DE1668257A1

DE1668257A1 - Neue prostaglandinanaloge Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE1668257A1
Application number: DE19671668257
Authority: DE
Inventors: Dr Just George Erich
Original assignee: JUST GEORGE ERICH DR
Current assignee: JUST GEORGE ERICH DR
Priority date: 1966-08-09
Filing date: 1967-08-08
Publication date: 1971-09-16
Also published as: GB1198071A; SE362068B; SE383878B; BE702477A; FI51476C; GR36065B; IL28412A; US3816508A; DK131426B; CH529085A; DK131426C; PH9788A; FI51476B; ES343930A1; JPS4948430B1; FR1533808A; NO127862B; US3784634A; PH9543A; CH529091A

Description

Dr. WaIUr BeU Alfred Hoeppener Dr, Hans Joachim WoIS Dr.Hans Chr. Beil Rechisaawtito Frankfurt a.M.-Höchst

AJelons'.rkSc SS Telefon 312643, 312074

Unsere Nr. 14 000

Greorge Erich Just Westmount (Quebec* Kanada)

-Aug. 1987

66825?

.Reue prostaglandinanaloge Verbindungen und Verfahren zu

ihrer Herstellung.

Die vorliegende Erfindung "bezieht sich auf neuartige Analoge des Prostaglandin E-. (PGEn ), auf neuartige Analoge des Prostaglandin F₁ (PGF-j^ U-nd EGF₁₁₃); auf neuartige Verß ^s0;wie de

fahren zur Herstellung von PGE₁, -Ρ^χ _α ^und

ren neuartiger Analogen, und auf neue chemische Zwischen -

produkte der Verfahren.

PGE₁ hat folgende Struktur:

OH

GOOH

(I)

₁ hat folgende Struktur:

1098 38/1723

hat folgende Struktur! HO H

.COOK

H OH

Zur Diskussionder Stereochemie von PGE₁, PGF₁ , und PGF₁ _Λ siehe die Fussnote auf Seite 3133 des Journ.Am. Chem. Soc. 88_, 1966, sowie Nature 2U, 38 (1966).

In den Formeln I, II und III sotuie in den folgenden Formeln bedeuten gestrichelte Linien zum Cyclopentanring die Bindung von Wasserstoff oder anderen Substituenten in Alpha-Konfiguration," d.h. unter der Ebene des Cyclopentanringes. Dicke Bindungsstriche bedeuten die Stellung von Wasserstoff oder anderen Substituenten in Beta-Konfiguration, d.h. über der Ebene des Cyclopentanringes.

PGE₁,

₁ und PGF₁ λ sind Derivate der Prostansäure (prostanoic

acid), die folgende Struktur und Bezifferung der Atome besitzt: ■ H . _Λ COOH

Ein systematischer Name für Prostansäure ist 7-Γ(2Λ -Octyl)-cyclopent-1 OL-ylj-heptansäure.

Der Formel IU ähnliche Verbindungen, bei denen die das End-Carboxyl tragende Seitenkette in Beta-Konfiguration mit dem Cyclopentanring ver bunden ist, werden als Isoprostansäure bezeichnet und besitzen die fol

109830/1723

gende Formel:

COOH

Ein systematischer Name für Isoprostansäure ist 7-[(2|S-0ctyl)-cyclopent-1 A-ylJ-heptansäure.

Die gemass den neuen Methoden nach der Erfindung hergestellten Pro-

staglandin*-E-An'«slogen können durch folgende Formel wiedergegeben werden:

0 C_nH_2n-COORi

- t

=C< OH

OH R-f ^Ra (VI)

worin die gebogene Linie ^k/ ein allgemeiner Ausdruck für eine Alphaoder Beta-Konfiguration des gebundenen molekOlteils ist, FL Wasserstoff, ein Alkylrest mit 1 bis einschl. 8 C-Atomen, ein Cycloalkylrest mit 3 bis einschl. 10 C-Atomen, ein Aralkylrest mit 7 bis einschl. 10 C-Atomen, der Phenylrest oder ein durch 1-3 Chloratome oder Alkylrgste mit 1 bis einschliesslich 4 C-Atomen substituierter Phenylrest ist; R„ bedeutet Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis einschl. 8 C-Atomen; R- und R. bedeuten UJasserstoff oder Alkylreste mit 1 bis einschl. 4 C-Atomen, und C H„ ist ein Alkylenrest mit 1 bis einschl. 8 C-Atomen, soiuie pharmakologisch akzeptable Salze davon, wenn R₁ Wasserstoff ist, mit Ausnahme der als PGE₁ bekannten Verbindung und ihrer Salze.

Formel VI ist mit PGE₁ identisch, mann C_nH_2n Hexamethylen, R„ Pentyl, R₁, R₃ und R₄ jeweils Wasserstoff ist und die Bindungen von -OH und -C_nH_2n-COOR₁ an den Cyclopentanring in Alpha-Konfiguration stehen.

Die gemäss den neuen methoden der Erfindung hergestellten Prosta-

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glandin-F-Analogen können durch folgende Formel wiedergegeben werden:

HO C_nH_2n-COORi

(VII)

worin R₁, R_?, R_, R. und C H₂ die gleiche Bedeutung wie in obenstehender Formel VI haben, sowie deren pharmakologisch akzeptable Salze mit Ausnahme der als PGF₁ und PGF₁ λ bekannten Verbindungen und deren Salze.

Formel VII stellt PGF. dar, wenn C_nH_2n Hexamethylen, R₂ Pentyl, R^, R- und R. jeweils Wasserstoff ist und die Gruppierungen -OH und -C Hy -COOR₁ in Alpha-Konfiguration zum Cyclopentanring stehen (gestrichelte Linie).

Formel VII stellt PGF..* dar, wenn C_nH_2n Hexamethylen, R₂ Pentyl, R₁, R₃ und R. jeweils Wasserstoff ist, das -OH neben der Gruppe -CJ-L COOR₁ zum Cyclopentanring in Beta-Konfiguration steht und das andere -OH sowie die Gruppe -C H_? -COOR₁ zum Cyclopentanring die Alpha-Konfiguration haben.

Alle von den Formeln VI und VII umfassten Verbindungen enthalten die Seitenkette -CH=CR-CR₂R₃OH in Beta-Konfiguration mit einer trans-C=G-Bindung, wie in den Formeln gezeigt ist.

Im Hinblick auf die Formeln VI und VII sind beispielsweise Alkylreste mit 1 bis einschl. 4 C-Atomen: methyl, Aethyl, Propyl, Butyl, sowie deren isomere Formen;

Alkylreste mit 1 bis einschl. 8 C-Atömen: ausser den erwähnten Resten Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl und deren Isomere; Cycloalkylreste mit 3 bis einschl 10 C-Atomen: Cyclopropyl, 2-lflethylcyclopropyl, 2,2-Dimethylcyclopropyl, 2,3-Diäthylcyclopropyl, 2-Butylcyclopropyl, Cyclobutyl, 2-Hlethylcyclobutyl, 3-Propylcyclobutyl, 2,3,4-

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Triäthylcyclobutyl, Cyclopentyl, 2,2-Dimethylcyclopentyl, 3-Pentylcyclopentyl, 3-tert.Butylcyclopentyl, Cyclohexyl, 4-tert.Butylcyclohexyl, S-Isopropylcyclohexyl, 2,2-Dimethylcyclohexyl, Cyeloheptyl, Cyclooctyl, Cyclononyl und Cyclodecyl;

Aralkylreste mit 7 bis 10 C-Atomen einschl.: Benzyl, Phenethyl, 1-Phenyläthyl, 2-Phenylpropyl, 4-Phenylbutyl und 3-Phenylbutyl; durch 1-3 Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis einschl. 4 C-Atomen substituierte Phenylreste: p-Chlorphenyl, m-Chlorphenyl, o-Chlorphenyl, 2,4-Dichlorphenyl, 2,4,ÖTTrichlorphenyl, p-Tolyl, m-Tolyl, 'o-Tolyl, p-Aethylphenyl, p-tert.Butylphenyl, 2,5-Dimethylphenyl, 4-Chlor-2-methylphenyl und 2,4-Dichlor-3-methylphenyl;

Alkylenreste mit 1 bis einschl. 8 C-Atomen: Iflethylen, Aethylen, Trimethylen, Tetramethylen, Pentamethylen, Hexamethylen, Heptamethylen, Octamathylen und deren isomere verziueigte Ketten.

PGE., PGF-„ und PGF^ _Λ sind bekannte Verbindungen und zur Erzeugung

1 ι OO I -

verschiedener biologischer Reaktionen äusserst luirkungskräPtig. Desu/egen sind diese Verbindungen für pharmakologische Zujecke gut_geeignet; siehe Horton, Experientia 2Λ_, 113 (1965); Samuelssön, Angeui.Chem. Intern. Ed. Eng. £, 410 (1965); Bergstrom u.a., Ann. Rev. Biochem. 2A^, 101 (1965) und Bergstrom, Recent Prog, Horm. Res. 2£, 153 (1966). Einige dieser biologischen Wirkungen sind die systemische Arterienblutdrucksenkung im Falle von PGE₁ und PGF₁ η » Blutdruckaktivität für PGF₁ Anregung der glatten,Muskeln, antilipolytische Wirkung, beispielsweise durch Entgegenuiirkung der E'pinephrin-induzierten !Mobilisierung freier Fettsäuren oder Hemmung der spontanen Glycerinausscheidung aus isolierten Fettpolstern von Ratten, Blockierung der Wirkung von Vasppressin auf die Blase unter .Veränderung des Flüssigkeitstranspqrtes, Cholesterin-

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erniedrigung im Serum, Wirkung auf das Zentralnervensystem und Hemmung der Platelet-Anhäufung (Kloeze, Proc. .Nobel Symp. 11, Stockholm (1966).

Wegen dieser biologischen Reaktionen sind diese bekannten Prostaglandine zur-Verhütung, Behandlung oder Linderung der verschiedensten Krankheiten und unerwünschten physiologischen Zustände, von Vögeln und Säugetieren, auch von menschen und nützlichen Haustieren sowie Laboratoriumstieren wie Mäusen, Ratten und Kaninchen sehr gut geeignet. Beispielsweise kann man PGE₁, PGF.. und/oder PGF₁ - zur Normalisierung _;des Blutdruckes bei Hyper- oder Hypotonie benutzen, fflan kann sie zur, Anregung der glatten Muskulatur, beispielsweise bei der Fruchtbarkeitsregelung,' anwenden. Auch kann man damit Krankheitszustände bei Tieren, die mit abnorm hohem plasmafreien Fettsäurespiegel verbunden sind, z.B. diabetische Ketose, studieren und behandeln (siehe Carlson u.a.^r, Hand-, book of Physiology, American Physiological Society, Washington D.C., Artikel 5, Kapitel 57 Seite 557 (1965)). Auch kann man sie ,zur Regulierung des Fettstoffwechsels, z.B. beim Studium und der Behandlung von , Fettleibigkeit, und zur Erniedrigung des Serum-Cholesterins bei der ,Beobachtung und Verhinderung des Beginns der Atherosklerose einsetzen» _; Sie können zur Beobachtung und zum Studium der Thrombosebildung-.-uod^Zur Regulierung der Salz- und Wasserretention verwendet werden»^!Die Verbindungen besitzen auch überraschende und unerwartete Beeinflussung des tierischen Zellwachstums, indem sie die übliche Neigung zur'Zelldifferenzierung beim Wachstum behindern. Beispielsweise wird bei Zugabe von kleinen Mengen dieser Verbindungen zu isolierten Stücken von" wachsender Hühnerhaut in einem Nährmedium die Bildung der Federbälge behinderte Wegen dieser Eigenschaften sind die Verbindungen In der experimentellen Medizin nützlich, beispielsweise beim Studium der Wundheilung und anderer

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medizinischer Probleme, die mit der Beeinflussung der Zelldifferenzierung im embryonalen und im anschliesenden Ufachstumsstadium von Tieren verbunden sind.

Ausser PGE₁, PGF. . und PGF. =. verursachen die anderen Verbindungen, die von den Formeln VI und VIl umfasst werden, eine oder mehrere der ermähnten biologischen Reaktionen. Die natürlichen Prostaglandine PGE₁ und PGF₁ sowie das Reduktionsprodukt PGF₁« rufen jedoch selbst in geringen Dosen feine Vielzahl von Reaktionen hervor. Beispielsweise verursacht das PGE₁ eine Vasodepression und Anregung der glatten Muskulatur neben seiner antilipolytischen Wirkung. In strengem Gegensatz dazu sind die von den natürlichen Prostaglandinen verschiedenen Verbindungen der Formeln VI und VII bei der Hervorrufung von pröstaglandinähnlichen biologischen Reaktionen sehr viel spezifischer, jede der Verbindungen der Formel VI und VII ausser PGE₁, PGF₁^ und PGF₁ λ kann anstelle einer der letzteren Verbindungen zu mindestens einem der pharmakologischen Zu/ekke, die für die letzteren Verbindungen angezeigt sind, benutzt werden, und sind für diesen Zu/eck in unerwarteter Weise viel geeigneter, da sie ein verschiedenes und engeres Ulirkungsspektrum als das natürliche Prostaglandin haben, daher in-ihrer Wirkung spezifischer sind und geringere und weniger Nebenwirkungen als das natürliche Prostaglandin zeigen. Für die erwähnten Zwecke kann jede der Verbindungen der Formeln VI und VII oral, parenteral oder intravenös verabreicht werden. Als Antihypertoniemittel kann die Verbindung z.B. durch intravenöse Infusion einer sterilen isotonischen Salzlösung in einer menge von etwa 0,01 bis etwa 10, vorzugsweise von etwa 0,05 bis etuia 5 Rlikrogramm pro kg Tierkörper und minute verabreicht werden.

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Die Verbindungen der Formeln VI und VII sind weiterhin von Nutzen, da sie Laboratoriumstieren, voriaugsweise Ratten, gegeben werden können, u/odurch man Tiere mit einem hohen Spiegel an diesen Verbindungen erhält. Die Tiere können- dann als Versuchstiere bei der,Auffindung und Erforschung von antagonistisch wirkenden Verbindungen dienen, welche dann zur Umkehrung der Effekte von versehentlichen Lieberdosierungen der ausserordentlich wirkungskräftigen natürlichen Verbindungen, z.B. PGE₁, und bei der Behandlung von Allergiezuständen nützlich sind. Zu diesem Zweck wird eine solche Verbindung dem Tier mit Vorteil durch kontinu-

•ierliche intravenöse,Infusion in steriler Salzlösung in Mengen von et-= wa OyOI bis etwa 10, vorzugsweise von 0,05 bis 1 lYlikrogramm pro Kilogramm Tiergewicht und minute verabreicht, bis der gewünschte Spiegel an der Verbindung erreicht ist. Dann kann man die Infusion weiterführen oder abbrechen, je nach der beabsichtigten Verwendung des Versuchstiers.

Für jeden der angegebenen Zwecke können diese Verbindungen entweder in Form der freien Säure, d.h. R₁ in den Formeln VI oder VII ist Wasserstoff, in Form von Estern oder als pharmakologisch akzeptierbafes Salz. Geeignete Salze können ein IKletallkation, ein Atnin oder ein quaternä'res Ammoniumion enthalten. Besonders bevorzugte Hiletallkationen ^ sind diejenigen der Alkalimetalle, z.B. Lithium, Natrium und Kalium, und der Erdalkalimetalle, z.B. magnesium, Calcium, Strontium und Barium, obwohl auch die Kationen anderer Metalle, z.B. Aluminium, Zink, Eisen und Silber im Rahmen der Erfindung liegen.

Pharmakologisch akzeptierbare Aminkationen, die im Erfindungsr'ahmen liegen, können von primären, sekundären und tertiären Aminen abgeleitet sein. Beispiele geeigneter Amine sind Methylamin, Dimethylamin, Trimethylarnin, Aethylamin, Dibutylamin, Triisopropylamin, N-Methylhexyl-

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amin, Decylamin, Allylamin, Crotylamin, Cyclopentylamin, Dicyclohexylamin, Benzylamin, Dibenzylamin, -Phenyläthylamin, -Phenyläthylamin,, Aethylendiamin, Diäthylentriamin.sowie ähnliche niederaliphatische, niedarcycloaliphatischB und niederaraliphatische Amine mit bis 18 C-Atomsn ungefähr, ebenso heterocyclische Amine wie Piperidin, Tflörpholin, Pyrrolidin, Piperazin und deren niedrig alkylierte Derivate, wie z.B. 1-IKlethylpiperidin, 4-Aethylmorpholin, 1-Isopropylpyrrolidin, 2-Hilethylpyrrolidin, 1,4-Dimethylpiperazin, 2-IYlethylpiperidin und ähnliche, eben-'so Amine mit ujasserlöslichmachenden oder hydrophilen Gruppen uuie z.B. Ιϊΐοηο-, Di- und Triäthanolamin, Aethyldiäthanolamin, N-Butyläthanolamin, 2-Amino-1-butanol, 2-Amino-2-äthyl-1,3-propandiol, 2-Amino-2-methyl-1-propanol, Tr is- (hydroxymethyl )-aminomethan, I\!-Phenyläthanolamin, N-(p-tert.Amylphenyl)-diäthanolamin, Galactamin, N-iKlethylglucamin, N-IKlethylglucosamin, Ephedrin, Phenylephrin, Epinephrin, Procain usiu.

Wenn die Verbindungen in Esterform verabreicht werden sollen, kann jedes der oben definierten Radikale R. eingeführt u/erden. Für die meisten pharmakologischen Zwecke ist R. jedoch vorzugsiueise ein Alkyl mit 1 bis einschl. 4 C-Atomen. ,

Wie aus den oben zitierten Literaturstellen zu entnehmen ist, ist PGE₁ bisher nur in Milligrammengen durch Extraktion aus bestimmten Tiergeuiöben, insbesondere Uesikulardrüsen von Schafen, zugänglich gewesen. PGF₁ u/ar ebenfalls in ähnlich geringen üilengerv aus der gleichen Quelle zu erhalten. In noch kleineren Mengen konnte man PGF^. und PGF₁O durch Reduktion von PGE₁ erhalten. Kürzlich sind biosynthetische Verfahren zur Darstellung der natürlichen Prostaglandine und auch bestimmter analoger Verbindungen entwickelt worden; siehe die obigen Stellen und z.B. das USA-Patent Nr. 3 296 091. Diese Biosynthesen umfassen die

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Inkubation bestimmter teurer ungesättigter langkettiger Fettsäuren mit _k bestimmten Tiergeweben, insbesondere VBsiculargewebe unkastrierter Rät-, ten. Die Herstellungskosten der Prostaglandine und deren Analogen nach den bekannten Methoden in Mengen, die die Nachfrage decken, sind derart hoch, dass Forschung und pharmakologische Verwendung behindert u/erden. Es.ist ein Zweck der Erfindung, Verfahren zur Herstellung dieser Stoffe •in namhaften Mengen und in hoher Reinheit zu vernünftigen Preisen anzugeben. Ein u/eiterer Zweck der Erfindung ist die Schaffung won methoden zur Herstellung von nützlichen und bisher unzugänglichen Analogen von PGE₁, PGF₁ _Λ und PGF₁« .

PGE₁, PGF₁ und PGF₁ λ sowie ihre neuen Analogen, die von den Formeln \/I und Uli umfasst werden, werden nach den in Tafel A bis G gezei.gten neuen Reaktionsabfolgen hergestellt.

In diesen Tafeln A bis G sind die verschiedenen allgemeinen Symbole R₁ bis R₁₁ stets gleich definiert. Die Definition von R₁ bis R, ist die gleiche wie in den obigen Formeln VI und VII.

Rc und R_fi sind in Formel X, Tafel A, an Stickstoff gebunden und als Alkylreste mit 1 bis einschl. 8 C-Atomen definiert, oder als ein durch Kohlenstoff oder Sauerstoff verbundene Alkylenreste, die mit dem ge- ' bundenen Stickstoffatom einen 5- oder 7-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden. Vorzugsweise bedeutet -NRgRg einen unsubstituierten oder C-alkylsubstituierten Pyrrolidino-, Piperidino-, Hexamethylenimino- oder fflorpholinorest. Die entsprechenden Dialkylaminoreagenzien sind jedoch ebenfalls bei der Umwandlung des Zwischenproduktes X zur Verbindung Villa brauchbar.

R- und R₀ finden sich in verschiedenen Formeln der Tafeln C, D, E,

(O -

F und G. R₇ und R₈ sind schützende Gruppen, die später entfernt werden.

