DE2422498A1 - Neue thiaprostaglandine und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Neue thiaprostaglandine und verfahren zu ihrer herstellung

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DE2422498A1
DE2422498A1 DE2422498A DE2422498A DE2422498A1 DE 2422498 A1 DE2422498 A1 DE 2422498A1 DE 2422498 A DE2422498 A DE 2422498A DE 2422498 A DE2422498 A DE 2422498A DE 2422498 A1 DE2422498 A1 DE 2422498A1
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Description

i /~ /Of ί Case 4-8790/SU 602/+
Deutschland
Neue Thiaprostaglandine und Verfahren zu ihrer Herstellung
Die Erfindung betrifft neue
7-[3<x-(3-Hydroxy-3-hydrocarbylpropyl oder -1-propenyl oder -l-propinyl)-4-hydroxy-tetrahydro-2ß-thienyl]-heptans'äuren oder -5-hep ten säur en der allgemeinen Formel I
4 .13
,CH=C-C-OH *
I l\
η, Άο κ
^-(CH2) -COOR
worin R Wasserstoff, ein Aequivalent einer Base, insbesondere ein Metalläquivalent oder ein aliphatischer, cycloaliphatischer, eyeloaliphatisch-aliphatischer, araliphatischer oder aromatischer Rest ist,
409849/1086
A für Aethylen oder Aethenylen steht, jeder der Reste R, und R2 Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet, R3 für einen aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen oder araliphatischen Rest steht, und χ eine ganze Zahl von 0 bis 2 bedeutet, ihre 1,2-Dihydro- oder -Dehydroderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung.
Ein aliphatischer Rest R oder R3 bedeutet Vorzugs- . weise Niederalkyl, wie auch die Symbole R-. und R«, z.B. Methyl, Aethyl, n-Propyl oder i-Propyl, -Butyl, -Pentyl, -Hexyl oder -Heptyl; Niederalkenyl, z.B. Allyl oder Methallyl; oder Niederalkinyl, z.B. Aethinyl oder Propargyl.
Der Ausdruck "nieder" definiert in den oben oder nachfolgend genannten organischen Resten oder Verbindungen solche mit höchstens 7, vorzugsweise 4, Kohlenstoffatomen.
Das Symbol R- bedeutet auch höhere Alkylreste, insbesondere solche mit 8 bis 12 Kohlenstoffatomen, z.B. n- oder i-Oktyl, -Nonyl, -Decyl, -Undecyl oder -Dodecyl.
Die genannten cycloaliphatischen oder cycloaliphatisch-aliphatischen Reste R und R3 sind vorzugsweise Cycloalkyl, Cycloalkenyl oder (Cycloalkyl oder Cycloalkenyl)-niederalkyl mit 3 bis 7 Ringkohlenstoffatomen, z.B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl; Cyclopent-1-enyl,
409849/108S
Cyclohex-l-enyl oder Cyclohex-3-enyl; Cyclopropylmethyl, Cyclobuty lmethyl, 1- oder 2- Cyc lop en ty I'd thy 1; Cyclopent-3-enylmethyl oder Cyclohex-1-enylmethyl.
Die genannten araliphatischen oder aromatischen Reste R und R-, sind vorzugsweise monocyclische Reste, wie Phenyl-niederalkyl oder Phenyl, welche im aromatischen Ring unsubstituiert oder durch einen oder mehrere, insbesondere einen oder zwei, gleiche oder verschiedene Substituenten substituiert sind. Solche Substituenten sind z.B. Niederalkyl, wie Methyl, Aethyl, n- oder i-Propyl oder -Butyl; Niederalkoxy, z.B. Methoxy, Aethoxy, n- oder i-Propoxy oder -Butoxy; Niederalkylendioxy, z.B. Methylendioxy, 1,1- oder 1,2-Aethylendioxy; Halogen, z.B. Fluor, Chlor, Brom oder Jod; Tr i fluor methyl; Nitro oder Amino, wie Di-niederalkylamino, z.B. Dimethylamino oder Diäthylamino.
Die genannten aliphatischen Reste, insbesondere die Niederalkylgruppen R~, können auch durch einen der oben genannten Niederalkoxygruppen oder durch ein Halogenatom oder durch die maximale Anzahl Halogenatome, substituiert sein. Solche Reste sind Trifluormethyl, 2-(Methoxy, Aethoxy, Chlor, Brom oder Jod)^äthyl, -propyl oder -butyl, 2,2-Dichlor-athyl, -propyl oder -butyl, 2,2,2-Trichloräthyl, 3-(Methoxy, Aethoxy, Chlor oder Brom)-propyl oder -butyl, 4-(Methoxy oder Chlorobutyl.
409849/1086
Die Verbindungen der Erfindung zeigen wertvolle den Prostaglandinen ähnliche Eigenschaften, insbesondere die glatte Muskulatur kontrahierende und antiasthmatische Wirkungen. Diese pharmakologischen Eigenschaften können entweder in vitro oder in vivo in Tierversuchen, vorzugsweise an Säugetieren, wie Mäusen, Ratten, Meerschweinchen oder Hunden als Testobjekte, oder an ihren isolierten Organen nachgewiesen werden. Die in vitro Teste werden mit Meerschweinchen-Ileum in einem standardisierten Organbad, z.B. in physiologischer Salzlösung, durchgeführt. Die Verbindungen der Erfindung kontrahieren in den genannten Lösungen das isolierte Ileum bis hinunter zu 10 -molaren Konzentrationen. Als positive Vergleichssubstanzen verwendet man Histamin-hydrochlorid und Prostaglandin-E... Die üblichen Versuche schliessen auch Kontrolluntersuchungen für die Medium- und Puffereffekte ein.
Die antiasthmatische Wirkung wird an Hunden ermittelt. Diese sind von Natur aus auf Ascaris-Antigene empfindlich. Die nebulisierten Antigene rufen nach Inhalation ein asthma-ähnliches Syndrom hervor. Die Verbindungen der Erfindung werden 30-60 Minuten nach der Einwirkung des Antigens intravenös verabreicht und die Wirksamkeit wird durch die Veränderung der Atmungsfrequenz und des Strömungswiderstandes in den Luftwegen ermittelt.
409849/1086
Ueberdies werden die Antifertilitätswirkungen an Ratten oder Hamstern geprüft. Die Verbindungen der Erfindung werden z.B. an trächtigen Hamstern, z.B. in einer Dosis von 2,5 bis 10 mg, einmal am fünften Tag der Trächtigkeit, subkutan verabreicht, und ihr Uterus wird am elften Tag nach Implantationsstellen und überlebenden Embryonen untersucht. Man kann auch geringere Dosen für die intravenöse oder intrauterine, oder höhere Mengen für die orale Verabreichung, z.B. an spontan hypertensiven Ratten, verwenden. Der Blutdruck der letzteren wird mit üblichen Geräten überwacht und durch Einwirkung der neuen Verbindungen vermindert.
Demgemäss können die Verbindungen der Erfindung enteral oder parenteral, z.B. durch Inhalation von nebulisierten wässerigen Lösungen, oder peroral, subkutan, intramuskulär, intravenös oder intrauterin, in einem für die natürlichen Prostaglandinen bekannten Dosenbereich, verabreicht werden. Gemäss den erhaltenen Testergebnissen sind die neuen Verbindungen wertvolle antiasthmatische, hypotensive und luteolytische Mittel und Abortiva, und sie können daher für die Behandlung oder Kontrolle der Hypertension, insbesondere der Fertilität, verwendet werden. Weiter können die Verfährensprodukte als Zwischenprodukte für die Herstellung von anderen wertvollen, insbesondere pharmakologisch aktiven Verbindungen eingesetzt werden.
409849/1088
Die Erfindung betrifft in erster Linie Verbindungen der Formel I, worin jeder der Reste R und R3 Alkyl ist mit höchstens 12 Kohlenstoffatomen, insbesondere Niederalkyl, Niederalkenyl, Niederalkinyl, (Cycloalkyl oder Gycloalkenyl)-C H? , worin der Ring 3 bis 7 Kohlenstoffatome enthält und m eine ganze Zahl von 0 bis 4 bedeutet, oder Ph-C H« , worin Ph Phenyl, (Niederalkyl)-phenyl, (Niederalkoxy)-phenyl, (Niederalkylendioxy)-phenyl, (Halogen)-phenyl, (Trifluormethyl)-phenyl, (Nitro)-phenyl oder (Di-niederalky!amino)-phenyl bedeutet und η für eine ganze Zahl von 1 bis 4 steht, R auch Wasserstoff, Ph,ein Alkalimetall oder ein Aequivalent eines Erdalkalimetalls, Ammonium, Mono-, Di- oder Tri-niederalkyl-ammonium oder Mono-, Di- oder Tri-(hydroxyniederalkyl)-ammonium bedeutet, und R,, auch für (Niederalkoxy oder Halogen)-niederalkyl steht, A Aethylen oder Aethenylen bedeutet, R, und R2 für Wasserstoff oder Niederalkyl stehen, und χ 0 bis 2 ist, ihre 1,2-Dihydro- und 1,2-Dehydroderivate.
Insbesondere betrifft die Erfindung diejenigen 3a, 4a- und 3ß, 4ß-Dihydroxy-Verbindungen der Formel I, worin R für Wasserstoff, Natrium, Kalium, Niederalkyl oder Ph1-CnH2n steht, worin η eine ganze Zahl von 1 bis 4 bedeutet und Ph1 Phenyl, Tolyl, Anisyl, Fluorphenyl oder Chlorphenyl bedeutet, A für Aethylen oder cis-Aethenylen steht, jeder der
409849/1086
Reste R1 und R„ Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet, R„ für Niederalkyl, Niederalkenyl oder Niederalkinyl oder Gycloalkyl-
-C H0 steht, worin der Ring 3 bis 6 Kohlenstoffatome enthält m Zm
und m eine ganze. Zähl von 0 bis 4 ist, oder für Phf-C H„ steht, und χ eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist.
Besonders zu nennen sind von diesen neuen Verbindungen solche der Formel II
H HO
Tjrt n-n r τ?
(0) CHp"A~^CH2;3 4 χ ^ J
worin R, Wasserstoff, Natrium, Kalium oder Alkyl mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, A für Aethylen oder cis-Aethenylen steht, Rc Wasserstoff oder Methyl bedeutet, R6 für n-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl, n-Heptyl oder n-Oktyl oder 2-Methy1-2-n-(pentyl, hexyl oder heptyl), 2-, 3- oder 4-(Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Phenyl)-äthy1, -propyl oder -butyl steht, und χ eine ganze Zahl von 0 bis 2 bedeutet.
Insbesondere sind hervorzuheben die Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin R, Wasserstoff, Natrium oder
409849/1086
Kalium bedeutet, A für Aethylen oder cis-Aethenylen steht, Rr Wasserstoff oder Methyl bedeutet, κ für eine ganze Zahl von 0 bis 2 steht, und Rß n-Pentyl, n-Hexyl, 2-Methyl-2-nhexyl oder 3-Phenyl-propyl bedeutet.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können nach an sich bekannten Methoden, z.B. dadurch hergestellt werden, dass man
a) in einer entsprechenden 7-[3a-(3-Oxo-3-hydrocarbylpropyl oder -1-propenyl oder -l-propinyl)-4-hydroxy-tetrahydro-2ßthienyl]-heptansäure oder -hept-5-ensäure, oder in ihren funktioneilen Säure- oder Hydroxyderivaten, oder in Sulfoxyden oder Sulfonen dieser Verbindungen, die Oxogruppe, gegebenenfalls unter Einführung eines Kohlenwasserstoffrestes am gleichen Kohlenstoffatom, zur Hydroxygruppe reduziert, und ein erhaltenes Hydroxyderivat in basischen oder sauren Medien oder ein erhaltenes Säureamid oder -nitril in starken basischen Medien hydrolysiert, und, wenn erwünscht, erhaltene Verbindungen, in welchen χ für Null steht, zu solchen, in welchen χ eins oder zwei bedeutet, oxydiert, oder erhaltene Säuren in ihre Ester oder Salze überführt, oder erhaltene Ester oder Salze hydrolysiert, oder erhaltene Dehydroderivate bis zur Aufnahme der gewünschten Menge Wasserstoff hydriert.
409849/1086
Ein in den oben genannten .Reaktionen verwendetes funktionelles Säurederivat ist vorzugsweise ein Metallsalz oder ein Ester, z.B. ein für die Verbindungen der Formel I genannter Ester, oder insbesondere das Nitril. Ein funktionelles Hydroxyderivat ist entweder ein Ester oder Aether, z.B. ein Niederalkansäureester wie das Acetat oder Propionat, vorzugsweise aber der 2-Tetrahydropyranylather.
Die Reduktion gemäss der Reaktion a) wird vorzugsweise entweder mit einfachen Hydriden oder komplexen Leichtmetallhydriden, wie Borhydriden oder Alkalimetall-borhydriden oder Zink-borhydriden oder Alkalimetall-aluminiumhydriden oder Alkalimetall-niederalkoxy-aluminiumhydriden, z.B. Lithium-aluminiumhydrid, Natriumborhydrid oder Zink-borhydrid, Lithium-tri-t-butoxy-aluminiumhydrid oder Lithium-triäthoxyaluminiumhydrid, oder gemäss Meerwein-Ponndorf-Verley mit Aluminium-niederalkoxyden, z.B. -äthoxyd oder vorzugsweise -isopropoxyd, insbesondere in Gegenwart von einem Niederalkanol wie Isopropanol und/oder einem Dihalogen-aluminium-niederalkoxyd wie Dichloraluminium-isopropoxyd, durchgeführt. Die Reduktion lässt sich auch gemäss der Grignard-Reaktion mit einer R2- oder R~-Metallverbindung, vorzugsweise mit einem R2 o~Magnesiumhalogenid, wie -bromid oder -jodid oder mit R2- oder Ro-Lithium vornehmen.
409849/1086
Erhaltene Hydroxy- oder Carboxyderivate können in an sich bekannter Weise hydrolysiert werden. So können z.B. Niederalkansäureester von 3-Hydroxy-Verbindungen, oder das Amidj Nitril oder ein Miederalkylester der Heptansäure, mit einer Base, z.B. mit wässerigen Alkalimetall-hydroxyden oder -carbonaten, oder ein Aether einer 3-Hydroxy-Verbindung mit einer Säure, z.B. einer Mineralsäure wie Halogenwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, hydrolysiert werden. Erhaltene Tetrahydrothiophene können zu Sulfoxyden mit konventionellen, milden Oxydationsmitteln, z.B. Alkalimetallperjodaten, wie Natriumperjodat, oxydiert werden. Die entsprechenden Sulfone können mit stärkeren Oxydationsmitteln, z.B. durch Oxydation mit Wasserstoffsuperoxyd oder mit aliphatischen oder aromatischen Persäuren, z.B. Peressigsäure oder m-Chlor-perbenzoesäure, erhalten werden. Erhaltene Säuren können nach an sich bekannten Methoden in ihre Ester oder Salze, z.B. mit Nieder-
alkanolen in Gegenwart von Mineralsäuren, vorzugsweise mit Diazoalkanen, bzw. mit entsprechenden Basen oder Ionenaustauschern, umgewandelt werden. Erhaltene Dehydro-Derivate (z.B. Verbindungen,in welchen A Aethenylen bedeutet) können mit Rhodium-Katalysatoren oder mit Diimid selektiv hydriert werden. Diese Hydrierung wird vorzugsweise vor der Hydrolyse der oben genannten 3-Hydroxy-Derivate durchgeführt, um die Prop-1-eny!-Doppelbindung zu schützen.
4098 4 9/1086
Ein weiteres Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Erfindung besteht darin, dass man b) ein entsprechendes 7-[3a-(3-Hydroxy-3-hydrocarbylpropyl oder - 1-propenyl oder-l-propinyl)-4-hydroxy-tetrahydro-2ßthienyl]-heptanal oder -hept-5-enäl, oder ein funktionelles Hydroxyderivat, oder das SuIfoxyd oder das SuIfon dieser Verbindungen, zu der entsprechenden Säure oxydiert, und ein erhaltenes Hydroxyderivat in basischen oder sauren Medien hydrolysiert, und, wenn erwünscht, erhaltene Verbindungen, in welchen χ für Null steht, zu solchen, in welchen χ eins oder zwei bedeutet, oxydiert, oder erhaltene Säuren in ihre Ester oder Salze überführt, oder erhaltene Dehydroderivate bis zur Aufnahme der gewünschten Menge Wasserstoff hydriert.
Ein funktionelles Hydroxyderivat ist entweder ein Ester oder Aether, z.B. ein Niederalkansäureester wie das Acetat oder Propionat, vorzugsweise aber der 2-Tetrahydropyranylather oder das Acetonid des Diols.
Die Oxydation in der Verfahrensvariante, b) wird gemäss den für die Oxydation von Aldehyden üblichen Methoden, z.B. mit katalytisch aktiviertem oder nascierendem Sauerstoff, wobei der letztere von konventionellen Oxydationsmitteln abgeleitet ist, vorgenommen. Solche Mittel sind oxydierende Säuren oder ihre geeigneten Salze oder Anhydride, '.
409843/1086
z.B. Perjodsäure, Natriumhypochlorit, Chrom-III-, Eisen-III- oder Kupfer-II-halogenide oder -sulfate, Mangan-IV-, Chrom-VI-, Vanadium-V-, Quecksilber-II- oder Silberoxyd,- und sie werden in sauren oder alkalischen Medien verwendet. Die genannten Mittel werden in äquivalenten Mengen und/oder vorsichtig, unter milden Bedingungen, um an anderen Stellen des Moleküls Oxydationen vorzubeugen, eingesetzt. Die erhaltenen Säuren werden, wenn erwünscht oder notwendig, wie unter a) gezeigt, weiter umgewandelt.
Ein weiteres Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, dass man
c) den 2ß-(6-Carboxyhexyl oder 6-Carboxyhex-2-enyl)-4-hydroxytetrahydro-thiophen-Soc-carboxaldehyd, oder ein funktionelles Säure- oder Hydroxyderivat davon, oder das SuIfoxyd oder das Sulfon dieser Verbindungen, mit einem Ylid der allgemeinen Formel III
CCY
R1 R2 R3
worin X Niederalkyl oder Phenyl bedeutet und Y für metallisiertes oder veräthertes Hydroxy steht, umsetzt, und ein erhaltenes
409849/1086
Hydroxyderivat in basischen oder sauren Medien oder ein erhaltenes Säureamid oder -nitril in starken basischen Medien hydrolysiert, und, wenn erwünscht, erhaltene Verbindungen, in welchen χ für Null steht, zu solchen, in welchen χ eins oder zwei bedeutet, oxydiert, oder erhaltene Säuren in ihre Ester oder Salze überführt, oder erhaltene Ester oder Salze hydrolysiert, oder erhaltene Dehydroderivate bis zur Aufnahme der gewünschten Menge Wasserstoff hydriert.
Eine metallisierte Verbindung III ist vorzugsweise von einem Alkalimetall, z.B. Natrium oder Kalium abgeleitet, und in einem entsprechenden Aether bedeutet Y vorzugsweise Tetrahydropyranyloxy oder Methoxymethoxy.
