbindelse XXXII fra eksempel 28 omsatt med dihydropyran til den tilsvarende 2-tetrahydropyranylether.
Eksempel 31
Forbindelse XXIV (C H_ =hexamethylen, R_ og RQ=2-tetrahydropyran,
„ , j % v n 2n / o
R^=hydrogen)
320 mg av forbindelse XXXIV fra eksempel 29 ble oppvarmet ved 100 - 110°C i nærvær av 1 mg kobberpulver mens 0,6 ml efhyldiazo-acetat ble tilsatt med omtrent en dråpe hvert 30. minutt i løpet av 6 timer. Blandingen ble avkjølt, fortynnet med hexan-diethylether (1:1) og filtrert. Fordampning av oppløsningsmidlene ga et residuum (forbindelse XXVI) som ble oppløst i vannfri diethylether og tilsatt under omrøring til 250 mg lithiumaluminiumhydrid i 25 ml diethylether. Residuet ble efter isolering som i eksempel 5, kromatografert på 7 g aluminiumoxd (aktivitet II - III). Efter eluering med hexan.ga videre eluering med benzen-diethylether (1:1) ved inndampning forbindelse XXIV, exo- og endo-blanding (cnH2n=nexa"methylen, R^ og Rg=2-tetrahydropyranyl, R^=hydrogen). I.R. 3480, 3060, 3025, 1140, 1120, 1040, 1030, 1020 cm"1.
I et annet forsøk ble mellomproduktforbindeisenXXVIbehandlet med natriummethoxyd som i eksempel 2. påfølgende omsetning med lithiumaluminiumhydrid ga bare exo-isomeren av forbindelse XXIV.
Eksempel 32
Forbindelse XXVIII (C H„ =hexamethylen, R =2-tetrahydropyranyl, Rg=ethylen, R^=H) n<1>
Ved å følge fremgangsmåten i eksempel 31 ble forbindelse XXXI fra eksempel 30 omsatt med ethyldiazoacetat, produktet ble isomeri-sert med natriummethoxyd og derpå redusert med lithiumaluminiumhydrid til den tilsvarende exo-primære alkohol.
Eksempel 33
Forbindelse XXIII (C H„ =hexamethylen, R„ og R =2-tetrahydropyranyl,
R^=H)
En oppløsning av exo-isomeren av forbindelse XXIV fra eksempel 31 i 5 ml aceton ble blandet ved -5 - -10°Cmed0,2 ml av Jones-reagens (eksempel 7). Blandingen ble omrørt i ytterligere 7 minutter ved -5°C'. Isopropylalkohol ble så tilsatt fulgt av vann. Diethylethérekstraksjon, vaskning av ekstraktet med vandig natriumcarbonat, tørring av ekstraktet og inndampning ga 71 mg residuum. Kromatograf! av residuet på 5 g silicagel og eluering med benzen ga exo-forbindelse XXIII (CnH2n=hexamethylen, R^og Rg=2-tetrahydro- propanyl, R^=H). I.R. 3060, 3025, 2710, 1700, ll40, 1040, 720 cm"<1.>
Eks empe 1 34
Forbindelse XXVII (C H„ =hexamethylen, R =2-tetrahydropyranyl, R9=ethylen, R^ =H)
Ved å følge fremgangsmåten i eksempel 33, ble exo-forbindelse XXVIII fra eksempel 32 oxydert med Jones-reagens til det tilsvarende exo-aldehyd.
Eksempel 35
Forbindelse XX (C H„ =hexamethylen, R„ og R =2-tetrahydropyranyl, R og R^=H, R2=penty?)
Til 5 ml av en diethylethersuspensjon inneholdende 100 mg hexyltrifenylfosfoniumbromid ble tilsatt 0,9 ml 22,2%-ig butyllithium i hexan i en nitrogenatmosfære. En rød farve ble dannet. 71 mg exo-forbindelse XXIV fra eksempel 33 i 5 ml diethylether ble tilsatt på en gang. Efter noen få.minutter var diethyletheren fordampet, og 15 ml vannfri tetrahydrofuran ble tilsatt.Blandingen ble omrørt og kokt under tilbakeløp i 4 timer. Oppløsningsmidlet ble så fordampet under nedsatt trykk og residuet ekstrahert med diethylether. Ekstraktet ble vasket med vann, tørret og inndampet til et fast residuum som ble kromatografert på 5 g aluminiumoxyd (aktivitet II - III). Eluering med hexan-benzen (3:1) ga en blanding av cis- og trans-isomerene av exo-forbindelse XX v CC n H Z„ n=hexamethylen, R^og Rg=2-tetrahydropyranyl, R^ og R^=H, R2=pentyl). i.R. 3060, 3o4o, i65o, n4o, 1120, io4o, 1020cm"<1.>
Eksempel 36
Forbindelse XXII (CnH2n=hexamethylen , R,-,=2-tet rahydropy ranyl, Rg=ethylen, R^og R^ =H, R2=pentyl)
Ved å følge fremgangsmåten i eksempel 35 ble exo-forbindelse XXVIIfra eksempel 34 overført til det tilsvarende exo-Wittig-ole-f in.