1 0 9 8 3 8 /Ί ?2"3

HO

CR₄=CR₂Rs XlI

CR₄=CR₂R₃ Xl

R₅ Re
NK

CR₄=CR₂R₃ X

C_nH₂ rr COORi

CR₄—CR₂R₃

iX

C_nH_2n-COORi₀

CR₄=CR₂R₃ VlUa

CL C_nH_2n-COORi

CR₄=CR₂R₃ VlI I

O_v CnH_2n-COORi

. ,,R₄

OH

R₃ R₂

41

1 £6825 7^

Vl M _nH_2n-C00Ri • CR₄=CR₂R₃

HO CnH_2nrCOORi HO CnH_2n-COORi

C R₄—C R₂ R₃

4λ

XIV

Xl I

HO C_nH_2n-COORi

C=CC /

OH

Vl I

- 12 -

109838/1723

43

HO

XXI

COOH XVI M

G=O

XVI I

RtQ

XX

RtQ

COORi ι XIX

CHOH XVI

RtO,

HO

XV

OR^-CRa Rs

XII

-

109838/1723

,C_nHa_n-CH₂ORe

CL

XXIII

HO ,C_nH_2n-CH₂OH

CR₄=CR₂Rs

XXI I

P_nH_2n-COOH

VIiIb

RtO_v

XXV

O PnH_2n-COORi

VIIIc

XXIV

- 14 -

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,CnHsn-CHsORe

- COORi ι XXIX

RrO ,CnH_2n-CHsORe

CL

R7O pnHsn-CHsORe

XXVII

CHOH

COOH

XXVI11

CnHs_n-CHsOR₈

>0

XXVl

P_nHs_n-CHaOR₈

XXiII

- 15 -

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CnHa η "CH

COORii XXXMI

C_nH_2n-CH R₉

R4

CHOH

XXXI

RtQ C_nH_2n-CH

COOH XXX

C_nH_2n-CH

C=O

XXX

RtO ,C_nH_2n-CiT ^Rs

C R4 ⁵⁵CR₂ R₃

XXV

- 16 -

1098387 1723

1M82S7

XLL

XL

XMg-CnHan-CHaORs

XXXIX

HO

XMg-C_nHaη-CH R₉

XXXVI

XXXVlH XXXV

RtQ:

RtQ

XXXVH XXXfV

CnHa η-CHaORs

■ CQORtι R₇Q

R₉

COORii

XXLX XXXi fH

Die chemische Natur von R- und Bg ist nicht kritisch, solange sie durch H unter neutralen oder relativ milden sauren Bedingungen ersetzt werden können. Als schützende Gruppen R₇ und Rg besonders bevorzugt ist der 2-Tetrahydropyranylrest, der unter milden sauren Bedingungen leicht abgespalten werden kann. Andere schützende Gruppen sind 2-Tetrahydrothiopyranyl, 2-Tetrahydrothienyl und Tritylj siehe J. Am. Chem. Soc. 7Q, 4187 (1948); ibid. 74, 1239 (1952) und 3. Org. Chem. Tl.» 2333 (1966), Wenn R:- und Rg im gleichen Molekül vorkommen, können sie gleich oder verschieden sein.

R_Q ist auf den Tafeln D, F und G zu finden. Die Gruppe -CH

in den Formeln dieser Tafeln ist eine cyclische Acetalgruppe. Rg kann irgendein schützender Alkylenrest sein, der sich unter relativ milden sauren Bedingungen abspalten lässt. Bei der Abspaltung wird die Gruppe

..R_n in die Aldehydgruppe -CHO überführt, wahrscheinlich durch Er-0 ^S

satz des Reste» Rg durch zwei Η-Atome, eines an jedem O-Atom, wonach Uiasserabspaltung eintritt. Besonders bevorzugte Alkylenreste sind z.B. unsubstituierte oder mit einem oder zwei Alkylresten mit 1 bis einschl. 4 C-Atomen substituierte Aethylenreste.

R₁₀ ist irr Formel Villa der Tafel A gezeigt. Er ist gleich wie R₁

definiert» atisser dass. R_4n nicht Wasserstoff sein kann. Daher stellt

tu

Formel UIlIa stets einen Ester dar. Ulegen leichterer Bildung und nach-* folgender Reaktitin 1st R₁^ vorzugsweise ein Alkylrest mit 1 bis einschl. 4 C-Atomen. Uerbindungen der Formel WIUa,worin R₁₀ einer der anderen Reste gemäss der Definition von R_-._Q ist, könneri jedoch auch.hergestellt werden und sind als Reagenzien von Nutzen.

Rv₁ findet sich auf Tafe^ C, E» F und G und isfc als ein Alkylrest mit 1 bis Binschl. 4 C-Atomen definiert.

Auf den Tafeln A und B ist'CH₂ ein Alkylenrest mit 1 bis einschl. 8 C-Atomen. Auf den Tafeln 0, E, F und G ist C_nH_2n jedoch auf Alkylenresta mit 2 bis 8 C-Atomen beschränkt.

Die Endstufen der auf Tafeln..,A bis G gezeigten Reaktionsabfolgen sind auf den Tafeln A und B wiedergegeben, Gemäss Tafel A wird das Endprodukt des Typs PGE direkt aus dam Reagenz VIII hergestellt (Formel VI). Wahlweise uiird das Reagenz VIII zum Zwischenprodukt IX umgewandelt, das dann ins Endprodukt VI überführt wird, Gemäss Tafel B wird in ähnlicher Weise das Endprodukt vom Typ PGF direkt aus dem Reagenz XItI erzeugt oder u/ahlweise durch Umformung des Reagens XIII in das Zwischenprodukt XIV und nachfolgende Ueberführung ins Endprodukt VII erhalten.

Gemäss Tafel B wird das Reagenz XIII durch Reduktion des Reagens VIII hergestellt, welches mit dem Reagenz VIII der Tafel A identisch ist. Es ist daher leicht ersichtlich, dass das Reagenz VIII ein gemeinsames und wichtiges Zwischenprodukt zur Herstellung der Endprodukte VI und VII ist. Tafeln C bis G zeigen Verfahren und Zwischenprodukte zur bzw. bei der Herstellung des Reagens VIII (Tafel C) oder bestimmter Isomere davon (Tafeln D bis G). Es sollte erkannt werden, dass das gemäss Tafeln D, E, F und G hergestellte Reagenz VIII einen G H_ -Rest mit mindestens 2 C-Atomen besitzen muss.

3-Cyclopentenol, der Ausgangsstoff XXI auf Tafel C, ist bekannt (s. ZiB. 3, Org. Chem. 2S, 26 (1960)).

Die Hydroxygruppe des Ausgängsstoffes XXI wird zuerst, solange nötig, durch Ersatz ihres Η-Atoms durch eine Gruppe R- -(XX) geschützt, die später durch R unter neutralen oder milden sauren Bedingungen ersetzt werden kann. Wie erwähnt ist R^ vorzugsweise. 2-Tetrahydrbpyranyl, und der Hydroxylwässerstoff kann durch diesen Rest, ersetzt werden, wenn man

- 19 -.

109838/T#2

XXI in Gegenwart eines sauren Katalysators, z.B. Phosphoroxychlorid, mit Dihydropyran umsetzt·

Die geschützte Verbindung XX wird dann durch Reaktion mit einem Diazoessigsäurealkylester in Verbindung XIX umgewandelt. Die GrBsse der Alkylgruppe R₁.- im Dlazoessigester und in XIX ist unkritisch. Da diese Alkylgruppe bei späteren Umu/andlungen entfernt wird und im Endprodukt nicht erscheint, ist kein Grund vorhanden, dass sie eine andere als eine Alkylgruppe mit 1 bis einschl. 4 C-Atomen, vorzugsweise IKIethyl oder Aethyl, ist.

Alkyldiazoacetate sind bereits bekannt, s. z.B. Org. Syn. _24, 56 ™ (1944). methoden zur Zugabe von Alkyldiazoacetaten zu Cycloalkenen sind ebenfalls bekannt? derartige Reaktionen liefern im allgemeinen ein Gemisch von exo,- und endo-Isomeren, wobei ersteres überwiegt, insbesondere in Gegenwart von Kupferpulver, siehe z.B. 3. Am. Chem. Soc. E35_, 582 (1963) und Tetrahedron Letters No.21, 1553 (1965).

Aus den Tafeln A, B und C geht hervor, dass der bei der Umwandlung von XX in XIX erzeugte Cyclopropanring sowie die Stereochemie der Bindung des einwertigen Restes (-COOR-.* in XIX) an den Cyclopropanring bis zur endgültigen Umwandlung in die Endprodukte VI resp. VII intakt bzw. unverändert bleiben. Bei der endgültigen Oeffnung des Cyclopropanringes P steht die einwertige Gruppe vorzugsweise in exo-Konfiguration, obwohl auch das endo-Isomere zu den Endprodukten VI und VII, wie in Tafel A gezeigt, umzuwandeln ist. Es sind daher drei Alternativen vorhanden: Beibehaltung des Gemisches aus endo- und exo-Isomeren bis zu den End- ■ produkten VI und VII, Trennung der endo- und exo-Isomeren von XIX oder einer nachfolgenden Zwischenstufe, mit Vorteil durch Gas- oder DUnnschichtchromatographie, oder Isomerisierung des weniger bevorzugten

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endo-Isomeren von XIX zum bevorzugten exo-Isomeren oder Durchführung dieser Isomerisierung in einer nachfolgenden Zwischenstufe» Von diesen Alternativen bevorzugt man die dritte und isomerisiert das Zwischenprodukt XIX.

Die Isomerisierung von XIX wird in hoher Ausbeute durch Behandeln von XIX mit einem Alkalimetall, z.B. Natrium, in Gegenwart eines Alkanols, z.B. methanol oder Aethanol ausgeführt, wie im J. Am. Chem* Soc. 85, 582 (1963) beschrieben ist. Wenn dieses Alkenol dem Rest Η_Λ. nicht

—~ Il

entspricht, tritt durch gleichzeitige Alkoholyse eventuell der Ester der Formel XIX mit diesem Alkariol auf.

Die Konfiguration der Bindung von R_?ö zum Cyclopentanring in XIX kann ebenfalls variieren, wobei syn- und anti-Isomere für jedes exo- und endo-Isomer auftreten. Es ist nicht nötig, diese syn- und anti-Isomere zu trennen, da beide Isomere durch Oxidation eine einzige Verbindung ergeben. Wenn erwünscht, kann die Trennung durch Silicagelchromatographie vorgenommen werden.

Gemäss Tafel C kann XIX zum Zwischenprodukt XV auf mehreren chemischen (liegen umgewandelt werden. Wie später genauer erläutert wird, wird die Carbonylverbindung XVII (Keton oder Aldehyd je nach R,) durch eine UJittigreaktion, die den Rest ²CR₂R₃ einführt, in XV überführt. Die Umwandlung des Alkohols XVI (primär-oder sekundär, je nach R.) in XV geschieht durch eine umgekehrte Wittig-Reaktion, die ebenfalls den Rest sCRjR,, einfuhrt.

Wan bettaqhte zuerst das Verfahren XIX nach XVI auf Tafel C, wobei R. = H ist« Es handelt sich um sine Reduktion der Carbonsaureestergruppe -CQOR,.,. zum Alkohol, die mit einer Vielzahl von Reduziermitteln, z.B. LithiumaluminiumhydriöV einem Dialkylaluminiumhydrid, Diboran oder einem

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Gemisch eines Alkalimetalls, z.*B. Natrium, mit einem Alkanol, z.B. Aethanol, auszuführen ist. Ausführungsmethoden dieser Reaktion mit den angegebenen Reduktionsmitteln sind allgemein bekannt und üblich.

man betrachte nun das Verfahren XIX nach XVIII auf Tafel C, wobei es sich um eine einfache Esterverseifung handelt, die nach bekannten Verseif ungsmethoden ausgeführt wird, welche R- nicht abspalten*

Anschliessend gehe man zum Verfahren XVIII nach XVII (Tafel C) über, u/obei R. = H ist. Dieses wird durch Umwandlung der -COOH-Gruppe von XVIII z.B. in -COCl durch Behandeln von XVIII mit Thionylchlorid und anschliessende Reduktion des intermediären Säurechlorids zum Aldehyd XVII (R. ist H) nach Rosenmund ausgeführt; siehe "Organic Reactions", 3ohn ilJiley & Sons, Inc., Netu York, Vol. 8 5. 218-257 (1954) bezüglich dieser und anderer geeigneter methoden zur Umwandlung von Carbonsäuren in Aldehyde»

Nun zur nächsten Stufe auf Tafel C, XVIII nach XVII,wobei R₄ ein Alkylrest mit 1 bis einschl. 8 C-Atomen ist. Sie wird durch Umsetzung des oben ermähnten intermediären Säurechlorids von XVIII mit einer metallorganischen Verbindung, vorzugsweise einem Dialkylcadmium- oder Alkylcadmiumhalogenid, vorgenommen; siehe "Organic Reactions", ibid., S. 28-58.

Tafel C gibt XVI und XVII als austauschbar mieder. Wenn, man jedoch eine Verbindung XVI wünscht,worin R, ein Alkylrest mit 1 bis einschl. 4 C-Atomen ist, wird sie vorzugsweise durch.Reduktion von XVII anstatt direkt aus XIX hergestellt. Wenn in XVI R₄ * H sein soll, stellt man XVI vorzugsweise direkt durch Reduktion von XIXy wie beschrieben, her. Wenn in XVII R* = H sein soll, so erzeugt man vorteilhaft.diese Verbindungdurch Oxidation von XUtII, worin R₄ = H ist. lend man vorsieht,

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dass in XUII R₄ ein Alkylrest mit 1 bis einschl. 4 C-Atomen- ist, stellt man sie vorzugsweise über das Säurechlorid, wie beschrieben, dar.

Die Reduktion von XUII zu XUI, worin R₄ entweder H oder ein Alkylrest mit 1 bis einschl. 4 C-Atomen ist, kann nach einer der bekannten methoden zur Reduktion von ^C=O zu ^CHOH ausgeführt werden» beispielsweise mit LlAlH₄, NaBH. oder durch katalytische Hydrierung. Derartige methoden sind dem Fachmann geläufig.

Die Oxidation von XUI zu XUII, worin R. = H ist, kann mit jedem Oxidationsmittel vorgenommen werden, das zur Abspaltung von R- nicht sauer genug ist. Ein für diesen Zweck besonders geeignetes Reagenz ist das CJones-Reagenz, d.h. saures Chromtrioxid} siehe z.B. Bowden u.a., 3, Chem. Soc. *59_ (1946). Ein geeignetes Lösungsmittel ist Aceton, und man arbeitet gewöhnlich mit einem schwachen Ueberschuss an Oxidationsmittel und bei Temperaturen von 0 C und darunter, vorzugsweise zwischen etwa -10 und etwa -20° C. Die Oxidation verläuft schnell und ist im allgemeinen nach etwa 5 bis 30 Minuten beendet, überschüssiges Oxidationsmittel wird z.B. durch Zugabe eines niederen Alkanols, zweckmässig Isopropanol, zerstört, und der Aldehyd wird nach bekannten Methoden, z.B. durch Extraktion mit einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise Aether, gewonnen. Ulan kann auch andere Oxidationsmittel verwenden, z.B. Gemische aus Chromtrioxid und Pyridln oder aus Dicyclohexylcarbodiimid und Dimethylsulfoxid (siehe z.B. J. Am. Chem. Soc* 87, 5661 (1965).

Diese verschiedenen Umwandlungen von XIX in XVI und XVII ergeberr natürlich syn- und anti-Isomere sowie exo- und endo-Isomere, je nach der stereochemischen Reinheit von XIX. Wie erwähnt, ist die Trennung dieser Isomeren nicht nötig, kann aber vorgenommen werden.

Bei der Umwandlung von XUIl in XU findet eine Wittig-Reaktion statt.

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Methoden zu Ihrer Ausführung sind gut bekanntj siehe z.B. Tetrahedron Letters 2503 (1964), Chem» and Ind. 507 (1955) und Quart. Rev. XVII, Nr. 4, 406 (1963). Das dabei einzusetzende UJittig-Reagenz hat die Formel

worin CgH₅ Phenyl bedeutet und R₂ und R₃ wie oben definiert sind. Verbindung XLII wird durch Umsetzung von Triphenylphosphin mit einem Alkyl-

R₂.
Chlorid oder -brotnid der Formel "^CHX (X = Cl oder Br) zu einem Al-

kyltripbenylphosphoniumhalogenid hergestellt, welchem dann durch Reaktion mit einer Base, z.B. Natrium- uder Kaliumhydrid, Natrium-' oder Kaliumamid, Alkyl- oder Phenyllithlum oder NaOH oder KOH Halogenwasserstoff entzogen u/ird. mindestens 1 Mol, vorzugsweise 2-8 Mole dieser Verbindung XLII werden pro Mol der Verbindung XVII umgesetzt. Die Reaktion wird gewöhnlich in Gegenwart eines inerten Verdünners ausgeführt, z.B; Aether, Benzol, Toluol, Hexan, Dimethyisulfoxid, Tetrahydrofuran, Dichlormethan oder Chloroform, bei Temperaturen zwischen 0° C und dem Siedepunkt der Mischung. Die Reaktion ist oft nach wenigen Stunden beendet, obschon sie länger dauern kann, wenn R. in Formel XVII ein Alkylrest mit 1-4 C-Atomen ist. Die ungesättigte Verbindung der Formel XV kann aus der Reaktionsmischung durch bekannte methoden, z.B. Abdampfen des Lösungsmittels oder Zugabe von Wasser und Extraktion mit einem nicht mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, z.B. Aether, gewonnen werden.

Die Umsetzung des Alkohols XVI zum Produkt XV geschieht ebenfalls durch eine Wittig-Reaktion in Umkehrung der Umwandlung von XVII zu XV. Im Falle der Umsetzung von XVI zu XV wird die Verbindung XVI jedoch direkt zum Diphenylphosphoran durch Umsetzung zuerst mit Triphenylphos-

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phin-hydrobromid oder -hydrocblorid und dann mit einer Bass umgewandelt. Wahlweise kann die QH-Gruppe in Formel XUI nach üblichen Methoden in ein Bromld oder Chlorid umgewandelt und dieses Halogenid zuerst mit TrI-phenylphosphin und dann mit einer Base umgesetzt u/erden. Das Phosphoran wird dann mit einem Aldehyd oder Keton _R ^,C=O, worin R^ ^un^ ^3 ^ω*^{β 0Den} definiert sind, umgesetzt» Für diese umgekehrte Wittig-Reaktion kommen ähnliche methoden wie für die Umwandlung von XUII in XU In Betracht.

Durch diese Wittig-Reaktionen erhält man ein Gemisch der eis- und trans-Isomeren der Verbindung XU, wobei das cis-Isomere gewöhnlich überwiegt. Im Verlaufe der Reaktion wird die RyGruppe zuweilen durch Wasserstoff ersetzt· Daher wird die Gruppe R™ vorzugsweise vollständig entfernt, bevor man versucht, die eis- und trans-Isomeren zu trennen.

Die Umuiandlung des Zwischenproduktes XU zur Hydroxyverbindung der Formel XII wird nach einer beliebigen Methode ausgeführt! nach der R« durch H ohne Ueränderung des übrigen Moleküls ersetzt werden kann. Wenn der Rest R- 2-Tetrahydropyrariyl ist, wird diese Umwandlung durch Vermischen der Uerbindung XU mit einer starken Säure, z.B. Oxalsäure, vorgenommen; s. 3. Am. Chem. Soc. 7Ό, 4187 (1948) und ibid. 74, 1239 . (1952). Wenn R^ der 2-Tetrahydrothiopyranyl- oder der 2-Tetrahydrothienylrest ist, kann man zu seiner Umwandlung in H Silberionen benutzen; 3. 3. Org* Chent. 31__f 2333 (1966).

Die eis- und trans-Isomeren der Uerbindung XII können vorteilhaft durch Silicagelchromatographie getrennt werden. Da aber auch syn- und anti-Isomare der beiden cis-trant-Isomere vorliegen können, oxidiert man zuieckmässlg zuerst das QH in Formel XII zu Carbonyl (XI), bevor man die eis- und trens-Isomere trennt*

ιΛ Π !??£ ίϊ^.ϊ Λ'νϊ <sf.i\ f·/¹ «■ «■.- f „:ί»

Die Ueberftlhrung der Verbindung XiI zum Zwischenprodukt XI nimmt man durch Oxidation mit einem Reagenz vor, das den Rest des Moleküls nicht angreift, insbesondere die Gruppe -CR₄=CR₂R₃* Solche Reagenzien sind bekannt. Ein besonders gut brauchbares Reagenz für diesen Zweck ist das oben beschriebene 3ones-Reagenz (Umwandlung des Alkohols XUI in die Carbonylverbindung XVII)* ,

Die eis- und trans-Isomeren der Verbindung XVII können durch Silicagelchromatographie getrennt werden, wobei das Silicagel vorteilhaft Silbernitrat enthält. " =

Wan betrachte nun das Verfahren XI nach Villa auf Tafel A. Hierbei handelt es sich um eine Alkylierung, bei der die Gruppe -C H„ -COOR₁₀ in Nachbarstellung zur Carbonylgruppe des Bicycloringsystems eingeführt wird. Für dieses Alkylierungsprodukt sind zwei Isomere möglich, alpha und beta, und beide erhält man bei der Alkylierung, die nach bekannten Methoden ausgeführt werden kann.