Ein funktionelles Säurederivat, das in den oben genannten Reaktionen verwendet wird, ist vorzugsweise ein Metallsalz oder ein Ester, z.B. ein für die Verbindungen der Formel I genannter Ester, oder insbesondere das Nitril. Ein funktionelles Hydroxyderivat ist entweder ein Ester oder Aether, z.B. ein Niederalkansäureester wie das Acetat oder Propionat, vorzugsweise aber der 2-Tetrahydropyranyläther oder das genannte Acetonid.
Die VerfahrensVariante c) wird gemäss der Wittig-Reaktion durchgeführt. Man verwendet dabei entweder das iso-
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lierte Reagens der Formel III oder seme Vorstufen. Im letzteren. Fall wird zuerst das entsprechende Phosphonium-halogenid mit einer starken Base, z.B. einem Alkalimetallhydroxyd, -alkoxyd, oder einer Alkalimetall-alkyl- oder Alkalimetallphenyl-Verbindung, z.B. Phenyl-lithium, umgesetzt und dann der Aldehyd oder Keton zugegeben. Nach der Reaktion c) wird die geschützte Hydroxygruppe Y durch saure Hydrolyse freigesetzt. Die weiteren Umwandlungen werden wie unter a) gezeigt, durchge führ t.
Ein weiteres Verfahren für die Herstellung der Verbindungen der Erfindung besteht darin, dass man d) einen entsprechenden [3a-(3-Hydroxy-3-hydrocarbylpropyl oder -1-propenyl oder-1-propinyl)-4-hydroxy-tetrahydro-2ßthienyl]-acetaldehyd, oder ein funktionelles Hydroxyderivat davon, oder das Sulfoxyd oder das Sulfon dieser Verbindungen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV
(X)3P = CH - (CH2)3 - Z (IV),
worin X die oben angegebene Bedeutung hat und Z für eine funktionell abgewandelte Carboxygruppe steht, umsetzt, und ein erhaltenes Hydroxyderivat in basischen oder sauren Medien oder ein erhaltenes Säureamid oder -nitril in starken basischen Medien hydrolysiert, und, wenn erwünscht, erhaltene Ver-
409849/1086
bindungen, in welchen χ für Null steht, zu solchen, in welchen χ eins oder zwei bedeutet, oxydiert, oder erhaltene Säuren in ihre- Ester oder Salze überführt, oder erhaltene Ester oder Salze hydrolysiert, oder erhaltene Dehydroderivate bis zur Aufnahme der gewünschten Menge Wasserstoff hydriert.
Die Reaktion der VerfahrensVariante d) wird analog zu der Variante c) durchgeführt. Die zusätzlichen Umwandlungen werden wie unter a) vorgenommen.
Die in dieser VerfahrensVariante genannten funktioneilen Derivate sind diejenigen, welche unter a) bis c) genannt sind.
Die Ausgangsstoffe können gemäss dem folgenden Formelschema, dessen Einzelheiten in den Beispielen illustriert sind, hergestellt werden:
409849/.1086
d) OCH-(CH2) -R4 + (X)3P=CH-
COOR HC-COOR
ti
HC-(CH2)p-R4
(IVa)
e) IVa + V-S-CH2-COOR
f) V + NaBH4
g) VI +
COOR
(CH2)p-R4
HO-* 1·.. COOR
(V)
(VI)
'p-R4
ThpO-, ,-.. COOR
\S/\ (CH9V-!
(VII)
h) VII + LiAlH4
-, j·-. CH2OH
\S A (cw) -R
2'p 4
(VIII)
i) VIII - H, CHO
(IX)
j) IX + (X3)P=C - C=O
k) IX + HI
ThpO—ι 1*·· CH=C - C=O
R1 R3
S/^CH2-R4
(X)
HO-
• *»CH=C - C - OH
R1 R2 R3
CH2-CHO
(XI)
409849/1086
worin R, entweder A-(CH-)--CN oder eine in eine CHO-Gruppe überfuhrbare Gruppe, z.B. eine verätherte Dihydroxymethyl-(Acetal-)-Gruppe, welche z.B. von Niederalkanolen oder GIykolen, wie Methanol, Aethanol oder Aethylenglykol abgeleitet ist, bedeutet, V für Wasserstoff, ein Alkalimetallatom oder einen Ammonium-Rest, der von einer tertiären Base, z.B. einem Trialkylamin oder Pyridin abgeleitet ist, steht, und ρ die ganze Zahl 0 oder 1 bedeutet. Folglich, wenn R, für die Gruppe A-(CH2)o-CN steht, so sind die Verbindungen der Formel X Ausgangsstoffe für die in der Verfahrensvariante a) genannte Reduktion, die Verbindungen der Formel IX sind Ausgangsstoffe für die Variante c) und diejenigen der Formel XI für die Verfahrensvariante d). Wenn R, in der Formel X die oben genannte, in die Gruppe CHO UberfUhrbare Gruppe enthält und diese Verbindung gemäss der Variante a) reduziert und nachher die Gruppe CHO in saurem Medium freigesetzt wird, so erhält man einen Ausgangsstoff für die Verfahrensvariante b). Die genannten Verbindungen können in andere Ausgangsstoffe, wie oben für die erhaltenen Produkte der Formel I beschrieben, umgewandelt werden.
Eine andere, für die Herstellung von Ausgangsstoffen der Verfahrensvarianten a) bis d) geeignete Methode ist die folgende:
409849/1086
1) OCH-CH2-R4 + (X)3P=CH-CHO
Cl HC-CHO 2422498
I It
HC-CH0-R/
I2 - CHO - (XII)
R5
ι
m) XII + V-S-CH2-R5 CH-S-CH - CH2-R4
(XIII)
η) XIII + (XKP=C - C=O
tv5
I I
CH2-S-CH-CH2-R4
C - C=O ι ι
R1 R3
(XIV)
ο) XIV + 2Η0-(CH2)2-0Η
rO - C CH=CH CH-C - ΟΙ ,χγ)
ρ) XV + 2H0O
HO-
...CH=C - C=O
I I
(XVI)
q) XIII + H0O
1.]
HO—i 1« CHO
2.1
(XVII)
2-A- (CH2) 3-C00R
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worin R,- die oben genannte, in die Gruppe ChO über führ bare Gruppe bedeutet und die anderen Symbole die oben angegebenen Bedeutungen haben. Dementsprechend sind Verbindungen der Formel XVI Ausgangsstoffe für die Variante a) und solche der Formel XVII für die Variante c), falls R^ für die Gruppe A-(CH2K-CN steht. Bedeutet R, in den Formeln X und XVI die oben genannte, in CHO tiberftihrbare Gruppe und wird eine solche Verbindung analog wie in der Reaktion a) reduziert und darauffolgend die Gruppe CHO in saurem Medium freigesetzt, erhält man einen Ausgangsstoff der VerfahrensVariante d).
Ein weiteres Verfahren für die Herstellung der Ausgangsstoffe ist wie folgt:
-) VIII ( 4 2 52) + RoCWCl > ThpO-1 .-CH2O-CW-R3
Vp K) /
\S Ar
H® \ H°—1 1»« CH0OCW-R,
s) XVIII s > Π 2 3
■j Γ#ωι2ι
>s / >■ r.vtn
(XIX)
S ' ^ CHO
t) XIX + (C6H5)3P=CHS-C6H5 > Η0
Hi ι Ii ιι—■ f m φ \jLLf\\jKjYi **■
Cl '
(XX) :6H5
OH©
u> XX+ ^ Ηθη 1.-CH2OH
' ' ' (XXI)
j ,.-UtI2UtI
\S/\CH=CH.S_C H
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JO
ν) XXI +
ThpO _ ,...CH9OThP
(XXII)
w) XXII+ Ti- or Hg (II)-Salze —^> ThpO-j ... CH2OThp
(XXIII)
x) XXIII + (X3)P=CH- (CH2)3-Z > ThpO η j— CH2OThp
T Γ
CH2-CH=CH- (CH2) 3-Z
y) XXIV HO
-J j»·· UtI9UH.
II2 (XXV)
^S /'^CH2- CH=CH (CH2) 3- Z
z) XXV +
.COCl
HO
.·. CH2OCO
za) XXVI +
2·
CH2-CH=CH-(CH2)3-Z
= CH=CH-(CH2) 3-Z^ .p -
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worin W für H2 oder 0 steht. Die letztgenannte Verbindung VIII kann wie oben beschrieben in die Verbindung X umgewandelt werden.
Schliesslich können ausgewählte Verbindungen der Erfindung oder Ausgangsstoffe wie folgt hergestellt werden:
2. C4H9Li.
ze) IX + 1. (C6H5)3P=CBr2 ——^. ThpO-j—^-... C=C-Li
(XXVIII)
(CH2)p-I
ttry\J
Zd) XXVIII + R0-CO-Ro > ThpO
/v R2 R3 (XXIX) ^ <CH2>P-R4
ze) XXIX , H y I
und/oder Hp
In Abänderung der obigen Verfahren zur Herstellung der Ausgangsstoffe kann die Verbindung VI direkt zu dem der Verbindung VIII [R4=CH(OC2Hc)2 und p=0] entsprechenden Diol reduziert, dieses mit Benzoylchlorid zum Di-benzoat verestert und zum 2-Aldehyd hydrolysiert werden. Der Aldehyd wird mit Natriumborhydrid reduziert, das erhaltene 2-Carbinol mit Phosphortribromid umgesetzt, das erhaltene Bromid mit Kalium-
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cyanid zur Reaktion gebracht und der Diester hydrolysiert. Man erhält die Verbindung der Formel XXX, welche wie folgt weiter umgewandelt wird:
CII-CN zf) HO-j j«· CH2-OH ^- Λ
(XXX) I I ^ Jl/
3)2C(OCH3)2 <0-\/ (XXXI)
zg) XXXI + In-Cl-C6H4CO3
zh) XXXII + (C7Hq)0AIH + H0O ^> 0-"""'·,
η· y ί. ι. s j
I-(CH2)3-COOH
zi) XXXIII + (X)0P=CH(CH9)q-C00H
(XXXIV)
zj) XXXIV > XXV
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Die letztgenannte Verbindung wird T.?ie oben gezeigt in die den Formeln XXVI, VIII, IX und X (R4 ist CH=CH- (CH2)^COOR) entsprechenden 1,1-Dioxyde übergeführt.
Die oben genannten Schritte d), j), k), 1), n), s), t), u), x), y) und zi) werden analog zu den Varianten c) oder d) durchgeführt. Die Kondensationen gemäss e) oder m) werden vorzugsweise in Diniederalkyl-sulfoxyden, z.B. Dimethylsulfoxyd, und darauffolgende Säurebehandlung vorgenommen. Die Reduktionen gemäss f), h) und zh) können analog wie für die Variante a) beschrieben, durchgeführt werden. Die Verätherungen, Ketalisierungen oder Umketalisierungen gemäss g), o), v), z) oder zf) können vorzugsweise in Gegenwart einer organischen Säure, z.B. Pikrinsäure oder ρ-Toluolsulfonsäure und in einem inerten Verdünnungsmittel, z.B. in einem Halogenalkan, wie Methylen^ chlorid, vorgenommen werden. Die Oxydation gemäss i) wird wie für die Variante b) beschrieben, vorzugsweise mit Schwermetalloxyden, z.B. Silber- oder Chrom-VI-oxyd, insbesondere in inerten Lösungsmitteln, z.B. Halogenalkanen und/oder Pyridin, durchgeführt. Der Ringschluss gemäss p) verläuft spontan nach der sauren Hydrolyse des bis-Ketals, während derjenige gemäss q) zuerst eine saure Hydrolyse für die UeberfUhrung von R1- in die Formylgruppe benötigt, und die darauffolgende Aldolkondensation erfolgt unter basischen Bedingungen, z.B. in Gegenwart von Alkalimetallen, ihren Alkoxyden oder Amiden. Die Ver-
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esterung oder Benz'ylierung gemäss r),· z) und zj) wird in an sich bekannter Weise, entweder in Gegenwart einer Base, z.B. Pyridin bzw. Natriumhydrid oder einer Säure, z.B. p-Toluolsulfonsäure, durchgeführt. Die genannten Zwischenprodukte, z.B. solche der Formel VIII, können auch zu Sulfoxyden oder Sulfonen, wie oben für die Verbindungen der Formel I beschrieben, oxydiert werden.
Erhaltene Isomerengemische können nach an sich bekannten Methoden, z.B. durch fraktionierte Destillation, Kristallisation und/oder Chromatographie, in die einzelnen Isomeren getrennt werden. Razemische Produkte können in die optischen Antipoden, z.B. durch Trennung ihrer diastereoisomeren Ester oder Salze, z.B. durch fraktionierte Kristallisation ihrer Ester mit d- oder {^-Pyrrolidon-3-carbonsäure, -3ß-Acetoxy-A5~ätiensäure, -α-(2,4,5,7-Tetranitrö-9-flüoreniliden-aminooxy)-prop ionsäure oder cc-Methoxy-phenylessigsäure, oder ihrer Salze mit d- oder £-a-Phenyläthylamin, -1-Phenyl- -2-propylamin oder -Dihydroabietylamin, getrennt werden.
Die oben genannten Reaktionen werden nach an sich bekannten Methoden, in Gegenwart oder Abwesenheit von Verdünnungsmitteln, vorzugsweise in solchen, welche gegenüber den Reagenzien inert sind und diese lösen, Katalysatoren, Kondensations- oder Neutralisationsmitteln und/oder in einer inerten
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Atmosphäre, unter Kühlung, bei Zimmertemperatur oder bei erhöhten Temperaturen, bei normalem oder erhöhtem Druck durchgeführt. So können z.B. die in einer Reaktion gebildeten Mineral- oder Sulfonsäuren mit anorganischen oder organischen Basen, z.B. mit Alkalimetall- oder Erdalkalimetall-hydroxyden, -carbonaten oder -hydrogencarbonaten, oder mit Stickstoffbasen, z.B. Tri-niederalkylaminen oder Pyridin, neutralisiert werden.
Die Erfindung betrifft ebenfalls Abänderungen des vorliegenden Verfahrens, wonach ein auf irgendeiner Stufe des Verfahrens erhaltenes Zwischenprodukt als Ausgangsmaterial verwendet wird und die verbleibenden Verfahrensschritte durchgeführt werden, oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abgebrochen wird, oder wonach ein Ausgangsmaterial unter den Reaktionsbedingungen gebildet, oder worin ein Ausgangsstoff in Form eines Salzes oder eines anderen Derivates davon, verwendet wird.
Im Verfahren der vorliegenden Erfindung werden vorteilhafterweise solche Ausgangsstoffe verwendet, welche zu den im vorstehenden als besonders wertvoll beschriebenen Verbindungen führen.
Die pharmakologisch verwendbaren Verbindungen der vorliegenden Erfindung können z.B. zur Herstellung von pharma-
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zeutischen Präparaten verwendet werden, welche eine wirksame Menge der Aktivsubstanz zusammen oder im Gemisch mit anorganischen oder organischen, festen oder flüssigen, pharmazeutisch verwendbaren Trägerstoffen enthalten, die sich zur enteralen oder parenteralen Verabreichung eignen. Vorzugsweise verwendet man Tabletten oder Gelatinekapseln, welche den Wirkstoff zusammen mit Verdünnungsmitteln, z.B. Laktose, Dextrose, Rohrzucker, Mannitol, Sorbitol, Cellulose und/oder Glycin, und Schmiermitteln, z.B. Kieselerde, Talk, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesium- oder Calciumstearat, und/oder Polyäthylenglykol, aufweisen; Tabletten enthalten ebenfalls Bindemittel, z.B. Magnesiumaluminiumsilikat, Stärken, wie Mais-, Weizen-, Reis- oder Pfeilwurzstärke, Gelatine, Traganth, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon, und, wenn erwünscht, Sprengmittel, z.B. Stärken, Agar, Alginsäure oder ein Salz davon, wie Natriumalginat, Enzyme der Bindemittel und/oder Brausemischungen, oder Adsorptionsmittel, Farbstoffe, Geschmackstoffe und SUssmittel; lieberzugsmittel, z.B. konzentrierte wässerige Zuckerlösungen zusammen mit Gummiarabikum, Talk und/oder Titandioxyd, oder Lacklösungen. Letztere werden in leicht flüchtigen organischen Lösungsmitteln verwendet, um normale Formulierungen oder solche mit verzögerter Wirkstoffabgabe zu erhalten. Injizierbare Präparate sind vorzugsweise isotonische wässerige Lösungen oder Suspensionen,
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und Suppositorien in erster Linie Fettemulsionen oder -suspensionen, z.B. in Kakaobutter. Die pharmakologischen Präparate können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe, z.B. Konservier-, Stabilisier-, Netz- und/oder Emulgiermittel, Löslichkeitsvermittler, Salze zur Regulierung des osmotischen Druckes und/ oder Puffer enthalten. Die vorliegenden pharmazeutischen Präparate, die wenn erwünscht, weitere pharmakologisch wertvolle Stoffe enthalten können, werden in an sich bekannter Weise, z.B. mittels konventioneller Misch-, Granulier- oder Dragierverfahren, hergestellt und enthalten von etwa 0,001% bis etwa 75%, insbesondere von etwa 1% bis etwa 50% des Aktivstoffes.
Die folgenden Beispiele dienen zur Illustration der Erfindung. Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben. Das Abdampfen von Lösungsmitteln wird in allen Fällen, falls nicht anders vermerkt, unter vermindertem Druck durchgeführt. Die Infrarotspektren werden in ungefähr l-5%igen Lösungen in Chloroform, und die NMR-Spektren in ungefähr 10%igen Lösungen in Deuterochloroform bei 60 Mc/sec, mit Tetramethylsilan als Bezugssubstanz bestimmt.
Das für R genannte Aequivalent einer Base wird vorzugsweise von einer therapeutisch verwendbaren Base abgeleitet.
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So bedeutet R ein Aequivalent eines Alkalimetalle oder Erdalkalimetalls, von Ammonium, Mono-, Di- oder Triniederalkylammonium oder Mono-, Di- oder Tri-(hydroxyniederalkyl)-ammonium, z.B. Natrium oder Kalium; Magnesium oder Calcium; Mono-, Di- oder Tri-(methyl oder äthyl·)-ammonium oder Mono-, Di- oder Tri-(2-hydroxyäthyl)-ammonium oder tris-(Hydroxymethyl)-methy!ammonium.
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Beispiel 1
Eine Lösung von 53 rag 7-[3a-(3-Oxo-l-trans-oktenyl)-4ß-hydroxytetrahydro-2ß-thienyl]-heptansäure-nitril in 1 ml Diäthylather wird auf einmal mit 3 ml Zink-borhydrid in Aether [das gemäss Gensler et al., J. Am. Chem. Soc. .82, 6074 (1960) hergestellt wird] versetzt und das Gemisch bei Zimmertemperatur zwei Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann zuerst mit 0,1 ml Wasser und nachfolgend mit 0,1 ml Eisessig versetzt und 5 Minuten gerührt. Das Gemisch wird mit 50 ml Diä thy lather verdünnt, mit gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird einer präparativen DUnnschichtchromatographie auf 1 mm starken Silicagelplatten unterworfen und mit Essigester-Methylenchlorid (1:1) eluiert. Von den zwei Haüptfraktionen wird das langsamer wandernde Isomere (Rf=O,26) isoliert. Man erhält das 7- [3cc- (3ß-Hydroxy-l-trans-oktenyl)-4ß-hydroxy-tetrahydro-2ß-thienyl]-heptansäurenitril der Formel
HO « , ,... C=C -CH- (CHr ).- CH
H OH 2 3
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welches nach Umkristallisation aus Diäthyläther-n-Hexan bei 67-69° schmilzt.