Eksempel 37
Forbindelse XIX (<C>nH2n=hexamethylen, R^ og R^=H, R2=pentyl)
En suspensjon av 64 mg av exo-forbindelse XX fra eksempel 35 i 4 ml methanol inneholdende 3 mg oxalsyre ble kokt under tilbakeløp i 3 timer. Den dannede klare oppløsning ble inndampet, og residuet ble ekstrahert med diethylether. Ekstraktet ble vasket med 6%-ig vandig natriumhydroxyd, tørret og inndampet, hvilket ga eri blanding av cis- og trans-isomerene av exo-f orbindelse XIX (CnH2n=hexa - methylen, R3 og R^=H, R2=pentyl). I.R. 3400, 3060, 3030," 1055 cm"<1.>
Eksempel 38
Forbindelse XXI( C H„ =hexamethylen, R_ og R,=H, R =pentyl>
v n5 i±£
Ved å følge fremgangsmåten i eksempel 37 ble exo-forbindelse XXII fra eksempel 36 omsatt med oxalsyre til den tilsvarende hydroxyforbindelse.
Eksempel 39
Forbindelse VIb (CnH2n=hexamethylen, R^og R^=H, R2=pentyl)
En oppløsning av 34 mg exo-cis-trans-isomerblanding XIX fra eksempel 37 i 4 ml aceton ble avkjølt til 0°C og 0,2 ml jones-reagens (eksempel 7) i 1 ml aceton ble tilsatt hurtig.Blandingen ble omrørt ved 0°C i IO minutter. Isopropylalkohol ble så tilsatt fulgt av isvann. Ekstraksjon med diethylether og inndampning av ekstraktet ga 7 mg exo -cis-t rans —f orbindelse VIb (cnH2n=hexa<<->methylen, R^og R^=H, R2=pentyl). Denne forbindelse hadde samme infrarøde spektrum og R^. som forbindelse VIb fremstilt i henhold til eksempel 44-
Ved å følge ovenstående fremgangsmåte ble også den samme exo-cis-trans-forbindelse VIb fremstilt ved Jones-oxydasjon av forbindelse XXI fra eksempel 38-
Eksempel 4o
Met hy1 - 6-exo -(1-hept enyl)-3~hydroxybicyclo-[3•1-0 j-hexan-2-heptanoat ( X)
En oppløsning av 500 mg met hy1-6-(1-heptenyl)-3-oxobicyclo-L3-1-0]-hexan-2-heptanoat (fremstilt i henhold til eksempel 20) i 26 ml dimethylformamid ble blandet langsomt med HO mg i 6,5 ml vann i området 20 - 22°C. Den dannede blanding ble omrørt ved 20°C i 4 timer, og ble så avkjølt og blandet med et like stort volum 10%-ig vandig, eddiksyre. Denne blanding ble helt i 500 ml vann, og den dannede suspensjon ble ekstrahert 4 ganger med diethylether.
De forenede ekstrakter ble tørret med vannfritt natriumsulfat og inndampet. Residuet ble underkastet preparativ tynnskiktskromatografi på silicagel med hexan-aceton (4:3). Materialet med Rf 0,33 ble eluert, hvilket ga methyl-6-exo-(1-heptenyl-3-hydroxybicyclo-[3.1.0]-hexan-2-heptanoat . I.R. 3400, 3100, 3075,. 3030, 1020, 1745 og 1180 cm<-1>. Dette exo-produkt er en blanding av a- og {3-isomerer som skilles ved videre tynnskiktskromatografi på silicagel.
Eksempel 4l
6- exo-( 1- heptenyl)- 3- hydroxybicyclo- f 3• 1. ol- hexan- 2- heptansyre ( X)
En oppløsning av 17 mg methyl-6-(1 -heptenyl) -3-hydro-xybicyclo-[3.1.o]-hexan-2-heptanoat fra eksempel 40 i 5 ml methanol inneholdende 0,5 ml 10%-ig vandig natriumcarbonatoppløsning ble oppvarmet ved 55°C i 2 timer.