Eine geeignete Alkylierungsmethode führt über ein; intermediäres Enamin X, welches durch Vermischen des olefinischen Ketons der Formel XI mit einem sekundären AmIn der Formel H-NRcRg gebildet wird, wobei R_c und R_ß Alkylreste oder durch Kohlenstoff oder Sauerstoff verbundene, mit dem Stickstoff einen 5- bis 7-gliedrigen heterocyclischen Ring bildende Alfcylengruppen sind. Beispiele geeigneter Amine sind Diäthylamin, Dipropylamin, Dibutylamin, Dihexylamin, Dioctylamin, Dicyclohexylamin, fflethylcyclohexylemin, Pyrrolidin, 2-IKIethylpyrrolidin, Piperidin, 4-lilethylpiperidin, IKlorpholin, Hexamethylenimin usiu«,

Das Enamin; der Formel X wird durch Erwärmen einer IWischung des Olefinketone XI mit einem Uaberschuss des Amins erhalten, vorzugsweise in Gegenwart eines stark sauren Katalysators, wie einer organischen SuI-

T668257

fonsSure» z.B. p-ToluolsulfonsMure, oder einer anorganischen Säure, z.B. SchteefelsBure. Vorteilhaft uiird die Reaktion in Gegenwart eines mit Illasser unmischbaren Lösungsmittels, z.B. Benzol oder Toluol, unter Abführung des sich bildenden Wassers durch azeatrope Destillation ausgeführt. Nach Beendigung der Bildung von Wasser wird das Enamin nach üblichen methoden isoliert.

Das Enamin der Formel X uiird dann mit einem Halogenester X-C_n^_nzum geu)Önschteff°Produkt der Formel VlIIa umgesetzt. Diese Reaktion des Enamins erfolgt nach den üblichen Methoden, s. "Advances in Organic Chemistry", Intersc. Publ., New York 1963, Bd. 4 S. 25-47 und die darin zitierten Literatursteilen. Ausser Halogen kann im Ester ^"C H_2n-COOR-_Q X auch der Tosylat-, Wesylat- oder ein anderer Rest seinj für X wird Brom ader 3od besonders bevorzugt. Als Lösungsmittel bei der Reaktion des Enamins mit dem Halogenester ist Dimethylsulfoxid besonders gut geeignet.

Die Alkylierung von XI zu Villa kann auch direkt mit dem gleichen Ha-

4.

logenester uiie im Enaminverfahren ausgeführt tuerden. Bei dieser Alkylie rung können die üblichen Alkylierungsbasen, z.B. Alkalimetallhydride, -amide und -alkoxide eingesetzt werden. Bevorzugt werden die Alkoxide, insbesondere die tertiären. Als Alkalimetalle bevorzugt man Natrium und Kalium« Besonders bevorzugt uiird Kalium-tert'.butoxid. Geeignete Lösdingsmittel der direkten Alkylierung sind Tetrahydrofuran und 1,2-Dimethoxyalkane. methoden zur Herstellung und Isolierung der Produkte der Formel Villa sind im übrigen bekannt.

Die zuiei Isomere nach Formel Villa, alpha und beta, die bei den beiden Alkylierungen anfallen, sind nach chromatographischen methoden in bekannter Weise trennbar, wie später beschrieben orird.

Das Produkt der Formal Villa ist ein Ester und kann nach bekannten methoden zum Produkt der Formel VIII hydrolysiert oder verseift werden, in welcher FL Wasserstoff ist. Zwecks Erleichterung der Alkylierung ist R_1n in Villa vorzugsweise ein Alkylrest mit 1 bis einschl. 4 C-Atotnen, und wenn R₁ ein anderer Rest als Wasserstoff oder ein Alkylrest mit 1-4 C-Atomen sein soll, so wird diese Verbindung durch Veresterung einer Verbindung der Formel VIII hergestellt, in der R₁ = H istT ·

Die Verbindung der Formel VIII, in der -C H₂-COOR₁ in Alphastellung steht, kann auch auf dem in Tafeln D, E, F und G gezeigten tUeg erhalten werden. Auf Tafel G ist das Ausgangsmaterial Cyclopentadien, das zum fflonoepoxid XV in bekannter Weise umgewandelt wird. Dieses liefert mit den Grignardverbindungen XXXIX und XXXVI unter Ringöffnung die Verbindungen XXXVIII bzw. XXXV. R₇, R„ und R_g sind schützende Gruppen, die später entfernt werden, vorzugsweise durch milde saure Behandlung. Reaktion mit Diazoessigestern führt XXXVII und XXXIV in XXIX bzw. XXXIII über. Bei diesen Reaktionen entstehen exo- und endo-Isomere, wie oben bei der Umwandlung von XX in XIK erwähnt wurde, wobei, wie ebenfalls beschrieben, die endo- zu den exo-Isomeren isomerisiert uierden können. Methoden und Reaktionsbedingungen der übrigen Umwandlungen der Tafeln D-G wurden obenstehend bei den entsprechenden Reaktionen der Tafeln A-C angegeben. Die Oxidation von XXII zu VIIIb und von XXIV zu VIIIb wird vorteilhaft mit dem Jones-Reagenz ausgeführt,; man kann aber auch andere Oxidationsmittel verwenden, die den Rest des Moleküls, insbesondere die Gruppe -CR₄=CR₂R₃, intakt lassen. Wenn das Oxidationsmittel genügend sauer ist, können die schützenden Gruppen R₇, R„ und R₀ in der gleichen Stufe abgespalten werden, so dass man von XXIII oder XXV direkt zu VIIIb gelangen kann. » " .

109838/1^23

Auf Tafel A ist gezeigt, dass das Keton VIII zur Herstellung eines Endproduktes VI des Typs PGE dient; auf Tafel B wird das Keton VIII zur Hydroxyverbindung XIII reduziert, aus der dann das Endprodukt VII des Typs PGF erhalten wird. Die Reduktion von VIII zu XIII wird zweckmässig mit NaBH. ausgeführt; anders Reduktionsmittel, die ein Ketoncarbonyl ohne Angriff der Estergruppe -COOR₁ oder der Gruppe -CR₄=CR₂R₃ in Hydroxyl überführen, sind ebenso brauchbar. Bei der Reduktion von VIII zu XIII entstehen zwei isomere Hydroxyverbindungen, alpha und beta, die nach bekannten und nachstehend beschriebenen Methoden chromatographisch getrennt werden können.

Auf Tafel A sind die Endstufen zur Darstellung von Verbindungen der Formel VI des PGE-Typs als VIII nach VI und IX nach VI gezeigt. Das Epoxid IX wird aus VIII erhalten. In ähnlicher Weise (Tafel B) sind die Endstufen zur Herstellung von Verbindungen der Formel VII des PGF-Typs als XIII nach VII und XIV nach VII wiedergegeben, wobei das Epoxid XIV aus XIII hergestellt wird.

Die Epoxidierungsreaktionen VIII nach IX und XIII nach XIV führt man durch Vermischen der Olefine VIII oder XIII mit einer Peroxyverbindung, Wasserstoffperoxid oder einer organischen Percarbonsäure, aus» Isomere oder deren Gemische, die durch die Formeln VIII oder XIII wiedergegeben werden, können als Reaktionspartner verwendet werden. Vorzugsweise · setzt man bei diesen Reaktionen eine organische Percarbonsäure ein. Beispiele geeigneter Säuren sind Perameisensäure, Peressigsäure, Perlaurinsäure, Percamphersä'ure, Perbenzoesäure, m-Chlorperbenzoesäure usw. Perlaurinsäure uiird besonders bevorzugt.

Die Peroxidierung wird zweekmässig durch Vermischen des Olefins dar Formel VIII oder XIII mit ettua.-t Aequlvalent an Persäure oder U/asser-

■- 29 - -. c "-C-V L

stoffperoxid ausgeführt, mit Vorteil in einem Lösungsmittel wie z.B. Chloroform. Gewöhnlich läuft die Reaktion schnell ab, und das Oxid IX oder XIV wird nach üblichen=Methoden isoliert, z.B. Abdampfen des Lösungsmittels und Entfernen der der Persäure entsprechenden Säure, falls mit Persäure gearbeitet wurde. Ts ist im allgemeinen unnötig, das Oxid vor Verwendung in der nächsten Stufe zu reinigen. Die Epoxidation kann * am Ester oder an der freien Säure des Olefins vorgenommen werden.

Die Stereochemie der Produkte der Formeln VI oder VII hängt zum Teil von der Stereochemie der Reaktionspartner der Formeln VIII, IX und XIV ab. Bei jeder Umwandlung zu einem Endprodukt tuird ein Cycloprepanring geöffnet. Unabhängig von der Stereochemie des Reaktionspartners hat die OH-Gruppe in der ungesättigten Seitenkette beide möglichen Konfigurationen, und daher liefert jede. Umwandlung mindestens zwei Isomere in dieser Beziehung.

- Was die ungesättigte Hydroxy-Seitenkette in Formel VI und VII betrifft, so ist die C=C-Gruppe stets in trans-Stellung unabhängig von der cis-trans-Isomerie von VIII oder XIII oder der Isomerie der daraus erhaltenen Epoxide IX oder XIV. Die ungesättigte Hydroxy-Seitenkette ist stets in Betakonfiguratidri zum Cyclopentanring gezeichnet.

Die zur ungesättigten Hydroxy-Seitenkette in Vl und VII benachbarte Hydroxygruppe steht überwiegend und zuweilen ausschliesslich in Alphastellung, wenn man in manchen Fällen auch eine geringe [Klenge an Betaverbindung erhält.

Die Konfiguration der Gruppe -C H₂ -COOR,. in VI und VII, d.h. alpha oder beta, hängt von der Konfiguration dieser Gruppe in den Verbindungen VIII, IX, XIII und XIV ab, da die Konfiguration beim Uebergang nach VI und VII gewöhnlich unverändert bleibt. Die Konfiguration des am Cyclopentanring gebundenen OH in XIII und XIV verändert sich bei der Ueber-

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führung in VII ebenfalls nicht.

Daher erhält man stets Gemische von Isomeren von Vl und VII, deren Stereochemie von derjenigen ihrer Vorprodukte abhängt. Dedes Produkt der Formeln VI und VII ist jedoch für mindestens einen pharmakologischen Zweck von Nutzen, uiie unten beschrieben wird.

Die Umwandlung des Epoxids IX zu VI und des Epoxids XIV zu VII wird durch Vermischen des Epoxids mit einer reaktiven Säure vorgenommen, die a) eine organische Säure mit einem p_K unter 4, b) ein Gemisch einer organischen Säure mit einem p_v von 4-6 und katalytischen Mengen einer Säure mit einem p.. unter 2, c) eine anorganische Säure mit einem p., unter 4, d) eine Lewissäure oder e) Gemische davon sein kann.

Die Umwandlung der Produkte VIII und XIII zu VI bzw. VII vereinigt die Bedingungen von VIII nach IX oder XIII nach XIV mit den Bedingungen von IX nach VI oder XIV nach VII. fflit anderen Horten: Die Peroxyverbindung wird mit der genannten reaktiven Saure vermischt» Für diesen direkten Weg (VIII nach VI und XIII nach VII) ist die Peroxyverbindung vorzugsweise Wasserstoffperoxid als z.B. 30-90 jSige wässrige Lösung. Die Peroxyverbindungen IX und XIV können Zwischenprodukte des direkten Weges sein j dies ist jedoch nicht sicher.

Als reaktive Säure zieht man organische Säuren mit einem ρ "unter 4

!Ni

vor. Beispiele sind Ameisensäure, Chloressigsäure, Trichloressigsäure, Fluoressigsäure, Trifluoressigsäure, Oxalsäure, maleinsäure usw. Ameisensäure wird besonders bevorzugt.

Beispiele organischer Säuren mit einem p_v von 4-6 umfassen die meisten bekannten Carbonsäuren und einige der bekannten negativ substituierten Phenole. Beispiele sind die Alkylcarbonsäuren wie Essigsäure. Die geeignetsten Säuren mit einem p_K unter 2 sind die ITIineralsäuren, wie

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HCl, HF, H₂SO₄ und HClO₄. Beispiele gut geeigneter anorganischer Säuren mit einem p„ unter 4 sind die gleichen fflineralsäuren. Beispiele von Lewissäuren sind Magnesiumbromid, Zinkacetat, -formiat und -bromid sowie BF-* Bei der Herstellung der Endprodukte VI und VII uiird in einer Stufe Sauerstoff benötigt, und manche Ausgangsprodukte, insbesondere mit sauerstoff freien Säuren, müssen mit Wasser gemischt oder "abgelöscht" u/erden, oder die Reaktionsmischung muss geringe UJassermengen enthalten, z. B. feuchte nichtwässrige Lösungsmittel.

Wenn man in der letzten Stufe eine organische Säure oder eine anorganische Sauerstoffsäure einsetzt, ist das zuerst gebildete Produkt häufig statt der erwünschten Hydroxyverbindung der Formeln VI und VII ein Ester. Diese Ester kann man unter milden Bedingungen durch alkalische .Hydrolyse leicht in die Hydroxyverbindungen überführen, vorzugsweise mit einem Alkalibxcarbonat oder -carbonat unter etwa 25 C, vorzugsweise unter etwa 10° C. Kräftigere Hydrolysebedingungen vertragen die Ester der Formel VII eher als diejenigen der Formel VI.

Insbesondere wenn R. in den Formeln VIII, IX, XlII oder XIV Wasserstoff ist.und man mit einer organischen Säure vom p_K unter 4 arbeitet, gibt man zum Reaktionsgemisch vorzugsweise ein Alkali- oder Erdalkalisalz einer solchen Säure, vorteilhaft der gleichen Säure. Hflan sollte mindestens ein Aequivalent des Salzea pro Aequivalent Säure anwenden, zweckmässig 2-20. Aequivalente oder sogar noch mehr. Besonders bevorzugt zur Anwendung bei diesen Endstufenreaktionen ist ein Gemisch aus Ameisensäure und einem Alkaliformiat, z.B. Natriumformiat.

Beispiele bevorzugter Reaktionsbedingungen werden nachstehend gegeben.

ÜJie erwähnt, erhält man Gemische stereoisomerer Produkte der Formeln VI und VII. Diese können nach bekannten Methoden , vorteilhaft durch

- 32 -

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präparative Dünnschichtchromatographie, in die einzelnen Isomere aufgetrennt werden.

Aus racemischen Zwischenprodukten erhält man natürlich Racemate der Formeln UI und Uli. lilenn optisch aktive Produkte dieser Formeln hergestellt werden sollen, können die Produkte in Form der freien Säuren nach bekannten Methoden aufgelöst u/erden. In dieser Hinsicht ist es jedoch günstig, ein Zwischenprodukt aufzulösen, vorzugsweise dasjenige der Formel Ulli oder XIII, da diese chemisch und thermisch stabiler als die Endprodukte sind.

Die Erfindung soll in den folgenden Beispielen näher erläutert werden. Infrarotspektra wurden an unverdünnten flüssigen Proben aufgenommen und sind als Gamma-Uierte in cm angegeben. Kernmagnetresonanz-(NiKlR-)Spektra sind auf Tetramethylsilan als innerer Standard bezogen. Als Lösungsmittel diente Deuterochloroform, und die Spektra sind als &-Werte (chemische Uerschiebung) in Teilen pro Million (ppm) angegeben

Beispiel 1« S-Cyclopentenol-tetrahydropyranyläther (XX-)

Ein Gemisch aus 3,29 g 3-Cyclopentenol (XXI) und 3,39 g Dihydropyran wurde auf 0 C abgekühlt und mit 2 Tropfen Phosphoroxychlorid versetzt. Die Mischung wurde 1 Std. bei 0 C und 4 Std. bei etwa 25^a C gerührt. Danach wurde sie mit Diäthyläther verdünnt, mit 10 j^iger wässr. Kalilauge und dann mit Wasser gewaschen. Die Aetherlösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft» Chromatographie aus Hexan an Aluminiumoxid der Aktivität I lieferte den Tettahydropyranyläther des 3-Cyclopentenols in 90 ^iger Ausbeute als Flüssigkeit vom Kp₂₀ = 110° C, ^tS / =3070, 1625V 1140 utid 1070 Gm^-1J <5* = 5_r42f 2,24;

T09838/t723

1,37; 3,52; 4,45 (breit) ppm. ν . , .

Analyse; Ber. f. C₁₀H₁₆O₂: C 71,32; H 9,59. .

Gef.: C 71,59; H 9,27. _: . .

Beispiel 2. 3-[(Tetrahydropyran-2-yl)oxyJ-bicyclo[3.1.oJ-hexan-6-carbonsä'ureäthylester (XIX)

Ein Gemisch aus 0,01 mol S-Cyclopentenol-tetrahydropyranylätKer (XX) und 1 g Kupferpulver wurde bei 100 C kräftig gerührt, während 0,07 mol (8 g) Diazoessigsäureäthylester im Verlaufe von 8 Std. zugegeben wurden. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit Hexan extrahiert und an Aluminiumoxid der Aktivität I chromatographiert. Die Eluierung, zuerst mit Hexan, dann mit Benzol, und nachfolgendes Eindampfen der Eluate lieferte flüssigen 3-J(Tetrahydropyran-2-yl)oxyj-bicycloi3.1.Oj-hexan-6-carbonsäureäthylester (XIX) in 55 %iget Ausbeute, Kp₁ _Λ = 133° Z\-% = 195 m ü. (Pentan);!^= 3100, 3075, 1725, 1272, 1140 und 1020 cm"¹;«? = 3,92 (Quartett), 1,07 (Triplett) ppm. -

Analyse: Ber. für C₁₄H₂₂O₄S C 66,11; H 8,72.

Gef.: e 66,60; H 8,59.

Gas-Flüssigkelts-Chromatographie-Analyse dieser Verbindung (XIX) zeigte, dass das Produkt aus einem Gemisch der exo- und endo-rsomeren im Verhältnis 4:1 bestand. Eine Lösung von 2,8 g der obenstehenden Mischung der Isomere und,150 mg Natriummethylat uiurde in 50 ml rflethanol 4 Std. lang am Rückfluss gekocht. Das Gemisch wurde dann eingedampft, der Rückstand mit Diäthyläther extrahiert und der Aetherextrakt eingedampft, wobei man das exo-Isomere des 3-r(Tetrahydropyran-2-yl)o>cyJ-bicyclo^3.1 .oj* -hexan-e-carbonsäuremethylesters als OeI vom Kp₁ , 130-133° C erhielt,

das gemäss Gas-Flüssigkeits-Chromatographie und Dünnschichtchromatögra-

- 34 -

as'

phie (SiO₂* mit Benzol/Aether 5s1 .entwickelt) in bezug auf das exo-Isomere homogen war.

Bei der Behandlung des TetrahydropyranylSthers des 3-Cyclopentenols mit anderen Diazoessigestern, z«B. den Propyl- oder Butylestern, erhält man die entsprechenden Ester der Verbindung XIX, z.B. den 3-L(Tetrahydropyran-2-yl)OxyJ-bicyclo|_3.1 .oJhexan-B-carbonsäurepiOpyl- oder -butylester. -

τ- _

Beispiel 3. 3-[(Tetrahydropyran-2-yl)oxyJ-bicyclof3.1.oJ-hexan-6-carbonsMuremethylester (XIX)

Ein Gemisch aus 26,5 g S-Cyclopentenol-tetrahydropyranyläther (XX) und 3 g Kupferpulver wurde unter kräftigem Rühren in einem Bad von 95-100° C erwärmt. Im Verlaufe von 4 Std. wurden bei einer Badtemperatur von 90-105° C 9? g Diazoessigsäureäthjrlester langsam zugegeben, wobei das Reaktionsgemisch stets mit Schaum vom gebildeten Stickstoff bedeckt war. Das Gemisch wurde auf 25 C abgekühlt und mit 140 ml Diäthyläther verdünnt. Nach Filtration durch Gelite und Verdampfung des Aethers erhielt man 84,7 g eines roten 01s, welches an 2000 g Silicagel chromatographiert wurde. Nach Elution unveränderten Ausgangsmaterials (XX) mit Dichlormethan_t Elution mit einem Gemisch aus isomeren Hexanen und Aethyl acetat (90:10) und Eindampfen des Eluats resultierten 23 g eines farblosen OeIs, das bei der Gaschromatographie an einer 183 cm langen Silicongummisäule zwei Peaks (Retention 11 bzw. 13 min) der syn- und anti-Isomeren des exo-3-r(Tetrahydropyranyl-2)-oxyJ-bicyclof3.1.oJhexan-6-. carbonsäureäthylesters zeigte (bei 200° C).