Ein Gemisch von 69 mg 7-[3a-(3ß-Hydroxy-l-trans-oktenyl)-4ßhydroxy-tetrahydro-2ß-thienyl]-heptansäure-nitril, 2 ml Methanol, 1 ml Wasser und 0,2 ml 20%iger wässeriger Kaliumhydroxydlö'sung wird in einem Einschmelzrohr 72 Stunden auf 115-120 erhitzt und nachher eingedampft. Der Rückstand wird in 10 ml Wasser und 10 ml gesättigter wässeriger Natrxumchlorxdlösung aufgenommen, das Gemisch mit Trockeneis neutralisiert und mit Diäthylather extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet, eingedampft und der Rückstand aus Diäthyläther umkristallisiert. Man erhält die 7- [3<x-(3ß-Hydroxy-l-trans-oktenyl)-4ß-hydroxytetrahydro-2ß-thienyl]-heptansäure der Formel
HO r f · ·.C=G-CH- (CH2),-CH
H OH *
welche bei 88-90° schmilzt.
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Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt: Ein Gemisch von 1,8 g 9-Cyan-2-nonenal, 1,4 g 2,2-Diäthoxyäthanthiol und 50 ul Triäthylamin wird 48 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Das Gemisch wird dann in 100 ml Diäthyläther aufgenommen, die Lösung mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält das 9-Cyan-3-(2,2-diäthoxy-äthylmercapto)-nonanal, welches im NMR-Spektrum Maxima bei 9,78, 4,55, 3,57 und 2,61 ppm zeigt.
Eine Lösung von 2,6 g 9-Cyan-3-(2,2-diäthoxy-äthylmercapto)-nonanal in 10 ml Diäthyläther wird unter Rühren mit 3 g l-tri-n-Butylphosphoranyliden-2-heptanon versetzt und das Gemisch über Nacht bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wird dann eingedampft,' der Rückstand einer präparativen DUnnschichtchromatographie auf Silicagel unterworfen und zweimal mit Essigester-Methylenchlorid (1:99) eluiert« Man erhält das 16-Cyan-lO-(2,2-diäthoxy-äthylmercapto)-7-hexadecen-6-on der Formel
CH3-(CH2)4-CO-CH=CH-CH2-CH-
(C2H5O)2CH-CH2-S
welches einen R^-Wert von 0,33 hat
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Ein Gemisch von 1,2 g 16-Cyan-lO-(2,2-diäthoxy-äthymercapto)-7-hexadecen-6-on, 0,34 g Aethylenglykol, 30 mg p-Toluolsulfon-säure und 25 ml Benzol wird unter Verwendung eines Wasserabscheiders 15 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit 100 ml Diäthylather verdünnt, die Lösung mit lOXigem wässerigem Kaliumhydrogencarbonat und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält das bis-Aethylenketal des lö-Cyan-lO-formylmethylmercapto-T-hexadecen-6-on, welches im NMR-Spektrum Maxima bei 5,4, 5,02, 3,93, 2,66 und 2,34 ppm aufweist.
Ein Gemisch von 1,15 g lö-Cyan-lO-formylmethylmercapto^-hexadecen-6-on, 30 tnl Aceton und 0,19 g p-Toluolsulfonsäure wird in einer Stickstoffatmosphäre, bei Zimmertemperatur, 40 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann bei Zimmertemperatur eingedampft. Der Rückstand wird in Diäthylather aufgenommen, die Lösung mit lO%iger wässeriger Kaliumcarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird einer präparativen DUnnschichtchromatographie auf Silicagel unterworfen und dreimal mit Essigester-Methylenchlorid (9:1) eluiert. Es werden die zwei Hauptfraktionen, welche die R^- Werte von 0,70 und 0,55 aufweisen, isoliert. Das langsamer wandernde Isomere (Rf=O,55) ist das gewünschte 7- [3oc-(3-Oxol-trans-oktenyl)-4ß-hydroxy-tetrahydro-2ß-thienyl]-heptansäure-
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nitril, welches im Massenspektrum Fragmente bei 337, 319, 262, 220 und 209 m/e zeigt.
Das schneller wandernde Isomere ist die entsprechende 2ß,3oc,4a-Verbindung. Sie kann, wie.oben gezeigt, reduziert und hydrolysiert werden. Man erhält die 7- [3oc-(3oc-Hydroxy-ltrans-oktenyl)-4a-hydroxy-tetrahydro-2ß-thienyl]-heptansäure
der Formel .
HO..., ,.. .C=C-CH-(CH2). -CH
H OH
(CH ) -COOH 2 6
welche bei 103-104 schmilzt.
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Beispiel 2
Ein Geroisch von 58 mg 7- [3a- (3ß-Hydroxy-l-trans-oktenyl)-4ß·' hydroxy-tetrahydro-2ß-thienyl]-heptansäure, 3 ml Dioxan, 1 ml Wasser, 4 ml Methanol und 52 mg Natriumperjodat wird 24 Stunden bei 0 gerührt und bei Zimmertemperatur eingedampft. Der Rückstand wird in gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung aufgenommen, das Gemisch viermal mit Essigester-Diäthyläther (1:1) extrahiert, der Extrakt getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird einer präparativen Dünnschichtchromatographie auf Silicagel unterworfen und mit der weniger polaren Phase, welche man von Essigester-Essigsäure-Methanol-Hexan-Wasser (110:30:35:10:100) erhalt, eluiert. Man erhält die entsprechenden α- und ß-Sulfoxyde der Formel
HO f f ... C=C-CH- ( CH2 ) κ- CH,
H OH
(CH2)-C00H O
welche die R^-Werte von 0,41 bzw. 0,50 aufweisen und bei 110-125° bzw. 110-118° schmelzen.
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In analoger Weise werden auch die 7-[Ia- und lß-0xo-3a-(3ahydroxy-1-trans-oktenyl)-4a-hydroxy-tetrahydro-2ß -thienyl]-heptansäuren erhalten. Sie weisen R^-Werte von 0,38 bzw. 0,49 auf und schmelzen bei 105-120° bzw. 96-103°.
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Beispiel 3
Eine Lösung von 45 mg 7-[l,l-Dioxo-[3α-(3-oxo-l-trans-oktenyl)-4ß-(2-tetrahydropyranyloxy)-tetrahydro-2ß-thienyl]-heptansäuremethylester in 3 ml Dioxan-Methanol (1:1) wird mit 50 mg Natriumborhydrid versetzt und das Gemisch bei, Zimmertemperatur 30 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 20 ml Diäthyläther verdünnt, mit Wasser und gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in 2 ml Methanol und 50 ill 2-normaler Schwefelsäure unter Rühren gelöst und die Lösung bei Zimmertemperatur über Nacht stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wird mit 20 ml Diäthyläther verdünnt, mit Wasser und gesättigter wässeriger Natriumchlorid lösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird einer präparativen Dünnschichtchromatographie auf Silicagel unterworfen und zweimal mit Essigester-Methylenchlorid (3:2) eluiert. Man erhält den 7-[Ι,Ι-Οχοχο^α-(3 β-hydroxy-1-trans-oktenyl)-4ß-hydroxy-tetrahydro-2ß-thienyl]-heptansäuremethylester der Formel
' * *C=(f"fH"(CH2?4~CH3 H
L JL H O N (CHJ
(CHJ-COOCH O 2 ö 3
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welcher einen Rf-Wert von 0,18 aufweist und bei 88-90° schmilzt.
Ein Gemisch von 48 mg 7-[1,1-DiOXO-Sa-(3β-hydroxy-1-transoktenyl)-4ß-hydroxy-tetrahydro-2'ß-thieny1]-heptansäuremethylester, 1 ml Methanol und 0,2 ml einer 2-normalen wässerigen Natriumhydroxydlösung wird bei Zimmertemperatur über Nacht stehen gelassen und dann eingedampft. Der Rückstand wird in 1 ml Wasser und 2 ml gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung aufgenommen, das Gemisch mit 2-normaler Schwefelsäure angesäuert und mit Diäthylather extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser und gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält die 7-[1,1-Dioxo-3a-(3ß-hydroxy-l-trans-oktenyl)-4ß-hydroxy-tetrahydro-2ß-thienyl]-heptansäure, welche·bei 87-89° schmilzt.
Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt: Ein Gemisch von 14 g 7-Cyan-heptanal, 38 g Triphenylphosphoranyliden-essigsäureäthylester und 100 ml Benzol wird 15 Stunden unter. Rückfluss gekocht und eingedampft. Der Rückstand wird mit Diäthylather trituriert, filtriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird über Nacht im Kühlschrank stehen gelassen, mit einer minimalen Menge Diäthyläther trituriert,. die Suspension filtriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird destilliert und die bei 13O-138°/O,l mmHg
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siedende Fraktion aufgefangen. Man erhält den 9-Cyan-2-nonensäure-äthylester der Formel
NC-(CH2)6-CH=CH-COOC2H5
Man gibt auf einmal, bei 10°, 27,4 g 9-Cyan-2-nonensäureä*thylester zu einem Gemisch, das aus 2,99 pulverisiertem Natrium, 125 ml Aethanol und 15,6 g Thioglykolsäure-'äthylester hergestellt ist, rührt es bei Zimmertemperatur, dampft es ein und gibt 100 ml Dimethylsulfoxyd dazu. Das Gemisch, wird 30 Minuten bei 10° und 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, in 100 ml kalte 2-normale Chlorwasserstoffsäure gegossen und mit Diäthyläther extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält den 2-(6-Cyanhexyl)-4-oxo-tetrahydrothiophen-3-carbonsäure-äthylester der Formel
COOC2H5
welcher ohne weitere Reinigung verwendet wird.
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Eine Lösung von 24 g 2-(6-Cyanhexyl)-4-oxo-tetrahydrothiophen-3-carbonsäure-äthylester in 240 ml Aethanol wird unter Rühren bei 0° mit 1,8 g Natriumborhydrid innerhalb 5 Minuten versetzt. Nach einer halben Stunde wird das Gemisch auf Eiswasser gegossen, mit Diäthyläther extrahiert, der Extrakt mit Wasser und gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Jedes Gramm des Rückstandes wird auf 30 g Silicagel chromatographiert und die Säule mit Essigester-Methylenchlorid (1:1) eluiert. Man erhält den 2-(6-Cyanhexyl)-4-hydroxytetrahydrothiophen-3-carbonsäure-äthylester der Formel
COOC H
(CH ).-CN
P D
der die korrekten Elementaranalysenwerte aufweist.
Ein Gemisch von 900 mg 2-(6-Cyanhexyl)-4-hydroxy-tetrahydrothiophen-3-carbonsäure-äthylester, 538 mg Dihydropyran, 45 mg Pikrinsäure und 10 ml Methylenchlorid wird über Nacht bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wird dann eingedampft, der Rückstand in Diäthyläther aufgenommen, die Lösung dreimal mit 10%iger wässeriger Kaliumhydrogencarbonat-
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lösung, einmal mit Wasser und gesättigter wässeriger Hatriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält den 2-(6-Cyanhexyl)-4-(2-tetrahydropyranyloxy)-tetrahydrothiophen-3-carbonsäure-äthylester der Formel
— COÖC H
welcher im I.R.-Spektrum Banden bei 2931, 2855, 2254 und 1730 cm zeigt.
Eine Lösung von 5,015 g 2-(6-Cyanhexyl)-4-(2-tetrahydropyranyloxy) -tetrahydrothiophen-3-carbonsäure-äthy!ester in 200 ml Tetrahydrofuran wird unter Rühren bei -20° mit 900 mg Lithiumaluminiumhydrid versetzt. Nach 3 Stunden wird das Reaktionsgemisch mit 200 ml Diäthylather und dann mit einigen. Tropfen Methanol und Wasser versetzt. Das Gemisch wird filtriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird einer präparativen Dünnschichtchromatographie auf Silicagel unterworfen und zweimal mit Essigester-Methylenchlorid (1:9) eluiert. Man erhält das 7-[3a-Hydroxymethyl-4ß-(2-tetrahydropyranyloxy)-tetrahydro-2ß-thienyl]-heptansäurenitril der Formel
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-CH2-OH
welches im I.E..-Spektrum Banden bei 3500, 2930, 2855 und keine Bande bei 1730 cm aufweist.
Ein Gemisch von 1,3 g 7- [3oc-Hydroxymethyl-4ß-(2-tetrahydropyranyloxy)-tetrahydro-2ß-thienyl]-heptansäurenitril, 10 ml Methanol, 5 ml Wasser und 2 ml 20%iger wässeriger Kaliumhydroxydlösung wird 72 Stunden in einem Einschmelzrohr auf 115-120 erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft, der Rückstand in 10 ml Wasser und 10 ml gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung aufgenommen, die Lösung mit Trockeneis neutralisiert und mit Diäthylather extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet, eingedampft, der Rückstand in überschüssigem ätherischem Diazomethan aufgenommen und die Lösung nach einer halben Stunde eingedampft. Man erhält den 7- [3cc-Hydroxymethyl-4ß-(2-tetrahydropyranyloxy)-tetrahydro-2ß-thienyl]-heptansäure-methylester der Formel
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der im. I.R.-Spektrum Banden bei 2930, 2855 und 1735 cm"1 zeigt.
Ein Gemisch von 1,2 g 7-[3a-Hydroxymethyl-4ß-(2-tetrahydropyranyloxy )- tetrahydro- 2ß- thienyl] -hep tansäure-methylester in 60 ml Methylenchlorid wird unter Rühren bei -15° mit 1,1 g m-Chlorperbenzoesäure versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 48 Stunden bei Zimmertemperatur weiter gerührt, mit gasförmigem Ammoniak neutralisiert, filtriert und eingedampft. Man erhält den 7-[l,l-Dioxo-3cc-hydroxymethyl-4ß-(2-tetrahydropyranyloxy) -tetrahydro-2ß-thienyl]-heptansäure-methylester der Formel
)6-COOCH3
welcher im I.R.-Spektrum Banden bei 3455, 1720, 1100, 1060 und 1020 cm"1 zeigt.
Eine Lösung von 400 mg 7- [l,l~Dioxo-3cc-hydroxymethyl-4ß-(2-tetrahydropyranyloxy)-tetrahydro-2ß-thienyl]-heptansäure-methylester in 200 ml Methylenchlorid wird auf einmal mit einer Lösung von 1,6 g Pyridin-Chromtrioxyd-Komplex versetzt und das Gemisch bei Zimmertemperatur 15 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch
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wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, mit Aktivkohle behandelt, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird in 20 ml Diäthyläther aufgenommen und mit 1,6 g 1-tri-n-Butylphosphoranyliden-2-heptanon unter Rühren versetzt. Das Gemisch wird über Nacht bei Zimmertemperatur stehen gelassen und dann eingedampft. Der Rückstand wird einer prMparativen Dünnschichtchromatographie auf Silicagel unterworfen und mit Essigester-Methylenchlorid ' (1:9) eluiert. Man erhält den gewünschten 7- [l,l-Dioxo-3oc-(3-oxo-1-trans-okteny1)-4 β-(2-tetrahydropyranyloxy)-1etrahydro-2ß-thienyl]-heptansäure-methylester, der im N.M.R.-Spektrum Maxima bei 6,92, 6,79, 6,59, 6,32, 4,72 und 3,55 ppm zeigt.
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Beispiel 4 .
Eine Lösung von 400 mg 7- [3<x-(3-Oxo-l-trans-oktenyl)-4ß-(2-tetrahydropyranyloxy)-tetrahydro-2ß-thienyl]-heptansäure-methylester in 20 ml Aethanol wird mit 100 mg Natriumborhydrid versetzt und das Gemisch eine halbe Stunde bei 0° gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 200 ml Diäthylather verdünnt, mit Wasser und gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in 20 ml Methanol gelöst,
mit 10 mg p-Toluolsulfonsäure unter Rühren versetzt und das Gemisch bei Zimmertemperatur über Nacht stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wird mit 200 ml Diäthylather verdünnt, mit Wasser
und gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird einer präparativen Dünnschichtchromatographie auf Silicagel unterworfen und mit
Essigester-Methylenchlor id (1:1) eluiert. Man erhält den 7-[3cc-(3β-Hydroxy-1-trans-oktenyl)-4β-hydroxy-tetrahydro-2ß-thienyl] heptansäure-methy!ester der Formel
HO .C=C — CH- ( CH2)4- CFI3
H OH
^S ^\ ( CH2 )ö- COOCH3
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der einen R^-Wert von 0,302 hat und im NMR-Spektrum Maxima bei 5,5, 3,67, 2,28 und 0,90 ppm zeigt.
Ein Gemisch von 82 mg 7-[3a-(3ß-Hydroxy-l-trans-oktenyl)-4ßhydroxy-tetrahydro-2ß-thienyl]-heptansäure-methylester, 10 ml Methanol und 1 ml 0,1-normaler wässeriger Natriumhydroxydlb'sung wird über Nacht bei Zimmertemperatur stehen gelassen und dann eingedampft. Der Rückstand wird in 10 ml Wasser und 10 ml gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung aufgenommen, das Gemisch mit 0,1 η Chlorwasserstoffsäure angesäuert und mit Diäthylather extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser und gesättigter wässeriger Natriumchloridlb'sung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält die 7-[3a-(3β-Hydroxy-1-trans-oktenyl)-4ß-hydroxy-tetrahydrο-2ß-thienyl]-heptansäure, welche mit der im Beispiel 1 erhaltenen Verbindung identisch ist.
Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt: Eine Lösung von 1,1 g 7-[3a-Hydroxymethyl-4ß-(2-tetrahydropyranyloxy)-tetrahydro-2ß-thienyl]-heptansäure-methylester in 5 ml trockenem Toluol wird tropfenweise zu einem Gemisch, das durch Zugabe von 0,6 ml Dimethylsulfid zu einer Lösung von 0,8 g N-Chlorsuccinimid in 25 ml Toluol bei 0° hergestellt ist, unter Rühren bei -25 gegeben. Nach zwei Stunden wird das Reaktionsgemisch mit 0,84 ml Triäthylamin versetzt, die Kühlung
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unterbrochen und nach 5 Minuten 20 ml Diäthylather zugegeben. Das Geraisch wird mit Wasser, 0,!-normaler Chlorwasserstoffsäure und gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen,,getrocknet und eingedampft. Man erhält den 7- [3oc'-Formyl-4ß-(2-tetrahydropyranyloxy)-tetrahydro-2ß-thienyl]-heptansäure-methy1-ester, welcher nach Eluierung auf Silicagelplatten mit Essigester-Methylenchlorid (1:4) einen R.p-Wert von 0,64 aufweist.
