NO742888L - - Google Patents

Info

Publication number
NO742888L
NO742888L NO742888A NO742888A NO742888L NO 742888 L NO742888 L NO 742888L NO 742888 A NO742888 A NO 742888A NO 742888 A NO742888 A NO 742888A NO 742888 L NO742888 L NO 742888L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
compounds
formula
meaning
group
biphenylyl
Prior art date
Application number
NO742888A
Other languages
English (en)
Inventor
P Leroy Anderson
D A Brittain
Original Assignee
Sandoz Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sandoz Ag filed Critical Sandoz Ag
Publication of NO742888L publication Critical patent/NO742888L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C33/18—Monohydroxylic alcohols containing only six-membered aromatic rings as cyclic part
    • C07C33/20—Monohydroxylic alcohols containing only six-membered aromatic rings as cyclic part monocyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/41—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by hydrogenolysis or reduction of carboxylic groups or functional derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/51—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition
    • C07C45/511—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of singly bound oxygen functional groups to >C = O groups
    • C07C45/512—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of singly bound oxygen functional groups to >C = O groups the singly bound functional group being a free hydroxyl group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/20—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C49/213—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings
    • C07C49/217—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings having unsaturation outside the aromatic rings
    • C07C49/223—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings having unsaturation outside the aromatic rings polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/30—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings
    • C07C57/42—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings having unsaturation outside the rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/64—Acyl halides
    • C07C57/72—Acyl halides containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/02—Esters of acyclic saturated monocarboxylic acids having the carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or to hydrogen
    • C07C69/12—Acetic acid esters
    • C07C69/14—Acetic acid esters of monohydroxylic compounds
    • C07C69/145—Acetic acid esters of monohydroxylic compounds of unsaturated alcohols
    • C07C69/157—Acetic acid esters of monohydroxylic compounds of unsaturated alcohols containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/62—Halogen-containing esters
    • C07C69/63—Halogen-containing esters of saturated acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av nye fenylalkenoler og -alkanoler med formel I
hvori R står for hydrogen, fluor, klor eller brom, og P^står for en alkylgruppe med 1-5 karbonatomer, og enten Rg og R^i det enkelte tilfelle betyr hydrogen, eller R^og R.^ sammen betyr en ytterligere binding mellom de karbonatomer hvortil de er bundet, R^står for hydrogen, en alkanoylgruppe med 2-4 karbonatomer eller en acetoacetylgruppe, og Y betyr enten brom, jod, isobutyl, tert. butyl, cykloheksyl, cykloheksenyl eller en gruppe med formel II hvori R^står for hydrogen, fluor, klor eller brom eller en alkoksygruppe med 1-4 karbonatomer, eller en gruppe med formel III
hvori enten Rg og R^, er like eller forskjellige og i det enkelte tilfelle står for en alkylgruppe _med 1-3 karbonatomer, eller Rg og R^sammen med resten (CR"2).n-,_hvori n står for 4 eller 5.,.betyr resten -CHg-CHg-O-CHg-CHg-, resten -CHg-CH=CH-CH2- eller resten -CH2-CH2-N(Rg)-CH2-CH2-, hvori Rg står for hydrogen eller en alkylgruppe med 1-3 karbonatomer.
Det særegne ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen
er at
a) for fremstilling av forbindelser med formel Ia
hvori R, R^og Y har den ovennevnte betydning, fremstilles ved at karbonylgruppen i forbindelser med formel IV
hvori R, R^og Y har den ovennevnte betydning, i et inert organisk løsningsmiddel og under vannfri betingelser reduseres, eller
b) forbindelser med formel Ib
hvori R, R^og Y har den ovennevnte betydning, fremstilles
ved at forbindelser med formel lx
hvori R, og Y har den ovennevnte betydning og enten R^betyr en gruppe med formel -OR^, hvori R^ har den ovennevnte betydning og R-^q står for hydrogen, eller R^og R^q sammen med det karbonatom hvortil de er bundet, betyr en gruppe, hydreres, eller c) forbindelser med formel lo hvori R, Rg, R^og Y har den ovennevnte betydning, og R^' står for en alkanoylgruppe med 2-4 karbonatomer eller en acetoacetylgruppe, fremstilles ved at forbindelser med formel Id hvori R, R^ Rg, R^og Y har den ovennevnte betydning, acyleres ved hjelp av et egnet acyleringsmiddel, eller d) forbindelser med formel Ia fremstilles ved at forbindelser med formel VI hvori R, R^og Y har den ovennevnte betydning, i et aprosisk medium, som ikke er skadelig for reaksjonen, og under vannfri betingelser omsettes med forbindelser mod"formel VII
hvori M betyr et alkalimetall eller en rest -MgBr eller
-MgJ, og reaksjonsproduktet deretter hydrolyseres.