Eine Lösung von 100 g des obigen Dels wurde mit 21,4 g einer 25 jSigen methanoiischen Natriummethylatlösung gemischt. Die mischung wurde

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- 35 -"

4 Std. lang am Rückfluss gekocht, das methanol verjagt, der Rückstand mit Dichlormethan aufgenommen, die entstandene Lösung mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, man erhielt 80 g 3- ["(Tetrahydropyran-2-yl)oxyJ-bicyclo[3.1 .OJhexan-6-carbonsäuremethylester. Analyse: Ber. für C₁₃H₂₀O₄: C 64,98; H 8,39

Gef.: C 64,68; H 8,42.

Beispiel 4. 3-[(Tetrahydropyran-2-yl)oxyJ-bicyclo[^>3.1 .oJhexan-6-carbinol (XUI,. R, a"^-'R7 exo-Isomeres)

Eine Lösung von 3-L(Tetrahydropyran-2-yl)oxyJ-bicyclo[3.1.oJhexan-6-carbonsäuremethylester (XIX, exo-Isomer, aus Beispiel 2) in Diäthyläther wurde mit einem Ueberschuss an LiAlH. in Diäthyläther behandelt. Dabei trat quantitative Reduktion ein. Überschüssiges LiAlH. wurde durch Zugabe von Wasser zerstört, und die Aetherlösung wurde konzentriert, wobei das exo-3-[(Tetrahydropyran-2-yl)oxyJ-bicyclo[3.1.oJhexan-6-carbinol als zähes OeI vom Kp._{Q Q5} 130-135° C anfiel;^-= 3400, 1140 und 1020 cm"¹, (P = 0,76 ppm. Die Analyse durch Dünnschichtchromatographie (SiO«» mit Benzol/Aether 5:1 entwickelt) zeigte zwei Flecken (syn- und anti-Isomer).

Beispiel 5. 3- r(Tetrahydropyran-2-yl)oxyJ-bicyclo[3.1.oJhexan-6-carbinol (XVI, R. = H, exo-Isomer)

Eine Lösung von 3-r(Tetrahydropyran-2-yl)oxyJ-bicyclo["3.1.oJhexan-6-carbonsäuremethylester (XIX, exo-Isomer, nach Beispiel 3) wurde tropfenu/eise unter Rühren zu einem Gemisch von 8 g LiAlH₄ und 640 ml Diäthyläther gegeben. Die mischung wurde 1 Std. lang gerührt; dann wurde das überschüssige LiAlH₄ mit wasser zerstört. Die Aetherschicht wurde abge-

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trennt, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Verjagen des Aethers unter reduziertem Druck erhielt man 32 g eines farblosen OeIs, das an 3 kg Silicagel chromatographiert wurde. Durch Elution mit einem Gemisch isomerer Hexane und Aethylacetat 7:3 fielen 15,5 g exo-syn-3- [(Tetrahydropyran-2-yl)öxyJ-bicyclo[,3.1 .ojhexan- -6-carbinol in Form eines farblosen OeIs an. Weitere Eluierung mit dem gleichen Eluent ergab 13.,6 g des exo-anti-Carbinols. Die Carbinole hatten bei der Gaschromatographie (183-cm-Kölonrie mit 10 % Silicongummi bei 160° C) Retentionszeiten von 25 min (syn-Isomer) und 31 min (anti-Isomer).

Analyse; · ßer. für C₁₂H₂₀O₃: C 67,89; H 9,'50. Gef. für das syn-Isomer: C 68,21; H 9,59. Gef. für das anti-Isomer: C 67,58; H 9^61*

Beispiel 6, ^-[(Tetrahydropyrän-g-ylJoxyJ-bicycloXS.I.oJhexan-e-carboxaldehyd (XVIl, R^ = H, exo-Isomer)

Eine Lösung von 252 mg 3-QTetrahydropyran-2-yi)oxyJ-bicycloC3.1.0J-hexan-6-carbinol (XVI, exo-Isomer nach Beispiel 4) in 10 ml Aceton tuurde auf *10° C gekühlt. Unter kräftigem Rühren wurden 0*5 ml Dönes-Reagenz (Bowden u.a., 3. Chem. Soc. 39, 1946)\ mit 0,5 ml Aceton verdünnt, im Verlauf von 3 min tropfenweise zugegeben. Die mischung wurde nach 5 Minuten gerührt und überschüssiges Reagenz dann durch Zugabe einiger Tropfen Isopropanol zerstört. Nach Verdünnen mit 50 ml Wasser uiurde die Reaktionsmischung mit Diäthyläther extrahiert. Nach Verdampfen des Aethers des Extraktes erhielt man exo-3-f(Tetrahydropyran-2-yl)oxyJ-bicyclots.i.oJhexan-S-carboxaldehyd in 80 jjiger Ausbeute als OeI; Jf= 3097, 3030, 2730, 1700, 1140 und 1020 cm"¹; (T= 9,2; 3,5; 4,15; 4,5 ppm.

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Der erhaltene 3-[(Tetrahydropyran-2-yl)oxyJ-faicyclo[3.i.oJhexan-6-carboxaldehyd wurde als Dinitrophenylhydrazon charakterisiert; Schmp. 2Ö2°C.

Beispiel .7, 3-f(Tetrahydropyranyl-2)oxyJ-bicycioL3.1.oJhexan-6-carboxaldehyd (XUII, R» = K, exo-syn-Isomer)

Eine Lösung von 12 g exo-syn-3-j*(Tetrahydropyran-2-yl JoxyJ-bicyclo-[3.1.üJhexan-6-carbinol (nach Beispiel 5) in 400 ml Aceton uiurde auf -1O⁰C gekühlt und mit 24 ml einer Lösung tropfenweise versetzt, die 10,3 g CrO, und 8,7 ml konz. Schwefelsäure in 30 ml Wasser enthielt. Die Zugabe wurde unter Rühren im Verlauf von 10 min vorgenommen. Die IM-schüng u/urde weitere 15 min bei -10° C gerührt, worauf das überschüssige Jones-Reagenz durch Zugabe von 14 ml Isopropanol zerstört wurde. Die mischung wurde darin mit Wasser verdünnt und viermal mit Diäthylather extrahiert. Die vereinigten Extrakte tuurden mit (wässriger NaHCQv-LÖsung und mit Wasser geu/aschen. Wach Trocknung mit urasserfreiem Natriumsulfat luurde der Aether unter reduziertem Druck verdampft; es wurden 10 g exc?- syn-3-£(Tetrahydropyran-2-y1)oxyj-bicyclo[zi1. Oj hexan-6-carboxaldehyd in Form eines farblosen Dels erhalten. Die Retentionszeit bei der Gaschromatographie (183-cm-Kolonne mit 10 % Silicongummi, 160° C) betrug 23 min.

Beispiel 8. 3-i(Tetrahydröpyran-2-yl)QxyJ-bicyclo["3.i.oJhexan-6-carboxäldehyd (XUII, R, = H, exo-anti-Isomer)

Es ujurde u/ie in Beispiel 7 vorgegangen, jedoch unter Benutzung des exo-anti-Carbihols nach Beispiel 5* Der entstandene exo-anti-CarbOxaldehyd hatte eine Retentionszeit von 29,5 min bei der Gaschromatographie.

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^ 3-C(Tetrahydropyran-2-yl)oxyJ-bicyclo 3.1.0 hexan-6-carbonsäure (XVIII)

Eine Gemisch aus 5 g 3-f(Tetrahydropyran-2-yl)oxyJ-bicyclp[3.1.ojhexan-6-carbonsäuremethylester (XIX, syn- und anti-Form, nach Beispiel 3), 45 ml Aethanol und 10 ml einer 20 $igen wässrigen NaOH-Lösung wurde 20 min am Rückfluss gekocht. Nach Abkühlen, Verdampfen des Aethanols unter vermindertem Druck und Zugabe von 100 ml Wasser erhielt man eine Lösung_t die mit verdünnter Salzsäure angesäuert und dann mit Diäthyl-Mther extrahiert wurde. Nach Trocknen des Aetherextraktes mit wasserfreiem Natriumsulfat und Eindampfen erhielt man ein Gemisch der exo-syn- und -anti-Isomere der 3-l(Tetrahydropyran-2-yl)oxyJ-bicycloj3.1.oJhexan-6-carbonsäure.

Beispiel 10. 3- [(Tetrahy dropyran-2-yl) oxyJ-6-acetylbicyclo (.3.1. ojhexan (XVII, R₄ = CH₃)

Eine mischung aus 4 g 3-C(Tetrahydropyran-2-yl)oxyJ-bicyclo[3.1-.oJ-hexan-6-carbonsäure (XVIII, nach Beispiel 9) und 25 ml Thionylchlorid wurde 15 min-lang am Rückfluss gekocht und das überschüssige Thionylchlorid dann unter reduziertem Druck verjagt. Das erhaltene SSurechlorid wurde in 50 ml Benzol gelöst, und die Lösung wurde zu einer äquivalenten menge an Dimethylcadmium in Benzol gegeben (3. Am. Chem. Soc. 71, 2136 (1949)). Die mischung wurde 1 Std. lang am Rückfluss gekocht. Sodann wurde kalte verdünnte Salzsäure zugegeben und die mischung mit Diäthyläther extrahiert. Die Aetherschicht wurde abgetrennt, getrocknet und zu einem Gemisch von exo-syn- und -anti-3-[(Tetrahydropyran-2-yl)-oxy]-6-acetylbicyclo[3.1.oj-hexan eingedampft. Nach der methode dieses Beispiels wurden die entsprechenden Propio-

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nyl-, Butyryl- und Isobutyrylverbindungen durch Verwendung von Diäthyl-, Diprop'yl- und Diisopropylcadmium anstelle des Dimethylcadmium dargestellt.

RglsDJgj 11. 3-[(Tetrahydropyran-'2-yl)oxyJ-bicyclo [3.1 .oJhexan-6-methyl· carbinol

Eine Lösung von 0,55 g NaBH^ in 20 ml Wasser wurde zu einer Lösung von 5,0 g 3-[^(Tetrahydropyran-2-yl)oxyJ-6-acetylbicyclo||l3.1 .Ojhexan in 6.0 ml Dimethylformamid so schnell gegeben, dass die Temperatur nicht über 20° C stieg. Das Gemisch uiurde bei 20° C 4 Std. lang gerührt, dann gekühlt, mit 10 ^iger wässriger Essigsäure angesäuert und in 1,5 1 Wasser gegossen. Dieses Gemisch wurde mit Diäthylather extrahiert, die Aetherextrakte über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann eingedampft. Man erhielt ein Gemisch der syn-.und anti-Isomeren des 3-f(Tetrahydropyran-2-yl)oxyJ-bicyclö[3.1.oJhexan-6-methylcarbinols, das ohne Reinigung in der nächsten Stufe eingesetzt wurde.

Nach der Methode dieses Beispiels wurden die entsprechenden Aethyl-, Propyl- und Isopropylcarbinole durch NaBH.-Reduktion der Propionyl-, Butyryl- und Isobutyrylverbindungen dargestellt.

Beispiel 12. 6-(i-Heptenyl)-3- f(Tetrahydropyran-2-yl)oxyJ-bicyclo-[S.i.ojhexan (XV, R₂ β Pentyl, R₃ und R₄ = H)

, Zu 21,4 g Hexyltriphenylphosphoniumbromid (Cupas, U/ätts u. Schleyer, Tetrahedron Letters, 2503 (1964)) in 300 ml trockenem Diethylether wurden unter Rühren bei Zimmertemperatur (etwa 25° C) in einer Stickstoffatmosphäre 19,5 ml einer 22,22 Gew.-$igen Lösung von Butyllithium in Hexan gegeben. Nach 10 min wurden 7 g exo-3-[(Tetrahydropyran-2-yl)oxy7-

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- ΔΠ -

bicyclots.i.ojhexan-ö-carboxaldehyd (nach Beispiel 6) in 20 ml trockenem Diäthyläther zugesetzt, u/obei sofort eine Fällung auftrat. Der meiste Aether wurde abgedampft, worauf 250 ml trockenes Tetrahydrofuran zugegeben wurde. Diese Mischung wurde auf 60-65 C erwärmt und 3 Std» gerührt. Das Lösungsmittel wurde dann abgedampft und der Rückstand mehrere Male mit Diäthyläther extrahiert. Die ätherischen Extrakte wurden vereinigt, zweimal mit Wasser gewaschen, über magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne verdampft. Der Rückstand iuurde Qn AIoO₃ chromatographiert (Aktivität II-III) und mit Hexan/Benzol 3:1 sluiert. man erhielt 9,5g exo-6-(i-HeptenylJ-3-[(tetrahydropyran-2-yl)oxyJ-bicyclo[3.1.Ojhexan,^"= 3100, 3075, 3045, 1650, 1140, 1020, 850 und 735 cm"¹. Es lagen vier Isomere vor: cis-syn, cis-anti, trans-syn und trans-anti, die durch Chromatographie an SilicagBl getrennt werden können.

Nach der Methode dieses Beispiels, jedoch unter Verwendung von 2-Heptyltciphenyl-, IKlethyltriphenyl- und Propyltriphenylphosphoniumbromid anstelle von Hexyltriphenylphosphoniumbromid, erhält man 6-(2-l¥lethyl-1-heptenyl)-3-[(tetrahydropyran-2-ryl)oxyJ-bicyclo[3.1 .ojhexan, 6-\/inyl-3-f(tetrahydropyran-2-yl)oxyJ-bicycloi3.1.ojhexan und 6-(i-Butenyl)-3- · \(tetrahydropyran-2-yl)oxy]-bicyclo[3.1.Ojhexan. Ebenfalls nach Beispiel 12, aber anstelle des Carboxaldehyds nach Beispiel 6 mit 3-f(^TetrahydropyranZ-ylJoxyJ-e-acetylbicyclo^.i.OJ-hexan (nach Beispiel 10) und den entsprechenden 6-Propionyl-, 6-Butyryl- und 6-Isobutyrylverbindungen, erhält man 6-(i-!Klethyl-T-heptenyl)-3- i(tetrahydropyran-2-yl)-oxyj-bicyolo[3.1.OJhexane und die entsprechenden 1-Aethyl-i-heptenyl-, 1-Propyl-i-heptenyl- und 1-lsopropyi-i-heptenylverbindungen»

Beispiel 13. 6-(i-Heptenyl)-bicyclo[3,1.o]hexan-3-ol (XII, R₂ = Pen-" tyl, R₃ und R₄ = M)

Eine Lösung von 8,5 g 6-(i-Heptenyl)-3- [(tetrahydropyran-2-yl)oxyJ-bicyclo[3.1.o]hexan (aus Beispiel 12) und 700 mg Oxalsäure in 350 ml Methanol wurde bei Zimmertemperatur (etwa 25 C) 7 Tage lang gerührt. Die Lösung wurde dann eingedampft und der Rückstand mit Diäthyläther ex-"trahiert. Nach Verdampfen des Aethers erhielt man 6-(i-Heptenyl)~bicyclo[3.1.0]hexan-3-ol in quantitativer Ausbeute;J*= 3375, 3050, 3025, 1625, 1070, 1020, 960, 850 und 725 cm"¹; J. = 197 mu (Heptan); <T= 5.,2; 4,8

max *

ppm. Dünnschichtchromatographie-Analyse zeigte vier Flecken (Silicagel, entwickelt mit Benzol/Aether 5:1).

Nach der Methode dieses Beispiels überführt man die anderen Tetrahydropyran-2-ylverbindungen, die oben nach Beispiel 12 aufgeführt sind, in die entsprechenden Hydroxyverbindungen.

Beispiel 14. 6-(i-Heptenyl)-bicyclo[3.1.oJhexan-3-ol (XII, R₂= Pentyl, R₃ und R₄ = H)

45 ml einer 15 ^igen Lösung von Butyllithium in Hexan wurden in einer Stickstoffatmosphäre zu einer gerührten Lösung von 31 g Hexyltriphenylphosphoniumbromid in 400 ml Benzol gegeben. Die orangerote Mischung tuurde 15 min gerührt, u/orauf 9,6 g exo-syn-3-[(Tetrahydropyran- ^-yljoxyj-bicyclofs.i.ojhexan-e-carboxaldehyd, gelöst in 70 ml Benzol, tropfeniueise unter Rühren im Verlauf von 15 min zugegeben wurden. Diese Reaktionsmischung u/urde eru/ärmt, 3 Std. lang bei 60-70° C gerührt, dann abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wurde mit Wasser gewaschen, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und auf etwa 100 ml eingedampft. Dann wurde mit der gleichen !Klenge isomerer Hexane verdünnt und durch

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Silicagel filtriert. Nach Verdampfung erhielt man 9,4 g eines öligen Produktes, das mit einer Lösung von 0,6 g Oxalsäure in 300 ml Methanol 1 Std. lang gekocht uiurde. Das Methanol tuurde dann unter vermindertem Druck entfiernt und der Rückstand in Diäthyläther gelöst. Die Aetherlösung wurde mit wässriger NariCO-r-Lösung und Wasser geuiaschen, mit u/asserfreiem Na-SO, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand iuurde an Silicagel chromatographiert. Die Eluierung mit einem Gemisch aus isomeren Hexanen und Aethylacetat (95:5) ergab 3,3 g 6-exo-(cis-1-Heptenyl)-bicyclo-[3.1. .ü^hexän-S-syn-ol. Weitere Eluierung mit dem gleichen Eluent ergab 0,7 g 6-exo-(trans-1-Heptenyl)-bicyclo[3.1.OJhexan-3-syn-ol* Die Gaschromatographie (183-cm-Kolanne, 10 ^S Silikongummi, 170 C) ergab" Retentionszeiten von 9 min für den cis-Alkohol und 11 min für den trans-Alkohol.

Analjrsej. Ber. für C₁₃H₂₂O: C 80,35; H 11,41. Gef. für den cis-Alkohol : C 80,22; H 11,26. Gef. für den trans-Alkohol: C 79,68; H 11,44.

Nach der Methode dieses Beispiels tuurde exo-anti-3- HTetrahydropyran-2-yl)oxyJ-bicyclo[3.1.o7hexan-3^carboxaldehyd aus Beispiel 8 verarbeitet. Die entstandene Mischung der Alkohole tuurde an Silicagel, das mit einer 50 ^igen uiässrigen Silbernitratlösung bei 100° C behandelt und bei 110 C getrocknet uiar, chromatographiert. Nach Eluierung mit isomeren Hexanen/Aethylacetat B5:15 erhielt man 6-exo-(trans-1-Heptenyl)-bicyclo[3.1.o]hexan-3-anti-ol. Nach uieiterer Eluierung mit einer Mischung der obigen Lösungsmittel 75i25 fiel .6-exo-(cis-1-Heptenyl)-bicyclo[3.1.0jhexan-3-anti-ol an.

Analyse: Ber, für C₁₃H₂₂O: C 80,35; H 11,41. Gef. für den cis-Alkohol: C 80,11; H 11,39, Gef. für den trans-Alkohol: C 80,70; H 11,65.

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Beispiel 15. 6-(i-Heptenyl)-3-[(tetrahydropyran-2'-yl)oxy]-bicyGlo-[3.1.o]hexan (XV, R₂ = Pentyl, R₃ und R₄ = H)

Eine Lösung von 1.43 exo-3-f(Tetrahydropyran-2-yl)oxyJ-bicycloj[3.1 .ojhexan-6-carbinol (XVI, R* = H) und 5,56 g Triphenylphosphinhydrobromid in 50 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde bei Zimmertemperatur (etu/a 25 ) 46 Std. lang gerührt, u/obei sich ein Niederschlag bildete. Das ausgefallene Phosphoran wurde abfiltriert, zweimal mit-kaltem Tetrahydrofuran geu/aschen und unter reduziertem Druck über KOH-PlMtzchen getrocknet. Die Ausbeute an Phosphoran, Schmp. 149-150° C, betrug 30 %ΥΫ'- 1075, 1050, 1015, 1450, 1435, 1025 und 1040 cm"¹.