Den dannede blanding ble så avkjølt til 0°C, syret med saltr-syre til pH 2 og ekstrahert med diethylether. Diethyletheroppløs-ningen ble vasket, tørret med vannfritt natriumsulfat og inndampet, hvilket ga 6-(1-heptenyl)-3-hydroxybicyclo-[3.1.o]-hexan-2-heptansyre. I.R. 1745 og 1700 cm<-1.>
Eksempel 42
Methyl-6-exo-(1-heptenyl)-3-hydroxybicyclo-[3.1,o]-hexan-2-heptanoat ( X)
Den mørke pasta fra eksempel 21 ble oppløst i 4 ml dimethylformamid og avkjølt til 20°C. En oppløsning av 2 ekvivalenter natriumborohydrid i 1 ml vann ble tilsatt dråpevis under 20°C. Den dannede blanding ble omrørt i 4 timer. Overskudd av borohydrid ble så ødelagt med 10%-ig vandig eddiksyre.Diethyletherekstraksjon fulgt av inndampning ga 300 mg av en farveløs olje som ble kromatografert på 7 g aluminiumoxyd (aktivitet II - III). Efter eluering med hexan ga videre eluering med benzen-diethylether (1:1) methyl-6-exo-(1-heptenyl)-3-hydroxybicyclo-[3.1.o]-hexan-2-heptanoat. Tynn-skikt skromatograf i på silicagel impregnert med 3% sølvnitrat og diethylether-benzen (6:4) ga Rf 0,33 I.R. 3400, 3095, 3085, 3075, 3045, 1745, 1615, 1242 cm<-1>.
Eksempel 43
6- exo-( 1- heptenyl)- 3- hydroxy- bicyclo-[ 3. 1. p]- hexan- 2- heptansyre ( X)
20 mg av methylesteren fra eksempel 42 ble oppløst i 5 ml methanol og omrørt i 4 timer med 15 mg natriumhydroxyd ved 25°C. Blandingen ble så fortynnet med isvann og ekstrahert med diethylether. Det alkaliske vannskikt ble så syret med fortynnet saltsyre og ekstrahert med diethylether. Ekstraktet ble tørret og inndampet, hvilket ga 6-exo-(1-heptenyl)-3-hydroxybicyclo-[3•1.o]-hexan-2-heptansyre.
Eksempel 44
6- exo-( 1-hepteny l)- 3- oxobicyclo-[ 3• I. o]- hexan- 2- heptansyre ( VI)
10 mg av hydroxysyren fra eksempel 43" ble oppløst i 5 ml aceton og avkjølt til -5°C. Et lite overskudd av Jones-reagens fortynnet 1:1 med aceton ble tilsatt. Blandingen ble omrørt i- 5 minutter ved -5°C og derpå ble overskuddet av Jones-reagens ødelagt med isopropylalkohol. Vann ble tilsatt og blandingen ekstrahert med diethylether. Ekstraktet ble vasket med vann, tørret og inndampet, hvilket ga 7 mg 6-exo-(1-heptenyl)-3-oxobicyclo-[3.1-0]-hexan-2-heptansyre. I.R. 3100, 3070, 3045, 1745, 1700, 1620 cm"<1.>
Eksempel 45
Met hyl-6-exo-(cis-1-hept eny1)-3-hydroxybicyclo-| 3•1-0]-hexan-2-a-heptanoat ( X)
En oppløsning av 175 mg methy1-6-exo-(cis-1-heptenyl)-3-oxobicyclo-[3-1.Oj-hexan-2-a-heptanoat (fra eksempel 24) i 8 ml isopropylalkohol ble avkjølt i et isbad. En oppløsning av 100 mg nat riumborohydrid i 1,5 ml vann ble tilsatt hurtig under omrøring. Blandingen ble omrørt i 2,25 timer under avkjøling. 2 ml aceton ble så tilsatt, og efter noen få minutter ble en oppløsning av 0,5 ml eddiksyre i lo ml vann tilsatt.Blandingen ble konsentrert og ekstrahert med ethylacetat. Ekstraktet ble vasket med vandig natriumkloridoppløsning, og ble så tørret og inndampet til en olje som ble kromatografert på 17 g "Florisil" (magnesiumsilicat). Eluering med en blanding av isomere hexaner og aceton (98:3) ga 6o mg av (3-alkoholen og 27 mg av a-alkoholen.Tynnskiktskromatografi på silicagel med cyclohexanethylacetat (75:25) ga R.-0,49 for p-alkoholen og Rf 0,40 for a-alkoholen.