Den under avsnitt a) beskrevne fremgangsmåte kan gjennom-føres som beskrevet i det følgende: Reduksjonen av forbindelsene med formel IV skjer på en for reduksjon av alifatiske ketoner til alifatiske sekundære alkoholer vanlig måte, for eksempel ved hjelp av et_ kompleks metallhydrid,_som._natrium-aluminium-dietyl«dihydrid eller litium-aluminium-tri-t-butoksyhydrid. Reduksjonen skjer i et inert organisk løsningsmiddel, for eksempel en eter, dietyleter, tetrahydrofuran eller dioxan, eller et aromatisk løsningsmiddel, som benzen, toluen eller pyridin. Reaksjonstemperaturen utgjør hensiktsmessig fra - 10 til
+ 40°C, foretrukket fra +.5 til +15°C.
Den under avsnitt b) beskrevne fremgangsmåte kan gjennom-føres som beskrevet i det følgende: Hydreringen av forbindelsene med formel lx skjer i en hydrogenatomosfære ved relativt lave trykk, for eksempel 1-3 atmosfærer, foretrukket ca. 1 atmosfære. Hydreringen skjer hensiktsmessig i et inert organisk løsningsmiddel,
for eksempel en lavere alkanol, som etanol eller etyl-aoetat, benzen, glymer eller dioxan. Som reaksjonstemperatur velger man hensiktsmessig en temperatur fra - 20 til + 30°C, foretrukket fra + 20 til + 30°C. Hydreringen skjer hensiktsmessig i nærvær av en_vanl'ig hydreringskatalysator,_ som for eksempel en palladium-kull-katalysator med foretrukket 10$ palladium, eller en katalysator som består av palladium og et annet inert bærerstoff, for eksempel barium-karbonat.
Den under avsnitt c) beskrevne fremgangsmåte kan gjennom-føres som angitt i det følgende: Acyleringen av forbindelsene med formel Id skjer på en for acylering av alifatiske alkoholer vanlig måte, for eksempel under anvendelse av en egnet syre, et acylklorid eller - bromid eller et syreanhydrid. Hvis for eksempel den acylgruppe som skal innføres er en acetylgruppe, velger man som acyleringsmiddel foretrukket eddiksyreanhydrid. For gjennomføring av omsetningen velges som reaksjonsmedium enten et inert organisk løsningsmiddel eller et overskudd av acyleringsmidlet. Omsetningen skjer hensiktsmessig ved temperaturer fra - 10 til + 50°C. Ved omsetningen bør et syrebindende middel som for eksempel pyridin være tilstede.
Omsetningen kan eventuelt gjennomføres i nærvær av en sterkt sur katalysator, for eksempel p-toluensulfonsyre, idet i dette tilfelle også andre acyleringsmidler, for eksempel enolacylater, foretrukket estere av isopropenylalkohol,
for eksempel isopropenylacetat, kan anvendes. Hvis den acylgruppe som skal innføres er en acetoacetylgruppe, er det hensiktsmessig å behandle forbindelsene med formel Id med diketen på i og for seg kjent måte, for eksempel i et inert organisk løsningsmiddel, som benzen eller toluen, hensiktsmessig i nærvær av mindre mengder av et organisk tert. amin, for eksempel pyridin, idet reaksjonstemperaturen foretrukket bør utgjøre fra -5 til + j55°C.
Den under avsnitt d) beskrevne fremgangsmåte kan gjennomføres som beskrevet i det"følgende: Omsetningen mellom forbindelsene med formel VI og forbindelsene for formel VII skjer hensiktsmessig under de for grignard-reaksjoner vanlige betingelser. For eksempel kan omsetningen gjennomføres i et aprotisk medium, som for eksempel en eter, spesielt dietyleter. Omsetningen skjer under vannfri betingelser ved lave temperaturer, for eksempel fra - 50 til + 20°C, foretrukket fra 0 til 10°C. Den etter-følgende hydrolyse skjer hensiktsmessig i vann, en vandig syre eller base eller den vandige løsning av et salt, foretrukket en mettet vandig ammoniumkloridløsning, som ble neutralisert med konsentrert ammoniumhydroksyd. Hvis for-_ bindelsene med formel VI Y står for en usubstituert pipera-zino-rest, skjer omsetningen foretrukket i nærvær av en ytterligere ekvivalent av forbindelsene med formel VII.
Hvis i forbindelsene med formel VII M står for et alkalimetall, betyr dette spesielt natrium.,, kalium eller litium, men M står dog foretrukket for -MgBr-resten.
De erholdte forbindelser med formel I kan isoleres og renses på i og for seg kjent måte. Om ønsket kan de fri baser med formel I, hvori Y står for resten med formel III, på i og for seg kjent måte overføres i sine syreaddisjonssalter og omvendt. En av de for saltdannelse anvendbare syrer er saltsyre.