90 mg Natriumhydrid (50 % in OeI) wurden mit Hexan gewaschen, in einem Stickstoffstrom getrocknet und zu 15 ml Dimethylsulfoxid gegeben. Die Dispersion wurde bei 70-75° C 15 min lang unter Stickstoff gehalten, bis sich kein Wasserstoff mehr entwickelte, und dann wurde 1 g des erhaltenen Phosphorans auf einmal zugegeben, wobei eine blassrote Lösung entstand. Im Verlauf von 5 min u/urde pine Lösung von 200 mg Hexanal in 5 ml Dimethylsulfoxid zugegeben, und die mischung wurde 5" Std. bei 70-75 C und 2 Tage bei 50 C gerührt, worauf Eis und Wasser zugesetzt wurden. Die mischung wurde dreimal,mitDiäthyläther extrahiert, der Aetherextrakt mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde an Aluminiumoxid (Aktivität H-III) chromatographiert und mit Benzol/Hexan 1:3 eluiert. Nach Eindampfen der EIuate erhielt man das gleiche exo-6-(i-Heptenyl)-3-f(tetrahydropyran-2-yl)oxy]-bicyclo[3.1.q]hexah wie in Beispiel 12.

Nach der Methode des Beispiels 15, jedoch unter Verwendung des 3-L(TetTahydropyran-2-yl)oxy]-bicyclo[3.1.oJhexan-6-methylcarbinols des

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«ar-

Beispiels 11 anstelle des S-^Tetrahydropyran-Z-ylJoxyJ-bicyclo [3.1 .ojhexan-6-carbinols, erHält man das gleiche 6-(i-ltlethyl-1-heptenyl)-3-r(tetrahydropyran-2-yl)oxyJ-bicyclo|3.1.Qjhexan, das nach Beispiel 12 eru/ähnt ist. .

Beispiel 16. 6-(i-Heptenyl)bicyclo|*3.1.0]hexan-3-on (XI, R₂ = Pentyl, R₃ und R₄=H)

Die Oxidation von 700 mg exo-6-(1-Heptenyl)-bicyclo[3.1 .OJhexan-3-ol (Beispiel 13) in Aceton mit überschüssigem Jones-Reagenz nach der IKIethode des Beispiels 6 ergab in 85 ^iger Ausbeute einen Rückstand, der, an Aluminiumoxid (Aktivität II-III) chrömatographiert und mit Benzol/ Aether 5:1 eluiert, eine Mischung der exo-syn- und -anti-Isomere des 6-(1-Heptenyl)-bicyclo[3.1.0]hexan-3-ans (XI) lieferte;^= 3045, 3010, 1748, 1650, 1160, 1140, 1060, 1040, 870, 840 und 725 cm"¹; i _e„ 214 mu,

iii3X \

massenspektrumj 192⁺, 177⁺, 174⁺, 164⁺, 163⁺, 149*» 15O⁺, 135⁺, 122⁺, 121 ⁺ , 109⁺, 107⁺, 136⁺, 96⁺, 93⁺;cT= 5,17} 5,32 ((Klultipletts), 2,23 ppm.. Analyse: Ber. für C₁₃K_2Q0: C 81,20; H 10,48} mol.-Geui. 192,29

Gef.t C 81,15; H 10,40; mol.-Geiu. 192 (Massp.)

Nach dem Verfahren gemäss Beispiel 16 tuird jede im Beispiel 13 ermähnte Hydroxylverbindung zum entsprechenden Keton oxidiert.

Beispiel 17. e-exo-ii-HeptenylJ-bicyclofs.i.O^hexan-S-on (XI, R₂ = Pentyl, R₃ und R₄ =H)

12 ml einer Lösung des Jones-Reagens (s.Beisp.7) uiurden In einer Stickstoffatmosphäre im Verlauf von 10 min zu einer Lösung aus 4,8 g

ol (Bsp. 14) in 200 ml

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Vt

Aceton getropft. Die Mischung wurde 15 min lang bei -10 C gerührt. Dann wurden 15 ml Isopropanol zugegeben, die Mischung mit Wasser v/erdünnt und mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde mit Natriumbicarbonatlösung und Wasser geiuaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das entstehende OeI u/urde an Silicagel chromatographiert und mit einem Gemisch aus isomeren Hexanen und Dichlormethan 6:4 eluiert. Man erhielt 3,5 g 6-exo-(cis-1-Heptenyl)-bicyclo- \3.1.θ]hexan-3-on.

Analyse: Ber. für C₁₃H_2nO: C 81,20; .JH 10,48.

Gef.: C 80,96; H 10,43.

Nach der methode des Beispiels 17 wurde 6-exo-(cis-1-Heptenyl)-bicyclo[3.1.Ojhexan-3-anti-ol (Bsp.14) zum gleichen 6-exo-(cis-1-Heptenyl)-bicyclo[3.1.OJhexan-3-on oxidiert.

Nach der Methode des Beispiels 17 wurde 6-exo-(trans-1-Heptenyl)-bicyclo [3.1.o7hexan-3-syn-ol zum 6-exo-(trans-1-Heptenyl)-bicyclo J3.1.Oj hexan-3-οπ oxidiert.

Analyse: Ber. für C₁₃H₂₀O: C 81,20; H 10,48.

Gef.: C 80,98; H 10,57.

Nach der obigen Methode wurde 6-exo-(trans-1-Heptenyl)-bicyclo[3.1.ojhexan-3-anti-ol zum gleichen ö-exo-Ctrans-i-HeptenylJ-bicyclofs.i.oJ-hexan-3-ön oxidiert.

Beispiel 18. 6-exo-(1-Heptenyl)-bicyclo]^3.1.o]hexan-3-on (XI, R₂ = Pentyl, R₃ und R₄ = H)

Ausgehend von 3-Cyclopentenol iuurde nach den Beispielen 1* 3 (einschliesslich Isomerisierung), 5, 7, 14 und 17 ohne Trennung der Stereoisomeren ein Gemisch der eis- und trans-ö-exo-ii-HeptenylJ-bicyclo-

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[3.1.o3hBxan-3-one erhalten. Dieses Gemisch uiurde an Silicagel chromatagraphiert, das .mit einer 50 $igen wässrigen Silbernitratlösung bei 100° getränkt und bei 110° getrocknet mar. Die Eluierung mit einem Gemisch isomerer Hexane und Aethylaeetat (94:6) ergab 6-exo-(trans-1-Heptenyl}-bicyclo[3.1.o3hexan-3-on. Weitere Eluierung mit einem Gemisch 92:8 ergab e-exo-icis-i-HeptenylJ-bicyclofs.i.OJhexan-S-on. Bei der Dünnschichtchromatographie ("Adsorbosil-ADN-2"/Z5 <fc AgNO₃) hatte das cis-Keton einen R»-Wert von 0,51, das trans-Keton 0,66. Bei der Gaschromatographie (183-cm-Kolonne, 10 % Silicongummi, 170° C) ergaben sich Retentionszeiten von 6 min für das cis-Keton und 7 min für das trans-Keton.

Nach den ohromatographischen methoden in Bsp. 17 und 18 uiird jedes der nach Bsp. 16 genannten Ketone in die entsprechenden einzelnen exocis- und exo-trans-Isomeren aufgetrennt.

Beispiel 19. üflorpholin-enamin des 6-exo-(i-Heptenyl)-bicyclo[3.1.0 J-hexan-3-ons (X, R₂ = Pentyl, R- und R. = H)

Eine ITIischung aus 100 mg 6-exo-(i-Heptenyl)-bicyclo[3.1,OJhexan-3-αη (aus Bsp. 16), 2 ml Iflorpholin und einigen Kristallen p-Toluolsulfonsäure in 0,5 ml Benzol uiurde unter Stickstoff ca. 17 Std. am Rückfluss gekocht und das Wasser mit einem Abscheider entfernt. Danach wurde die mischung abgekühlt und mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung gewaschen . Die Benzolschicht enthielt nach Abtrennen, Trocknen über Natriumsulfat und Uerdampfung eine quantitative Menge am Iflorpholin-enamin des 6-(i-Heptenyl)-bicyclo[3.1.o]hexan-3-ons;₍^'= 3100, 3075, 3050, 3025, 1625, 1120 und 732 cm . Das. Enamin uiurde ohne Reinigung in der nächsten Stufe eingesetzt.

Nach der methode des Beispiels 19, jedoch unter Verwendung von

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Hg

Pyrrolidin und Piperidin anstelle des Morpholine, wurden die entsprechenden Pyrrolidin- und Piperidin-enamine erhalten.

Ebenfalls nach der methode des Beispiels 19, jedoch unter Verwendung von 6-exa-(cis-1-Heptenyl)-bicyclo[3.1.o]hexan-3-on und 6-exo-(trans-1-Heptenyl)°bicyclo[3.1.o]hexan-3-on der Beispiele 17 und 18 anstelle des 6-(i-Heptehyl)-bicyclo[3.1.0]hexan-3-ons des Beispiels 16, wurden die entsprechenden Morpholin-Enamine erhalten.

Beispiel 20. 6-exo-(i-Heptenyl)-3-oxobicyclo£3.1 .oJhexan-2-heptansäureathiylester (WIIIa) ·

Das in Bsp. 19 erhaltene Enamin wurde in 2 ml trockenem Benzol gelöst und mit 130 mg 7-Jodheptansäureäthylester in 10 ml Benzol bei 25° C im Verlauf von 30 min versetzt. Die mischung wurde dann unter Stickstoff

40 Std. lang am Rückfluss erhitzt, abgekühlt, mit 40 ml Wasser vermischt und 2 Tage lang gerührt. Die Schichten wurden getrennt und die wässrige Schicht dreimal mit Benzol extrahiert. Die vereinigten Benzolextrakte wurden mit eiskalter Salzsäure und dann mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen. Die über Magnesiumsulfat getrocknete Benzollösung, wurde eingedampft und hinterliess 220 mg 6-exo-(1-Heptenyl)-3-oxobicyclo[3.1.θ]-hexan^-heptansäureäthylesterj^= 3200, 3050, 3025, 1750, 1680, 1182

-1
und 732 cm . Die Dünnschichtchromatographie zeigte einen grösseren Fleck bei R- 0,62 (Silieagel, mit Chloroform entwickelt) und einen kleineren Fleck bei R- 0,68.

Beispiel 21. 6-exo-(i-Heptenyl)-3-oxobicyclo[3.1«o]hexan-2-heptansäut^>emethylester

Zu einer Lösung von 110 mg des nach Bsp. 19 erhaltenen Enamins in 30 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxid wurden 500 mg 7-JodheptansSure-

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- AB -

methylester auf einmal gegeben. Die Mischung wurde unter Stickstoff 4 .Std. bei 65-75° C gerührt. Nach dem Abkühlen wurden 30 ml UJasser zugegeben und die Mischung 4 Std. bei ca, 25° C gerührt. Nach weiterer Verdünnung mit 300 ml Wasser wurde das Gemisch mit 4 Portionen Diäthyläther extrahiert, die vereinigten Aetherextrakte mit UJasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhielt 338 mg einer dunklen Paste aus dem gewünschten ö-exo-ii-HeptenylJ-S-oxobicyclo-[3.1.Ojhexan-2-heptansäuremethylester und etwas Ausgangsmaterial> Die Paste wurde ohne weitere Reinigung der nachfolgenden Reduktion nach Bsp. 42 unterzogen.

Nach der Methode des Beispiels 20 wurden auch die anderen Enamins, die im Anschluss an Bsp. 19 genannt sind, mit 7-Jodheptansäur8äthylester zu den entsprechenden alkylierten Ketonen Villa umgesetzt (R-ir. = Aethyl, CH-.= Hexamethylen, -CR₄=CRwR₃ = cis-Heptenyl, trans-1-Heptenyl, 1-Methyl-i-heptenyl, 1-Aethyl-T-heptenyl, 1-Prppyl-i-heptenyl, 1-Isopropyl-i-heptenyl, Vinyl und 1-Butenyl.

Ebenfalls nach der Methode des Beispiels 20, jedoch unter Verwendung der Aethylester der Jodessigsäure, der 4-Jodbuttersäure, der 4-Jodpentansäure und der 9-Jodnonansäure anstelle der 7-JodheptansMure, wurden die entsprechenden alkylierten Ketone Villa erhalten, d.h. R_1n = Aethyl, -CR₄=CR₇R₃ = 1-Heptenyl und C H_2n = Methylen, Tetramethylen, 1-Methyltetramathylen und Octamethylen.

Beispiel 22. 6-exo-(1-Heptenyl)-3-oxobicycloi3,1.0] hexan-2-heptansäureäthylester (Villa) und freie Säure (VIII, R₁ = H)

Durch Auflösen von 21,72 mg Kalium in 5 ml tert.Butanol und Abdampfen des Lösungsmittels unter Stickstoff wurde Kalium-tert.butylat her-

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gestellt. Dieses wurde in 10 ml-·Benzol suspendiert, und unter Rühren wurden 100 mg 6-exo-(i-Heptenyl)-bicyclo[3.1»oJhexan-3-on (aus Bsp.16) schnell zugesetzt. Die Mischung wurde 30 min am Rückfluss gehaltenj dann wurden mit einer Injektionsspritze 134 mg 7-Bromheptansäureäthyl-. ester im Verlauf von 30 min' zugetropft. Nach ö^stündigem Erhitzen wurde die Mischung abgekühlt und mit Eiswasser und einem Tropfen konz. Salzsäure versetzt. Die wässrige Schicht wurde von der organischen Schicht getrennt und zuerst mit Diäthyläther und dann mit ftethylacetat extrahiert. Die vereinigten, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrockne-

W ten Extrakte ergaben nach Eindampfen 190 mg 6-exo-(i-Heptenyl)-3-oxobicyclol.3.1.0J hexan-2-heptansäureathylester.

Der erhaltene Heptansäureester wurde in 7 ml 2,5 jSiger Natriumcarbonatlösung suspendiert und bei einer Badtemperatur von 120° C-3f Std. lang gerührt. Das Gemisch wurde dann abgekühlt, mit 10 mlWasser verdünnt und dreimal mit Diäthyläther extrahiert. Die wässrige Schicht wurde abgekühlt, angesäuert und mit Chloroform und Aethylacetat extrahiert. Nach Trocknung der vereinigten organischen Extrakte über wasserfreiem Natriumsulfat und Eindampfen erhielt man einen Rückstand, der an 5 g Silicagel chromatographiert und mit Benzol eluiert wurde. Nach Verdamp-

W fung des Eluats wurde 6-exo-(i-Heptenyl)-3-oxobicyclof3.1.Ojhexan-2-heptansäure erhalten; f = 3050, 3025, 1750, 1715, 1625, 1170 und 735

cm" } K = 213 mu (Aethanol)

ΓΠ3Χ \

Beispiel 23. 6-exo-(i-Heptenyl)-3-oxobicyclo[3.1.oJhexan-2-heptansäuremethylester (WIIIa)

Zu einer Lösung von 4 Aequivalenten Kalium-tert.butylat in 15 ml 1,2-Dimethoxyäthan wurden 100 mg 6-exo-(i-Heptenyl)-bicyclo[3.1.0jhexan-3-on

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- 50 -

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SI

gegeben.(aus Bsp. 16). Unter Stickstoff wurde eine Lösung von 6 Aequivalenten 7-3odheptansäuremethylester in 2 ml trockenem 1,2-Dimethoxyäthan mit einer Spritze injiziert. Die mischung wurde am Rückfluss gekocht und gerührt, während das /ortschreiten der Reaktion durch DUnnschichtchromatographie von mustern verfolgt wurde* Die gewünschte Verbindung Villa begann sich nach 6 Std. zu bilden und hatte nach ca. 25 Std. die grösste !Klenge erreicht, worauf das Reaktionsgemisch abgekühlt, mit Eiswasser„,yerdünnt, mit verd. Salzsäure angesäuert und mit Diäthyläther extrahiert wurde. Der Aetherextrakt lieferte ein OeI nach Trocknen und Eindampfen. Das OeI wurde an 3,5 g Aluminiumoxid (Aktivität II -III) chromatagraphiert und der Ausgangs-3odester mit Hexan/Benzol 3i1 eluiert. Weitere Eluierung mit Benzol lieferte den gewünschten 6-exo-(i-Heptenyl)-3-oxobieyclo[3.1»0J hexan-2-heptansäuremethylester und etwas Ausgangsketon. Diese Mischung wurde ohne weitere Reinigung bei der anschliessenden Reduktion nach Bsp. 42 eingesetzt.

Beispiel 24. 6-exo-(trans-1-Heptenyl)-3-oxobicyclof3.1.oJhexan-2-heptansäuremethylester (Villa)

Ein Gemisch aus 5,00 g e-] hexan-3-on (aus Bsp. 17), 21,0 g Jodheptansäuremethylester und 500 ml Tetrahydrofuran wurde unter Stickstoff gerührt und auf 5° C abgekühlt. Im Verlauf von 60 min wurde eine Lösung von 3,80 g Kalium-tert.butylat in 1 1 Tetrahydrofuran unter Rühren bei 5° C zugegeben. Nach vollständiger Zugabe, Umschlag der Mischung in braun und Erscheinen eines weissen Niederschlags von K3 wurden 50 ml 5 $iger Salzsäure zugefügt. Die mischung wurde dann bei einer Badtemperatur von 40° C unter vermindertem Druck auf 350 ml eingeengt, mit 200 ml UJasser verdünnt und mit drei

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■■■ - ■ ■ - 51 -*

iUU-ml-Portionen Aethylacetat extrahiert. Die vereinigten'Extrakte wurden zuerst mit 150 ml 5 ^iger Natriumthiosulfatlösung und dann mit einer Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet.. Nach Eindampfen unter vermindertem Druck fiel ein OeI an, das unter 40-70 fllillitorr von nichtreagiertem Jodester und Keton befreit u/urde. Das zurückbleibende OeI wurde an 1 kg Silicagel chromatographiert. Nach Eluierung mit 5 1 isomeren Hexanen, 5 1 einer mischung aus Hexanen und Aethylacetat (97,5 : 2,5) und 5 1 einer mischung aus Hexanen und Aethylacetat 95:5 ergab die weitere Eluierung mit 3 1 des dritten Eluents nach Eindampfung 1,23 g des Alpha-Isomeren des 6-exo-(trans-1-Heptenyl)-3-öxobicyclo[3.1.θ] hexan-2-heptansäuremethylesters. Nach Eluierung mit 1 1 des dritten Eluents lieferte weitere Eluierung mit 5 1 des gleichen Eluents nach Verdampfung 0,813 g des Beta-Isomeren des obigen Heptansäuremethylesters·- =

Nach der methode des Beispiels 24, jedoch mit -8,00 g des 6-exo-(cis-1-Heptenyl)-bicyclo[3.1.Ojhexan-3-ons (aus Bsp. 17) anstelle des trans-Ketons, sowie mit entsprechend grösseren Mengen Lösungsmitteln und anderen Reagenzien, wurde das Alpha-Isomere des 6-exo-(cis-1-Heptenyl)-3-oxobicyclof3,1.o]hexan-2-heptansäuremethylesters in 15,1 $iger Ausbeute und das Beta-Isomere dieser Verbindung in 17,7 $iger Ausbeute erhalten.

Beispiel 25. 2-Tetrahydropyranyläther des 7-Bromheptanols (XXXIX)

Ein Gemisch aus 800 mg 7-Bromheptanol, 1,5 Aequivalenten Dihydropyran und einigen Tropfen POCl- wurde 4 Std. bei 25° C gehalten. Unter Schütteln wurde dann verdünnte Kalilauge zugegeben und die mischung mit Diethylether extrahiert. Nach Waschen mit li/asser und Trocknen wurde der

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... ei „

verdampft und hinterliess ein OeI, das unter reduziertem Druck destilliert u/urde: 2-Tetrahydropyranyläther des 7-Brombeptanols, Kp₅ = 113 C

Beispiel 26. Cyclisches Acetal des 7-Bromheptanals (XXXUI)

Eins Lösung aus 2 g 7-Bromheptanal, 14 g Aethylenglycol, 25 ml Benzol und u/enigen mg p-Toluolsulfonsäure wurde 3 Std. lang am Rückfluss gekocht, u/obei das entstehende Wasser in einem Abscheider entfernt u/urde. Nach Waschen der Reaktionsmischung mit Wasser wurde das Benzol unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand bei 0,5 torr destilliert.-

Beispiel 27. Uerbindung XXXUIII (G H₀ = Hexamethylen, R_Q = 2-Tetra-

ι ' η ^n ö

hydropyranyl)

Die Grignardverbindung von 1,13 g des 2-Tetrahydropyranyläthers des 7-Bromheptanols luurde in 5 ml Tetrahydrofuran mit 90 mg lilagnesiumpulver und einem kleinen Jodkristall hergestellt. Zur Grignardverbindung wurde unter Rühren und unter Stickstoff im Uerlauf von 30 min eine Lösung von 1,42 ml des lilonoepoxife des Cyclopentadiene (3« Am. Chem. Soc. 82, 4328 (i960)) in 9 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Es u/urde 2 Std. lueitergerührt und die Reaktionsmischung dann auf Ammoniumchlorid enthaltendes zerstossenes Eis gegossen. Nach dem Schmelzen des Eises u/urde das Gemisch mit Diäthyläther extrahiert, der Extrakt getrocknet und eingedampft; Rückstand: 1g. Dieser Rückstand u/urde ah 25 g Aluminiumoxid (Aktivität II-IIl) chromatographiert und zur Entfernung von Ausgangsmaterial mit Hexan/Benzol eluiert. Nach weiterer Eluierung mit Benzol erhielt man nach Uerdampfung 340 mg eines Alkoholgemisches, u/elches durch präparative Dünnschichtchromatographie an Silicagel mit Benzol/ Diäthyläther 60:40 u/eitergereinigt u/urde. Die Uerbindung XXXUIII (Rg =

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■st

2-Tetrahydropyranyl, C H- = Hexamethylen) u/urde mit 300 mg bei einem R_f-liiert von 0,72 erhalten; Infrarot: 3400, 3050, 1120 und 1040 cm" . Ebenso wurden 25 mg des Betaalkohols bei RL = 0,68 erhalten.

