NO129202B - - Google Patents

Description

Utgangsmaterialer for fremstilling av

prostaglandin F og nye analoger derav.

Foreliggende oppfinnelse angår nye utgangsmaterialer for frem-

stilling av prostaglandin F (PGFla og PGF^.) og nye analoger derav.

PGF, har følgende struktur:

la

PGF. a har følgende struktur:

lp

se fotnote (3) i J. Am. Chem. Soc. 3133 (1966), og Nature, 212, 38 (1966) for drøftelse av stereokjemien for PGF1q og PGF^.

I formlene I og II, såvel som i formlene i det følgende, indi-kerer stiplede linjebindinger til cyclopentanringen hydrogen eller andre subst ituenter i oc-konf iguras jon, dvs. under cyclopentanringens plan. Sterkt opptrukne linjebindinger til cyclopentanringen indi-kerer hydrogen eller andre subst ituent er i (3-konf iguras jon, dvs. over cyclopentanringens plan.

PGF, og PGF,0 er derivater av prostansyre som har følgende la lp

struktur og atomnummerering:

Et systematisk navn for prostansyre er 7-[ (2|3-octyl)-cyclopent-la-yl ]-heptansyre.

Forbindelser i likhet med formelen III, men med carboxylav-s lut tet sidekjede bundet til cyclopent an i {3-konf iguras jon betegnes som isoprostansyrer, og har følgende formel:

Et systematisk navn for iso-prostansyre er 7-[ (2(3-octyl) -cyclopent-lp-yl]-heptansyre.

Prostaglandin F og analogene derav som fremstilles fra de nye utgangsmaterialene ifolge oppfinnelsen, kan representeres av formelen:

hvor /'O er et generisk uttrykk som betegner en a- eller (3-konfigurasjon for den vedhengte gruppe, R-^ er hydrogen, alkyl med 1-8 carbonatomer, cycloalkyl med 3-10 carbonatomer, aralkyl med 7-10 carbonatomer, fenyl som eventuelt er substituert med 1-3 kloratomer eller med alkyl med 1 - k carbonatomer, er hydrogen eller alkyl med 1 - 8 carbonatomer, R^ og R^ er hydrogen eller alkyl med 1 - h carbonatomer, og n er 1 - 8, og utgangsmaterialene er karakterisert ved at de har formelen:

hvor symbolene har samme betydning som ovenfor.

De foretrukne materialer ifolge oppfinnelsen er karakterisert ved exo-konfigurasjon med hensyn på den enverdige gruppe bundet til cyclopropanringen, at gruppen On^^OOR-^ er bundet i oc-konf iguras jon, at gruppen -CR1+=CR2R2 er i cis-konf iguras jon, at R-^ er hydrogen eller alkyl med 1 - h carbonatomer, fortrinnsvis methyl, R2 er pentyl, R^ og R^ er hydrogen, og n er 6. Grunnen til at forbindelsene med denne definisjon av R-p R2, R^> R^°6 n °g oc-konf iguras jon av gruppen

~CnH2nC00Rl fore'trekkes) er at dette gir den viktige sluttforbindelse PGF-^a og dennes alkylestere, mens exo-konf iguras jon og cis-konfigurasjon gir hoyere utbytte av sluttforbindelsen med formel V enn når forbindelser med formel VI har endo-konfi.g uras jon og/eller trans-

konfigurasjon.

Formel V representerer PGFla når n er 6, R2 er pentyl, R-^

R^ og R^ er hydrogen, og bindingen av begge hydroxygrupper og -CnH2n-COOR.^ til cyclopentanringen er i oc-konf iguras jon (prikket linje).

Formel V representerer PGF^ når n er 6, R^ er pentyl, R^, R^ og R^ er hydrogen, hydroxygruppen ved siden av -cnH2n~C00Rl er bundet til cyclopentanringen i (3-kon f iguras jon, og den annen hydroxygruppe og -cnH2n~C00Rl beSSe er bundet til cyclopentanringen i oc-konf iguras jon.

Alle forbindelser som omfattes av formel V har -CH=CRlfCR2R^OH sidekjeden bundet i p-konfigurasjon med en trans C=C binding, som vist i formelen.