Forbindelsene med formel I, hvori Rg og R^sammen står for en ytterligere binding, opptrer som geometriske isomerer og kan erholdes som rene cis- eller transisomerer eller som isomerblandinger. De siste kan på i og for seg kjent måte oppdeles i de enkelte isomere. Forbindelsene erholdes vanlig i ren transisomer form eller i form av isomerblandinger, hvori den transisomere form fremhersker, for eksempel i en utstrekning på 60-95$ foretrukket 70-95$ spesielt 80-95$.
Forbindelsen med 'formel IV, som anvendes som utgangs forbind-else i fremgangsmåten i avsnitt a), kan fremstilles ved at forbindelser med formel V hvori R, R^og Y har den ovennevnte betydning, behandles med syrer.
Syrebehandlingen av forbindelser med formel V skjer under anvendelse av et sterkt protoniseringsmiddel_som "syre"-kilde i__nærvær av hydroksy-, lavere acyloksy- eller lavere alkoksy-ioner. Egnede protoniseringsmidler er for eksempel mineralsyrer, som saltsyre, bromhydrogensyre_eller svovelsyre, og aromatiske lavere sulfonsyrer som p-toluensulfonsyre. Egnede hydroksy-, lavere acyloksy-( med 2-4 karbonatomer) og lavere alkoksy- (med 1-4 karbonatomer)-aninoer erholdes ved tilsetning av lavere alkanoler, sonTmetanol, estere som etyl-ortoformiat og organiske syrer og anhydrider, som eddiksyre eller eddiksyreanhydrid. Om ønsket kan et overskudd av slike midler anvendes som reaksjonsmedium. Reaksjonsmediet kan imidlertid også dannes av et inert organisk løsningsmiddel. Omsetningen skjerhensiktsmessig_ ved temperatur på 10-100°C, foretrukket 15-35°C Om saltsyre eller bromhydrogensyre anvendes for omsetningen, erholdes en blanding av de ønskede forbindelser med formel IYj°S det dannes som biprodukter 4 substituerte fenyl-4-alkyl-2-klor(eller brom)-l,3-butadiene. Forbindelsene kan skilles på"i og for seg kjent måte.
Forbindelsene med formel IV er enten kjente eller kan fremstilles på i og for seg kjent måte fra tilgjengelige utgangsforbindelser.
De ved fremgangsmåten under avsnitt d) som utgangsforbindelser anvendte forbindelser med formel VI kan erholdes ved at forbindelser med formel VIII
hvori R, R^og Y har den ovennevnte betydning og X_står for klor eller brom, reduseres ved hjelp av litium-tri-t-butoksy-aluminiumhydrid. Reduksjonen av forbindelsene med formel VIII skjer hensiktsmessig ved temperaturer fra - 80 til 60°C, foretrukket ved -75 til - 78°C, i et inert organisk løsningsmiddel, foretrukket diglym og under vannfri betingelser.
De erholdte forbindelser med formel VI kan isoleres og renses på i og for seg kjent måte.
De ved den ovennevnte fremgangsmåte som utgangsforbindelser anvendte forbindelser med formel VIII kan fremstilles ved at forbindelser med formel IX
hvori R, R^og Y har den ovennevnte betydning,kloreres eller bromeres.
Kloreringen eller bromeringen av forbindelsene med formel IX skjer på i og for seg kjent måte, for eksempel ved temperaturer fra 30 til 120°C. Egnede kloreringsmidler er for eksempel fosfortriklorid eller foretrukket tionylklorid. Som egnet bromeringsmiddel anvendes hensiktsmessig fosfortribromid. Omsetningen skjer hensiktsmessig i et inert løsningsmiddel, for :.'eksempel tetrahydrofuran. I stedetfor løsningsmidlet kan dog et overskudd av klorerings--eller bromeringsmidlet anvendes som reaksjonsmedium, hvis dette er flytende.
De erholdte forbindelser med formel VIII kan isoleres og renses på i og for seg kjent måte.
Forbindelsene med formel IX, som anvendes som utgangsforbindelser ved den ovenstående fremgangsmåte, kan fremstilles ved at forbindelser med formel X
hvori R, Y og R, har den ovennevnte betydning og R^ står for en rettkjedet alkylgruppe med 1-6 karbonatomer, foretrukket etyl, forsepes.
Forsepningen av forbindelsene med formel X skjer hensiktsmessig ved temperaturer fra 70 til 120°C i en vandig løsning av et alkalimetallhydroksyd, for eksempel natriumhydroksyd eller kaliumhydroksyd. Foretrukket skjer reaksjonen i nærvær av et med vann blandbart yttérligere løsningsmiddel, for eksempel en alkanol med 1-4 karbonatomer, for eksempel metanol eller etanol.
De erholdte forbindelser med formel IX kan isoleres og renses på i og for seg kjent måte.
De ved .den ovenstående fremgangsmåte som utgangsforbindeIser anvendte forbindelser med formel X er enten kjente.eller kan fremstilles på i og for seg kjent måte fra kjente utgangs-materialer.