Eksempel 46
Methyl- 6-exo - (cis-1-hept enyl) -3-hydroxybicyclo-[ 3. L .O ]-hexan-2-(3 - heptanoat ( X)
En oppløsning av 600 mg methyl-6-exo-(cis-1-hepteny1)-2-oxobicyclo-[3.1.o]-hexan-2-(3-heptanoat (fra eksempel 24) i 25 ml isopropylalkohol ble avkjølt i et isbad. En oppløsning av 500 mg natriumborohydrid i 3 ml vann ble tilsatt hurtig under omrøring. Isbadet ble fjernet og blandingen omrørt i 3,5 timer. En oppløsning av 1 ml eddiksyre i 25 ml vann ble så tilsatt i små porsjoner, hvorefter blandingen ble konsentrert ved nedsatt trykk til halvt volum og ekstrahert med ethylacefat. Ekstraktet ble vasket med vandig natriumkloridoppløsning, tørret og inndampet til en olje som ble kromatografert på 50 g "Florisil". Eluering med en blanding av isomere hexaner og aceton (97,5:2,5) ga 58 mg av (3-alkoholen. Videre eluering med samme oppløsningsmiddelsystem, men 95:5 ga 78 mg av a-alkoholen. Tynnskiktskromatografi på silicagel med cyclohexanethylacetat (75:25) ga Rf 0,58 for |3-alkoholen og Rf 0,38 for a-alkoholen.
Fremstilling av sluttprodukter Eksempel A
Fremstilling av utgangsmateriale
Methyl-6-exo-(1• ,2 *-epoxyheptyl)-3a-hydroxybicycio -[3.1.o]-hexan-2a- heptanoat
En oppløsning av 0,71 g methyl-6-exo-(1-heptenyl)-3-hydroxybicyclo-[3.1.o]-hexan-2-heptanoat ble avkjølt i et isbad og under omrøring behandlet med 0,52 g m-klorperbenzoesyre. Efter omrøring i 30 minutter ble blandingen vasket i rekkefølge med iskolde oppløs-ninger av natriumbicarbonet, natriumjodid og natriumthiosulfat, tørret og inndampet til en farveløs olje. 150 g av den erholdte olje ble hurtig kromatografert over 10 g silicagel. Eluering med 30% ethylacetat i cyclohexan ga 122 mg (8o%) rent methyl-6-exo-(1 * ,2'-epoxyheptyl)-3a-hydroxybicyclo-[3•1.o]-hexan-2a-heptanoat, som en olje. Massespektret viste et molekylion ved 352 masseenheter og andre fragmenter ved 334 (M-18), 303 (M-31), 28l (M-71) og 263 (28l-l8). NMR (CCl^) viste en carbinol-proton-multiplet typisk for denne epimer ved £ 3,9, en tre-hydrogen-singlet ved £ 3,58 (estermethyl) , og en en-hydrogen-multiplet ved £ 0,58 (cyclopropyl-proton).
Eksempel B
dl-prostaglandin F, -methylester
En oppløsning av 400 mg rått methyl-6-exo-(1' ,2'-epoxyheptyl)-3a-hydroxybicyclo-[3•1.0]-hexan-2a-heptanoat i 15 ml omkrystallisert maursyre ble hensatt ved 2-5°C i 16 timer i løpet av hvilken tid der ble utviklet en dyp fiolett farve. Maursyren ble fjernet i vakuum, og residuet ble. omrørt under nitrogen i 30 ml methanol inneholdende 10ml vann og 3 g natriumcarbonat ved 25°C i 1,5 timer. Blandingen ble så syret med fortynnet saltsyre, inndampet i vakuum og ekstrahert med methylenklorido Ekstraktene ble vasket, tørret, inndampet og kromatografert på 4o g silicagel. Forurensninger ble eluert med 60% ethylacetat i cyclohexan og 80%ethylacetat.Eluering med ethylacetat ga 85 mg av en blanding (ifølge tynnskiktskromatografi) av dl-15-i-PGFla~methylester og en uomleiret glycolisomer med ovenstående. Videre eluering av kolonnen med 5% methanol- i ethylacetat ga 74 mg av en blanding av ovenstående krysrtallinske glycol og dl-PGFla-methylester. -Dette ble forenet med lignende materiale fra 200 mg methyl-6-exo-(1•,2'-epoxyheptyl)-3a-hydroxybicyclo-[3.1.o]-hexan-2a-heptanoat og rekromatografert på syrevasket silicagel, hvilket ga 36 mg materiale som oppviste tynnskiktskromatograf isk oppførsel og infrarødt og NMR-spektra i det vesentlige som for PGF-^-methylester. Når imidlertid tynnskiktskromatografiske plater dusjet med 10%-ig borsyre i methanol og tørret ved 100°C i 1 time ble anvendt, fremkom der to flekker, og den mindre polare svarte til PGF, la -methylester. Dette materiale ble skilt *pT å fire 20 .x 20 cm plater behandlet med borsyre som ovenfor, utviklet to ganger med ethylacetat, hvilket ga 12 mg dl-PGF^a-methylester som ble krystal-lisert fra ether-Skellysolve B og hadde da smeltepunkt 70 - 73°C. Dette materiale hadde samme tynnskiktskromatografiske mobilitet som PGF-j^-met hylester på fire systemer. Spekt raldata stemte med struk-turen v(ch2c<i>2) 34oo, 1745, 1200, 1175, 1070, 970cm"<1>;to-hydrogen-multiplet ved ^ 5,5 (olefinisk), bred seks-hydrogen-multiplet ved i 4,1 (carbinol- og OH-protoner), tre-hydrogen-singlet ved £3,67 (OCHg), tre-hydrogen-triplet ved £ 0,87 (ende-CH3); massetopper ved 370 (M<+>), 352 (M-l8) , 334 (M-36), 280 (M-18-72).