Forbindelsene med formel V er beskrevet nærmere i norsk patent nr. 127.862, som beskytter en ny og fordelaktig fremgangsmåte ved fremstilling av analoger av prostaglandin F av formel V, fra foreliggende nye utgangsmaterialer som gjor fremgangsmåten gjennomforbar. I det nevnte patent beskrives også fremstillingen aY utgangsmaterialene fra hvilke foreliggende utgangsmaterialer fremstilles.

Hittil har PGFla av formel V hvor R1 er hydrogen og 9-hydroxygruppen står i oc-stilling, bare vært tilgjengelig i milligrams-mengder ved ekstraksjon fra visse dyrevev, særlig fra vesiculære kjertler av sau. PGF]_a°g PGFip har °gSa vært tilgjengelig i endog mindre mengder ved carbonylreduksjon av PGE-p også erholdt i små mengder fra dyrevev. Mere nylig har biosyntetiske fremgangsmåter vært utviklet for produksjon av disse naturlige prostaglandiner og også visse analoge forbindelser. Disse biosyntetiske fremgangsmåter innbefatter omsetning av 8,11,1^-eicosatriensyre med det enzymatiske system av vesiculære kjertler av sau.

Den beste av disse tidligere fremgangsmåter er den sistnevnte, mein den er dårligere enn foreliggende fremgangsmåte fordi mengden av forbindelse som kan produseresy er begrenset av den . årlige for-syning av sauekjertler.

Foreliggende utgangsmaterialer har gjort det mulig å fremstille PGFla og PGF^p og analoger derav ved den nye og fordelaktige fremgangsmåte ifolge norske patenter nr. 127.862 og 128.532. Fra foreliggende utgangsmaterialer kan de onskede forbindelser fremstilles rimeligere og i storre mengder enn°for.

Reaksjons skjema A viser overforingen av foreliggende utgangsmaterialer med formel VI til de terapeutisk aktive prostaglandiner med formel V.

Forbindelsene med formel X som utgangsmaterialer for fremstilling av sluttproduktene med formel V og utgangsmaterialene med formel XI er beskyttet i norsk patent nr. 129.201. Fremgangsmåten for direkte overforing av forbindelsene med formel X til sluttproduktene med formel V er beskyttet i norsk patent nr. 128.532. Utgangsmaterialene med formel XI er beskyttet i norsk patent nr. 128.150 og overforingen av disse utgangsmaterialer med formel XI til sluttproduktene med formel V er beskyttet i norsk patent nr. 127.862.

Foreliggende utgangsmaterialer med formel VI overfores til hydroxyforbindelsene med formel X ved reduksjon.

Denne reduksjon av VI til X utfores fortrinnsvis med natrium-borhydrid, skjont et hvilket som helst reduksjonsmiddel som over-forer en ketonisk carbonylgruppe til en hydroxygruppe uten å for-andre estergruppen -C00R1 eller gruppen -CR^=CR2R2j kan anvendes. To isomere hydroxyforbindelser kan fremstilles ved denne VI til X reduksjon, a og Disse isomerer kan skilles ved kromatografiske metoder som tidligere kjent og illustrert nedenfor.

Som vist i skjema A, er sluttrinnene ved fremstilling av PGF-^-typen av forbindelser av formel V vist som X til VII og XI til VII, idet igjen epoxydet XI fremstilles fra X.

Epoxyderingsreaksjonen X til XI utfores ved å blande olefinet X med en peroxyforbindelse som er hydrogenperoxyd eller en organisk percarboxylsyre. En hvilken som helst av isomerene eller blandinger derav representert av formelen X kan anvendes som reaktanter. En organisk percarboxylsyre foretrekkes for disse overforinger. Eksempler på nyttige organiske percarboxylsyrer til dette formål er per-måursyre, pereddiksyre, perlaurinsyre, percamfersyre, perbenzoesyre, m-klorperbenzoesyre og lignende. Perlaurinsyre er særlig foretrukket.

Peroxydasjonen utfores fortrinnsvis ved å blande et olefin av formel X med ca. 1 ekvivalent av persyren eller hydrogenperoxyd, fortrinnsvis i et fortynningsmiddel, f.eks. kloroform. Reaksjonen for-loper vanligvis hurtig, og oxydet av formel XI isoleres ved konvensjonelle metoder, f.eks. fordampning av reaksjonsfortynningsmidlet og fjernelse av syren svarende til persyren hvis en slik anvendes. Det er vanligvis unodvendig å rense oxydet for det anvendes i neste trinn. Denne epoxydasjon kan utfores enten på esteren eller den frie syre av olefinreaktanten.