Som ovenfor angitt opptrer de umettede forbindelser med formel I som geometrisk -isomerer. Den geometriske isomeri-form av de ved den ovenstående fremgangsmåte erholdte forbindelser med formel I avhenger av konfigurasjonen av ut-gangsforbindelsene og de nøyaktige reaksjonsbetingelser. For eksempel erholdes forbindelser med formel I, spesielt eller overveiende i transform, hvis man går ut fra forbindelser med formel IV (fremgangsmåte a) og VI (fremgangsmåte d), som spesielt eller overveiende har en transform. Til forbindelser med formel IV, som spesielt eller overveiende befinner seg i transform, kommer man direkte under anvendelse av den ovennevnte fremgangsmåte som går ut på syrebehandling av forbindelser med formel V. Forbindelsene med formel VI kan spesielt eller overveiende erholdes i transform, hvis man går ut fra forbindelser med formel X, som befinner seg spesielt eller overveiende i transform. Forbindelsene med formel X som befinner seg spesielt eller overveiende i transform, kan erholdes ved at forbindelser med formel XI
hvori R, R-^ R-^og Y har den ovennevnte betydning, dehydreres
Dehydreringen av forbindelsene, med formel XI skjer hensiktsmessig ved oppvarming av. forbindelser med formel XI til temperaturer, på 80 til 200°C under vakuum, for eksempel ved et trykk på 0,01 til 0,05 mm/hg.
De erholdte forbindelser kan isoleres og renses på i og for seg kjent måte.
Andre isomere former for forbindelsene.med- formler IV og
X, hvorfra man under anvendelse av de ovennevnte fremgangs-måter kommer frem til forbindelser med formel.Ia med tilsvarende konfigurasjon, kan fremstilles.på i og for seg kjent måte, for eksempel ved stereospesifikk syntese.fra kjente utgangs f orbinder. En ytterligere mulighet, hvor u-t gangs-forbindelsene kan erholdes spesielt eller -overveiende i transform, består deri at man bestråler-erholder forbindelser med UV-lys og de derved dannede isomerblandinger skilles deretter på i og for seg kjent måte.
Fra forbindelser med formel Ia, som erholdes i en bestemt konfigurasjon, kan man under anvendelse av fremgangsmåten c) komme frem til umettede forbindelser med formel Id med samme konfigurasjon.
Bestemte former av de umettede forbindelser med formel I,
som erholdes etter den ovennevnte fremgangsmåte, ■ kan like-ledes endres i sin konfigurasjon for eksempel ved UV-be-stråling, og de erholdte isomerblandinger kan om ønskes skilles på i og for seg kjent måte.
Forbindelsene med formel XI er enten kjente eller kan fremstilles fra kjente utgangsforbindelser på i og for seg kjent måte. En foretrukket fremgangsmåte for deres fremstilling består deri at forbindelser med formel XII hvori R, .R-.j-~og.-Y--har-den ovennevnte, betydning, i et aprotisk medium omsettes med forbindelser med formel XIII
hvori R11har den ovennevnte betydning, og reaksjonsproduktet deretter hydrolyseres.
Det ved omsetningen mellom forbindelsene med formel XII og forbindelsene med formel XIII anvendte aprotiske. løsnings-middel er spesielt en eter, for eksempel tetrahydrofuran. Omsetningen skjer under vannfri betingelser, hensiktsmessig
i nærvær av trimetylborat. Reaksjonstemperaturen kan for eksempel utgjøre fra 15 til 30°C. Den etterfølgende hydrolyse av reaksjonsproduktet skjer hensiktsmessig under anvendelse av vann, en vandig syre eller base, for eksempel en fortynnet svovelsyre eller en vandig konsentrert ammoniumhydroksyd-løsning eller en vandig løsning av et salt, for eksempel en mettet vandig ammoniumkloridløsning. Ved anvendelse av en vandig base er det hensiktsmessig i tillegg også
å anvende glyserol.
De erholdte forbindelser med formel XI kan isoleres og renses på i og for seg kjent måte.
Forbindelsene med formel XIII -fremstilles hensiktsmessig in situ med oppvarming- av aktivert sink-, som .foretrukket er finfordelt (for eksempel 20 mesh-) med R-^-bromacetat i et aprotisk løsningsmiddel,.for eksempel tetrahydrofuran. Be-handlingen skjer hensiktsmessig ved temperaturer fra 5 til 30°C.
Forbindelsene med formel I har farmakodynamiske egenskaper. Spesielt har forbindelsene en betenneIseshemmende virkning, som påvises for eksempel ved.resultatene - fra den kjente karragen-ødem prøve i.rotter-. -Forbindelsene med-formel I kan derfor anvendes som betennelseshemmende middel.
Den egnede daglige dose utgjør 7.0-1500 mg, som hensiktsmessig tilføres i mindre doser på 17*5-750 mg 2-4 ganger daglig eller i retardform.