I høyoppløsnings-massespektrum var molekylionet for svakt til å bestemmes kvantitativt slik at massen av M-36-toppen ble målt. Analyse: Beregnet for C^H-^O^: 334,2507.
Funnet: m/e 334,2524.
Materialet ovenfor inneholdende dl-15-i-PGF.^ -methylester ble behandlet med overskudd av natriumperjodat i methanol og rekromatografert på silicagel som ovenfor, hvorved man fikk 15 mg dl-15-i-PGFla-methylester som en olje med tynnskiktskromatografisk oppførsel identisk med autentisk materiale. IR- og NMR-data stemte også overens med en slik struktur, idet det praktisk talt ikke kunne skilles fra de ovenfor angitte data for dl-PGF, la -methylester. Masse-spektrumet for TMS-derivatet viste en ionetopp ved 586 (molekylionet), men dl-PGFla~methylester selv viste intet særlig molekylion, slik at M-36-toppen ble målt i høyoppløsningsspektrum.
Analyse: Beregnet for C^ H^ O^ : 334,2507.
Funnet: m/e 334,2514-
Eksempel C
dl- prostaglandin F^ g- methylester
En oppløsning av lOO mg av det rå methyl-6-exo-(1•,2•-epoxy-heptyl )-3p-hydroxybicyclo-[3.1.0]-hexan-2a-heptanoat ble oppvarmet til 40°C i 2 ml trifluoreddiksyre i IO minutter. Den mørke oppløs-ning ble inndampet i vakuum til en mørk olje som ble hydrolysert med natriumcarbonat i methanol som beskrevet i eksempel B. Produktet ble kromatografert på IO g silicagel som ovenfor, hvilket ga 67 mg vic-glycoler, dannet ved åpning av epoxydet uten.åpning av cyclopropanringen.. Dette ble fulgt av 13 mg (12%) av ikke-krystallinsk materiale med samme tynnskiktskromatografiske mobilitet som 15-i-PGF^-methylester, og derpå 17 mg (16%) av delvis krystallinsk dl-PGF-methylester. Det sistnevnte materiale ble forenet med lignende materiale fra andre reaksjoner og rekromatografert, hvilket førte til utvinning av 2/3 av materialet som krystallinske frak-sjoner som ble omkrystallisert fra aceton-Skellysolve B, og hadde smeltepunkt lOl - 102°C. Spektraldata stemte overens med PGF.^-methylesterstrukturen: v(CH2Cl2) 3350, 1745,■1240, 1200, 1170, 1080, 1030, 970 cm<-1>; to-hydrogen-multiplet ved £ 5,55 (olefinisk), tre-hydrogen bred multiplet ved $ 4,0 (carbinol-protoner) , tre-hydrogen-singlet ved 6 3,68 (OCH^), tre-hydrogen-triplet ved£0,9 (ende-CH3); massetopper ved 370 (M<+>, svak), 352 (M-l8), 334 (M-36) , 280 (M-18-72).
Analyse: Beregnet for C^H^gO^: c 68,07; H 10,34-
Funnet: C 67,68; H 10,71.
Lignende data ble erholdt for dl-15-i-PGF.^-methylesteren efter rekromatografering.
Eksempel D
dl- prost aglandin F^
En 15 mg prøve av dl-methylesteren ble hydrolysert med vandig methanolisk natriumhydroxyd (0,2N) ved 50°C, hvorved man fikk en olje som krystalliserte f ra ether og hadde smeltepunkt 113 - H5°C. Materialet oppviste den samme mobilitet som autentisk PGF^ på to systemer.. Massespektret var det samme som det for autentisk PGF^p.