Beispiel 28. Verbindung XXXU (C H« = Hexamethylen, R_g = Aethylen)

Nach der methode des Beispiels 27 wurde die Grignardverbihdung des cyclischen Acetals von 2-Bromheptanal mit Cyclopentadienmonoepoxid umgesetzt, mobei zu/ei Alkohole erhalten und wie in Beispiel =27 getrennt wurden.. Die Verbindung XXXV {C H, = Hexamethylen, R_g = Aethylen) fiel in der grösseren Menge an.

Beispiel 29. Verbindung XXXVII (C H₂ = Hexamethylen, R₇ und R ' = 2-Tetrahydropyranyl) .

Ein Gemisch der Verbindung XXXVIII aus Beispiel 27 (300 mg) und 160 mg Dihydropyran ujurden auf 0 C gekühlt. Nach Zugabe eines Tropfens POCl- u/urde die mischung 3 Std. bei 0-10° C gerührt, worauf verdünnte Kalilauge zugegeben und die Mischung mit Diäthyläther extrahiert wurde. Nach Waschen, Trocknen und Verdampfen des Extraktes verblieb ein Rückstand, der an 7 g Al₇O₃ (Aktivität II-III) chromatographiert wurde. Nach Eluierung mit Hexan wurden 320 mg der Verbindung XXXVIII erhalten (C H₇ = Hexamethylen, R₇ und R_g = 2-Tetrahydropyranyl). Infrarot: 3050, 1140, 1130 und 1035 cm"¹.

Beispiel 30. Verbindung XXXIV (C_nH_2n = Hexamethylen, R₇ = 2-Tetrahydropyranyl, Rg = Aethylen)

Nach dem Vorgehen gemäss Bsp. 29 wurde die Verbindung XXXV des Beispiels 28 mit Dihydropyran zum entsprechenden 2-Tetrahydropyranyläther umgesetzt.

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sr

Beispiel 31. Verbindung XXVII (CpH_2n = Hexamethylen, R₇ und Rg = 2-Tetrahydropyranyl, R. = Wasserstoff)

320 mg der Verbindung XXXVII des Beispiels 29 wurden in Gegenwart von 1 mg Kupferpulver auf 100-110° G erwärmt, uiobei im Verlauf von 6 Std. 0,6 ml Diazoessigsäureäthylester zugegeben wurden, und zwar ein Tropfen alle 30 min. Nach Abkühlen wurde mit Hexah/Diäthyläther 1:1 verdünnt und filtriert. Der nach Verdampfung der Lösungsmittel verbleibende Röckstand (Verbindung XXIX) wurde in absolutem Aether gelöst und unter Rühren zu 250 mg LiAlH₄ in 25 ml Aether gegeben. Der wie in Beispiel 5 isolierte Rückstand wurde an 7 g Al₂O₃ (Aktivität II-III) chromatographiert und mit Hexan eluiert. Weitere Eluierung mit Benzol/Di'-äthylSther (1:1) lieferte nach Eindampfen ein Gemisch der exo~ und endo-Isomeren der Verbindung XXVII (C H- = Hexamethylen, R₇ und R_g = 2-Tetrahydropyranyl, R₄ = Wasserstoff); IR: 3480, 3080, 3060, 3025, 1140, 1120, 1040, 1030, 1020 cm"¹.

In einem anderen Ansatz wurde das Zwischenprodukt XXIX mit Natriummethylat wie in Bsp* 2 behandelt und lieferte nach anschliessender Reaktion mit LiAlH. nur das exo-Isomer der Verbindung XXVlI.

Beispiel 32. Verbindung XXXI (C_nH_2n = Hexamethylen, R₇ = 2-Tetrahydropyranyl, Rg = Aethylen, R. = H)

Nach dem Vorgehen gemäss Bsp. 31 wurde die Verbindung XXXIV aus Bsp. 30 mit Diazoessigsäureäthylester umgesetzt, das Produkt mit Natriummethylat isomerisiert und dann mit LiAlH. zum entsprechenden primären exo-Alkohol reduziert.

Beispiel 33. Verbindung XXVI (C H₀ = Hexamethylen, R- und R₀ = 2-tetrahydropyranyl, R, = H)

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Eine Lösung des exo-Isomers der Verbindung XXVII aus Bsp. 31 in 5 m„ Hceton uiurde bei -5 bis -10° C mit 0,2 ml Jones-Reagenz (Bsp. 7) gemischt. Die Mischung u/urde noch 7 min bei -5° C gerührt, und dann wurde Isopropänol und Wasser zugegeben. Nach Extraktion mit Aether, Waschen mit Sodalösung, Trocknung des Extraktes und Verdampfung erhielt man 71 mg Rückstand. Chromatographie des Rückstandes an 5 g Silicagel und EIuierung mit Benzol ergab die exo-Verbindung XXVI (C H₂ = Hexamethylen, R₇ und Rg = 2-Tetrahydropyranyl, R₄ = H); IR: 3060, 3025, 2710, 1700, 1140, 1040 und 720 cm"¹.

Beispiel 34. Verbindung XXX (C_nH_2n'= Hexamethylen, R₇ = 2-Tetrahydropyranyl, Rg = Aethylen, R. = H)

Nach dem Vorgehen gemäss Beispiel 33 wurde die exo-Verbindung XXXI des Beispiels 32 mit Jones-Reagenz zum entsprechenden exo-Aldehyd oxidiert.

Beispiel 35. Verbindung XXIII (C H₂ '= Hexamethylen, R₇ und R. = 2-Tetrahydropyranyl, R~ und R. = H, R„ = Pentyl)

Zu 5 ml einer Suspension von 100 mg Hexyltriphenylphosphoniumbromid in Aether wurden 0,9 ml einer 22,2 /bigen mischung von Butyllithium in Hexan unter Stickstoff gegeben, u/obei Rotfärbung auftrat. 71 mg der exo-Verbindung XXVI des Beispiels 33 in 5 ml Aether wurden auf einmal zugefügt. Nach wenigen Minuten wurde der Diäthyläther abgedampft und 15 ml absolutes Tetrahydrofuran zugegeben, worauf die Mischung unter Rühren 4 Std.' am Rückfluss gekocht wurde. Nach Verjagen des Lösungsmittels unter reduziertem Druck wurde der Rückstand mit Aether extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und zu einem festen Rückstand eingedampft, der an 5 g Al₂O₃ (Aktivität ΙΙ-ΓΙΙ) chromato-

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graphiert wurde. Durch Eluierung mit Hexan/Benzol (3:1) wurde ein Gemisch der eis- und trans-Isomeren der exo-Verbinduhg XXIII erhalten (C H₂ s Hexamethylen, R₇ und R„ = 2-Tetrahydropyranyl, R₃ und R- = H, R₂ = Pentyl)? IR: 3060, 3040, -1650V1140, 1120, 1040 und 1020 cm"¹.

Beispiel 36. Verbindung XXV (C_nH₂ = Hexamethylen, R₇ = Tetrahydropyranyl, Rg = Aethylen, R₃ u. R. = H, R₂ = Pentyl)

Vorgehend wie im Beispiel 35 wurde die exo-Verbindung XXX des Beispiels 34 in das entsprechende UJittig-Olefin überführt.

Beispiel 37. Verbindung XXII (C H, = Hexamethylen, R₃ und R. = H, R₂ = Pentyl)

Eine Suspension von 64 mg der exo-Verbindung XXIII des Beispiels in 4 ml Methanol, das 3 mg Oxalsäure enthielt, wurde 3 Std* lang am Rückfluss gekocht. Die klare Lösung wurde eingedampft und der Rückstand mit Aether extrahiert. Der Extrakt wurde mit 6 jSiger Natronlauge gewaschen, getrocknet und zu einer Mischung der eis- und^: trans-Isomeren der exo-Verbindung XXII verdampft (CH- * Hexamethylen, R- und R₇ = H, R₂ = Pentyl); IR: 3400, 3060, 3030 und 1055 cm"¹.

Beispiel 38. Verbindung XXIV (C H₂ = Hexamethylen, R₃ und R₄ = H, R₂ s Pentyl)

Nach der Methode gemäss Bsp. 37 wurde die exo-Verbindung XXV aus Bsp. 36 mit Oxalsäure zur entsprechenden Hydroxylverbindung umgesetzt.

Beispiel 39. Verbindung VIIIb (C H₂ = Hexamethylen, R₃ und R. = H, R₂ = Pentyl)

Eine Lösung von 34 mg des Gemisches der exo-cis-trans-Isomere XXII aus Bsp, 37 in 4 ml Aceton wurde auf 0° C gekühlt, worauf 0,2 ml

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SS

Jones-Reagenz in 1 ml Aceton schnell zugesetzt wurden. Die Mischung u/urde bei 0° C 10 min lang gerührt^ dann u/urde Isoprppanol und darauf Eisuiasser zugegeben. Nach Extraktion mit Aether und dessen Verdampfung erhielt man 7 mg der exo-cis-trans-Verbindung VIIIb (C H„ = Hexamethylen, R₃ und R. ~ H, R₂ = Pöntyl). Diese Verbindung besitzt das gleiche Infrarotspektrum und den gleichen R--Uiert u/ie die nach Bsp. 44 hergestellte Verbindung VIIIb.

Nach der beschriebenen Methode wurde die gleiche exo-cis-trans-Verbindung VIIIb durch Jones-Oxidation dsr Verbindung XXIV des Beispiels 3B hergestellt. ^

Beispiel 40. ö-exo-O-HeptenylJ-S-hydroxy-bicyclofs.i.OJhexan-^-heptansäuremethylester (XIIl)

Eine Lösung von 500 mg nach Beispiel 20 hergestelltem 6-(i-Heptenyl)- -3-oxo-bicyclo[3.1.o]hexan-2-heptansäuremethylester in 26 ml Dimethylformamid wurde langsam bei 20-22° C mit 110 mg NaBH. in 6,5 ml Wasser vermischt. Die mischung wurde bei 20 C 4 Std. lang gerührt, dann gekühlt und mit einem gleichen Volumen 10 ^iger u/ässriger Essigsäure gemischt. Die mischung wurde in 500 ml ll/asser gegeben, die entstandene Suspension 4mal mit Aether extrahiert, die vereinigten Extrakte mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand u/ufde an Silicagel mit Hexan/Aceton 4:3 präparativ dünnschichtchromatographiert. Der Stoff mit einem R» von 0,33 u/urde eluiert und u/ar 6-exo-(i-Heptenyl)-3-hydroxy-bicyclo[3.1.o]hexan-2-heptansäuremethylesterj IR: 3400, 3100, 3075, 3030, 1020, 1745 und 1180 cm"¹. Dieses exo-Produkt ist ein Gemisch aus Alpha- und Beta-Isomeren, welches durch u/eitere_s Dünnschichtchromatographie an Silicagel getrennt wird.

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Beispiel 41τ B-exo-Ci-HeptenylJ-S-hydroxy-bicyclofs.i.OJhexan-2-heptan-

säure (XIII)

Eine Lösung von 17 mg e-O-
-2-heptansäuremethylester aus Bsp. 40 in 5 ml Methanol, das 0,5 ml einer 10 Jbigen Sodalösung enthielt, wurde 2 Std. auf 55 C erwärmt. Darauf wurde die Mischung auf 0° C gekühlt, mit Salzsäure auf pH 2 gestellt und mit Diäthylather extrahiert. Der Aetherextrakt wurde gewaschen, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und ergab nach Eindampfen 6-(1-h|eptenyl)-3-hydroxy-bicyclo[3.1.0Jhexan-2-heptansSure| IR: 1745 und 1700 cm"¹.

Beispiel 42. 6-exo-(i-Heptenyl)-3-hydroxy-bicycloj_3»1.Ojhexan-2-heptansäuremethylester (XIII)

Die dunkle Paste des Beispiels 21 wurde in 4 ml Dimethylformamid gelöst und auf 20° .C abgekühlt. Unter 20° C wurde eine Lösung von 2 Aequivalenten NaBH, in 1 ml Illasser tropfenweise zugesetzt und die Mischung 4 Std. lang gerührt. Das überschüssige Borhydrid wurde dann mit 10 J&iger Essigsäure zerstört. Nach Extraktion mit Aether und Eindampfen erhielt man 300 mg eines farblosen OeIs, das an 7 g Al₂O₃ (Aktivität IL-III) chromatographiert wurde. Nach Eluierung mit Hexan lieferte die weitere Eluierung mit Benzol/Diäthyläther (1s1) den oben genannten Methylester. Die Dünnschichtchromatographie mit Silicagel, das mit 3 % Silbernitrat imprägniert war, und Diäthyläther/Benzol ergab einen R^-U/ert von 0,33; IR: 3400, 3095, 3085, 3075, 3045, 1745, 1615 und 1242 cm"¹,.

Beispiel 43. 6-exo-(i-Heptenyl)-3-hydroxy-bicyclof3.1.o]hexan-2-heptansäure (XIII)

20 mg des füethylesters aus Bsp. 42 wurden in 5 ml methanol gelöst

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und mit 15 mg NaOH 4 Std. lang bei 25° C gerührt. Das-Gemisch wurde dann mit Eiswasser verdünnt und mit Diäthylather extrahiert. Die wässrige alkalische Schicht wurde mit verd. HCl angesäuert und mit Aether extrahiert. Der Aetherextrakt wurde.getrocknet und lieferte nach Verdampfung die oben ermähnte Heptansäure.

Beispiel 44. 6-exo-(1-Heptenyl)-3-oxo-bicyclo.£3.1.ojhexan-2-heptansäure (VIII)

.10 mg der Hydroxysäure des Beispiels 43 wurden in 5 ml Aceton gelöst und auf -5° C gekühlt, worauf ein schwacher Ueberschuss an 3ones-Reagenz (mit Aceton 1:1 verdünnt) zugegeben wurde. Nach 5minütigem Rühren bei -5° C wurde der Ueberschuss an Dones-Reagenz mit Isopröpanol zerstört, Wasser zugegeben, die Mischung mit Aether extrahiert, der Extrakt mit Uiasser gewaschen und nach dem Trocknen eingedampft. Man erhielt 7 mg der genannten Dxoheptansäure; IR: 3100, 3070, 3045, 1745, 1700, 1620 cm

Beispiel 45. 6-exo-(cis-1-Heptenyl)-3-hydroxy-bicyclo[3.1.Ojhexan-2oC-heptansäuremethy!ester

Eine Lösung von 175 mg des ö-exo-icis-i-HeptenylJ-S-oxo-bicyclo-[3.1 .Öjhexan-2c<,-heptansäuremethylesters aus Bsp. 24 in 8 ml Isopröpanol wurde in einem Eisbad abgekühlt. Unter Rühren wurde eine Lösung von 100 mg NaBH. in 1,5 ml Uiasser schnell zugegeben. Nach 2^-stündigem Rühren unter Kühlung wurden 2 ml Aceton zugesetzt und wenige Minuten später eine Lösung von 0,5 ml Eisessig in 10 ml Wasser. Die Mischung wurde konzentriert und mit Aethylacetat extrahiert, der Extrakt mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhielt ein OeI, das an 17 g "Florisil" (niagnesiumsilikat) chromatographiertwurde. Nach Elulerung mit isomeren Hexanen/Aceton (97:3) erhielt man 60 mg

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des Beta-Alkohols und 27 mg des Alpha-Alkohols. Dünnschichtchromatographie an Silicagel mit Cyclohexan/Aethylacetat (75:25) ergab R--liierte von 0,49 für den Beta-Alkohol und von 0,40 für den Alpha-Alkohol.

Beispiel 46. 6-exo-(cis-1-Heptenyl)-3-hydröxy-bicycla[3.1.o7hexan-2ßiheptansäuremethylester (XIII)

Eine Lösung von 600 mg 6-exo-(cis-1-HBptenyl)-3-oxo-bicyclo[3.1.OJhexan-2fi> -heptansäuremethylester aus Bsp. 24 in 25 ml Isopropanol wurde im Eis bad gekühlt und eine Losung von 500 mg NaBHL in 3 ml Wasser unter Rühren rasch zugesetzt. Nach Entfernen des Eisbades wurde 3^- Std. gerührt und dann eine Losung von 1 ml Eisessig in-25 ml Wasser in kleinen Portionen zugegeben. Die mischung u/urde auf das halbe Volumen unter vermindertem Druck eingeengt, mit Aethylacetat extrahiert, der Extrakt mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Hflan erhielt ein OeI, das an 50 g "Florisil" chromatographiert wurde. Die Eluierung mit isomeren Hexanen/Aceton (97,5/2,5) ergab 58 mg des Beta-Alkohols;' weitere Eluierung mit dem gleichen Lösungsmittelsystem, jedoch 95:5, lieferte 78 mg des Alpha-Alkohols. Bei der Dunnschichtchromatographie an Silicagel mit Cyclohexan/Aethylacetat (75:25) waren die R_-lUerte 0,58 (p -Alkohol) und 0,38 (OC-Alkohol).

Beispiel 47. 6-exo-(i _f2-Epoxyheptyl")—3-οχο-α1ε/οίο[3·1··θ| hexan-2-heptansäureäthylester (IX)

5 mg ö-exo-ii-HeptenylJ-S-oxo-bicyclufS.I.Ojhexan-2-heptansäureMthylester aus Bsp» 20 wurden in 3 ml Chloroform gelöst und die Lösung auf 5 C abgekühlt. Unter Kühlen wurde eine Lösung von 3 mg Perlaurinsäure in 1 ml Chloroform tropfenweise zugesetzt, worauf die Lösung 90 min bei 5° C und 4 Std. bsi 25° C gerührt wurde. Nach Verdampfen des Lösungs-

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mittels uiurden zur Auflösung der Laurinsäure 5 ml Petroläthrer 30/60 zugegeben, die Petrolätherlösung dekantiert und der Rückstand unter Stickstoff getrocknet. Man erhielt 6-exo-(i ^-EpoxyheptylJ-S-oxobicyclop.i .0J-hexan-2-heptansäureäthylester*

Beispiel 48. 7-|3o6-Hydroxy-5-oxo-2-(3-hydroxy~1-octen)-cyclopent-1<)6 ylj-heptansäureäthylester, Racemat (VI; R₁ = Aethyl, R₂ = Pentyl, R₃ = R. = H, C_nH_2n = Hexamethylen)

Der in Bsp. 47 erhaltene Oxidrückstand u/urde in 2 ml kalter 98 jSiger Ameisensäure gelöst und die Lösung 1 Std. lang mit 7 Moläquivalenten Natriumformiat bsi 40° C gerührt. Das Gemisch ujurde im Vakuum zu einem Rückstand eingedampft, der in einem Gemisch aus 5 ml Dioxan und 5 ml gesättigter Bicarbonatlösung suspendiert wurde. Die Suspension wurde bei 25° C 3 Std. lang gerührt, dann mit konz. Salzsäure angesäuert und lieferte die obige racemische Verbindung in Form eines OeIs. Dieser Stoff zeigt drei Flecken nahe beieinander bei R„ = 0,76 bei der Dünnschichtchromatographie (Silicagel mit 3 % Silbernitrat, Lösungsmittelsystem IYl-3 )

Beispiel 49. Racemat des 7-l3<X/-Hydroxy-5-oxo-2-(3-hydroxy-1-octen)-cyclopent-1& -ylj heptansäureäthylesters (VI; R₁ = Aethyl, R₂ = Pentyl, R₃ = R₄ = H, C_nH_2n = Hexamethylen)

36 mg 6-Bxo-(i-Heptenyl)-3-oxo-bicyclo[3.1.Ojhexan-2-heptansäureäthylestar aus Bsp. 20 wurden in 5 ml 98 /oiger Ameisensäure gelöst und die Lösung bis zum Trübungspunkt abgekühlt. Dann wurde eine äquimolare ildenge an 30 ^igem Wasserstoffperoxid zugegeben und die Mischung auf 25° C gebracht. Sie iuurde dann bei 25° C 90 min lang gerührt und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in einem Gemisch von 5 ml Dioxan

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und 5 ml gesättigter Sodalosung suspendiert und die Suspension 3 Std. bei 25° G gerührt. Ansäuern mit konz. Salzsaure lieferte dann den obenerwähnten racemischen Aethylester in Formeines OeIs, das auf einem Dünnschlchtchromatogramm (Silicagel mit 3 % Silbernitrat und mit dem Lösungsmittelsystem Wl-3) drei nahe beieinanderliegende Flecken bei R- =. 0,76 ergab. Dieses Produkt zeigte 30 % der Aktivität von authentischem natürlichem PGE. bei der Prüfung auf Anregung der glatten Muskulatur des Klagenbodens von Ratten.