Ein Gemisch von 1,1 g 7-[3a-Formyl-4ß-(2-tetrahydropyranyloxy)-tetrahydro-2ß-thienyl]-heptansäure-methylester, 1,1 g 1-tri-n-Buty1-phosphoranyliden-2-heptanon und 20 ml Diäthylather.wird über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt und dann eingedampft. Der Rückstand wird auf 1 mm dicken Silicagelplatten einer präparativen DUnnschichtchromatographie unterworfen und mit Essigester-Methylenchlorid (1:1) eluiert. Der dem R^-Wert von 0,534 entsprechende Streifen ergibt den 7-[3cc-(3-0xo-l-trans-oktenyl)-4ß-(2-tetrahydropyranyloxy)-tetrahydro-2ß-thienyl]-heptansäuremethy !ester .
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Beispiel 5 .
Eine Lösung von 200 mg 7-[Ι,Ι-ϋίοχο-βα-(3-oxo-l-trans-oktenyl)-4ß-(2-tetrahydropyranyloxy)-tetrahydro-2ß-thienyl]-heptansäuremethylester in 25 ml Tetrahydrofuran wird unter Kühlen auf -78 , mit 6 ml einer 1-molaren Methylmagnesiumjodid-Lösung in Diäthyläther, unter Rühren tropfenweise versetzt. Nach einer Stunde wird das Gemisch mit feuchtem Diäthyläther verdünnt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in 8 ml Methanol gelöst, mit 40 mg p-Toluolsulfonsäure versetzt und das Gemisch über Nacht bei 5 gehalten. Das Reaktionsgemisch wird mit Triäthylamin neutralisiert, eingedampft und der Rückstand in Di'äthyläther aufgenommen. Die Lösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, eingedampft und der Rückstand aus Diäthylather umkristallisiert. Man erhält den 7- [l,l-Dioxo-3cc-(3ß-hydroxy-3cc-methyl-ltransoktenyl)-4ß-hydroxy-teträhydro- 2ß-thienyl]-heptansäure-methylester, welcher bei 74-77° schmilzt.
Ein Gemisch von 36 mg 7-[1,1-DiOXO-Sa-(3ß-hydroxy-3a-methyl-1-trans-oktenylJ-4ß-hydroxy-tetrahydro-2ß-thienyl]-heptansäuremethylester, 0,5 ml Methanol und 50 ul 20%iger wässeriger Kaliumhydroxyd lösung wird über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt und dann eingedampft. Der Rückstand wird in 4 ml Wasser und 1 ml gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gelöst, mit Trockeneis neutralisiert und sechsmal mit Diäthylather extrahiert. Die ver-
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einigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält die 7- [!,l-Dioxo-Scc- (3ß-hydroxy-3ctmethyl-1-trans-oktenyl)-4ß-hydroxy-tetrahydro-2ß-thienyl]-heptansäure der Formel
H 0H HO .C=C— C-
N Γ I i
H CH3
-COOH
welche bei 122-123° schmilzt.
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Beispiel 6
Eine Lösung von 400 mg 7-[1,l-Dioxo-3a—(3-oxo-l-trans-6 phenyl- -hexenyl)-4ß-(2-tetrahydropyranyloxy)-tetrahydro-2ß-thienyl]-heptansäure-methylester in 30 ml Aethanol wird mit 87 mg Natriumborhydrid versetzt und das Gemisch eine halbe Stunde bei Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 200 ml Diäthyl-Mther verdünnt, mit Wasser und gesättigter wässeriger Natrium- · chloridlb'sung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in 20 ml Methanol aufgelöst, mit 10 mg p-Toltiolsulfonsäure unter Rühren versetzt und das Gemisch über Nacht bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Das Gemisch wird mit 200 ml Diäthyläther verdünnt, mit Wasser und gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird auf Silicagel einer präparativen Dünnschichtchromatographie unterworfen und zweimal mit Essigester-Methylenchlorid (4:1) eluiert. Man erhält den 7-[l,l-Dioxo-3a-(3ß-hydroxy-l-trans-6-phenylhexenyl) -4ß-hydroxy-tetrahydro-2ß-thienyl]-heptansäuremethylester der Formel
HO
Cf
...C=C-CH-(CHg)3 H OH
(CHo)6-COOCHo
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- so -
welcher einen R,-Wert von 0,29 hat und bei 63-65 schmilzt.
Ein Gemisch von 148 mg 7- [1,1-DiOXo-Sa- (3ß-hydroxy-l-trans-6-phenylhexenyl)-4ß-hydroxy-tetrahydro-2ß-thienyl]-heptansäuremethylester, 9 ml Methanol und 1,2 ml 2-normaler wässeriger Natriumhydroxydlösung wird über Nacht bei Zimmertemperatur stehen gelassen und dann eingedampft. Der Rückstand wird in 10 ml Wasser und 20 ml gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung aufgenommen, das Gemisch mit 2-normaler Schwefelsäure angesäuert und mit Diäthylather extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser und gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält die 7-[1,1-Dioxo-3cc-(3ß-hydroxy-l-trans-6-phenylhexenyl) - '4ß-hydroxy-tetrahydro-2ß-thienyl]-heptansäure, welche bei 122-124 schmilzt.
Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt: Eine Lösung von 500 mg 7- [l,l-Dioxo-3cc-hydroxymethyl-4ß-(2-tetrahydropyranyloxy)-tetrahydro-2ß-thienyl]-heptansäure-methylester in 200 ml Methylenchlorid wird mit einer Lösung von 2,01 g Pyridin-Chromtrioxyd-Komplex auf einmal versetzt und das Gemisch bei Zimmertemperatur 15 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, mit Aktivkohle behandelt, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird in 20 ml Diäthy1-
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äther auf genommen. und unter Rühren mit 725 mg 1- tr i-n- Butylphosphoranyliden-5-phenyl-2-pentanon versetzt. Das Gemisch wird Über Nacht bei Zimmertemperatur stehen gelassen und dann eingedampft. Der Rückstand wird auf Silicagel einer präparati- · ven Dünnschichtchromatographie unterworfen und mit Essigester-Methylenchlorid (35:65) eluiert. Man erhält den 7-[1,1-Dioxo-3a-(3-oxo-l-trans-6-phenylhexenyl)-4ß-(2-tetrahydropyranyloxy)-tetrahydro-2ß-thienyl]-heptansMure-methy!ester, welcher im NMR-Spektrum Maxima bei 7,22, 6,36, 6,1, 5,67, 1,*58 und 1,38 ppm zeigt.
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Beispiel 7
Eine Lösung von 100 mg 7-[1,1-Dioxo-3a-(3ß-hydroxy-1-transoktenyl)-4ß-hydroxy-tetrahydro-2ß-thienyl]-heptansäure in 5 ml Diäthyläther wird bei 0 eine halbe Stunde mit einem Ueberschuss einer ätherischen Diazomethanlösung behandelt und die Lösung unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält den 7-[1,1-Dioxo- 3a- (3 β-hydroxy-1-trans-oktenyl)-4ß-hydroxy-tetrahydro-2ß-thienyl]-heptansäure-methylester, welcher nach Umkristallisation aus Essigester-Methylenchlorid (3:2) bei 88-90 schmilzt.
In analoger Weise werden auch die Methylester der in den vorhergehenden Beispielen genannten Säuren hergestellt.
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Beispiel 8
Man hydriert über. Nacht 50 mg 7- [ljl-Dioxo-Soc- (3ß-hydroxy-1-trans-oktenyl)-4ß-hydroxy-tetrahydro-2ß-thienyl]-heptansäure in 10 ml Aethanol Über 10 mg tris-(Triphenylphosphin)-rhodium-(I)-chlorid bei Zimmertemperatur und atmosphärischem Druck.
Der Katalysator wird dann abfiltriert, das Filtrat eingedampft, der Rückstand in Diäthyläther aufgenommen und die Lösung mit Aktivkohle entfärbt. Man erhält die 7-[1, l-D*ioxo-3a-(3ß-hydroxyoktyl)-4ß-hydroxy-tetrahydro-2ß-thienyl]-heptansäure der Formel
(CH2)6-COOH
In analoger Weise können auch die ungesättigten Verbindungen der anderen Beispiele zu den entsprechenden gesättigten Verbindungen hydriert werden.
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Beispiel 9
Analog zu den in den vorhergehenden Beispielen illustrierten Methoden, ausgehend von äquivalenten Mengen entsprechender Ausgangsstoffe, werden auch die folgenden Verbindungen der Formel II, worin die 3-Hydroxygruppe der Kette entweder die cc- oder die ß-Stellung aufweist, R1- flir Wasserstoff steht und die ß- bzw. α-Stellung hat, der Rest A die Gruppe -(C^)2." bedeutet und X für 2 steht, hergestellt:
* Nr. 3-OH R6 Rf od€ ir F.
R4=H
1 α (CHg)5-CH3 Ο.375Α*(1:Ϊ) 121-122 °Β*
CM P. Il 0.22Α (1:1) 100-1020B
3 α (CHg)6-CH3 Ο.38Α (1:1) 123-125°C
4 P Il 0.225Α (1:1) 114-1160C
5 α \ Οχι J — ΟΠ. Ο.359Α (4:1) 79-8ΐ°Β
6 ß Il 0.250Α (4:1) 101-1040B
7 α (CHg)2-CH3 Ο.36Α (13:7) 0.23 E
8 P Il 0.27Α " 0.17 E
9 α (CH ) -CH 0.44A " 0.36 D
10 Ρ Il 0.30Α " 0.35 D
11 α C(CH3J2-(CHg)3-CH3 Ο.43Α " 90-95° B
12 β. II 0.28Α " 102-103° B
13 α (CH^ L /\ Ο.35Α " 83-87° B
14 β Il Ο.235Α " 0.44 D
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Nr. I 3-OH (CH0) ο I
5 		Rf 0.46Α ο
3 		der F.
R11=H		 I713
15 α <- J ~
Il 		> 5 0.31 (7:3) NMR:3Ο85
16 β (CHg)0 _ H Ο.39Α Il IR:365O,
17 α Il 0.27Α It 0.37 E
18 β CH - CA
2 6
Il 		Ο.466Α
0.334α		 Ii O.29 E B
B
19
20		 α
β 		(CH2)2-Ce
Il 		Ο.59Α ·
Ο.445Α .		 (13:7)
ti 		Ο.432 D
0.352 D
21
22		 α
β 		(CH2J3-C 0.31Α Il
It 		115-120,°
120-123°		 B
23 α Il Ο.29Α (4:1) 0.61 D
24 β Il 122-124°
*Lösungsmittelsy steine: A = Essigester - Methylenchlorid B = Diäthyläther - Methylenchlorid C = Diäthyläther - Methanol - Hexan D = Benzol - Dioxan - Essigsäure (2:2:0,1) E = Essigester
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Die Verbindungen der Tabelle sind die folgenden:
1) 7- [l,l-Dioxo-3ct-(3a-hydroxy-l-trans-nonenyl)-4ß-hydroxytetrahydro-2ß-thienyl]-heptansäure und ihr Methylester,
2) 7- [1, l-Dioxo-ßcc- (3ß-hydroxy-l-trans-nonenyl)-4ß-hydroxytetrahydro-2ß-thienyl]-heptansäure und ihr Methylester,
3) 7- [l,l-Dioxo-3oc-(3oc-hydroxy-l-trans-'decenyl)-4ß-hydroxytetrahydro-2ß-thienyl]-heptansäure und ihr Methylester,
4) 7-[l,l-Dioxo-3a-(3ß-hydroxy-l-trans-decenyl)-4ß-hydroxytetrahydro-2ß-thienyl]-heptansäure und ihr Methylester,
5) 7- [l,l-Dioxo-3cc-(3cc-hydroxy-l-trans-undecenyl)-4ß-hydroxytetrahydro-2ß-thienyl]-heptansäure und ihr Methylester,
6) 7-[l,l-Dioxo-3a-(3ß-hydroxy-l-trans-undecenyl)-4ß-hydroxytetrahydro-2ß-thienyl]-heptansäure und ihr Methylester,
7) 7- [1, l-T)ioxo-3oc- (3cc-hydroxy-l-trans-hexenyl)-4ß-hyd.roxytetrahydro-2ß-thienyl]-heptansäure und ihr Methylester,
8) 7-[l,l-Dioxo-3a-(3ß-hydroxy-l-trans-hexenyl)-4ß-hydroxytetrahydro-2ß-thienyl]-heptansäure und ihr Methylester,
9) 7-[1,l-Dioxo-Sa-(3a-hydroxy-l-trans-heptenyl)-4ß-hydroxytetrahydro-2ß-thienyl]-heptansäure und ihr Methylester,
10) 7-[1,l-Dioxo-3a-(3ß-hydroxy-l-trans-heptenyl)-4ß-hydroxytetrahydro-2ß-thienyl]-heptansäure und ihre Methylester,
11) 7-[l,l-Dioxo-3a-(3a-hydroxy-4,4-dimethyl-l-trans-oktenyl)- -4ß-hydroxy-tetrahydro-2ß-thienyl]-heptansäure und ihr Methylester,
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12) 7-[1,1-0x0X0-3«-(3β-hydroxy-4,4-dimethy1-1-trans-oktenyl)-4ß-hydroxy-tetrahydro-2ß-thienyl]-heptansäure und ihr Methylester,
13) 7-[1,1-Dioxo-3a-(3a-hydroxy-1-trans-5-eyelopropylpenteny1)-4ß-hydroxy-tetrahydro-2ß-thienyl]-heptansäure und ihr Methylester,
14) 7- [Ι,Ι-ρΐοχο-3,3- (3ß-hydroxy-l-trans-5-cyclopropylpentenyl)-4ß-hydroxy-tetrahydro-2ß-thienyl]-heptansäure und ihr Methylester,
15) 7- [l,l-Dioxo-3a-(3cc-hydroxy-l-trans-6-cyclopropylhexenyl)-4ß-hydroxy-tetrahydro-2ß-thienyl]-heptansäure und ihr Methylester,
16) 7- [l,l-Dioxo-3cc-(3ß-hydroxy-l-trans-6-cyclopropylhexenyl)-4ß-hydroxy-tetrahydro-2ß-thienyl] -heptansäure und ihr Methylester,
17) 7- [l,l-Dioxo-3cc-(3oc-hydroxy-l-trans-5-cyclopentylpentenyl)-4ß-hydroxy-tetrahydro-2ß-thienyl]-heptansäure und ihr Methylester,
18) 7- [ljl-Dioxo-Soc-Oß-hydroxy-l-trans-S-cyclopentylpentenyl)-4ß-hydroxy-tetrahydro-2ß-thienyl]-heptansäure und ihr Methylester,
19) 7-[l,l-Dioxo-3oc-(3cc-hydroxy-l-trans-4-phenylbutenyl)-4ßhydroxy-tetrahydro-2ß-thienyl]-heptansäure und ihr Methylester,
20) 7-[1,l-Dioxo-3«-(3ß-hydroxy-l-trans-4-phenylbutenyl)-4ßhydroxy-tetrahydro-2ß-thienyl]-heptansäure und ihr Methylester,
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21) 7- [ljl-Dioxo-Soc- (3oc-hydroxy-l-trans-5-phenylpentenyl)-4ßhydroxy-tetrahydro-2ß-thienyl]-heptansäure und ihr Methylester,
22) 7- [!,l-Dioxo-Scc- (3ß-hydroxy-l-trans-5-phenylpentenyl)-4ßhydroxy-tetrahydro-2ß-thienyl]-heptansäure und ihr Methylester,
23) 7- [Ijl-Dioxo-Sct- (3oc-hydroxy-l-trans-6-phenylhexenyl)-4ßhydroxy-tetrahydro-2ß-thienyl]-heptansäure und ihr Methylester,
24) 7- [ljl-Dioxo-Scc- (3 β -hydroxy-1- trans- 6-phenylhexenyl) -4ßhydroxy-tetrahydro-2ß-thienyl]-heptansäure und ihr Methylester.
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Beispiel 10
Ein Gemisch von.39 mg 7- [ljl-Dioxo-Scc- (3ß-hydroxy-l-trans-oktenyl)· 4ß-hydroxy-tetrahydro-2ß-thienyl]-heptansäure (Beispiel 3) und 5 ml Acetonitril wird unter Rühren auf 60° erhitzt und mit 20 ul einer Lösung von 121 mg tris- (Hydroxymethyl)-aminomethan in 0,2 ml Wasser tropfenweise versetzt.. Das Reaktionsgemisch wird unter Rühren auf Zimmertemperatur abgekühlt und der erhaltene Niederschlag abgetrennt. Man erhalt das entsprechende Ammoniumsalz, welches bei 135-137 schmilzt.
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Beispiel 11
Eine Lösung von 0,62 g d-7-[ljl-Dioxo-Sec-(3-oxo-l-trans-oktenyl)-4ß-(d-a-methoxy-phenyIacetoxy)-tetrahydro-2ß-thienyl]-heptansäuremethylester in 5 ml Tetrahydropyran und 10 ml Methanol wird bei
0 unter Rühren mit 0,1 g Natriumborhydrid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 10 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt, dann mit
1 ml lO%iger wässeriger Kaliumcarbonatlösung versetzt, 5 Minuten weitergerührt und mit 10 ml Wasser verdünnt. Das Gemisch wird mit Diäthyläther extrahiert, der Extrakt getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird einer präparativen Dünnschichtchromatographie auf Silicagel unterworfen und zweimal mit Essigester-Methylenchlorid (3:2) eluiert. Man erhält als langsamer wandernde Verbindung den £,-7- [1,1-DiOXO-Sa- (3ß-hydroxy-l-trans-oktenyl)-4ß-hydroxy-tetrahydro-2ß-thienylj-heptansäure-methylester, der einen Rf-Wert von 0,18 aufweist. F. 47-50° und [a]^ = -7,94*0,25°.
Das schneller wandernde d-3a-Hydroxy-Isomere, nämlich der d-7- [1, l-Dioxo-3cc- (3oc-hydroxy-l-trans-oktenyl)-4ß-hydroxy-tetrahydro-2ß-thienyl]-heptansäure-methylester weist einen R^Wert von 0,31 auf. F. 96-99° und [a]^ = +13,94^0,19°.
Die genannten zwei Ester werden zu den entsprechenden freien Säuren hydrolysiert, welche die folgenden Daten aufweisen:
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£-3ß-0H-Säure:F. 102-103°; [α]^ = -.8,15°.
d -3a-0H-Säure: F. 106-108°; [α]^ = +6,85°.
Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt: Ein Gemisch von 0,45 g 7- [l,l-Dioxo-3cc- (3-oxo-l-trans-oktenyl)-4ß-(2-tetrahydropyranyloxy)-tetrahydro-2ß-thienyl]-heptansäuremethylester (Beispiel 3), 10 ml Tetrahydrofuran, 3 ml Wasser und 0,1 ml 2-normaler Chlorwasserstoffsäure wird bei Zimmertemperatur über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann mit 20 ml Diäthyläther verdünnt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird einer präparativen Chromatographie auf Silicagel unterworfen und mit Essigester-Methylenchlörid (1:4) eluiert. Man erhält den 7-[l,l-Dioxo-3a-(3-oxo-l-transoktenyl)-4ß-hydroxy-tetrahydro-2ß-thienyl]-heptansäure-methylester, der einen R^-Wert von 0,24 aufweist.