I det høyoppløselige massespektrum var molekylionet for svakt til å bestemmes kvantitativt, slik at massen av M-36-toppen ble målt
Analyse: Beregnet for C^H^O^: ■ m/e 320,2351.
Funnet: m/e 320,2348.
Eksempel E
dl-8-isoprostaglandin F1 -methylester
1,75 g methyl-6-exo-(l•,2'-epoxyheptyl)-3a-hydroxybicyclo-[3-1.0.|-hexan-2<3-heptanoat ble behandlet med 20 ml omkrystallisert
maursyre og derpå hydrolysert som beskrevet i eksempel D. Kromatograf i over 100 g silicagel ga tallrike mindre polare biprodukter ved eluering med økende konsentrasjoner av ethylacetat i cyclohexan. Den endelige eluering med 5% methanol i ethylacetat ga det mest polare produkt (177 mg, 9,5%) som et voksaktig krystallinsk stoff, som efter omkrystallisasjon fra aceton-Skellysolve B og derpå fra ether, dannet farveløse plater med smeltepunkt 83 - 84°C. Mobiliteten ved tynnskiktskromatografi (silicagel, ethylacetat tre ganger) var mellom autentisk PGFla~og PGF-^-methylestere.
Analyse: Beregnet for C^H^gO^:C 68,07; H 10,34-
Funnet: C 67,92; H 10,25.
Spektraldata stemte overens med 8-isoprostaglandin F^-methyl-esterstrukturen: v (NuJo1)3225,<1>745, 1200, 1175, 1095, 1070, 970, 730 cm<-1>; NMR to-hydrogen-multiplet ved i 5, 5 (olefinisk), tre-hydrogen-multiplet ved£4,0 (carbinol-protoner), tre-hydrogen-singlet ved i 3,65 (OCH^), tre-hydrogen-multiplet ved 3,1 (hydroxyl-protoner) , tre-hydrogen fortegnet triplet ved (, 2,3 (allyl-protoner), og tre-hydrogen fortegnet triplet ved ^0,9 (ende-CHg); massespektrumtopper ved 370 (M<+>), 352, 334 og 280.
Eksempel F
dl- 8- isoprostaglandin F^ g- methylester
1,53 g rått methyl-6-exo-(1 *,2'-epoxyheptyl)-3P~hydroxybicyclo-[3 -1.0]-hexan-2f3-heptanoat ble behandlet med maursyre, hydrolysert og kromatografert som beskrevet ovenfor i eksempel E.Krystallisasjon av den mest polare bestanddel (145 mg, 9%) fra aceton-Skellysolve B, derpå fra ether, ga farveløse plater med smeltepunkt 93 - 94°C. Mobiliteten ved tynnskiktskromatografi (silicagel med ethylacetat tre ganger) var nesten den samme som for PGF-^-methylester.
Analyse: Beregnet for C^H^O^: C 68,07; H 10,34.
Funnet: C 67,84; H 10,42.
Spektraldata stemte med 8-isoprostaglandin F^-methylester-strukturen: V(NuJo1) 3225, 1745, 1320, 1210, 1170, 1040, 1020, 970, 865; NMR (aceton-dg) tre-hydrogen-multiplet ved $ 5,55 (olefinisk), tre-hydrogen-multiplet ved ^ 4,2 (carbinol-protoner), tre-hydrogen-singlet ved 6 3,6 (0CH3), tre-hydrogen-multiplet ved
6 2,85 (hydroxyl-protoner og tre-hydrogen fortegnet triplet ved i 0,9 (ende-CH^); massespektrumtopper ved 370 (M<+>svak), 352 (M-l8), 334 (M-36) og 280 (M-72-18). 1. Fremgangsmåte ved fremstilling av analoger av prostaglandin F1av formelen:
hvor r^ i betegner en a- eller en (3-konf iguras jon for den tilbundne gruppe, er hydrogen, alkyl med 1-8 carbonatomer, cycloalkyl med 3 - IO carbonatomer, aralkyl med 7 - IO carbonatomer, fenyl som eventuelt er substituert med 1-3 kloratomer eller med alkyl med 1-4 carbonatomer, R^er hydrogen eller alkyl med 1-8 carbonatomer, R 3 og RH, er hydrogen eller alkyl med 1-4 carbonatomer,
og n er 1 - 8>°9salter derav,
karakterisert vedat en forbindelse av formelen:
hvor R1 , R2, R^, R^og n er som ovenfor angitt, behandles med en organisk syre med pKunder 4,
og, om ønskes, overføres en .erholdt ester til den frie syre på i og for seg kjent vis..