Beispiel 50. Racemischer Iflethylester der 7-^3«. ,5-Dihydroxy-2-(3-hydroxy-1-acten)-cyclopent-1oc -ylj heptansäure (racemischer lilethylester einer PGF₁ -PGF,,«-mischung; Formel II, R₂ = Pentyl, C H₂ = Hexamethylen)

Eine Lösung von 25 mg des Methylesters der 6-exo-(i-Heptenyl)-3- *hydroxy-bicyclo[3.1.Ojhexan-2-heptansäure aus Bsp. 42 in 3 ml eiskalter Ameisensäure murde mit 1,1 Aequivalenten 30 j&igem Wasserstoffperoxid in einer Stickstoffatmosphäre vermischt. Klan liess die mischung im Verlauf von 2^ Std. auf etuia 25 C kommen und rührte sie dann bei etwa C ii-Std. lang. Danach wurde unter reduziertem Druck zur Trockne gebracht, der Rückstand mit 3 ml einer 3 jSigen Natriumbicarbonatlösung gemischt, die mischung bei etwa 25 C 1·^ Std. lang geschüttelt, auf pH = 2 angesäuert und mit Aether extrahiert. Der Aetherextrakt murde zuerst mit Wasser bis zur Neutralität des UJaschiuassers geu/aschen, dann mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne gebracht. Der ölige Rückstand wurde der präparativen Dünnschichtchromatographie an Silicagel unterworfen, das mit 3 ^iger Silbernitratlösung getränkt war, mit Aethylacetat/rilethanol/llJasser (16:2,5i10) als Lösungsmittel.

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Es traten ztuei Zonen auf, die getrennt eluiert und wie üblich aufgearbeitet wurden. Die schnellere Zone (R_ = 0,62) enthielt racemischen Hilethylester der 7-[ 3«. ,5oo -Dihydroxy^-iS-hydroxy-i-octenJ-cyclöpent-1eO -yllheptahsMure (PGF_-. ). Die langsamere Zone enthielt das entsprechende Λ-Isomer (PGF.a ).

Nach der Methode der Beispiele 47 und 48 wurde der Iflethylester der 6-exo-(i-Heptenyl)-3-hydroxybicyclo[3.i.0jhexan-2-heptansäure mit Perlaurinsäure oxidiert und dann durch Behandlung mit Ameisensaure und Natriumformiat zu den gleichen Produkten wie diejenigen des Beispiels 50 umgewandelt.

Beispiel 51. Racemische 7-[3o& ,5-Dihydroxy-2-(3-hydroxy-1-octen)-

cyclopent-1o6-yl] heptansäure (Racematgemisch P^F. /PGF-■

Eine Lösung von 27 mg 6-exo-(i-Heptenyl)~3-hydroxy-bicyclo[3.1.0J-hexan-2-heptansäure (aus Bsp. 41) in-3 ml eiskalter Ameisensäure wurde nach Zusatz von 6 Aequivalenten Natriumformiat mit 1,1 Aequivalenten 30 j£igen Ulasserstoffperoxids unter Stickstoff gemischt. Wan Hess die lilischung im Verlauf von 2^· Std. langsam auf etu/a 25 C kommen und rührte sie bei etwa 40° C 1j Std. lang. Wach Eindampfen unter vermindertem Druck blieb ein pulvriger Rückstand, der mit 3 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung 2\ Std. geschüttelt wurde. Die entstandene Lösung wurde mit verd. Salzsäure auf pH 2 gestellt. Die Aetherextraktion und Eindampfung des Extrakts lieferte einen Rückstand, der an mit 3 $iger Silbernitratlösung imprägniertem Silicagel der präparativen Dünnschichtchromatographie unterworfen wurde (Lösungsmittel: Aethylacetat/lKlethanol/ Essigsäure/lsooctan/U/asser, 110s30:35:10:100). Es zeigten sich zwei Zonen von Verbindungen, die getrennt eluiert und u/ie üblich gewonnen wurden. Die schnellere Zone enthielt racemische 7-[3Ji. ,5et-Dihydrqxy-2-

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(3-hydroxy-1-octen)cyclopent-1>o6-ylj heptansaure (PGF₁J,) und besass den gleichen R»-lUert luie authentische natürliche PGF₁ . . Das lülassenspektrum und Infrarotspektrum des Materials in der schnelleren Zone waren mit denjenigen des natürlichen PGF₁ identisch. Dieses racemische PGF₁, zeigte 40 % der Wirksamkeit von natürlichem authentischem PGF_1n. bei der Prüfung auf Stimulierung der glatten Muskulatur von Magenböden von Ratten.

Die langsamere Zone enthielt racemische 7-/3oc,5Λ-Dihydroxy-2-(3-hydroxy«1-octen)-cyclopent-1oc-yljheptansaure (PGF-λ")·

Beispiel 52. Racemische 7-J3oC-Hydroxy-5-oxo-2 ß-(3-hydroxy-1-octen)- jm cyclopent—1o^-yl]heptansäure (UI, R,. = H, R₂ = Pentyl, R s" R₄ = H, C_nH_2n - Hexamethylene

In trockener Atmosphäre wurden 25 mg 6-exö-(i-Heptenyl"-)-3~oxo-bicyclo-);3.1.Djhexan-2ß-heptansäure (aus Bsp. 44) unter Stickstoff bei 25° C mit 4 ml ü/asserfreier Ameisensäure gemischt, die 35 mg Natriumbicarbonat und etwas meniger als 1 Aequivalent 90 ^iges U/asserstoffperoxid enthielt. Nach 3stündigem Rühren u/urde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, der Rückstand mit einer 10 ^igen Sodalösung in Iflethanql/UJasser (1:1) vermischt und 1 Std. bei 25° C gehalten. Nach Zugabe von Salzsäure, Extraktion mit Diäthyläther, Trocknen des Extrakts, Eindampfen und Dünnschichtchfcomatographieren an Silicagel tuurde racemische 7-Γ306-Hydroxy-5-oxo-2A-CS-hydroxy-i-octenO-cyclopent-iOL-yljheptansäure mit dem gleichen R*-UJert u»le authentisches PGE₁ in 15 ^iger Ausbeute erhalten.

Beispiel 53. Racemische 7-[3iC/,5-Dihydroxy-2^l -(3-hydroxy-1-octen)-cyclopent-1oC-yljheptansaure (Uli, R₁ = H, JR₂"= Pentyl, R₃ s R₄ = H, C_nH_2n = Hexamethylen)

Eine Lösung aus 20 mg ■o-

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hexan-2-heptansäure (aus Bsp. 43) in 2 ml Ameisensaure, die 5 Aequivalsnte Natriumbicarbonat (bezogen auf die Heptansäure) enthielt, wurde auf 0° C gekühlt. Es wurde eine äquivalente Menge Wasserstoffperoxid zugegeben und die Lösung 1 Std. bei 25 C gerührt. Die Mischung wurde mieder gekühlt und dann eingedampft. Danach wurden 3 ml gesättigte Na- - triumbicarbonatlösung zum Rückstand gegeben und die Suspension 45 min lang geschüttelt. Nach Extraktion mit Aether wurde die Lösung auf 5° C abgekühlt, mit 1 η-Salzsäure auf pH 3 gestellt und mit mehreren Antei-

A len Aether sofort extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden mit kleinen Mengen Wasser gewaschen,= getrocknet und eingedampft, wobei 17 mg eines OeIs anfielen. Dünnschichtchromatographie dieses OeIs an Silicagel mit 3 % Silbernitrat unter Verwendung von Aethyiacetat/Essigsäure/lYlethanol/Trimethylpentan/llJsser (110:30:35:10:100) ergab racemisches PGF₁ , R» = 0,65. Dieses Produkt zeigte 40 % der Wirksamkeit des natürlichen optisch aktiven PGF₁ bei der Prüfung auf Stimulation der glatten Muskulatur von Magenböden von Ratten.

Nach den Methoden der Beispiele 47-53 wurden die anderen, in den Beispielen 20-24 und 39-46 beschriebenen Verbindungen der Formeln VIII und

& XIII einschliesslich ihrer einzelnen Stereoisomeren zu den entsprechenden Verbindungen der Formeln VI und VII umgewandelt.

Ebenfalls nach den Methoden der Beispiele 47-53 wurden die nach Beispiel 21 erwähnten 1-Methyl-i-heptenyi-, 1-Aethyl-i-heptenyl-, 1-Propyl-• -

1-heptenyl-, 1-Isopropyl-i-heptenyl-, Vinyl-, 1-Butenyl-, (!!ethylen-, Tetramethylen-, 1-Methyltetramethylen- und Octamethylenanalogen vor der Reaktion mit NaBH. zu den Verbindungen der Formel UI und nach der Hy-drierung mit NaBH. zu den Verbindungen der Formel Uli umgewandelt.

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Bei der Ueberführung der Verbindungen der Formeln VIII oder IX in 'die Endstoffe der Formel VI, wie beschrieben und durch Beispiele belegt, erhält man oft ein Produkt ,der folgenden Formel

0 C_n O^_c:

,R₄ (XLIII)

R₃

worin R₄ - R_/f C H₀ und /·"»-' schon definiert sind.

1 4' η Zn ·

Produkte dieser Formel können als die Uiasserabspaltungsprodukte der Verbindungen der Formel VI angesehen werden, obwohl es nicht sicher ist, ob die Produkte der Formel XLIII direkt aus den Verbindungen der Formeln VIII oder IX gebildet uierden oder ob sie durch UJasserabspaltung aus den Verbindungen der Formel VI entstehen. .

Die Verbindung der Formel XLIII, uiorin C H„ Hexamethylen, R_ Pentyl, R₁, R' und R„ Wasserstoff und die Gruppierung -C-H- -COOR.. in Alpha-Konfiguration ist, ist bekannt und als PGE,,-217, PGE₁^O oder PGA₁ benannt; s. Biochem. Biophys. Res. Comm. 2^j 413 (1965). Diese Verbindung sowie ihre Ester und pharmakologisch akzeptablen Salze vermindern den arteriellen Blutdruck und inhibieren Platelet-Agglomerationen genau mie PGE₁ und ist daher zur Regelung des Blutdruckes von Tieren und menschen und zur Untersuchung und Verhütung von Thrombosen nützlich. Die anderen, von Formel XLIII umfassten Verbindungen sind ebenfalls für die gleichen i Zwecke geeignet. Letztere Verbindungen sind für die ermahnten Zwecke ganz besonders gut geeignet, da sie bei der Hervorrufung prostaglandinähnlicher biologischer Reaktionen viel selektiver als die natürlichen

- i

Prostaglandine sind und daher weniger und geringere Nebenwirkungen zeigen; Die Verbindungen der Formel XLIU werden von den Reaktionsgemischen

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nach bekannten Verfahren, zweckmässig durch Silicagelchromatographie, abgetrennt, die man bei der Herstellung von Verbindungen der Formel VI erhalt und die bereits beschrieben wurden. Uienn die Verbindungen der Formel XLIII das Hauptprodukt darstellen sollen, wendet man vorzugsweise bei den Stufen VIII nach VI und IX nach VI höhere Temperaturen an, z.B. etwa 50° bis etuiä 100° C anstelle des zur Herstellung von VI bevorzugten Temperaturbereiches von etwa 10° bis etwa 50° C. FDr diesen Zweck wird auch der Weg von IX nach XLIII bevorzugt.

Beispiel 54. Racemische 7-[5-Qxo-2-(3-hydroxyü-1-octen)-3-cycropenten-10C-ylj heptansäure

Eine Lösung von 10 mg 6-exo-(i-Heptenyl)-3-hydroxy-bicyclo[3.1.Ojhexan-2-heptansäure (aus Bsp. 41) in 10 ml Dichlormethan wurde mit 1,1 Aequivalenten Peressigsäure (40 $>ige wässrige Lösung) bei 0 C versetzt. Die mischung wurde bei 0-5° C 90 min lang gerührt, dann bei 0° unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand an Kieselsäure chromatographiert. Eluierung mit Benzol/Aethylacetat (jB_:2) und Verdampfen des Eluats lieferte racemische 6-exo-(i ,2-Epoxyheptyl)-3-oxo-bicyclo-[3,1.Ojhexan-2-heptansäure mit einer charakteristischen Infrarotabsorption bei 860 cm" .

Das Epoxid wurde in 5 ml 98 $iger Ameisensäure gelost und die Lösung nach raschem Erhitzen auf den Siedepunkt 5 min lang gekocht. Dann wurde schnell bis zum Gefrierpunkt abgekühlt und die kalte Mischung unter Kühlen und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde mit 3 ml 3 ^iger Natriumbicarbonatlösung bei 5° C aufgenommen, 2-Std. bei 25° C geschüttelt, die Lösung mit verd. Salzsäure auf pH 2 angesäuert und mit Diäthyläther extrahiert. Nach Verdampfen des Extrak-

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tes hinterblieb ein Rückstand, der der präparativen Dünnschichtchromatographie an Silicagel unterworfen wurde. Das Lösungsmittel war das Lösungsmittelsystem A„, verdünnt mit 1,5 Vol.-Teilen Diäthyläther. Der Fleck mit dem gleichen R„-UJert wie authentisches PGA₁ wurde abgetrennt und die racemische 7-J 5-0xo-2-(3-hydroxy-1-octen)-3-cyclopenten-1«(, -yljheptansäure wurde nach üblichen Methoden isoliert. ■

Nach der Vorschrift des Beispiels 54 wurden die in Beispielen 20-24, 39 und 44 beschriebenen Verbindungen der Formel Will einschl. ihrer einzelnen Stereoisomere zu den entsprechenden Uerbindungen der Formel XLIII umgesetzt. . .

Nach der Vorschrift des Beispiels 54 wurden die nach Beispiel 21 beschriebenen 1-Methyl-i-heptenyl-, i-Aethyl-1-heptenyl-, i-Propyl-1«· heptenyl-, 1-Isopropyl-l-heptenyl-, Vinyl-, 1-Butenyl-, Iflethylen-, Tetramethylen-, 1-Hilethyltetramethylen- und Octamethylenanalogen jeweils zu den entsprechenden Vörbindungen der Fo_rmel XLIII umgesetzt.

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Claims

Pat entansprüche:

1. Verbindung der Formel

C_nH_2n-COOR₁

worin *~*~ die α- oder ß-Stellung der daran sitzenden G-ruppe darstellt, R-, Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 "bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Oy el ο alkyl gruppe mit 3 Ms 1Ö Kohlenstoffatomen, eine Aralkylgruppe mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Phenylgruppe oder eine durch 1 bis 3 Chlor atome und/oder Alkyl gruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Phenylgruppe ist, Rp Wasserstoff oder eine = Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen ist, R* und R. Wasserstoff oder Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sind und G₁₁H₂₁₁ eine Alkyl engruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen darstellt, und deren pharmakologisch annehmbare Salze, falls R₁ Wasserstoff ist, mit Ausnahme der unter der Bezeichnung PG-E₁ bekannten Verbindung und von deren Salz-en.'

2. Verbindung der Poimel

__ GRp Rz

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■worin /-ν* die α- oder ß-Stellung der daran sitzenden G-ruppe darstellt, R₁ Wasserstoff, eine Alkylgrappe mit 1 bis 8. Kohlenstoffatomen, eine Cycl ο alkyl gruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Aralkylgruppe mit 7 bis 10 Kohlen stoff atomen, eine Phenylgruppe oder eine durch 1 bis 3 Chloratome und/oder Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Phenylgruppe darstellt, R₂ Wasser stoff oder eine Älkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen ist, R, und R₄ Wasserstoff oder Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sind und G_nH_2n eine Alkyl engruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen ist. . .

y_^ ^{n 2n} !

worin <κ* die u- oder ß-Stellung der daran sitzenden Gruppe bezeichnet, R₁ Wasserstoff, eine Älkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Aralkylgruppe mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Phenylgruppe oder eine durch 1 bis

3 Chloratome und/oder Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlen stoffatomen substituierte Phenylgruppe darstellt, R₉ viasserstoff oder eine Älkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen ist, R, und R^ Wasserstoff oder Alkylgruppen mit Γ bis 4 Kohlenstoffatomen sind und O_nH₂ eine Alkyl engruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen ist .

4. Verbindung der Formel
0.

OR/-—

■worin R₂ Wasserstoff oder eine Älkylgruppe mit 1 bis 8

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Kohlenstoffatomen ist, R, und R^ Wasserstoff oder Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sind.

5. Verbindung der Formel

>x

worin R₂ Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen ist, R, und R, Wasserstoff oder Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen und Rc und Rg Alkylgruppen mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder durch Kohlenstoff- oder Sauerstoffatom verbundene Alkyl engruppen darstellen, die mit dem Stickstoffatom einen 5-bis 7-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden.

6. Verbindung nach Anspruch 5, wobei die Gruppe -W' der Formel eine unsubstituierte oder alkyl substituierte Pyrrolidino-, Piperidino-, Hexamethylenimino- oder Morpholinogruppe darstellt.

7. Verbindung nach Anspruch 2 oder 3, wobei G_nH₂ der Formel eine Hexämethylengruppe ist. :

8. Verbindung nach den Ansprüchen 2,3 oder 7, wobei Rv der Formel eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist. ■ -

9. Verbindung nach den Ansprüchen 2,3 oder 7, wobei R₁ der Formel eine Methylgruppe ist.

10. ' Verbindung nach den Ansprüchen 2, 3 oder ?,

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wobei R-j der Formel Wasserstoff ist.

11. Verbindung nach einem der Ansprüche 2,3 oder 7 bis 10, wobei die -C_nH_2n-GOOR₁-(XrUpPe sich in Alpha Stellung befindet.

12. Verbindung nach einem der Ansprüche 2,3 und

7 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß die -G_nH_2n-T COOR₁-G-ruppe sich in ß-Stellung befindet.

13· Verbindung nach einem der Ansprüche 3 bis 12, wobei die -CR₄=CR₂R^-GrUpPe der Formel, falls vorhanden, sich in Cis -Stellung befindet. ,

14. Verbindung nach einem der Ansprüche 2 bis 13, wobei Rp der Formel eine Pentyl-Gruppe ist. -

15. Verbindung nach einem der Ansprüche 2 bis 14,

wobei Rr? der Foimel Wasserstoff ist. 3

16. Verbindung nach einem der Ansprüche 2 bis 15, wobei R, der Formel Wasserstoff ist«

17. Verbindung nach einem der Ansprüche 2 bis 16,

wobei die an dem Cyclopropanring sitzende einwertige (|

G-ruppe sich in Exo-Stellung befindet.

18. Verbindung der Formel

C_nH_2n-COOR₁

OH

worin ./—»^ die u- oder ß-Stellung der daran sitzenden

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Gruppe bezeichnet, R-, Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 8-Kohl ens to ff at omen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen* eine Ar alkyl-Gruppe mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Phenylgruppe oder eine durch 1 bis 3 Chloratome und/oder Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Phenylgruppe darstellt, R₂ Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen ist, R, und R. Wasserstoff oder· Alkylgmppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sind und C_nHp eine Alkyl engruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen darstellt , und deren pharmakologisch annehmbare Salze, falls R₁ Wasser stoff ist, mit Ausnahme der unter den Bezeichnungen und PG-F_lß bekannten Verbindungen und von deren Salzen.