Eine Lösung von 0,13 g dieser Verbindung in 1 ml Pyridin wird unter Rühren bei 0° mit 0,4 g d-cc-Methoxy-phenylacetylchlorid tropfenweise versetzt und 5 Stunden bei Zimmertemperatur weitergerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 20 ml Diäthyläther verdünnt, mit Wasser, 0,5-normaler Chlorwasserstoffsäure und wieder mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird auf 1 mm starken Silicagelplatten chromatographiert und zweimal mit Essigester-Methylenchlorid (1:24) eluiert. Man erhält als langsamer wandernde Fraktion den d-7-[l,l-Dioxo-3a-(3-
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OXO-I-trans-oktenyl)-4ß- (d-a-methoxy.-phenylacetoxy)-tetrahydro-2ß-thienyl]-heptansäure-methylester, der einen Rf-Wert von 0,213 aufweist und nach Umkristallisation aus Diäthyläther bei 80-81° schmilzt, [α]°5 = +45,72-0,19°.
Das schneller wandernde Isomere (R ,-=0,32, F. 63-6^3, [a]?t-=0,0 ) wird analog wie am Anfang des Beispiels beschrieben reduziert und hydrolysiert, wobei man die entsprechenden 3a- und 3ß-Hydroxy-ester und 3a- und 3β-Hydroxy-säuren erhält. Diese sind die folgenden:
a) ß-7-[1,l-Dioxo-3a-(3a-hydroxy-l-trans-oktenyl)-4ß-hydrpxy-
tetrahydro-2ß-thienyl]-heptansäure-methylester, R^= 0,31; F. 96-98°; C«]^= -11,21^0,18°;
b) £-7-[1,1-DiOXO-Sa-(3a-hydroxy-l-trans-oktenyl)-4ß-hydroxytetrahydro-2ß-thienyl]-heptansäure, F. 110-112°; [«l^s= "9JO5
c) d-7-[l,l-Dioxo-3a-(3ß-hydroxy-l-trans-oktenyl)-4ß-hydroxytetrahydro-2ß-thienyl]-heptansäure-methylester, Rf= 0,18; F. 42-48°; [a]^= +10,71-0,09°;
d) d-7- [l,l-Dioxo-3a- (3ß-hydroxy-l-trans-oktenyl)-4ß-hydroxytetrahydro-2ß-thienyl]-heptansäure, F. 102-103°; t«]^" +7,3°
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Beispiel 12
Eine Lösung von 0,524 g 7- [1,1-DiOXO-Sa- (3-oxo-4,4-dimethyll-trans-oktenyl)-4ß-(2-tetrahydropyranyloxy)-tetrahydro-2ßthienyl]-heptansäure-methylester in 40 ml Tetrahydrofuran-Aethanol (3:5) wird mit 0,116 g Natriumborhydrid versetzt und das Gemisch eine halbe Stunde bei Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 300 ml Diäthylather verdünnt, mit Wasser und gesättigter wässeriger Natriumchloridlö'sung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in 10 ml Methanol gelöst und mit 20 mg p-Toluolsulfonsäure versetzt. Das Gemisch wird über Nacht bei Zimmertemperatur stehen gelassen, dann mit 50 ml Triäthylamin versetzt, unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand mit Diäthylather extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird auf Silicagel einer präparativen Dünnschichtchromatographie unterworfen und einmal mit Essigester-Methylenchlorid (13:7) eluiert. Man erhält als langsamer wandernde Fraktion den 7-[l,l-Dioxo-3oc-(3ß-hydroxy-4,4-dimethyl-l-trans-oktenyl)-4ß-hydroxy-tetrahydro-2ß-thienyl]-heptansäure-methylester der Formel
HO
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welcher einen R£-Wert von 0,28 aufweist und im NMR-Spektrum Banden bei 0,88, 1,22, 1,36, 2,29, 3,68 und 5,61 ppm zeigt.
Ein Gemisch von 147 mg dieses Esters, 3 ml Methanol und 1 ml einer 1-normalen wässerigen Natriumhydroxydlösung wird über Nacht bei Zimmertemperatur stehen gelassen und dann eingedampft. Der Rückstand wird in 5 ml Wasser und 5 ml gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung aufgenommen, das Gemisch mit 2-norrnaler Schwefelsäure angesäuert und mit Diäthyläther extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser und gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält die 7-[1,l-Dioxo-Sa-(3ß-hydroxy-4,4-dimethyll-trans-oktenyl)-4ß-hydroxy-tetrahydro-2ß-thienyl]-heptansäure, welche nach Umkristallisation aus Methylenchlorid-Diäthyläther bei 102-103° schmilzt.
Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt: Eine Lösung von 5,9 g 7-[1,l-Dioxo-3a-hydroxymethyl-4ß-(2-tetrahydropyranyloxy)-tetrahydro-2ß-thienyl]-heptansäure-methy!ester (Beispiel 3) in 1000 ml Methylenchlorid wird auf einmal mit 24 g Pyridin-Chromtrioxyd-Komplex versetzt. Das Gemisch wird 15 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt, mit Wasser gewaschen, getrocknet, mit Aktivkohle behandelt, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird aus Diäthyläther umkristallisiert. Man er-
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hält den 7-[1,l-Dioxo-3a-formyl-4ß-(2-tetrahyoropyranyloxy)-tetrahydro-2ß-thienyl]-heptansä"ure-methylester.
Ein Gemisch von 0,5 g 7-[l,l-Dioxo-3a-formyl-4ß-(2-tetrahydropyrany loxy) - tetrahydro- 2ß - thienyl ] -hep tansäur e-methyles ter , 0,665 g !-tri-n-Butyl-phosphoranyliden-3,3-dimethyl-2-heptanon und 20 ml Dimethylather wird über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt. Das kristalline Material wird abfiltriert. Man erhält den 7-[1,l-Dioxo-3a-(3-oxo-4,4-dimethyl-l-trans-oktenyl)-4ß-(2-tetrahydropyranyloxy)-tetrahydro-2ß-thienyl]-heptansäuremethylester. Die Filtrate werden eingedampft und jedes Gramm des Rückstandes wird auf 30 g Silicagel chromatographiert und die Säule mit Essigester-Chloroform (1:9) eluiert. Man erhält eine weitere Menge des vorher genannten Produktes. Nach Umkristallisation aus Tetrahydrofuran-Diäthyläther schmilzt das Produkt bei 106-107°.
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Beispiel 13
Eine Lösung von 0,129 g 7- [1, l-Dioxo-Scc- (3ß-hydroxy-4,4-dimethyll-trans-oktenyl)-4ß-hydroxy-tetrahydro-2ß-thienyl]-heptansäure * in 20 ml Acetonitril wird bei 60 unter starkem Rühren tropfenweise mit 0,3 ml normaler wässeriger Natriumhydroxydlösung versetzt. Man lässt das Gemisch langsam auf Zimmertemperatur abkühlen, filtriert den erhaltenen feinen, weissen Niederschlag ab und kristallisiert ihn aus Aethanol-Essigester um. Man erhält das entsprechende Natriumsalz, welches bei 164-167 schmilzt.
In analoger Weise wird auch das Ammoniumsalz der genannten Säure und des tris-(Hydroxymethyl)-aminomethans, welches ein gummiartiges Material ist, hergestellt.
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Beispiel 14
Eine Suspension von 5 g (2-Hydroxy-l-heptyl)-triphenyl-phosphoniumjodid in 20 ml trockenem Tetrahydrofuran wird in einer Stickstoffatmosphäre, unter Rühren, mit 9,4 ml .2,24-molarem Methyllithium in Diäthyläther innerhalb von zwei Minuten versetzt. Das Gemisch wird gekühlt und 30 Minuten auf -25 gehalten, dann auf -78° gekühlt und mit 3,9 g 7-[l,l-Dioxo-3a-formyl-4ß-(2-tetrahydropyranyloxy)-tetrahydro-2ß-thienyl]-heptansäure-methylester (Beispiel 12) in 5 ml Tetrahydrofuran auf einmal versetzt. Das Gemisch wird 5 Minuten bei -78° gerührt, dann 30 Minuten auf 0° gehalten und in Wasser gegossen. Das Reaktionsgemisch wird mit Diäthyläther extrahiert, der Extrakt getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in 15 ml Methanol gelöst und mit 50 mg p-Toluolsulfonsäure versetzt. Das Gemisch wird über Nacht bei Zimmertemperatxir stehen gelassen, mit 0,1 ml Triäthylamin versetzt und eingedampft. Der Rückstand wird in Diäthyläther aufgenommen, die Lösung mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird einer präparativen Dünnschichtchromatographie unterworfen und zweimal mit Essigester-Methylenchlorid (3:2) eluiert. Man erhält den 7- [l,l-Dioxo-3cc- (3ß-hydroxy-l-trans-oktenyl)-4ß-hydroxytetrahydro-2ß-thienyl]-heptansäure-methylester. Das Produkt ist mit demjenigen des Beispiels 3 identisch.
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Beispiel 15
Ein Gemisch von 0,36 g 7-[l,l-Dioxo-3a-(3ß-hydroxy-4,4-dimethyll-trans-oktenyl)-4ß-hydroxy-tetrahydro-2ß-thienyl]-heptanal, 0,75 g Silberoxyd, 9 ml Tetrahydrofuran und 1 ml. Wasser wird bei Zimmertemperatur 24 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf 0° gekühlt und unter Rühren mit 10 ml 2-normaler Schwefelsäure versetzt. Nach 10 Minuten wird das feste Material abfiltriert und fünfmal mit je 5 ml Tetrahydrofuran gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden zweimal mit 50 ml Diäthyläther extrahiert, der Extrakt mit'lO%iger wässeriger Kaliumhydrogencarbonatlb'sung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in 1 ml Diäthyläther gelöst, mit 7-[1,1-Dioxo-3oc-(3ß-hydroxy-4,4-dimethyl-l-trans-oktenyl)-4ß-hydroxytetrahydro-2ß-thienyl]-heptansäure geimpft und über Nacht im Kühlschrank stehen gelassen. Man erhält die vorher genannte Verbindung, welche mit derjenigen des Beispiels 12 identisch ist.
Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt: Ein Gemisch von 13,9 g 7-Cyanheptanal, 6,2 g Aethylenglykol, 100 ml Benzol und 50 mg p-Toluolsulfonsäure wird 2 Stunden unter Verwendung eines Wasserabscheiders unter Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wird mit lO%iger wässeriger Kaliumhydrogencarbonatlö'sung gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft.
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Man erhält das y-Cyanheptanaläthylenacetal, welches im NMR-Spektrum Banden bei 2,3, 3,85 und 4,8 ppm zeigt.
Eine Lösung von 40 g 7-Cyanheptanal-äthylenacetal in 500 ml Benzol wird auf 15 gekühlt und in einer Stickstoffatmosphäre, unter Rühren, mit 150 ml 24,8%igem Di-isobutyl-aluminiumhydrid in Hexan tropfenweise versetzt, wobei man die Temperatur unter 20° hält. Das Gemisch wird 30 Minuten bei 15° weitergerührt, " dann auf 0° gekühlt, mit 20 g Eis versetzt und noch weitere 5 Minuten gerührt. Nachher wird das Gemisch durch tropfenweise Zugabe einer 2-normalen wässerigen Schwefelsäurelösung auf pH 3 eingestellt und bei Zimmertemperatur 30 Minuten gerührt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit 10%iger wässeriger Kaliumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird destilliert und die bei 105 /0,2 mmHg siedende Fraktion aufgefangen. Man erhält das Monoäthylenacetal des 1,8-Oktandials.
Ein Gemisch von 25,7 g Monoäthylenacetal des 1,8-Oktandials, 45 g Triphenyl-phosphoranyliden-acetonitril und 400 ml Benzol wird 15 Stunden unter Rückfluss gekocht und eingedampft. Der Rückstand wird mit Diäthyläther trituriert, filtriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird über Nacht im Kühlschrank stehen gelassen, mit einer minimalen Menge Diäthyläther trituriert und die Suspension filtriert. Das Filtrat
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wird eingedampft, der Rückstand destilliert und die bei 139-141/0,1 ram destillierende Fraktion aufgefangen. Man erhält das 9-Cyan-8-nonenal-äthylenacetal.
Man gibt auf einmal 10,51 g 9-Cyan-8-nonenal-äthylenacetal zu einem bei 10 gerührtem Gemisch, welches aus 1,15 g pulverisiertem Natrium, 90 ml Aethanol und 6,16 g Thioglykolsäure-äthylester hergestellt ist, rührt es 15 Minuten bei Zimmertemperatur und dampft es ein. Der Rückstand wird in 15 ml Dimethylsulfoxyd aufgenommen und das Gemisch bei 0 eine halbe Stunde und bei Zimmertemperatur zwei Stunden gerührt. Das Gemisch wird in 100 ml kalte 2-normale Chlorwasserstoff säure gegossen und mit Diäthylather extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält das 7-(3-Cyan-4-oxo-tetrahydro-2-thienyl)-heptanal-äthylenacetal, welches im IR-Spektrum Banden bei 2250, 2221, 1743 und 1732 cm"1 zeigt.
Eine Lösung von 14,15 g 7-(3-Cyan-4-oxo-tetrahydro-2-thienyl)-heptanal-äthylenacetal in 140 ml Aethanol wird unter Rühren bei -6 mit 0,95 g Natriumborhydrid innerhalb 5 Minuten versetzt. Nach 15 Minuten wird das Gemisch in Eiswasser gegossen und mit Diäthylather extrahiert. Der Extrakt wird mit.Wasser und gesättigter wässeriger Natriumchloridlbsung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Jedes Gramm des Rückstandes wird" auf 30 g Silicagel chromatographiert und die Säule mit Essig-
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-ester-Methyletichlorid (1:2) eluiert. Man erhält das 7-(3-Cyan-4-hydroxy-tetrahydro-2-thienyl)-heptanal-äthylenacetal, welches im NMR-Spektrutn Banden bei 1,65, 3,91 und 4,86 ppm zeigt.
Ein Gemisch von 2,034 g 7- (3-Cyan-4-hydroxy-tetrahy-dro-2-thienyl)-heptanal-äthylenacetal, 1,19 g Dihydropyran, 0,1 g Pikrinsäure und 50 ml Methylenchlorid wird über Nacht bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wird mit 100 ml Diäthyläther verdünnt, die Lösung dreimal mit 10%iger wässeriger Kaliumhydrogencarbonatlösung und einmal mit Wasser und gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält das 7-[3'-Cyan-4-(2-tetrahydropyranyloxy)-tetrahydro-2-thienyl]-heptanal-äthylenacetal, welches im IR-Spektrum Banden bei 2930, 2855 und 2254 cm zeigt.
Ein Gemisch von 1,035 g 7-[3-Cyan-4-(2-tetrahydropyranyloxy)-tetrahydro-2-thienyl]-heptanal-äthylenacetal, 40 ml Benzol und 10 ml Diäthyläther wird in einer Stickstoffatmosphäre, unter Rühren bei -5 , mit 2 ml 24,8%igem Di-isobutyl-aluminiuinbydrid in Hexan tropfenweise versetzt. Nach einer Stunde wird das Reaktionsgemisch mit 10 g Eis und 1 ml Essigsäure versetzt und bei Q° 15 Minuten gerührt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit lOZiger wässeriger Kaliumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Jedes Gramm des Rückstandes wird auf 30 g Silicagel chromatographiert und die Säule mit Essigester-Methylenchlorid (1:1-9) eluiert. Man erhält das
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7-[3-Formyl-4-(2-tetrahydropyranyloxy)-tetrahydro-2-thienyl]-heptanal-äthylenacetal, welches im IR-Spektrum Banden bei 2731, 1726, 1468 und 1452 cm"1 zeigt.
Ein Gemisch von 0,8 g 7-[3-Formyl-4-(2-tetrahydrppyranyloxy)-tetrahydro-2-thienyl]-heptanal-äthylenacetal, 1,02 g 1-tri-n-Butyl-phosphoranyliden-3,3-dimethyl-2-heptanon und 50 ml Diäthyläther wird in einer Stickstoffatmosphäre bei Zimmertemperatur über Nacht gerührt und eingedampft. Jedes' Gramm des Rückstandes wird auf 30 g Silicagel chromatographiert und die Säule mit Essigester-Methylenchlorid (1:19) eluiert. Man erhält das 7- [3cc-(3-0xo-4,4-dimethyl-l-trans-oktenyl)-4ß- (2-tetr ahydropyr any loxy)-tetr ahydr o-2ß-thienyl]-heptanal-äthylenacetal, welches im NMR-Spektrum Banden bei 0,86, 6,0, 6,26, und 6,65 ppm zeigt.
Ein Gemisch von 490 mg 7-[3oc-(3-Oxo-4,4-dimethyl-1-trans-oktenyl)-4ß-(2-tetrahydropyranyloxy)-tetrahydro-2ß-thienyl]-heptanal-äthylenacetal, 350 mg m-Chlorperbenzoesäure und 5 ml Methylenchlorid wird 15 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Der Niederschlag wird abfiltriert, das Filtrat mit 20 ml Diäthylather verdünnt, mit 10%iger wässeriger Natriumsulfitlösung, Wasser, l0%iger wässeriger Kaliumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält das 7-[l,l-Dioxo-3a-(3-oxo-4,4-dimethyl-1-trans-oktenyl)-4ß-(2-tetrahydropyranyloxy)-tetrahydro-2ß-thienyl]-heptanal-äthylenacetal, welches im NMR-Spektrum Ban-
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den bei 0,86, 1,30 und 1,57 ppm zeigt.
Eine Lösung von 450 mg 7-[Ι,Ι-ϋχοχο-Βα-(3-oxo-4,4-dimethyl~ltrans-oktenyl)-4ß-(2-tetrahydropyranyloxy)-tetrahydro-2ß-thienyl]-heptanal-äthylenacetal in 20 ml Aethanol wird mit 100 mg Natriumborhydrid versetzt und 30 Minuten bei 0 gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 200 ml Diäthyläther verdünnt, mit Wasser und gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrock-. net und eingedampft. Der Rückstand wird in 50 ml 60%iger wässeriger Essigsäure gelöst und 24 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand mit Diäthyläther trituriert, die Lösung mit l%iger wässeriger Kaliumhydrogencarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält das 7- [l,l-Dioxo-3cc- (3ß-hydroxy-4,4-dimethyl-1-trans-oktenyl)-4ß-hydroxy-tetrahydro-2-thienyl]-heptanal, welches im NMR-Spektrum Banden bei 0,9, 5,7 und 9,8 ppm zeigt.