Forbindelsene kan tilføres sammen med vanlige farmasøytisk tålbare fortynnelsesmidler eller bærerstoffer og eventuelt sammen med andre tilsetninger i form av tabletter eller kapsler.
Forbindelsene kan tilføres så-vel .i form av de fri baser som i form av farmasøytisk tålbare syreaddisjonssalter, idet saltene har den samme virkningsgrad som de fri baser.
Foretrukne forbindelser med formel I er forbindelser med formel Ia, som foretrukket befinner seg i transisomer form, og hvori Y betyr resten med formel il. En foretrukket forbindelser er således 2-p-bifenylyl-2-penten-4-ol.
E ksempel 1: 2- p- bifenylyl- 2- penten- 4- ol
a) 2-p-bifenylyl-2-penten-4-on
Til en løsning av-10-g 2-p-bifenylyl-j5,4-pentadien-2-ol i
200 ml vannfri metanol tilsettes. ,> ml konsentrert saltsyre (12N-)- Den .erholdte- blanding -omrøres - 1- J>. timer ved-.romtemperatur og deretter-i 2 timer på isbad. Det- dannede bunnfall fraf Utreres .og..omkrystall-ise-res - fra pentan. " Det erholdte 2-p-bifenyly-lr-2-penten-4-on. -med smp. 130-133°C befinner-seg-hovedsakelig i- transform.. - Det ved .den- ovennevnte fremgangsmåte som biprodukt- erholdte 2-p-bifenylyl-4-klor-2,4-pentadien forblir i moderluten.
b) 2-p-bifenylyl-2-penten-4-ol v
Til en løsning av 1, 6 g 2-p-bifenylyl-2-penten-4-on-i 25 ml
t ørr tetrahydrofuran - tilsettes ved 0-°C- dråpevis 10-ml-av en løsning av 25 vektprosent natriumaluminiumdietyldihydrid i toluen. Blandingen holdes i 20 minutter ved 0°C og uthelles deretter på is. Blandingen ekstraheres med kloro-form og- kloro.formløsningen avdampes.. Herved erholdes 2-p-bifenylyl-2-penten-4-ol med smp. 137-138°C, spesielt i transform.
Eksempel 2:
Under anvendelse av den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåte og tilsvarende utgangsforbindelser i omtrent ekvivaltente mengder kommer man frem til følgende forbindelser, som spesiel befinner seg i transform: 2-p-tert.-butylfenyl-2-penten-4-ol,
2-p-bromfenyl-2-penten-4-ol,
2-p-cykloheksyl-m-klorfenyl-2-penten-4-ol,
2-p-isobutylfenyl-2-penten-4-ol,
4-p-bifenylyl-3-hepten-2-ol,
2-p-l'-cykloheksenylfenyl-2-penten-4-ol,
2-p-morfolinofenyl-2-penten-4-ol, hydroklorid
2-p-N-metylpiperazinyl-fenyl-2.-Eenten-.4-ol, hydroklorid og 2-p-3-pyrrolinyl fenyl-2-penten-4-ol, hydroklorid Ek sempel 3: 4- p- bifenylyl- pentan- 2- ol
En blanding av .0,675 .g 2-p-bifenylyl-2.-penten-4-ol og 0-,5 g. av en palladium-kull-katalysator, inneholdende..-10$-palladium, i 175 ml etanol hydreres - i en trykkbeholder -i . hydrogen.--... atmosfære- ved - ca. 1 atmosfære . trykk-. Etter avsluttet hyd—-rering fjernes katalysatoren- og-løsningen-inndampes. Herved erholdes en fargeløs olje som .størkner ved henstand-.-- -Den således erholdte 4-p-bifenylyl-pentan-2-ol har et smp. på 53°C.
E ksempel 4:
Under anvendelse av den i eksempel 3 beskrevne fremgangsmåte og tilsvarende utgangsforbindelser i omtrent ekvivaltente mengder kommer man frem til følgende forbindelser:
4-p-t-butylfenyl-pentan-2-ol,
4-p-bromfenyl-pentan-2-ol,
4-p-cykloheksyl-m-klor-fenyl-pentan-2-ol,
4-p-isobutylfenyl-pentan-2-ol,
4-p-bifenylyl-heptan-2-ol,
4-p-l'-cykloheksenyl fenyl-pentan-2-ol,
4-p-morfolinofenyl-pentan-2-ol, hydroklorid,
4-p-N-metylpiperazinyl_fenyl-pentan-2-ol, hydroklorid, 4-p-3-pyrrolinyl fenyl-pentan-2-ol, hydroklorid.