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1,
karakterisert vedat der som syre anvendes maursyre.
3• Fremgangsmåte ifølge krav 2,karakterisert vedat' der også anvendes et alkalimetaUsalt av den organiske syre i reaksjonsblandingen.
Priority Applications (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
NO34568A NO129202B (no) | 1966-08-09 | 1968-01-27 | |
NO34468A NO128150B (no) | 1966-08-09 | 1968-01-27 | |
NO34668A NO129201B (no) | 1966-01-26 | 1968-01-27 | |
NO253271A NO128532B (no) | 1966-08-09 | 1971-07-02 | |
NO253371A NO129849B (no) | 1966-08-09 | 1971-07-02 |
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB3555066 | 1966-08-09 | ||
GB3588/67A GB1198071A (en) | 1966-08-09 | 1967-01-24 | Improvements in or relating to Prostaglandin Analogues and the Manufacture thereof |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO127862B true NO127862B (no) | 1973-08-27 |
Family
ID=26238450
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO67169291A NO127862B (no) | 1966-01-26 | 1967-08-08 |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US3784634A (no) |
JP (1) | JPS4948430B1 (no) |
BE (1) | BE702477A (no) |
CH (2) | CH529085A (no) |
DE (1) | DE1668257A1 (no) |
DK (1) | DK131426B (no) |
ES (1) | ES343930A1 (no) |
FI (1) | FI51476C (no) |
FR (1) | FR1533808A (no) |
GB (1) | GB1198071A (no) |
GR (1) | GR36065B (no) |
IL (1) | IL28412A (no) |
NO (1) | NO127862B (no) |
PH (3) | PH9543A (no) |
SE (2) | SE362068B (no) |
Families Citing this family (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1191412A (en) * | 1968-01-17 | 1970-05-13 | May & Baker Ltd | Aerosols and Compositions containing Prostaglandin Compounds |
GB1269659A (en) * | 1968-07-29 | 1972-04-06 | Upjohn Co | Improvements in or relating to prostaglandins and the manufacture thereof |
IL32624A0 (en) * | 1968-07-29 | 1969-09-25 | Upjohn Co | Prostaglandins and analogs thereof |
IL32552A (en) * | 1968-07-29 | 1975-07-28 | Upjohn Co | Prostaglandin analogs |
IL32518A (en) * | 1968-07-29 | 1974-03-14 | Upjohn Co | Prostaglandins and analogs thereof |
IL32622A0 (en) * | 1968-07-29 | 1969-09-25 | Upjohn Co | Prostaglandins and analogs thereof |
IL32621A (en) * | 1968-07-29 | 1973-05-31 | Upjohn Co | Prostaglandins and analogs thereof |
IL32553A0 (en) * | 1968-07-29 | 1969-09-25 | Upjohn Co | Prostaglandins and analogs thereof |
GB1285372A (en) * | 1968-08-29 | 1972-08-16 | Upjohn Co | Improvements in or relating to prostaglandins and the preparation thereof |
GB1251750A (no) * | 1968-11-12 | 1971-10-27 | ||
CA927393A (en) * | 1970-03-09 | 1973-05-29 | The Upjohn Company | Cyclopentane derivatives |
JPS5114505B1 (no) * | 1970-04-15 | 1976-05-10 | ||
FR2085654B1 (no) * | 1970-04-30 | 1973-06-08 | Roussel Uclaf | |
US3728382A (en) * | 1970-05-04 | 1973-04-17 | Upjohn Co | 15-methyl and 15-ethyl prostaglandin analogs |
US3671570A (en) * | 1970-07-30 | 1972-06-20 | Ayerst Mckenna & Harrison | Derivatives of 9-oxo-15-hydroxyprostanoic acid, homologs thereof and their preparation |
DE2422498A1 (de) * | 1973-05-18 | 1974-12-05 | Ciba Geigy Ag | Neue thiaprostaglandine und verfahren zu ihrer herstellung |
DE2328132A1 (de) * | 1973-05-30 | 1975-01-02 | Schering Ag | Neue prostansaeurederivate und verfahren zu ihrer herstellung |
-
1967
- 1967-01-24 GB GB3588/67A patent/GB1198071A/en not_active Expired
- 1967-07-28 GR GR670136065A patent/GR36065B/el unknown
- 1967-07-28 IL IL28412A patent/IL28412A/en unknown
- 1967-08-03 CH CH1098667A patent/CH529085A/de not_active IP Right Cessation