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Beispiel 16
Eine Lösung von 95 mg 7-[1,1-Dioxo-Sa— (3-OXO-4,4-dimethyl-1-trans-oktenyl)-4ß-(2-tetrahydropyranyloxy)-tetrahydro-2ßthienyl]-5-cis-heptensäure-methy!ester in 3 ml Tetrahydrofuran-Ae thanol (1:1) wird mit 50 mg Natriumborhydrid versetzt und das Gemisch eine halbe Stunde bei Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 20 ml Diäthyläther verdünnt, mit Wasser und gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in 2 ml Methanol gelöst und mit 50 ml 2-normaler Schwefelsäure unter Rühren versetzt. Das Gemisch wird über Nacht bei Zimmertemperatur stehen gelassen, mit 20 ml Diäthyläther verdünnt, mit Wasser und gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird einer präparativen Dünnschichtchromatographie auf Silicagel unterworfen und zweimal mit Essigester-Methylenchlorid (3:2) eluiert. Man erhält den 7-[l,l-Dioxo-3a-(3ß-hydroxy-4,4-dimethyl-l-trans-oktenyl)· 4ß-ti3'droxy- tetrahydro- 2ß-thienyl]-5-cis-heptensäure-methylester der Formel
H ^
I '
. ..C=C-CH-C- (CH ) -CH 1 I I 2 3 3
H 0H CH3
CH2-C=C-(CH2J3-COOCH3
H H
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" 75 " 2Λ22498
welcher im IR-Spektrum Banden bei 2930, 2860 und 1725 cm" zeigt.
Ein Gemisch von 50 mg 7- [Ι,Ι-ϋίοχο-βα- (3ß-hydroxy-4,4-.dimethyl-1-tr ans- oktenyl)-4ß -hydroxy- tetrahydro- 2ß-thienyl]- 5-cis-hep tensäure-methylester, 1 ml Methanol und 0,2 ml 2-normaler wässeriger Natriumhydroxydlösung wird über Nacht bei Zimmertemperatur stehen gelassen und dann eingedampft. Der Rückstand wird in 1 ml Wasser und 2 ml gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung aufgenommen, das Gemisch mit 2-normaler Schwefelsäure angesäuert und mit Diäthyläther extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser und gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält die 7-[l,l-Dioxo-3a-(3β-hydroxy-4,4-dimethyl-1-trans-oktenyl)-4ß-hydroxy-tetrahydro-2ß-thienyl] 5-cis-heptensäure.
Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt: Ein Gemisch von 1 g pulverisiertem Natrium, 40 ml Aethanol und 4,94 ml Thioglykolsäure-äthylester wird auf einmal mit 8,65 g 4,4-Diäthoxy-crotonsäure-äthylester bei 0° versetzt, bei Zimmertemperatur gerührt, eingedampft und mit 43 ml Dimethylsulfoxyd und 20 ml Dimethylformamid versetzt. Das Gemisch wird eine halbe Stunde bei 0° und 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, in kaltes Wasser gegossen und mit Diäthyläther extrahiert. Die
wässerige Schicht wird mit 21,7 ml kalter 2-normaler Chlorwas-
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serstoffsäure angesäuert und mit Diäthyläther extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet und eingedampft. Man erhält den 2-Diäthoxymethy1-4-oxo-tetrahydro-thiophen-3-carbonsäure-äthy1-ester, der im IR-Spektrum Banden bei 1750, 1725, 1660 und 1615 cm zeigt.
Eine Suspension von 5,1 g Natriumhydrid in 400 ml Aethanol wird mit 36,96 g 2-Diäthoxymethyl-4-oxo-tetrahydrothiophen-3-carbonsäure-äthylester tropfenweise versetzt und das Gemisch so gekühlt, dass die Temperatur unter -60 bleibt. Das Reaktionsgemisch wird eine halbe Stunde weitergerührt, mit 1000 ml Diäthyläther verdünnt, mit kaltem Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält den 2-Diäthoxymethyl-4-hydroxytetrahydrothiophen-3-carbonsäure-äthylester, welcher im NMR-Spektrum Banden bei S= 1,25, 2,2 und 3,65 zeigt.
Eine Lösung von 5 g 2-Diäthoxymethyl-4-hydroxy-tetrahydrothiophen-3-carborisäure-äthylester in 50 ml Tetrahydrofuran wird auf 0 gekühlt und innerhalb von 5 Minuten mit 0,68 g Lithiumaluminiumhydrid portionenweise versetzt. Das Gemisch wird eine halbe Stunde bei 0 gerührt, mit einigen Tropfen Wasser und 50 ml Diäthyläther verdünnt und filtriert. Das Filtrat wird getrocknet und eingedampft. Man erhält das 2-Diäthoxymethyl-4-hydroxy-3-hydroxymethyl-tetrahydrothiophen, welches im IR-Spektrum Banden bei 3610 und 3420 cm zeigt.
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Ein Gemisch von 0,995 g 2-Diäthoxymethyl-4-hydroxy-3-hydroxy-.methyl-tetrahydrothiophen, 4 ,ml Pyridin und 1,25 g Benzoylchlorid wird bei 0 15 Minuten und bei Zimmertemperatur 4 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 2 ml Wasser verdünnt und mit Dia" thy lather extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser, normaler Chlorwasserstoffs'äure und 10%iger wasseriger Kaliumcarbonat lösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält das 4-Benzoyloxy-3-benzoyloxymethyl-2-diäthoxymethyltetrahydrothiophen, welches im NMR-Spektrum Banden bei S= 1,2, 3,0, 3,65, 4,5, 7,4 und 8,1 zeigt.
Ein Gemisch von 2,98 g 4-Benzoyloxy-3-benzoyloxymethyl-2-diäthoxymethyl-tetrahydrothiophen, 54 ml Essigsäure und 36 ml Wasser wird unter Rühren 24 Stunden auf 60-70° erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann eingedampft und der Rückstand mit Diäthyläther extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser und 10%iger wässeriger Kaliumcarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält den 4-Benzoyloxy-3-benzoyloxymethyl-2-carboxaldehyd, welcher im NMR-Spektrum Banden bei 6= 7,4, 8,0 und 9,5 zeigt.
Eine Lösung von 119 mg 4-Benzoyloxy-3-benzoyloxymethyl-2-earboxaldehyd in 2 ml Aethanol wird bei 0 mit 38 g Natriumborhydrid auf einmal versetzt und das Gemisch eine halbe Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Diäthyläther extrahiert,·
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der Extrakt mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält das ^Benzoyloxy-S-benzoyloxymethyl^-hydroxymethyltetrahydrothiophen, welches im NMR-Spektrum Banden bei <£ = 3,7, 4,1, 9,6, 7,4 und 8,0 zeigt.
Ein Gemisch von 179 mg 4-Benzoyloxy-3-benzoyloxymethyl-2-hydroxymethy1-tetrahydrothiophen, 25 ml Pyridin und 1 ml Toluol wird tropfenweise zu einem auf -5 gekühltem Gemisch von 49 mg Phosphortribromid, 3 ml Benzol und 1 ml Toluol, unter Rühren, tropfenweise gegeben. Das Reaktionsgemisch wird während der Zugabe unter -3 gehalten, dann 1 Stunde bei -5 und über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt. Das Gemisch wird mit Diäthylather extrahiert, der Extrakt mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält das 4-Benzoyloxy-3-benzoyloxymethyl-2-brommethyl-tetrahydrothiophen, welches im NMR-Spektrum Banden bei 6= 3,7, 4,6, 7,5 und 8,1 zeigt.
Ein Gemisch von 100 mg 4-Benzoyloxy-3-benzoyloxymethyl-2-brommethyl-tetrahydrothiophen, 2 ml Dimethylsulfoxyd und 50 mg Kaliumcyanid wird über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Diäthyläther extrahiert, der Extrakt mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält das α-(4-Benzoyloxy-3-benzoyloxymethyl-tetrahydro-2-thienyl)-acetonitril.
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Ein Gemisch von 100 mg oc- (4-Benzoylo:;y-3~benzoyloxymethyltetrahydro-2-thienyl)-acetonitril, 2 ml Methanol und 0,5 ml 10%iger wässeriger Kaliumcarbonatlösung wird bei Zimmertemperatur 1 Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch wird konzentriert, das Konzentrat mit Diäthylather extrahiert, der Extrakt getrocknet und eingedampft. Man erhält das α-(4-Hydroxy-3-hydroxymethyl-tetrahydro-2-thienyl)-acetonitril.
Ein Gemisch von 100 mg oc-,(4-Hydroxy-3-hydroxymethyl-tetrahydro-2-thienyl)-acetonitril, 1 ml 2,2-Dimethoxy-propan und 10 mg p-Toluolsulfonsäure wird eine Stunde unter Rückfluss gekocht, dann mit 20 ul Triäthylamin versetzt und eingedampft. Der Rückstand wird mit Diäthylather extrahiert, der Extrakt mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält das Acetonid des a-(4-Hydroxy-3-hydroxymethyl-tetrahydro-2-thienyl)-acetonitrile.
Ein Gemisch von 210 mg Acetonid des α- (4-Hydroxy-3-hydroxymethyl-tetrahydro-2-thienyl)-acetonitrils, 175 mg m-Chlorperbenzoesäure und 5 ml Methylenchlorid wird 24 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit gasförmigem Ammoniak gesättigt, mit 10 ml Diäthylather verdünnt, mit Wasser, lOXiger wässeriger Natriumhydrogensulfatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält das Acetonid des oc-(4-Hydroxy-3-hydroxymethyl-l,l-dioxotetrahydro-2-thienyl)-acetonitrils.
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Eine Lösung von 240 mg Acetonid des α-(4-Hydroxy-3-hydroxymethyl-1,1-dioxo-tetrahydro-2-thienyl)-acetonitrils in 5 ml Benzol wird auf 15 gekühlt und mit 1 ml einer 1,9-molaren Lösung von Diisobutyl-aluminiumhydrid in Hexan, unter Rühren, tropfenweise versetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei 15-20° weitere zwei Stunden gerührt, auf 0 gekühlt, mit 0,5 ml 2-normaler Schwefelsäure versetzt und bei 0 15 Minuten weitergerührt. Das Gemisch wird mit Diäthylather verdünnt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält das Acetonid des α-(4-Hydroxy-3-hydroxymethyl-l,1-dioxo-tetrahydro-2-thienyl)-acetaldehyds.
Eine Lösung von 665 mg 4-Carboxybutyl-triphenylphosphoniumbromid in 10 ml Dimethylsulfoxyd wird mit 2 ml 1,5-molarer Lösung von Natrium-methylsulfinylmethid in Dimethylsulfoxyd versetzt. Dieser Lösung wird unter Rühren eine solche von 248 mg Acetonid des α-(4-Hydroxy-3-hydroxymethyl-l,1-dioxotetrahydro-2-rthienyl)-acetaldehyde in 5 ml Dimethylsulfoxyd tropfenweise zugegeben und das Gemisch 10 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in Wasser gegossen, mit Diäthyläther gewaschen, die wässerige Schicht mit 2-normaler Schwefelsäure auf den pH-Wert 3 eingestellt und mit Diäthyläther extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält das Acetonid der 7-(4-Hydroxy-3-hydroxymethyl-l,l-dioxortetrahydro-2-thienyl)-5-cis-heptensäure.
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Ein Gemisch von 200. mg Acetonid der 7- (4- Hydroxy -3-hydroxymethyl-1,1-dioxo-tetrahydro-2-thienyl)-5-cis-heptensäure, 2 ml Methanol und 20 mg p-Toluolsulfonsäure wird 4 Stunden unter Rückfluss gekocht und eingedampft. Der Rückstand wird in Diäthylather aufgenommen, die Lösung mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält den 7-(4-Hydroxy-3-hydroxymethyl-1,1-dioxo-tetrahydro-2-thienyl)-5-cis-heptensäure-methylester.
Eine Lösung von 290 mg 7-(4-Hydroxy-3-hydroxymethyl-l,ldioxo-tetrahydro-2-thienyl)-5-cis-heptensäure-methylester in 2 ml Pyridin wird auf 0° gekühlt und mit 185 mg p-Nitrobenzoylchlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird zwei Stunden bei 0 und 15 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, in Wasser gegossen und mit Diäthylather extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser, 2-normaler Schwefelsäure und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält den 7-[4-Hydroxy-3-(p-nitrobenzoyloxy-methy1)-1,1-dioxo-tetrahydro-2-thienyl]-5-cis-heptensäure-methylester.
Ein Gemisch von 420 mg 7-[4-Hydroxy-3-(p-nitrobenzoyloxymethyl)-l,1-dioxo-tetrahydro-2-thienyl]-5-cis-heptensäuremethylester, 5 ml Methylenchlorid, 90 mg Dihydropyran und 10 mg Pikrinsäure wird über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 20 ml Diäthylather ver-
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dünnt, mit 10%iger wässeriger Kaliumhy.drogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält den 7-[ljl-Dioxo-3-(p-nitrobenzoyloxy-methyl)-4-(2-tetrahydropyranyloxy)-tetrahydro-2-thienyl]-5-cis-heptensäuremethylester.
Ein Gemisch von 500 mg 7-[!,l-Dioxo-3-(p-nitrobenzoyloxymethyl)-4-(2-tetrahydropyranyloxy)-tetrahydro-2-thienyl]-5-cis-heptensäure-methylester, 5 ml Methanol und 0,5 ml 10%iger wässeriger KaliumcarbonatIb*sung wird 15 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird einge-. dampft und der Rückstand in Diäthyläther aufgenommen. Die Lösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält den 7- [l,l-Dioxo-3-hydroxyüiethyl-4- (2-tetrahydropyranyloxy)-tetrahydro-2-thienyl]-5-cis-heptensäure-methylester.
Eine Lösung von 400 mg 7-[l,l-Dioxo-3-hydroxymethyl-4-(2-tetrahydropyranyloxy) - tetrahydro- 2- thienyl ] - 5-cis-hep tensäure-methylester in 200 ml Methylenchlorid wird auf einmal mit 1,6 g Pyridin-Chromtrioxyd-Komplex versetzt und das Gemisch 15 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, mit Aktivkohle behandelt, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird in 20 ml Diäthyläther aufgenommen und unter Rühren mit 1,7 g 1-tri-n-Butylphosphoranyliden-3,3-dimethyl-2-heptanon versetzt. Das Reak-
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tionsgemisch wird über Nacht bei Zimmertemperatur stehen gelassen und dann eingedampft. Der Rückstand wird einer präparativen DUnnschichtchromatographie auf Silicagel unterworfen und mit Essigester-Methylenchlorid (1:9) eluiert. Man erhält als Hauptfraktion den 7-[Ι,Ι-ϋχοχό-βα-(3-oxo-4,4-dimethyl-1-transoktenyl)-4ß-(2-tetrahydropyranyloxy)-tetrahydro-2ß-thienyl]-' 5-cis-heptensäure-methylester.
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Beispiel 17
Eine Lösung von Oj665 g 4-Carboxybutyl-triphenylphosphoniumbromid in 10 ml Dimethylsulfoxyd wird mit 2 ml 1,5-molarer Lösung von Natrium-methylsulfinylmethid in Dimethylsulfoxyd versetzt. Dieser Lösung wird unter Rühren eine solche von 0,5 g cc- [1,1-DiOXO-Sa- [4,4-dimethyl-3(3- (2- tetrahydropyranyloxy) -1-trans-oktenylJ-4ß-(2-tetrahydropyranyloxy)-tetrahydro-2ß-thienyl]-acetaldehyd in 5 ml Dimethylsulfoxyd tropfenweise zugegeben und das Gemisch 10 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in Wasser gegossen, mit Diäthyläther gewaschen, die wässerige Schicht mit 2-normaler Schwefelsäure auf den pH-Wert 3 eingestellt und mit Diäthyläther extrahiert. Der Extrakt wird mit Was%er gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in 5 ml Eisessig und 5 ml Wasser gelöst, das Gemisch 2 Stunden bei 45° gerührt und eingedampft. Der Rückstand wird in Diäthylather aufgenommen, die Lösung mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält die 7- [!,l-Dioxo-Soc- (3ß-hydroxy-4,4-dimethyl-1-tr ans-oktenyl)-4ß-hydroxy-tetrahydro-2ß-thienyl]-5-cis-heptensäure, welche mit dem Produkt des Beispiels 16 identisch ist.
Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt:· Ein Gemisch von 16,4 g oc-Brom-butyrolacton, 14 g Mercaptoacetaldehyd-diäthylacetal und 100 ml Diäthyläther wird mit
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einer Lösung von 10. g Tri'äthylamin in 100 ml Diä thy lather, unter Rühren bei Zimmertemperatur tropfenweise versetzt und über Nacht weit er gerührt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird in Diäthyläther gelöst, die Lösung mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält das oc-(2-Diäthoxy-äthylmercapto)-butyrolacton, welches im NMR-Spektrum Banden bei 4,55, 2,68 und 1,1 ppm zeigt.
Eine Lösung von 2,34 g α-(2-Diäthoxy-äthylmercapto)-butyrolacton in 20 ml Toluol wird bei -70° in einer Stickstoffatmosphäre, unter Rühren, mit 10,6 ml 1,4-molarem Diisopropylaluminiumhydrid in Hexan tropfenweise versetzt. Das Reaktionsgemisch wird zwei Stunden bei -70 gerührt, mit 1,8 g Eisessig tropfenweise versetzt, in Wasser gegossen und mit Diäthyläther extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Jedes Gramm des Rückstandes wird auf 30 g Silicagel chromatographiert und mit Essigester-Methylenchlorid (1:1) eluiert. Man erhält das 2-Hydroxy-3-(2-diäthoxy-äthyl? mercapto)-tetrahydrofuran, welches im NMR-Spektrum Banden bei . 5,25, 4,55, 7,55 und 2,75 ppm zeigt.
Eine Lösung von 3,8 g 2-Hydroxy-3-(2-diäthoxy-äthylmercapto)-tetrahydrofuran in 5 ml Dimethylsulfoxyd wird auf einmal zu einer Lösung, welche durch Hinzufügen von 3,7 g Kalium-tert.-butylat zu einer gerührten Lösung von 13,5.g Phenylmercapto-• methyl-triphenylphosphonium-chlorid in 70 ml Dimethylsulfoxyd
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und 10 Minuten Rühren des Gemisches in einer Stickstof fatmosphäre hergestellt ist, gegeben. Das Reaktionsgemisch, wird über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt, in Wasser gegossen und mit Diäthylather extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Jedes Gramm des Rückstandes wird auf 30 g Silicagel chromatographiert und mit Essigester-Hethylenchlorid (1:3) eluiert. Man erhält das 3-(2-Diäthoxy-äthylmercapto)-5-phenylmercapto-4-pentenol, welches im NMR-Spektrum Banden bei 7,28, 6,25, 5,65 und 2,65 ppm zeigt.
Eine Lösung von 300 mg 3-(2-Diäthoxy-äthy!mercapto)-5-phenylmercapto-4-pentenol in 5 ml Pyridin wird unter Rühren bei 0 auf einmal mit 0,5 ml Benzoylchlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei 0 gerührt, mit Wasser versetzt und mit Diäthylather extrahiert. Die organische Schicht wird mit Wasser, normaler Chlorwasserstoffsäure, 10%iger wässeriger Kaliumcarbonat lösung und wieder mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält das entsprechende Benzoat, welches im NMR-Spektrum Banden bei 4,55, 3,6, 1,7 und 1,25 ppm zeigt.
Ein Gemisch von 300 mg der letztgenannten Verbindung, 5 ml Eisessig und 3 ml Wasser wird 20 Stunden bei 50 gerührt und eingedampft. Der Rückstand wird in Diäthylather aufgenommen,
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die Lösung mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Als öligen amorphen Rückstand erhält man den 2ß-(2-Benzoyloxyäthyl)-4ß-hydroxy-tetrahydrothiophen-3oc-carboxaldehyd, welcher im NMR-Spektrum Banden bei 9,75, 8,0, 7,3 und 4,3 ppm zeigt.