E ksempel 5: 4- acetoksy- 2- p- bifenylyi- 2- penten
Til en løsning av 0,9 g 2-p-bifenylyl-2-penten-4-ol i 75 ml
tørr pyridin tilsettes 10 ml eddiksyreanhydrid. Deretter for blandingen stå i 18 timer ved romtemperatur.'Deretter uthelles blandingen på is og det dannede bunnfall fra-
fUtreres. Etter omkrystallisering av filterresten fra pentan erholdes 4-acetoksy-2-p-bifenylyl-2-penten med smp. 62-64°C, spesielt i transform.
E ksempel 6:
Under anvendelse av den i eksempel 5 beskrevne fremgangsmåte
og tilsvarende utgangsforbindelser i omtrent ekvivalente mengder kommer man frem til følgende forbindelser: 4-acetoksy-2-p-bromfenyl~2-penten, spesielt i transform,
4-acetoksy -2-p-isobutylfenyl-pentan og
4-acetoksy-2-p-cykloheksyl-m-klorfenyl-2-penten, spesielt i transform.
E ksempel 7: 2- p- bifenylyl- 2- penten- 4- ol
a) 3-4-bifenylyl-2-butensyreetylester
o
6,45 g aktivert sink (20 mesh) ble innført i en kolbe forsynt med skilletrakt og magnetrører. Deretter gjennomspyles kolben med nitrogen og innstilles på et vannbad på en temperatur på 25°C. Deretter innføres en løsning av 19*6 g 4-acetylbifenyl i 75 ml tørr tetrahydrofuran såvel som 75 ml trimetylborat (destillert over kalsiumhydrid) og blandingen omrøres. Deretter innføres 11,1 ml nydestillert etylbromacetat i en porsjon og blandingen omrøres i 12 timer ved 25°C. En blanding av 25 ml konsentrert ammoniumhydroksyd-løsning og 75 ml glyserol tilsettes, den vandige fase fraskilles og ekstraheres 3 ganger med hver gang 25 ml dietyleter. De forenede organiske ekstrakter
tørres over vannfritt magnesiumsulfat og dietyleteren fjernes ved rotasjonsavdamping. Resten destilleres i vakuum og den fraksjon som går over 171-172°C/0,125 mm hg samles. Etter omkrystallisering fra petroleter erholdes 3-4-bifenylyl-2-butensyreetylester, spesielt i transform.
b) 3-4-bifenyl^l-2-but<ens>^<re>
Den etter fremgangsmåten i trinn a) erholdte 3-4-bifenylyl-2-butensyreetylester blandes med 6~g 85$ kaliumhydroksyd i 100 ml vandig etanol og den erholdte blanding oppvarmes i 30 minutter på dampbad. Deretter avkjøles blandingen, uthelles på is og ekstraheres 3 ganger med hver gang 25 ml dietyleter. De vandige faser filtreres gjennom "celit" og filtratet innstilles til pH 4 med 2N saltsyre og avkjøles deretter. Det dannede bunnfall frafiltreres, vaskes med eter, lufttørres ved avsuging og tørres under høyvakuum ved 50°C. Herved erholdes >-4-bifenylyl-2-butensyre, spesielt i transform.
c) 3-4-bifenylyl-2-butensyreklorid_
Den rå etter fremgangsmåte under avsnitt b) erholdte 3-4-bifenylyl-2-butensyre løses i 200 ml tørr tetrahydrofuran og løsningen tilsettes 4 ml tionylklorid. Blandingen oppvarmes deretter i 3> timer til koking i nitrogenatmosfære og deretter avdestilleres løsningsmidlet og overskudd av tionylklorid. Den tilbakeblivende rest destilleres hurtig i ét mikrodestillasjonsapparat, idet den fraksjon som går over ved 145-153°C (0,075 mm hg) oppsamles. Denne fraksjon består av 3-4-bifenylyl-2-butensyreklorid, spesielt i transform.
d) 2l^l]?i£S nyiyiz2-butenaldehyd
(1) Til 5*4 g litiumaluminiumhydrid i 200 ml dietyleter
tilsettes dråpevis t-butanol til hydrogenutviklingen er avsluttet. Eter og t-butanol fjernes deretter i vakuum og den tilbakeblivende rest oppløses i 300 ml vannfri diglyrruHerved erholdes litium-tri-t-butoksy-aluminiumhydrid-reagenset.
(2) Det ved fremgangsmåten under avsnitt c) erholdte
3-4-bifenylyl-2-butensyreklorid løses i 200"ml vannfri diglym og løsningen avkjøles i tørris-acetonbad til
-7o C. Litium-tri-t-butoksy-aluminiumhydrid-reagenset avkjøles på den samme måte og tilsettes dråpevis til løs-ningen i løpet av J>0 minutter. Den erholdte blanding om-røres deretter i 2 timer, hvorved temperaturen stiger til romtemperatur. Blandingen tilsettes så til 1000 g is og det dannede bunnfall samles på et filter og ekstraheres 4 ganger med hver gang 200 ml 95$ etanol. De kombinerte
ekstrakter avdampes i vakuum og den tilbakeblivende olje løses i dietyleter. Løsningen tørres over vannfritt magnesiumsulfat og inndampes i vakuum, hvorved en olje erholdes som ved. henstand størkner. Det således erholdte 3-4-bifenylyl-2-buten-aldehyd befinner seg spesielt i transform.