- 1967-08-03 CH CH1425871A patent/CH529091A/de not_active IP Right Cessation
- 1967-08-08 SE SE11264/67A patent/SE362068B/xx unknown
- 1967-08-08 DK DK404567AA patent/DK131426B/da unknown
- 1967-08-08 SE SE7200762*3A patent/SE383878B/xx unknown
- 1967-08-08 FR FR117266A patent/FR1533808A/fr not_active Expired
- 1967-08-08 ES ES343930A patent/ES343930A1/es not_active Expired
- 1967-08-08 DE DE19671668257 patent/DE1668257A1/de active Pending
- 1967-08-08 NO NO67169291A patent/NO127862B/no unknown
- 1967-08-09 PH PH8478*UA patent/PH9543A/en unknown
- 1967-08-09 FI FI672151A patent/FI51476C/fi active
- 1967-08-09 BE BE702477A patent/BE702477A/xx unknown
-
1969
- 1969-08-04 JP JP44061114A patent/JPS4948430B1/ja active Pending
-
1970
- 1970-12-31 US US00103315A patent/US3784634A/en not_active Expired - Lifetime
-
1972
- 1972-01-12 PH PH13182*UA patent/PH9694A/en unknown
- 1972-01-12 PH PH13185*A patent/PH9788A/en unknown
- 1972-08-17 US US00281338A patent/US3816508A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
PH9543A (en) | 1976-01-09 |
PH9788A (en) | 1976-03-17 |
SE362068B (no) | 1973-11-26 |
DK131426B (da) | 1975-07-14 |
DE1668257A1 (de) | 1971-09-16 |
SE383878B (sv) | 1976-04-05 |
JPS4948430B1 (no) | 1974-12-21 |
PH9694A (en) | 1976-02-19 |
US3784634A (en) | 1974-01-08 |
GR36065B (el) | 1968-12-11 |
CH529091A (de) | 1972-10-15 |
IL28412A (en) | 1972-09-28 |
FI51476B (no) | 1976-09-30 |
GB1198071A (en) | 1970-07-08 |
ES343930A1 (es) | 1969-02-16 |
DK131426C (no) | 1975-12-01 |
US3816508A (en) | 1974-06-11 |
BE702477A (no) | 1968-02-09 |
FR1533808A (fr) | 1968-07-19 |
CH529085A (de) | 1972-10-15 |
FI51476C (fi) | 1977-01-10 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO127862B (no) | ||
Aristoff et al. | Total synthesis of a novel antiulcer agent via a modification of the intramolecular Wadsworth-Emmons-Wittig reaction | |
US4020097A (en) | Bicyclo [3.1.0]hexane-3-one derivatives of 11-deoxy PGE | |
US4371720A (en) | 2-Hydroxy-4-(substituted) phenyl cycloalkanes and derivatives | |
US4153615A (en) | Method of producing coloring agents | |
NO792840L (no) | Mellomprodukt for fremstilling av terapeutisk aktive substituert fenyl-substituerte cykloalkanon- og cykloalkanol-derivater | |
NO742888L (no) | ||
US3981868A (en) | Derivatives of 9-oxo-13-trans-prostenoic acid amides | |
Goering et al. | The Synthesis of cis-and trans-3-Methylcyclohexanol. Reassignment of Configuration of the 3-Methylcyclohexanols | |
US4092356A (en) | 11,12-Secoprostaglandins | |
AT367747B (de) | Verfahren zur herstellung von optisch aktiven oder racemischen prostaglandinen und ihren salzen | |
US3870759A (en) | 1-Adamantyl alkyl ketones and their preparation | |
US3776940A (en) | Intermediates for producing prostaglandins | |
NO129794B (no) | ||
US4054604A (en) | Amide derivatives of 9-oxo-13-trans-prostenoic acid | |
US4400393A (en) | Novel bicyclooctane compounds | |
Wailes | The synthesis of the stereoisomeric hexadeca-2, 4-dienoic acids and their isobutylamides | |
US3806535A (en) | Cyclopentanol derivatives and process for the preparation thereof | |
US3920643A (en) | Intermediates for producing prostaglandins | |
US4236027A (en) | Novel 11-alkoxy-9-keto (or hydroxy)-prostenoic acid derivatives and method for preparing same | |
US3983136A (en) | Intermediates for producing prostaglandins | |
US3984420A (en) | Intermediates for producing prostaglandins | |
US3736336A (en) | 4,5-disubstituted-2,3-epoxycyclo-pentanones | |
US3988372A (en) | Enamine intermediates for producing prostaglandins | |
US3818049A (en) | Synthesis of codling moth attractant |