Ein Gemisch von 100 mg 2ß-(2-Benzoyloxyäthyl)-4ß-hydroxy-tetrahydrothiophen-3 <x-carboxaldehyd, 150 mg 1-tri-n-Butyl-phosphoranyliden-3,3-dimethyl-2-heptanon und 1 ml Diäthylather wird über Nacht bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft,- der Rückstand auf 5 g Silicagel chromatographiert und mit Essigester-Methylenchlorid (1:9) eluiert. Man erhält das 2ß- (2-Benzoyloxyäthyl)-4ß-hydroxy-3oc- (4,4-dimethyI-3-oxo-1-trans-okteny1)-tetrahydro thiophen.
Ein Gemisch von 200 mg 2ß-(2-Benzoyloxyäthyl)-4ß-hydroxy-3a-(4,4-dimethyl-3-oxo-l-trans-oktenyl)-tetrahydrothiophen, 5 ml Methylenchlorid und 370 mg m-Chlor-perbenzoesäure wird 5 Stunden bei 0 und 20 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Diäthylather verdünnt, mit lO%iger wässeriger Natriumbisulfitlösung, lO%iger wässeriger Kaliumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet' und eingedampft. Man erhält das entsprechende 1,1-Dioxyd.
Eine -Lösung von 215 mg der letztgenannten Verbindung in 20 ml Diäthyläther wird unter Rühren bei Zimmertemperatur mit 15 ml · ätherischem Zink-borhydrid [das gemäss Gensler et al., J. Am.
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Chem. Soc. J52, 6074 (1960) hergestellt wird] versetzt und das Gemisch bei Zimmertemperatur zwei Stunden weit er gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann zuerst mit 0,1 ml Wasser und nachfolgend mit 0,5 ml Eisessig versetzt und 5 Minuten gerührt. Das Gemisch wird mit 50 ml Diäthylather verdünnt, mit gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird auf Silicagel einer präparativen Dünnschichtchromatographie unterworfen und mit Essigester-Methylenchlorid (13:7) eluiert. Die langsamer wandernde Fraktion wird isoliert. Man erhält das 2ß-(2-Benzoyloxyäthyl)-4ßhydroxy-3a-(4,4-dimethyl-3 β-hydroxy-1-trans-oktenyl)-tetrahydrothiophen-1,1-dioxyd.
Ein Gemisch von 220 mg 2ß- (2-Benzoyloxyäthyl)-4ß-hydroxy-3oc-(4,4-dimethyl-3β-hydroxy-1-trans-oktenyl)-tetrahydrothiophen-1,1-dioxyd, 100 mg Dihydropyran, 5 ml Methylenchlorid und 10 mg Pikrinsäure wird bei Zimmertemperatur Über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft und der Rückstand in 0,5 ml 10%iger wässeriger Kaliumcarbonatlö'sung und 5 ml Methanol aufgenommen. Das Gemisch wird zwei Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, mit 50 ml Diäthyläther verdünnt, zweimal mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält das 2ß-(2-Hydroxyäthyl)-3oc-[4,4-dimethyl-3ß-(2-tetrahydropyranyloxy)-1-trans-oktenyl]-4ß-(2-tetrahydropyranyloxy)-tetrahydrothiophen-1,1-dioxyd.
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Eine Lösung von 0,5.g der letztgenannten Verbindung in 200 ml . Methylenchlorid wird auf einmal mit 1,6 g Pyridin-Chromtrioxyd-Komplex versetzt und das Gemisch 15 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, mit Aktivkohle behandelt, filtriert und eingedampft. Man erhält den cc-[l,l-Dioxo-3a-(4,4-dimethyl-3ß-(2-tetrahydropyranyloxy) -1-trans-oktenyl]-4ß-(2-tetrahydropyranyloxy)-tetrahydro-2ß-thienyl]-acetaldehyd.
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Beispiel 18
Ein Gemisch von 200 mg 7- [1,1-010X0-3«- (3ß-hydroxy-l-oktinyl)-4ß-(2-tetrahydropyranyloxy)-tetrahydro-2ß-thienyl]-heptansäuremethylester, 10 ml Methanol und 10 mg p-Toluolsulfonsäure wird über Nacht bei 5 stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wird dann mit 1 ml lO%iger wässeriger Kaliumcarbonatlösung versetzt, 20 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen und in 10 ml Wasser und 10 ml gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gegossen. Das Gemisch wird mit normaler Chlorwasserstoffsäure auf pH 3 eingestellt und mit Diäthylather extrahiert. Der. Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält die 7- [!,l-Dioxo-Scc- (3ß-hydroxy-l-oktinyl)-4ßhydroxy-tetrahydro-2ß-thienyl]-heptansäure der Formel
HO— ... C SC-CH- ( CH ) ., -CII
I 2 4 3
0H
welche im IR-Spektrum Banden bei 2940, 2865 und 1710 cm zeigt.
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Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt: Man gibt eine Lösung von 1,3 g Triphenylphosphin in 5 ml Methylenchlorid zu einer auf 0 gekühlten Lösung von 900 mg Tetrabrommethan in 50 ml Methylenchlorid und rührt sie zwei Minuten. Eine Lösung von 400 mg 7-[l,l-Dioxo-3a-formyl-4ß-(2-tetrahydropyranyloxy)-tetrahydro-2ß-thienyl]-heptansäure-methylester in 5 ml trockenem Methylenchlorid wird tropfenweise zu der oben genannten Lösung gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 10 Minuten bei 0 gerührt, mit gesättigter wässeriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird mit Diäthyläther trituriert, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird in einer geringen Menge Diäthyläther aufgelöst, die Lösung über Nacht im Kühlschrank stehen gelassen, filtriert und eingedampft. Man erhält den 7-[1,1-DiOXO-Sa-(2,2-dibromvinyl)-4ß-(2-tetrahydropyranyloxy)-tetrahydro-2ß-thienyl] heptansäure-methylester.
Eine Lösung von 550 mg der letztgenannten Verbindung in 5 ml trockenem Tetrahydrofuran wird auf -70° gekühlt und mit 1,3 ml 1,6-molarem n-Butyllithium in Hexan, unter Stickstoff, tropfenweise versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei -70° gerührt, in Eiswasser gegossen und mit Diäthyläther extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet und eingedampft..Man erhält den 7-[l,l-Dioxo-3a-äthinyl-4ß-(2-tetrahydropyranyloxy)-tetrahydro-2ß-thienyl]-heptansäure-methylester.
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Eine Lösung von 380 mg 7-[l,l-Dioxo-3a-äthinyl-4ß-(2-tetrahydropyranyloxy)-tetrahydro-2ß-thienyl]-heptansäure-methylester in 5 ml trockenem Tetrahydrofuran wird unter Rühren bei -70° mit 0,7 ml 1,6-molarem n-Butyl-lithium in Hexan tropfenweise versetzt. Das Reaktionsgemisch wird nach zwei Minuten mit 110 mg n-Hexanal auf einmal versetzt, 30 Minuten bei -70 gerührt, in Wasser gegossen und mit Diäthylather extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält den 7-[l,l-Dioxo-3oc-(3ß-hydroxy-l-oktinyl)-4ß-(2-tetrahydropyranyloxy)-tetrahydro-2ß-thienyl]-heptansäure-methyI-ester.
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Beispiel 19
*■ '
Eine Lösung von 380 mg 7- [ljl-Dioxo-Scc- (3ß-hydroxy~l-oktinyl)-4ß-hydroxy-tetrahydro-2ß-thienyl]-heptansäure in 0,5 ml Tetrahydrofuran wird zu einer Lösung von 200 mg Natrium in 10 ml flüssigem Ammoniak bei -35° tropfenweise gegeben. Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde bei -30 gerührt und das überschüssige Natrium durch Zugabe von festem Ammoniumnitrat zersetzt. Das Gemisch wird in Eiswasser gegossen, mit 2-normaler Chlorwasserstoffsäure auf pH 3 eingestellt und mit Diäthyläther extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält die 7-[l,l-Dioxo-3a-(3ß-hydroxy-l-trans-oktenyl)-4ßhydroxy-tetrahydro-2ß-thienyl]-heptansäure, welche mit dem Produkt des Beispiels 3 identisch ist.
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Beispiel 20
Herstellung von Injektionsampullen mit einem Gehalt von je 50 mg der aktiven Substanz:
Bestandteile:
7-[l,l-Dioxo-3ct-(3ß-hydroxy-l-trans-oktenyl)-4ß-hydroxytetrahydro-2ß-thienyl]-heptansäure 170 g
l,l,l-Trichlor-2-methyl-2-propanol . 85 g
Polysorbat 80 Methylcellulose 100 cps Natrium-carboxymethylcellulose 70 MV Natriumchlorid Wasser für Injektionen
Verfahren:
Das Chlorpropanol wird zuerst in 13000 ml Wasser bei 90 aufgelöst, dann werden die Natrium-carboxymethylcellulose und die Methylcellulose unter Rühren zugegeben und das Rühren wird 15 Minuten fortgesetzt. Das Gemisch wird 12 Stunden bei 10 stehen gelassen, und es werden das Polysorbat und die Lösungen des Natriumchlorids und des Wirkstoffes (jeweils in 250 ml Wasser) zugegeben. Die erhaltene Lösung wird mit Wasser auf 17000 ml aufgefüllt, durch einen Sinterglastrichter filtriert,
85 g
1785 g
51 g
136 g
17000 ml
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das Filtrat in sterilisierte Flaschen von 2000 ml aufgeteilt, 3,25 Stunden bei 100 mit Dampf sterilisiert und mit einer Standardvorrichtung in 5 ml-Ampullen abgefüllt.
Diese Injektions I'd sung (10 g/ml) kann zur Herstellung von Infusionslösungen verwendet werden. Zu diesem Zweck verdünnt man sie mit Infusionssalzlösung bis zur: Erreichung einer Konzentration von 10 ug/ml (10 g/ml).
In analoger Weise werden auch Injektions- oder Infusionslösungen mit anderen Verbindungen der Erfindung, insbesondere mit denjenigen der vorhergehenden Beispiele, hergestellt.
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Claims (68)

Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung von 7-[3cc-(3-Rydroxy-
3-hydrocarbylpropyl oder -1-propenyl oder -1-propinyl)-4-hydroxytetrahydro-2ß-thienyl]-heptansäuren oder -5-heptensäuren der allgemeinen Formel I
1 3
HO , r .. .CH=C-C-OH
R1 R2 R3
: (O)x CH 2-A"(CH2)3"COOR
worin R Wasserstoff, ein Aequivalent einer Base oder ein aliphatischer, cycloaliphatischer, eyeloaliphatiseh-aliphatischer, araliphatischer oder aromatischer Rest ist, A für Aethylen oder Aethenylen steht, jeder der Reste R, und R„ Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet, R^ für einen aliphatischen, cycloaliphatischen, eyeloaliphatiseh-aliphatischen oder araliphatischen Rest steht, und χ eine ganze Zahl von 0 bis 2 bedeutet, ihren 1,2-Dihydro- oder -Dehydroderivaten, dadurch gekennzeichnet, dass man
a) in einer entsprechenden 7-[3a-(3-Oxo-3-hydrocarbylpropyl oder -1-propenyl oder -1-propinyl)-4-hydroxy-tetrahydro-2ßthienylj-heptansäure oder -hept-5-ensäure, oder in ihren
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funktioneilen Säure- oder Hydroxyderivaten, oder in Sulfoxyden oder Sulfonen dieser Verbindungen, die Oxogruppe, gegebenen-■ falls unter Einführung eines Kohlenwasserstoffre&tes am gleichen Kohlenstoffatom, zur Hydroxygruppe reduziert, oder
b) ein entsprechendes 7-[3a-(3-Hydroxy-3-hydrocarbylpropyl oder -1-propenyl oder -1-propinyl)-4-hydroxy-tetrahydro-2pthienyl]-heptanal oder -hept-5-enal, oder ein.funktionelles Hydroxyderivat, oder das SuIfoxyd oder das Sülfon dieser Verbindungen, zu der entsprechenden Säure oxydiert,oder
c) den 2p-(6-Carboxyhexyl oder 6-Carboxyhex-2-enyl)-4-hydroxytetrahydro-thiophen-Sa-carboxaldehyd, oder ein funktionelles Säure- oder Hydroxyderivat davon, oder das Sulfoxyd oder das Sulfon dieser Verbindungen, mit einem Ylid der allgemeinen Formel III
(X)3P=C -C^-Y (III),
worin X Niederalkyl öder Phenyl bedeutet, und Y für metallisiertes oder veräthertes Hydroxy steht, umsetzt, oder
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d) einen entsprechenden [3α- (3-Hydroxy-3-hydrocarbylpropyl oder, rl-propeny! oder, -!j.-propinyl)-4-hydroxy-tetrahydro,-2ßthienyl]-acetaldehyd, oder ein funktionelles Hydroxyderivat davon, oder das Sulfoxyd oder das Sulfon dieser Verbindungen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV
(X)3P = CH - (CH2)3 - Z ' (IV),
worin X die oben angegebene Bedeutung hat und Z für eine funktionell abgewandelte Carboxygruppe steht, umsetzt, und ein erhaltenes Hydroxyderivat in basischen oder sauren Medien oder ein erhaltenes S'äureamid oder -nitril in starken basischen Medien hydrolysiert, und, wenn erwünscht, erhaltene Verbindungen, in welchen χ für Null steht, zu solchen, in welchen χ eins oder zwei bedeutet, oxydiert, oder erhaltene Säuren in ihre Ester oder Salze überführt, oder erhaltene Ester oder Salze hydrolysiert, oder erhaltene Dehydroderivate bis.zur Aufnahme der gewünschten Menge Wasserstoff hydriert, und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Gemisch von Isomeren oder Razematen in die einzelnen Isomeren oder Räzemate auftrennt, und/oder, wenn erwünscht, erhaltene Räzemate in die optischen Antipoden aufspaltet.
2. Verfahren nach Anspruch 1 a), dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion mit einfachen Hydriden, komplexen Leichtmetallhydriden, Aluminium-niederalkoxyden, R2-
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oder Ro-metallorganischen Grignardverbindungen oder mit R2- oder R3-Lithium, wobei R„ und R3 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, durchführt.
3. Verfahren nach Anspruch 1 b), dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion mit zur UeberfUhrung von Aldehyden in Carbonsäuren geeigneten Oxydationsmitteln durchfuhrt.
4. Verfahren nach Anspruch 3, d.adurch gekennzeichnet, dass man die Oxydation mit katalytisch aktiviertem oder nascierendem Sauerstoff durchfuhrt.
5. Verfahren nach Anspruch Ic), dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe der Formel III, worin die metallisierte Hydroxygruppe Y von einem Alkalimetall abgeleitet ist, oder im Aether die Gruppe Y Tetrahydropyranyloxy oder Methoxymethoxy bedeutet, verwendet.
6. Verfahren nach Anspruch 1 d)-, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe der Formel IV, worin die funktionell abgewandelte Carboxygruppe Z eine in Form ihres Metallsalzes, Esters oder Nitrils vorliegende Carboxygruppe bedeutet, verwendet.
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7. Verfahren nach Anspruch 1 a) und Ic), dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe, worin ein funktionelles Säurederivat"ein Metallsalz, ein Ester oder das Nitril bedeutet, verwendet.
8. Verfahren nach Anspruch la), 1 b), Ic) und
1 d), dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe, worin ein funktionelles Hydroxyderivat einen Ester oder Aether bedeutet, verwendet.
9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-8, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Verbindungen der im Anspruch 1 gezeigten Formel I, worin χ für Null steht, durch Behandlung mit milden Oxydationsmitteln zu den entsprechenden Verbindungen, worin χ die Zahl 1 bedeutet, oxydiert.
10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-9, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Verbindungen der im Anspruch 1 gezeigten Formel I, worin χ für Null oder 1 steht, durch Behandlung mit stärkeren Oxydationsmitteln zu den entsprechenden Verbindungen, worin χ die Zahl 2 bedeutet, oxydiert.
11. . Verfahren nach einem der Ansprüche 1 - 10, dadurch gekennzeichnet, dass man ein auf beliebiger Verfahrensstufe erhaltenes Zwischenprodukt als Ausgangsmaterial verwen-
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det und die verbleibenden Verfahrensschritte durchfuhrt, oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht, oder einen Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen bildet oder in Form eines Salzes oder eines anderen Derivates verwendet.
12. Verfahren zur Herstellung von 7-[3a-(3-Hydroxy-3-hydrocarbylpropyl oder -1-propenyl oder -l-propinyl)-4-hydroxytetrahydro-2ß-thienyl]-heptansäuren oder -5-heptensäuren der im Anspruch 1 gezeigten Formel I, worin R Wasserstoff, ein Metalläquivalent oder ein aliphatischer, cycloaliphatischer, cycloaliphatisch- aliphatischer, araliphatischer oder aromatischer •Rest ist, A für Aethylen oder Aethenylen steht, jeder der Reste R, und R2 Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet, R^ für einen aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen oder araliphatischen Rest steht, und x. eine.ganze Zahl von 0 bis 2 bedeutet, ihren 1,2-Dihydro- oder -Dehydroderivaten, dadurch gekennzeichnet, dass man
a) in einer entsprechenden 7-[3a-(3-Oxo-3-hydrocarbylpropyl oder -1-propenyl oder -l-propinyl)-4-hydroxy-tetrahydro-2ßthienyl]-heptansäure oder -hept-5-ensäure, oder in ihren funktionellen Säure- oder Hydroxyderivaten, oder in Sulfoxyden oder Sulfonen dieser Verbindungen, die Oxogruppe zur Hydroxygruppe reduziert, oder
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b) ein entsprechendes 7-[3α-(3-Hydroxy-3-hydrocarbylpropyl oder -1-propenyl oder -l-propinyl)-4-hydroxy-tetrahydro-2ßthienyl]-heptanal oder -hept-5-enal, oder ein funktionelles Hydroxyderivat, oder das Sulfoxyd oder das Sulfon dieser Verbindungen, zu der entsprechenden Säure oxydiert,' oder
c) den 2ß-(6-Carboxyhexyl oder 6-Carboxyhex-2-enyl)-4-hydroxytetrahydro-thiophen-Sa-carboxaldehyd, oder ein funktionelles Säure- oder Hydroxyderivat davon, oder das Sulfoxyd oder das Sulfon dieser Verbindungen, mit einem Ylid der allgemeinen Formel III
(X),P = C - C- Y · (III),
Rl R2 R3
worin X Niederalkyl oder Phenyl bedeutet und Y für ein metallisiertes oder veräthertes Hydroxy steht, umsetzt, oder
d) einen entsprechenden [3a-(3-Hydroxy-3-hydrocarbylpropyl oder -1-propenyl oder -l-propinyl)-4-hydroxy-tetrahydro-2ßthienyl]-acetaldehyd, oder ein funktionelles Hydroxyderivat davon, oder das Sulfoxyd oder das Sulfon dieser Verbindungen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV
(X)3P = CH - (CH2)3 - Z (IV),
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worin X die oben angegebene Bedeutung hat und Z für eine funktionell abgewandelte Carboxygruppe steht, umsetzt, und ein erhaltenes Hydroxyderivat in basischen oder sauren Medien oder ein erhaltenes Säureamid oder -nitril in starken' basischen Medien hydrolysiert, und, wenn erwünscht, erhaltene Verbindungen, in welchen χ für Null steht, zu solchen, in welchen, χ eins oder zwei bedeutet, oxydiert, oder erhaltene Säur.en in ihre Ester oder Salze überführt, oder erhaltene Ester oder Salze hydrolysiert, oder erhaltene Dehydroderivate bis zur Aufnahme der gewünschten Menge Wasserstoff hydriert, und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Gemisch von Isomeren oder Razematen in die einzelnen Isomeren oder Razemate auftrennt, und/oder, wenn erwünscht, erhaltene Razemate in die optischen Antipoden aufspaltet.