19· Verbindung der formel

HO - ^Cn^H2n~^C00Rl

worin /~v^ die α- oder ß-Ö'tellung der daran sitzenden Gruppe bezeichnet, Rj. Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Cyeloalkylgruppe mit 3 bis Kohlenstoffatomen, eine Aralkylgruppe mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Phenylgruppe oder eine durch 1 bis 3 Chloratome und/oder Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen .substituierte Phenylgruppe darstellt, Rp Wasserstoff oder eine AlKylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, IL, und R^ Wasserstoff oder Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sind und G_nHp eine Alkylengruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen ist.

20. Verbindung der Formel

^HiV ^^GnH₂n-^C00Rl

(X

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worin /~>- die u- oder ß-b'tellung der daransitzenden Gruppe bezeichnet, R₁ Wasserstoff, eine Alkylgiuppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatornen, eine Aralkylgruppe mit 7 bis Kohlenstoffatomen, eine Phenylgruppe oder eine durch 1 bis 3 Chloratome und/oder Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Phenylgruppe darstellt, R₂ Wasserstoif oder eine Alky!gruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen ist, R^ und R. Wasserstoff oder Alkylgruppen mit 1 bin 4 Kohlenstoffatomen "sind und C_nHp_n eine Alkyl en gruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen ist.

21. Verbindung nach Anspruch 20, wobei die -OR,—GRpR-vr-G-ruppe der formel sich in Cis-Stellung be-

„ findet.

22. Verbindung.nach den Ansprüchen 19, 20 oder 21, wobui C_nHp_n der Formel eine Hexamethylengruppe ist.

25. Verbindung nach einem der Ansprüche 19 bis 22, wobei R^ der Formel wasserstoff ist.

24. Verbindung nach einem der Ansprüche 19 bis 23, wooei R._? der Formel eine Pentylgruppe ist.

25. Verbindung nach einem der Ansprüche- 19 bis 24, wobei R-. der Formel Wasserstoff ist.

2b. Verbindung nach einem der Ansprüche 19 bis 25, wobei R₁ der Formel eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist.

27. Verbindung nach einem der Ansprache 19 bis 25, wobei R₁ der. Formel eine l"j.ethylgruppe ist.

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BAD ORiGINAL

28. Verbindung nach einem der Ansprüche 19 bis 25, wobei R-, der Formel Wasserstoff ist.

29. Verbindung nach einem der Ansprüche 19 bis 28,' wobei die C_nH_2n-COOR₁-GrUpPe der Formel sich in a-Stellung befindet.

30. Verbindung nach einem der Ansprüche 19 bis 28, wobei die -C_nH_2nTCOOR₁-GrUpPe der Formel sich in ß-Stellung befindet.

31. Verbindung nach einem der Ansprüche 19 bis 30, wobei die am Cyclopropanring sitzende einwertige Gruppe sich in Exo-Stellung befindet.

32. Verbindung nach einem der Ansprüche 19 bis 31, wobei die an der -C_nH_2n-COOR₁-GrUpPe sitzende -OH-Gruppe sich in α-Stellung befindet.

33. Verbindung nach einem der Ansprüche 19 bis 31, wobei die an der -C_nH_2n-COOR₁-GrUpPe sitzende -OH-Gruppe sich in ß-Stellung befindet.

34. Verbindung der Formel

worin R„ Wasserstoff oder einm 1-8 Kohl ens tof f atome· enthaltenden Alkylrest daröteHt, R* und R₄, Wasser -

•stoff-oder 1-4 Kohlenstoff at ome enthaltende Alkylieste

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darstellen und CL eine 2-8 Kohl ens to ff atome enthaltende Alkylengruppe ist,

35. Verbindung der Formel

ft

worin R Wasserstoff oder einen 1-8 Kohl ens to ff atome enthaltenden Älkylrest darstellt, R~ und R. Wasser stoff oder 1-4 Kohlenstoffatome enthaltende Alkylreste darstellen und G_nHp₁₁ eine 2-8 Kohl ens to ff atome enthaltende Alkylengruppe ist.

36. Verbindung der Formel

^Cn^H2n-^GH2^0R3

worin R₁- Wasserstoff oder einen 1-8 Kohlenstoff atome ent- 4 ■ .

haltenden Älkylrest darstellt, R- und R. Wasserstoff oder 1-4 Kohlenstoffatome enthaltende Alkylreste darstellen, G-Ho_n eine 2-8 Kohlenstoffatome enthaltende Alkylengruppe ist und R₇ und Rg unter sauren Bedingungen in Wasserstoff umwandelbare G-ruppen darstellen»

J37. Verbindung der Formeil

R_xO

^ OR₄=GR₂R₅

■worin Rp Wasserstoff oder einen 1-8 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkylrest darstellt, R, und R, Wasserstoff oder 1-4'Kohlenstoffatome enthaltende Alkylreste dar stellen, C_nHp eine 2-8 Kohlenstoffatome enthaltende Alkylengruppe ist und R^ und Rq unter sauren Bedingungen in ein "bzw. zwei Wasser stoff atome umwandelbare Gruppen darstellen.

38* Verbindung nach Anspruch 37. wobei Rq der Formel entweder ein nicht-substituiert er oder ein mit ein oder zwei 1-4 Kohl ens to ff atome enthaltenden Alkylresten substituierter zweiwertiger Äthylenrest ist.

39. Verbindung nach einen der Ansprüche 36, 57 oder 38, wobei R~ und , wenn -vorhanden, Rg der Formel 2—Tetrahydropyranylreste darstellen.

4P» Verbindung nach einem der Ansprüche 34 bis 39, wobei C_nH_2n äer Formel eine Hexamethylengruppe ist.

41. Verbindung nach einem der Ansprüche 34 bis 40, wobei R₂ der Formel eine Pentylgruppe ist.

42. Verbindung nach einem der Ansprüche 34 bis 41» wobei R~ der Formel Wasserstoff ist.

43· Verbindung nach einem der Ansprüche 34 bis

42, wobei R^ der Fo mel Wasserstoff ist.

44. Verbindung naoh einem der Ansprüche 54 bis

43, wobei sich die -CR* eORpR, -Gruppe der Formel in eis

C Stellung befindet.

45. Verbindung nach, einein der Ansprüche 34 "bis 44» -wobei sich die -CR₄=CR₂Rj-Grruppe der Formel in exo-Stellung befindet.

46. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel a; -

H ^^U\ OH ^R3 ^R2

ihrer Hydrierungsprodukte der Formel (b):

C_nH_2n-COOR₁

und/oder ihrer Wasserabspaltungsprodukte der Formel (c)

⁰ _vN_-^Gn^H2n-^C00%

Y V

UM'⁸⁴

H₅._ K₂

worin bedeuten:

ein allgemeiner Ausdruck für die Alpha- oder die^: Beta-Konfiguration der gebundenen Gruppierung!

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Wasserstoff, ein Alkylrest mit 1-8 C-Atomen, ein CycloalKylrest mit 3-10 C-Atomen, ein Aralkylrest mit 7-10 C-Atomen, der Phenylrest oder ein mit 1-3 Chloratomen und/oder Alkylresten mit 1-4 C-Atomen substituierter Phenylrest;

R_: Wasserstoff oder ein Älkylrest mit 1-8 C-Atomen;

R- und R.: Wasserstoff oder Alkylreste mit je 1-4 C-AtQ-men und

C Hp ! ein Älkylenrest mit 1-8 C-Atomen, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Bildung von Verbindungen der Formeln (a) oder (c) eine Verbindung der Formel

C_nH_2n-COOR₁

und zur Bildung von Verbindungen der Formel (b) eine Verbindung der Formel

HQ '^On^H2n"^GOORl

CRj -~~ pZ

mit einer reaktiven Säure umsetzt und zwar (l) einer organischen Säure mit einem pK unter 4, (2) einer Mischung einer organischen Säure mit einem pK von 4—6 und katalytischen Mengen einer Säure mit einem pK unter 2, (3) einer anorganischen Säure mit einem pK unter 4, (4) einer Lewissäure oder (5) Gemischen dieser Säuren umsetzt, oder daß man eine Verbindung der Formel

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zur Bildung von (a) oder (c) bzw. (Td) in Gegenwart der reaktiven Säure (l) "bis (5) mit Wasserstoffperoxid oder einer organischen Percarbonsäure umsetzt.

47. Verfahren nach Anspruch 46, zur Herstellung einer Verbindung der Formel

0 O_nH_2n-COOR₁

dadurch gekennzeichnet, daß man Wasserstoffperoxid oder eine .organische Percarbonsäure mit einer Verbindung der Formel

umsetzt,

46. Verfahren nach Anspruoh 46, dadurch gekennzeichnei;, daß die reaktive Säure eine organische Säure mit einfftt pK unter 4 ist. \

49, Verfahren nach Anspruch 48» dadurch gekenn-Αθΐοίϊήβ-j» ööi die organiöDhe Qiu^ö Ameisensäure ist.

50. Verfahren nach Anspruch 48 oder 49» gekennzeichnet durch die Anwesenheit eines Alkalisalzes der organischen Säure im Reaktionsgemisch*

51. Yerfahren nach Anspruch 46, gekennzeichnet durch die Verwendung von Wasserstoffperoxid.

52·. Verfahren nach Anspruch 46, zur Herstellung einer Verbindung der Formel

Q. Q_nH_2n-COOR₁₀

GR₄=GR

₂R₃

worin R-._Q den Rest R, außer Wasserstoff bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

mit einem organischen Halogenid der Formel X-G worin X Chlor, Brom oder Jod bedeutet, in Gegenwart eines Alkalihydrides, eines Alkaliamides oder eines Al kalialkoxids umsetzt, oder ein Enamin der Formel

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worin R. und Rg Alkylreste mit je 1-8 C-Atomen oder mit Kohlenstoff oder Sauerstoff verbundene Alkylenreste sind, die mit dem Stickstoffatom einen 5-7-gliedrigen hetero cyclischen Ring bilden, mit einem organischen Halogenid der Formel X-C_n ^H2n"^G00:R10 ^{Zur Eeal£tion} "bring"¹=·

53. Verfahren nach Anspruch 52, zur Herstellung eines Enamins der Formel

- Ν·

CR *=

dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der
Formel .

mit einem sekundären Amin der Formel HNRi-Rg und einer starken Säure umsetzt.

54. Verfahren nach Anspruch 52, gekennzeichnet
durch die Verwendung eines Alkalialkylalkoholats.

55· Verfahren nach Anspruch 54» dadurch gekennzeichnet, daß das Alkyl alkohol at von einem tertiären Alkohol abgeleitet ist.

56. Verfahren nach Anspruch 54, dadurch gekennzeichnet, daß das Alkyl.alkoholat tert. Butylat ist.

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gif

57. Verfahren nach den Ansprüchen 52 und 54 —56, dadurch gekennzeichnet, daß..Alkoholate des Kaliums •verwendet werden.

58. Verfahren nach den Ansprüchen 52 und 54 -57, dadurch gekennzeichnet, daß man in Gegenwart von Dimethoxyäthan oder Tetrahydrofuran als Lösungsmittel arbeitet.

ν 59· Verfahren nach Anspruch 52, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion zwischen Enamin und organischem Halogenid in Gegenwart von Dimethylsulfoxid
ausgeführt wird.

. 60.. Verfahren nach den Ansprüchen 52 und 54 -59» dadurch gekennzeichnet, daß X im organischen Halogenid
Jod ist.

61. Verfahren nach Anspruch 53, dadurch gekennzeichnet, daß das sekundäre Amin unsubstituiertes oder
0-alkylsubstituiertes Pyrrolidin, Piperidin, Hexa methylenimin oder Morpholin ist.

62. Verfahren nach Anspruch 53 oder 61, dadurch gekennzeichnet, daß die starke Säure eine organische
Sulfonsäure ist.

63. Verfahren nach Anspruch 53, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung der Formel·

durch Oxidation einer Verbindung der Formel

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HO

mit einem Oxidationsmittel herstellt," das die Gruppie rung -CR.sCRgR^ nicht verändert.

64. -Verfahren nach Anspruch 63» dadurch gekennzeichnet, daß das Oxidationsmittel saure Chromsäure ist.

65 β Verfahren nach Anspruch 46, dadurch gekennzeichnet, daß in den Verbindungen (a) bis (c) die am Cyclopentanring gebundene OH-G-ruppe in Alpha-Konfiguration steht»

66. Verfahren nach den Ansprüchen 46-51 und 65, dadurch gekennzeichnet, daß der Rest R-^ ein Alkylrest mit 1-4 C-Atomen ist.

67* Verfahren ,nach den Ansprüchen 46-51, 65 und 66, dadurch gekennzeichnet, daß der Rest H^ "Methyl ist.

68. Verfahren naoh den Ansprüchen 46-51 und 65, dadurch gekennzeichnet, daß der Rest R-^ Wasserstoff ist.

69. Verfahren nach den Ansprüchen 52 und 54-62, dadurch gekennzeichnet, daß der Rest R,q ein Alkylrest mit 1-4 C-Atomen ist.

70» Verfahren nach den Ansprüchen 52, 54-62 und 69, dadurch gekennzeichnet, daß der Rest R-.« eine Methyl- oder?Ji,thylgruppe ist.

71. Verfahren nadh den Ansprüchen 46-52, 54-62 und 65-70» dadurch gekennaeiohnet, daß der Rest

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C„H₂ Hexamethylen ist.

72. Verfahren nach den Ansprüchen 46-52, 54-62 und 65-71» dadurch gekennzeichnet, daß die Gruppierung -C_nH_2n-COOR₁ bzw. "⁰J₁H_2n-COOR₁₀ an das Molekül in
Alpha-Konfiguration gebunden ist.

73· Verfahren nach den Ansprüchen 46-72, dadurch gekennzeichnet, daß die G-ruppierung -CR^sCR₂R* in cia-Konfiguration vorliegt. ₌

74. Verfahren nach den Ansprüchen 46-73, dadurch gekennzeichnet, daß der Rest R₉ der Pentylrest ist.

75. Verfahren nach den Ansprüchen 46-74, dadurch gekennzeichnet, daß der Rest R, Wasserstoff ist.

76. Verfahren nach den Ansprüchen 46-75, dadurch gekennzeichnet, daß der Rest R^. Wasserstoff ist.

77. Verfahren nach den Ansprüchen 46-76, dadurch gekennzeichnet, daß die Bicycloverbindungen in bezug
auf die am Cyclop ent anri ng gebundene einwertige G-ruppierung in exo-Konfiguration vorliegen.

78. Verfahren nach Anspruch 46, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung ·

' ^H? °n^H2n-^G00V

►0

durch Umsetzung einer''Verbindung der Formel

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166B257

"7 . ■

HO C^R

mit Wasserstoffperoxid oder einer organischen Per carbonsäure herstellt.

79. Verfahren nach Anspruch 78, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung der formel

HO

durch Vermischen der Verbindung

G_nH_2n-GOOR₁

GR₄=CR₃R₅

mit Natriumborhydrid herstellt.

80. Verfahren nachr Anspruch 46, dadurch gekennzeichnet, daß die der ungesättigten trans-Seitenkette benachbarte QH-Gruppe der Verbindung (b) in Alpha-Konfiguration am Cyclopentanring gebunden ist.

81. Verfahren nach den Ansprüchen 46 und 78-80, dadurch gekennzeichnet, daß die zur Gruppe -G_nHg_n-GOOR₁ benachbarte OH-G-ruppe in Alpha-iConfiguration am öyclopentanring gebunden ist.

82. Verfahren nach den Ansprüchen 78-81, dadurch gekennzeichnet, daß die Gruppierung -GR₄=CR₂R₅ lh eis- ·

109838/1723 π

Konfiguration vorliegt. -

85. Verfahren nach den Ansprüchen 78-82, dadurch gekennzeichnet, daß der Rest C_nH_2n Hexamethyl en ist.

84. Verfahren nach den Ansprüchen 78-85, dadurch gekennzeichnet, daß der liest R^ ein Alkylrest mit 1-4 C-Atomen ist.

85. Verfahren nach den Ansprachen 78-84, dadurch gekennzeichnet, daß der Rest R₁ der Methylrest ist.

86. Verfahren nach den Ansprächen 78-83, dadurch gekennzeichnet, daß der Rest R-, Wasserstoff ist.

87. Verfahren nach den Ansprüchen 78-86, dadurch gekennzeichnet, daß der Rest R„ der Pentylrest ist. -

88. Verfahren nach den Ansprüchen 78-87, dadurch gekennzeichnet, daß der Rest R^ Wasserstoff ist.

. 89, Verfahren nach den Ansprüchen 78-88, dadurch gekennzeichnet, daß der Rest R^ Wasserstoff ist.

90. Verfahren nach den Ansprüchen 78-89, daekennzeichnet, daß die Gruppi in Alpha-Konfiguration gebunden ist.

durch gekennzeichnet, daß die Gruppierung -C

91. Verfahren nach den Ansprüchen 78-90, dadurch gekennzeichnet, daß die Μ cyanverbindungen in bezug auf die am Cyclop en tanri ng gebundene einwertige Gruppierung in exo-Konfiguration vorliegen.

92.. Verfahren nach Anspruch 46, zur Herstellung ·■ einer Verbindung der Formel:

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O C ϊί_ο -QOQH

til C.H.

dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formeln

HO C^H₀-GHO

HO C,,

i—t

oder

rVQ riT} Ό

mit einem die Gruppierung -CRm=CRoR^ nicht veränderndem Oxidationsmittel oxidiert, oder daß man Verbindungen der Formel

^Cn^H2n-^GH2°%

Oder

R7O C_nHp_n

worin R„, Rg und Rg Reste darstellen, die unter sauren Bedingungen in Wasserstoff überführbar oder gegen Wasserstoff austauschbar sind, mit einem, sauren, die G-ruppierung -GR₄=GRpR, nicht verändertem Oxidationsmittel oxidiert,

93. Verfahren nach Anspruch 92, dadurch gekennzeichnet, daß das Oxidationsmittel saure Chromsäure ist.

94. Verfahren nach Anspruch 92-, dadurch gekenn zeichnet, daß die Verbindung der fozmel

HO

1-098"3:8/Λ?23

durch Behandlung der Verbindung der Formel

^R7°

Q.

mit einer Säure erhalten viird.

95· Verfahren nach Anspruch 92, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel

durch Behandlung der Verbindung der Formel

oZ

mit einer Säure erhalten wird,

96,· Verfahren nach den Ansprüchen 92-95₅ dadurch gekennzeichnet, daß der Rest R^ der unsubstituierte oder ein durch eine oder zwei Alkylreate mit 1-4 C-Atomen substituierter Äthylenrest ist,

97. Verfahren nach den Ansprüchen ^2-96, dadurch gekennzeichnei, daß die Reste R^ Und Ry 2-tetrahydropyranyl reste sind*

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1
-J

98. Verfahren nach den Ansprüchen 92-97, dadurch gekennzeichnet, daß der Rest C_nH_2n Hexamethylen ist.

99. Verfahren nach den Ansprächen 92-98* dadurch gekennzeichnet, daß der Rest Rp der Pentylrest ist.

100. Verfahren nach den Ansprüchen 92-99, dadurch gekennzeichnet, daß der Rest R~ Wasserstoff ist.

101. Verfahren nach den Ansprüchen 92-100, dadurch gefirennzelehnet, daß der Rest R- Wasserstoff ist.

102. Verfahren nach den Ansprüchen 92-100, dadurch gekennzeichnet, daß die G-ruppierung -CR^=CRpR-Z in cis-Konfi_&uration vorliegt.

103. Verfahren nach den Ansprüchen 92-102, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindungen in bezug auf die G-rupplerung -CR^CRpR^ in exo-Konfiguration vorliegen.

104. Verbindung der Formel

C=C /OH

^H X

R₅ R₂

worin /~\~ die u- öder ß-Stellung der daran sitzenden G-ruppe darstellt, R₁ Wasserstoff, ein 1-8 .Kohlenstoffatome enthaltenden Alkylrest, ein 3-10 Kohlenstoffatome enthaltender Cycloalkylrest, ein 7-10 Kohlenstoffatome ent haltender Arälkylrest, ein Phenylrest oder ein durch 1-3 Chloratome und/oder Alkylreste mit 1-4 Kohlenstoffatomen

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BAD

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substituierter Phenylrest ist» R„ Wasserstoff oder einen 1-8 Konienstoffatome enthaltenden Alkylrest darstellt, RV and R. Wasserstoff oder 1-4 Kohl ensto ff atome enthaltende Alkylreste darstellen und G_nHg_n eine 1-8 Kohl ensto ff atome enthaltende AlkyleJägruppe ist und deren pharmakolDgisch aunehmisare Saläe* wenn E^ Wasserstoff ist, mit Ausnahme der als PG-Ai bekannten Verbindung und von deren Salzen*

!Für George Erich Just

Recht

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