e) 2-_p-bifenylyl-2-penten-4-ol
I en 500 ml trehalskolbe, som er forsynt med en med kvikksølv
avtettet rører, tilbakeløpskjøler som er beskyttet med et kalciumkloridrør, skilletrakt, et nitrogentilførselsrør og et termometer, tilsettes 0,1 mol metylmagnesiumbromid i 150 ml vannfri dietyleter. Blandingen avkjøles med is-blandet vann til en temperatur under 10°C. Deretter tilsettes 20 g av det under avsnitt d) erholdte rå J>~ k-bifenylyl«2-butenal.dehyd som er løst i 75"ml vannfri dietyleter, med

Claims (1)

  1. hvori R, R^ og Y har den ovennevnte betydning, fremstilles ved at karbonylgruppen i forbindelser med formel IV
    hvori R, R^ og Y har den ovennevnte betydning, i et inert organisk løsningsmiddel og under vannfri betingelser reduseres, ellerb) forbindelser med formel Ib
    hvori R, R^, R^ og Y har den ovennevnte betydning, fremstilles ved at forbindelser med formel lx hvori R, R^ og Y har den ovennevnte betydning, og enten R-j betyr en gruppe med formel -OR^ , hvori R^ har den ovennevnte betydning og R^ q står for hydrogen, eller Rg og R^ q sammen med det karbonatom, hvortil de er bundet, betyr en
    gruppe, hydreres, ellerc) forbindelser med formel le
    hvori R, <R>^ , Rg, R-, og Y har den ovennevnte betydning ogR^ ' står for en alkanoylgruppe med 2-4 karbonatomer eller en acetoacetylgruppe, fremstilles ved at forbindelser med formel Id
    hvori R, R^ , Rg, R-. og Y har den ovennevnte betydning, acyleres ved hjelp av et egnet acyleringsmiddel, ellerd) forbindelser med formel la fremstilles ved at forbindelser med formel "VI
    hvori R, R^ og Y har den ovennevnte betydning, i et aprotisk medium, som ikke er skadelig for reaksjonen, og under vannfri betingelser, omsettes med forbindelser med formel VII
    hvori M betyr et alkalimetall eller en rest -MgBr eller -MgJ, og reaksjonsproduktet deretter hydrolyseres.
NO742888A 1973-08-20 1974-08-12 NO742888L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US39003573A 1973-08-20 1973-08-20

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO742888L true NO742888L (no) 1975-03-17

Family

ID=23540773

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO742888A NO742888L (no) 1973-08-20 1974-08-12

Country Status (18)

Country Link
US (1) US4081476A (no)
JP (1) JPS5049242A (no)
AT (1) ATA672674A (no)
BE (1) BE818987A (no)
CH (2) CH596122A5 (no)
DD (1) DD116595A5 (no)
DE (1) DE2439294A1 (no)
DK (1) DK428174A (no)
FI (1) FI239374A (no)
FR (1) FR2241294B1 (no)
GB (2) GB1483353A (no)
HK (1) HK56780A (no)
IE (1) IE40000B1 (no)
IL (1) IL45493A (no)
MY (1) MY8100216A (no)
NL (1) NL7410990A (no)
NO (1) NO742888L (no)
ZA (2) ZA745341B (no)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4344966A (en) * 1973-08-20 1982-08-17 Sandoz, Inc. Anti-inflammatory 1-alkyl-1-phenyl-butanes
NL7414790A (nl) * 1973-08-20 1976-05-17 Sandoz Ag Werkwijzen voor het bereiden van een aromatische verbinding en van therapeutische preparaten die een of een aantal van deze verbindingen bevat- ten.