13. Verfahren nach Anspruch 12 a), dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion mit einfachen Hydriden, komplexen Leichtmetallhydriden, Aluminium-niederalkoxyden oder R2- oder Ro-Magnesiumhalogeniden, worin R2 und R3 die im Anspruch 12 angegebenen Bedeutungen haben, durchführt.
14. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktionen a) bis d) gemäss den Ansprüchen 3-8 durchführt.
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15. Verfahren nach einem der Ansprüche 12 - 14, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Verbindungen der im Anspruch 1 gezeigten Formel I, worin χ für Null steht, durch Behandlung mit milden Oxydationsmitteln zu den entsprechenden Verbindungen, worin χ die Zahl 1 bedeutet, oxydiert.
16. Verfahren nach einem der Ansprüche 12 - 15, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Verbindungen der im Anspruch 1 gezeigten Formel I, worin χ für Null oder 1 steht, durch Behandlung mit stärkeren Oxydationsmitteln zu den entsprechenden Verbindungen, worin χ die Zahl 2 bedeutet, oxydiert.
17. Verfahren nach einem der Ansprüche 12 - 16, dadurch gekennzeichnet, dass man ein auf beliebiger Verfahrensstufe erhaltenes Zwischenprodukt als Ausgangsmaterial verwendet und die verbleibenden Verfahrensschritte durchführt, oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht, oder einen Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen bildet oder in Form eines Salzes oder eines anderen Derivates verwendet.
18. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 - 11, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der im Anspruch 1
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gezeigten Formel I, worin jeder der Reste R und R~ Alkyl ist mit höchstens 12 Kohlenstoffatomen, Niederalkenyl, Niederalkinyl, (Cycloalkyl oder Cycloalkenyl)-C H2m, worin der Ring 3 bis 7 Kohlenstoff atome enthäl.t und m eine ganze Zahl von 0 bis 4 bedeutet, oder Ph-C. H2 , worin Ph Phenyl, (Niederalkyl)-phenyl, (Niederalkoxy)-phenyl, (Niederalkylendioxy)-phenyl, (Halogen)-phenyl, (Trifluormethyl)-phenyl, (Nitro)-phenyl oder (Di-niederalkylamino)-phenyl bedeutet und η für eine ganze Zahl von 1 bis 4 steht, R auch Wasserstoff, Ph,ein Alkalimetall oder ein Aequivalent eines Erdalkalimetalls, Ammonium, Mono-, Di- oder Tr iniederalkyl-ammonium oder Mono-, Di- oder Tri-(hydroxyniederalkyl)-ammonium bedeutet, und R3 auch für (Niederalkoxy oder Halogen)-niederalkyl steht, A Aethylen oder Aethenylen bedeutet, R, und R2 für Wasserstoff oder Niederalkyl stehen, und χ 0 bis 2 ist, ihre 1,2-Dihydro- und 1,2-Dehydroderivate, herstellt.
19. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-11, dadurch gekennzeichnet, dass man 3a-, 4a- oder 3ß, 4ß-Dihydroxy-Verbindungen der im Anspruch 1 gezeigten Formel I, worin R für Wasserstoff, Natrium, Kalium, Niederalkyl oder Ph'-C H2 steht, worin η eine ganze Zahl von 1 bis 4 bedeutet und Ph' Phenyl, Tolyl, Anisyl, Fluorphenyl oder Chlorphenyl ist, A für Aethylen . oder cis-Aethenylen steht, jeder der Reste R-, und R« Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet, R3 für Niederalkyl, Niederalkenyl
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oder Niederalkinyl oder Cycloalkyl-C EL steht, worin der Ring 3 bis 6 Kohlenstoffatome enthält und m eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist, oder für Ph'-C EL steht, und χ eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist, herstellt.
20. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-11, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel II
H HO
Hü — . . . C=C- C-K
Ή 'Rc
"(0) CH -A-(CH2) -COOR4 χ 2
worin R, Wasserstoff, Natrium, Kalium oder Alkyl mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, A für Aethylen oder cis-Aethenylen steht, R1- Wasserstoff oder Methyl bedeutet, R, für n-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl, n-Heptyl oder n-Oktyl oder 2-Methyl-2-n-(pentyl, hexyl oder heptyl), 2-, 3- oder 4-(Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Phenyl)-äthyΓ, -propyl oder -butyl steht, und χ eine ganze Zahl von 0 bis 2 bedeutet, herstellt.
21. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 - 11, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der im Anspruch gezeigten Formel II, worin R, Wasserstoff, Natrium oder Kalium
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bedeutet, A für Aethylen oder cis-Aethenylen steht, R1- Wasserstoff oder Methyl bedeutet, χ für eine ganze Zahl von 0 bis 2 steht, und R6 n-Pentyl, n-Hexyl, 2-Methyl-2-n-hexyl oder 3-Phenyl-propyl bedeutet, herstellt.
22. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 - 8, 10 und 11, dadurch gekennzeichnet, dass man 7-[!,l-Dioxo-Sa-(3ß-hydroxy-1-trans-öktenyl) -4ß-hydroxy- tetrahydro- 2ß- thienyl ] -heptansäure und ihre Salze herstellt.
23. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 - 8, 10 und 11, dadurch gekennzeichnet, dass man 7- [l,l-Dioxo-3oc- (3ß-hydroxy-4,4-dimethyl-1-tr ans- oktenyl)-4ß -hydroxy- tetrahydro- 2ß- thienyl] heptansUure und ihre Salze herstellt.
24. ' Verfahren nach einem der Ansprüche 1 - 8, 10 und 11, dadurch gekennzeichnet, dass man 7- [l,l-Dioxo-3oc- (3ß-hydroxy-4,4-dimethyl-l-tr ans-oktenyl)-4ß-hydroxy-tetrahydro-2ß-thienyl]-5-cis-heptensäure und ihre Salze herstellt.
25. Verfahren nach einem der Ansprüche 12 - 17, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der im Anspruch 1 gezeigten Formel I, worin jeder der Reste R und R3 Niederalkyl, Niederalkenyl, Niederalkinyl, (Cycloalkyl oder Cycloalkenyl)-
C H0 ist. worin der Ring 3 bis 7 Kohlenstoff atome enthält und m zm .
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m eine ganze Zahl von 0 bis 4 bedeutet, oder Ph-C H^ , worin Ph Phenyl, (Niederalkyl)-phenyl, (Niederalkoxy)-phenyl, (Niederalkylendioxy)-phenyl, (Halogen)-phenyl, (Trifluormethyl)-phenyl, (Nitro)-phenyl oder (Di-niederalkylamino)-phenyl bedeutet und η für eine ganze Zahl von 1 bis 4 steht, R auch Wasserstoff, Ph, ein Alkalimetall oder ein Aequivalent eines Erdalkalimetalls bedeutet, und R~ auch für (Niederalkoxy oder Halogen)-niederalkyl steht, A Aethylen oder Aethenylen bedeutet, jeder der Reste R^ und R„ für Wasserstoff oder Niederalkyl steht, und χ eine ganze Zahl von 0 bis 2 bedeutet, und ihre 1,2-Dihydroderivate herstellt.
26. Verfahren nach einem der Ansprüche 12 .- 17, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der im Anspruch 20 gezeigten Formel II, worin R, Wasserstoff, Natrium, Kalium oder Alkyl mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, A für Aethylen oder cis-Aethenylen steht, R,- Wasserstoff oder Methyl bedeutet, Rg-für n-Pentyl, n-Hexyl, n-Heptyl, 2-, 3- oder 4-(Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Phenyl)-äthyl, -propyl oder -butyl steht, und χ eine ganze Zahl von 0 bis 2 bedeutet, herstellt.
27. · Verfahren nach einem der Ansprüche 12 - 17, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der im Anspruch 20
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gezeigten Formel II, worin R, Wasserstoff, Natrium oder Kalium bedeutet, A für Aethylen oder cis-Aethenylen steht, R1- Wasserstoff oder Methyl bedeutet, χ für eine ganze Zahl von 0 bis 2 steht, und R^ n-Peiityl, n-Hexyl oder 3-Phenyl-piopyl bedeutet, herstellt.
28. Verfahren nach einem der Ansprüche 12 - 14, 16 und 17, dadurch gekennzeichnet, dass man 7-[Ι,Ι-Βίοχο-βα-(3ßhydroxy-1-trans-oktenyl)-4ß-hydroxy-tetrahydro-2ß-thienyl]-heptansäure oder ihre Metallsalze herstellt.
29. Das in den Beispielen 1-8 beschriebene Verfahren.
30. Das in den Beispielen 10 - 19 beschriebene Verfahren.
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31. Die nach dem Verfahren der Ansprüche 1-11, 18 - 24 und 30 erhaltenen Verbindungen.
32. Die nach dem Verfahren der Ansprüche 12 und 25 - 29 erhaltenen Verbindungen.
33. Die nach dem Verfahren der Beispiele 1-8 herstellbaren Verbindungen.
34. Die nach dem Verfahren der Beispiele 10 herstellbaren Verbindungen.
35. 7-[3a-(3-Hydroxy-3-hydrocarbylpropyl oder -1-propenyl oder -1-propinyl)-4-hydroxy-tetrahydro-2ß-thienyl]-heptansäuren.oder -5-heptensäuren der allgemeinen Formel I
4 13
HO _. .... CH=C - C — OH
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- Ill -
worin R Wasserstoff, ein Aequivalent einer Base oder ein aliphätischer, cycloaliphatische^ cycloaliphatisch-aliphatischer, araliphatischer oder aromatischer Rest ist, A.für Aethylen oder Aethenylen steht, jeder der Reste R^ und R? Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet, R3 für einen aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen oder araliphatischen Rest steht, und χ eine ganze Zahl von 0 bis 2 bedeutet, ihre 1,2-Dihydro- oder -Dehydroderivate.
36. Verbindungen der im Anspruch 35 gezeigten Formel I,
worin jeder der Reste R und R~ Alkyl ist mit höchstens 12 Kohlenstoffatomen, Niederalkenyl, Niederalkinyl, (Cycloalkyl oder Cycloalkenyl)-C H2 , worin der Ring 3 bis 7 Kohlenstoffatome enthält und m eine ganze Zahl von 0 bis 4 bedeutet, oder Ph-C H2 , worin Ph Phenyl, (Niederalkyl)-phenyl, (Niederalkoxy)-phenyl, (Niederalkylendioxy)-phenyl, (Halogen)-phenyl, (Trifluormethyl)-phenyl, (Nitro)-phenyl oder (Di-niederalkylamino)-phenyl bedeutet und η für eine ganze Zahl von 1 bis 4 steht, R auch Wasserstoff, Ph,ein Alkalimetall oder ein Aequivalent eines Erdalkalimetalls, Ammonium, Mono-, Di- oder Tri-niederalkyl-ammonium oder Mono-, Di- oder Tri-(hydroxyniederalkyl)-ammonium bedeutet, und R~ auch für (Niederalkoxy oder Halogen)- ■ niederalkyl steht, A Aethylen oder Aethenylen bedeutet, R-, und R2 für Wasserstoff oder Niederalkyl stehen, und χ 0 bis 2 ist, ihre 1,2-Dihydro- und 1,2-Dehydroderivate.
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37. 3α, 4α- oder 3ß, 4ß-Dihydroxy-Verbindungen der im Anspruch 35 gezeigten Formel I, worin R für Wasserstoff, Natrium, Kalium, Niederalkyl oder Ph1-C EL steht, worin η eine ganze Zahl von 1 bis 4 bedeutet und Ph1 Phenyl, Tolyl, Anisyl, Fluorphenyl oder Chlorphenyl ist, A für Aethylen oder cis-Aethenylen steht, jeder der Reste R-, und R„ Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet, R3 für Niederalkyl, Niederalkenyl oder Niederalkinyl oder Cycloalkyl-C HL steht, worin der Ring 3 bis 6 Kohlenstoffatome enthält und m eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist, oder für P*1'"CnH2n steht, und χ eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist.
38. Verbindungen der Formel II
χ H HO V -C Λ U (ο) r
worin R, Wasserstoff, Natrium, Kalium oder Alkyl mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, A für Aethylen oder cis-Aethenylen steht, R5 Wasserstoff oder Methyl bedeutet, ' R6 für η-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl, n-Hepty1 oder n-Oktyl oder 2-Methyl-2-n-(pentyl, hexyl oder heptyl), 2-, 3- oder 4-(Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Phenyl)-äthy1, -propyl oder -butyl steht, und χ eine ganze Zahl von 0 bis 2 bedeutet.
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39. Verbindungen der im Anspruch 38 gezeigten Formel II, worin·R, Wasserstoff, Natrium oder Kalium bedeutet, A fUr Aethylen oder cis-Aethenylen steht, R1- Wasserstoff oder Methyl bedeutet, χ für eine ganze Zahl von 0 bis 2 steht, und Rr n-Pentyl, n-Hexyl, 2-Methyl-2-n-hexyl oder 3-Phenyl-propyl bedeutet.
40. 7-[3cc-(3ß-Hydroxy-l-trans-oktenyl)-4ß-hydroxytetrahydro-2ß-thienyl]-heptansäure.
41. 7-[3a-(3a-Hydroxy-l-trans-oktenyl)-4a-hydroxytetrahydro-2ß-thienyl]-heptansäure.
42. 7-[Ia- und lß-0xo-3a-(3ß-hydroxy-l-trans-oktenyl)· 4ß-hydroxy-tetrahydro-2ß-thienyl]-heptansäuren.
43. 7-[Ia- und lß-Oxo-3a-(3a-hydroxy-l-trans-oktenyl)· 4a-hydroxy-tetrahydro-2ß-thienyl]-heptansäuren.
44. 7-[l,l-Dioxo-3a-(3ß-hydroxy-l-trans-oktenyl)-4ßhydroxy-tetrahydro-2ß-thienyl]-heptansäure.
45. . 7-[1,1-DiOXO-Sa-(3ß-hydroxy-3a-methy1-1-transoktenyl)-4ß-hydroxy-tetrahydro-2ß-thienyl]-heptansäure.
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46. 7- [Ijl-Dioxo-Scc- (3ß-hydroxy-l-trans-6-phenylhexenyl)-4ß-hydroxy-tetrahydro-2ß-thienyl]-heptansäure.
47. 7- [1,I-Dioxo-Sa- (3ß-hydroxy-oktyl)-4ß-hydroxytetrahydro-2ß-thienyl]-heptansäure.
48. 7-[I5I-DiOXO-Sa-(3a- und 3ß-hydroxy-l-transnonenyl)-4ß-hydroxy-tetrahydro-2ß-thienyl]-heptansäuren.
49. 7-[l,l-Dioxo-3a-(3a- und 3ß-hydroxy-l-transdecenyl) -4ß-hydroxy- tetrahydro- 2ß- thienyl] -hep tansäur en.'
50. 7-[1,1-DiOXO-Sa-(3a- und 3β-hydroxy-I-transundecenyl)-4ß-hydroxy-tetrahydro-2ß-thienyl]-heptansäuren.
51. 7-[.l,l-Dioxo-3a-(3a- und 3ß-hydroxy-l-transhexenyl)-4ß-hydroxy-tetrahydro-2ß-thienyl]-heptansäuren.
52. 7-[l,l-Dioxo-3a-(3a- und 3ß-hydroxy-l-transheptenyl)-4ß-hydroxy-tetrahydro-2ß-thienyl]-heptansäuren.
53. 7-[1,1-DiOXO-Sa-(3a- und 3ß-hydroxy-4,4-dimethyl-1-trans-oktenyl)-4ß-hydroxy-tetrahydro-2ß-thienyl]-hep tansäur en.
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54. . 7-[1,1-DiOXO-Sa-(Sa- und 3β-hydroxy-1-trans-5-cyclopropylpentenyl)-4ß-hydroxy-tetrahydro-2ß-thienyl]-heptansäuren.
55. 7-[l,l-Dioxo-3a-(3α- und 3ß-hydroxy-l-trans-6-cyclopropylhexenyl)-4ß-hydroxy-tetrahydro-2ß-thienyl]-heptansäuren.
56. 7-[l,l-Dioxo-3a-(3a- und 3ß-hydroxy-l-trans-5-cyclopentylpentenyl)-4ß-hydroxy-tetrahydro-2ß-thienyl]-heptansäuren.
57. 7-[l,l-Dioxo-3a-(3a- und 3ß-hydroxy-l-trans-4-phenylbutenyl)-4ß-hydroxy-tetrahydro-2ß-thienyl]-heptans3ur en.
58. 7-[ljl-Dioxo-Sa-(3a- und 3ß-hydroxy-l-trans-5-phenylpentenyl)-4ß-hydroxy-tetrahydro-2ß-thienyl]-heptansäuren.
59. 7-[l,l-Dioxo-3a-(3a- hydroxy-I-trans-6-pheny1-hexenyl)-4ß-hydroxy-tetrahydro-2ß-thienyl]-heptansäure.
60. £-7-[l,l-Dioxo-3a-(3ß-und 3a-hydroxy-l-transoktenyl)-4ß-hydroxy-tetrahydro-2ß-thienyl]-heptansäuren.
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61. d-7- [ljl-Dioxo-Soc- (3a- und 3ß-hydroxy-l- trans oktenyl)-4ß-hydroxy- tetrahydro- 2ß-thienyl] -hep tansäuren.
62. 7-[1,1-DiOXO-Sa-(3ß-hydroxy-4,4-dimethyl-1-trans-oktenyl)-4ß-hydroxy-tetrahydro-2ß-thienyl]-heptansäure.
63. 7-tl,l-Dioxo-3a-(3ß-hydroxy-4,4-dimethyl-ltrans-oktenyl)-4ß-hydroxy-tetrahydro-2ß-thienyl]-5-cisheptensäure.
64. 7-[l,l-Dioxo-3a-(3ß-hydroxy-l-oktinyl)-4ßhydroxy-tetrahydro-2ß-thienyl]-heptansäure.
65. Methylester der in den Ansprüchen 40, 44 - 46 und 48 - 63 genannten Sauren.
66. Die in den Ansprüchen 35 - 64 genannten Verbindungen in Form ihrer Salze.
67. Die in den Ansprüchen 35 - 64 genannten Verbindungen in Form ihrer therapeutisch verwendbaren Salze.
68. ■ Pharmazeutische Präparate gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer der in den Ansprüchen 35 - 65 und 67 genannten Verbindungen.
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