DE2362589A1 (de) * 1973-12-17 1975-07-10 Thomae Gmbh Dr K Neue araliphatische ketone und carbinole und verfahren zu ihrer herstellung
GB2014993B (en) * 1977-11-03 1982-05-12 Beecham Group Ltd Chemical compounds
DE2850330A1 (de) * 1977-12-01 1979-06-07 Sandoz Ag Verfahren zur herstellung von phenylbutenonen
DE3001303A1 (de) * 1980-01-16 1981-07-23 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Optisch aktive phenylpropan-derivate, ihre herstellung und verwendung
DE3439203A1 (de) * 1984-10-26 1986-04-30 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen 1-phenyl-2-methyl-3-hydroxy-(3-alkoxy)-alkylverbindungen, deren herstellung und verwendung als riechstoffe
US4761496A (en) * 1987-10-13 1988-08-02 Eastman Kodak Company Alkylene and diakyl ketals and alkyl alpha-enol ethers of alpha-acetyl cinnamic acids and esters thereof
US6495719B2 (en) * 2001-03-27 2002-12-17 Circagen Pharmaceutical Histone deacetylase inhibitors
US8026280B2 (en) 2001-03-27 2011-09-27 Errant Gene Therapeutics, Llc Histone deacetylase inhibitors
US7314953B2 (en) * 2001-03-27 2008-01-01 Errant Gene Therapeutics, Llc Treatment of lung cells with histone deacetylase inhibitors
US7312247B2 (en) 2001-03-27 2007-12-25 Errant Gene Therapeutics, Llc Histone deacetylase inhibitors
US7842727B2 (en) * 2001-03-27 2010-11-30 Errant Gene Therapeutics, Llc Histone deacetylase inhibitors
CA2486303C (en) * 2002-05-22 2013-04-30 Errant Gene Therapeutics, Llc Histone deacetylase inhibitors based on alpha-ketoepoxide compounds
CA2587013A1 (en) * 2004-11-08 2006-05-18 Errant Gene Therapeutics, Llc Histone deacetylase inhibitors

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2537622A (en) * 1948-08-26 1951-01-09 Monsanto Chemicals Process of preparing substituted allyl alcohols

Also Published As

Publication number Publication date
IL45493A (en) 1979-09-30
MY8100216A (en) 1981-12-31
US4081476A (en) 1978-03-28
AU7249874A (en) 1976-02-19
CH596122A5 (no) 1978-02-28
BE818987A (fr) 1975-02-19
JPS5049242A (no) 1975-05-01
IL45493A0 (en) 1974-11-29
ATA672674A (de) 1979-05-15
HK56780A (en) 1980-10-16
DE2439294A1 (de) 1975-02-27
NL7410990A (nl) 1975-02-24
FR2241294B1 (no) 1978-07-28
GB1483353A (en) 1977-08-17
GB1483352A (en) 1977-08-17
IE40000B1 (en) 1979-02-14
FR2241294A1 (no) 1975-03-21
FI239374A (no) 1975-02-21
ZA745341B (en) 1976-03-31
ZA751569B (en) 1976-03-31
DK428174A (no) 1975-04-28
IE40000L (en) 1975-02-20
DD116595A5 (no) 1975-12-05
CH609670A5 (no) 1979-03-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO742888L (no)
Marvel et al. The Preparation of 2-Alkylbutadienes1
NO127862B (no)
Zalkow et al. Stereospecific synthesis of trans-and cis-2-isopropyl-3-hydroxy-5-acetyl-2, 3-dihydrobenzofuran (dihydrotoxol). Dihydrobenzofuran derivatives in which J (sub trans-2, 3)> J (sub cis-2, 3)
SU649311A3 (ru) Способ получени алкилпроизводных простановой кислоты
US4166131A (en) Indaneacetic acid derivatives
US3683006A (en) Cyclodecapentaene compounds
US4568762A (en) 4-Methyl-2-oxo-cyclopentylidene acetic acid and esters thereof
US2582253A (en) Synthetic estrogens
US3869507A (en) Preparation of 5-fluoro-2-methyl-1-(p-methylsulfinylbenzylidene)-indenyl-3-acetic acid
US4102896A (en) Preparation of a 5-(2,2-dihalovinyl)-4,4-dimethyl-2-oxotetrahydrofuran
Johnson et al. The Stobbe Condensation with Methyl p-Tolyl Ketone. A Synthesis of Cadalene
US3801623A (en) Cyclopentanone derivatives
Bachmann et al. Synthesis of 1-Keto-Δ4a, 10a-dodecahydrophenanthrene, cis-9-Methyl-1-decalone, and other Cyclic Ketones
US4232039A (en) Phenyl- or cycloalkyl-benzo-oxacyclic compounds
Naoshima et al. Synthesis of a Prostaglandin Intermediate and Synthesis of Dihydrojasmone and Methyl Dihydrojasmonate
Naoshima et al. A New Synthesis of (E, E)-8, 10-Dodecadien-1-ol, Sex Pheromone of Codling Moth
US3970683A (en) 11,15-Dihydroxy-9-oxoprost-13-ynoic acid
NO813185L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive 2-hydroksy-4-(substituert)-fenyleykloalkaner og derivater derav
JPS6029713B2 (ja) プロスタグランジン類製造中間体及びそれらの製法
US3838181A (en) Process for the preparation of alkyl substituted resorcinols
Tanimori et al. Efficient chemical conversion of (±)-chokol G to (±)-chokols A, B, C, F, and K, chokolic acid B, and chokolal A
Bradsher et al. Aromatic Cyclodehydration. XXXIII. 1 2, 7-Disubstituted Phenanthrenes2, 3
Naoshima et al. Synthesis of Dihydrojasmone and cis-Jasmone
US3850997A (en) 2-chloro-5-n-pentylresorcinol