Stereokjemien av sluttproduktene av formel V vil avhenge del-vis av stereokjemien av reaktantene av formel VI, X og XI. Det vil sees at i hver overforing til et sluttprodukt åpnes en cyclopropan-ring. Uansett stereokjemien av reaktanten vil hydroxygruppen i den umettede sidekjede ha begge av de mulige konfigurasjoner, og derfor vil enhver overforing gi minst to isomerer i den henseende.

Under henvisning igjen til den umettede hydroxysidekjede i V, vil C=C alltid være trans uavhengig av cis-trans-isomerismen av VI eller X, eller av isomerismen av epoxydene XI fremstilt av disse reaktanter. Denne umettede hydroxy-sidekjede er også alltid vist bundet til cyclopentanringen i p-konfigurasjon.

Hydroxygruppen ved siden av den umettede hydroxysidekjede i V vil overveiende, og av og til utelukkende^ være i cc-konf iguras jon, skjpnt en liten mengde av /3-forbindelse fåes i noen tilfelle.

Konfigurasjonen av gruppen -CnH2n~C00Rl 1 V' dvs' a 611611 P' vil avhenge av konfigurasjonen av den samme gruppe i reaktantene VI, X og XI, da denne konfigurasjon vanligvis ikke forandres under overforingen til V. Konfigurasjonen av hydroxygruppen bundet til cyclopentanringen i X og XI forandres heller ikke under overforingen av disse til V.

Overforingen av epoxyd XI til V utfores ved å blande epoxydet med et syrereagens som er en organisk syre med pK under h.

Overforingen av reaktanten og X til V forener betingelsene for X til XI med betingelsene for XI til V. Med andre ord blandes peroxyforbindelsen med syrereagenset. For denne direkte vei fra X til V foretrekkes det at peroxyforbindelsen er hydrogenperoxyd, fortrinnsvis 30 - 90^-ige vandige oppløsninger. Peroxyforbindelsene XIV kan være mellomprodukter i den direkte reaksjonsvei, skjont dette er ikke sikkert.

Av organiske syrer med pK under h kan nevnes maursyre, klor-eddiksyre, trikloreddiksyre, fluoreddiksyre, trifluDreddiksyre, oxal-syre., maleinsyre og lignende. Særlig foretrukket er maursyre fordi den er en væske som også bekvemt kan tjene som oppløsnings- eller fortynningsmiddel ved reaksjonen. Reaktantene er lett oppløselige i maursyre, og den gir således flytende, homogene reaksjonsblandinger, som er lette å omrbre, oppvarme, avkjøle og helle, og behandle ellers. Utbyttet av det ønskede produkt er også vanligvis høyere enn når andre syrer anvendes.

Anvendelsen av et alkalimetallsalt av den organiske syre foretrekkes fordi kombinasjonen av syre og salt vanligvis forer til hoyere utbytter av det onskede produkt enn når syre anvendes alene. Grunnen til disse hoyere utbytter er ikke helt klar, men de kan skyldes en puffervirkning av alkalimetallsaltet på den sterkt sure organiske syre.

Produktet fra syrebehandlingen er ofte en ester istedenfor den onskede hydroxyforbindelse med formel V. Disse estere overfores vanligvis lett til hydroxyforbindelsen ved alkalisk hydrolyse under milde betingelser, fortrinnsvis ved behandling med et alkalimetall-bicarbonat eller -carbonat under ca. 25°C, fortrinnsvis under ca. 10°C.

Særlig når R^ i reaktanten med formel X eller XI er hydrogen, foretrekkes det å tilsette til reaksjonsblandingen et alkalimetall-eller jordalkalimetallsalt av en slik syre, fortrinnsvis av den samme syre. Minst én ekvivalent av saltet pr. ekvivalent organisk reagens bor anvendes, fortrinnsvis 2-20 ekvivalenter eller enda mere. Særlig foretrukket for alle disse sluttoverfbringer er en blanding av maursyre og et alkalimetallformiat, f.eks. natrium-formiat.

Som nevnt ovenfor, fåes blandinger av stereoisomere produkter med formel V. Disse kan skilles i de individuelle isomerer ved kjente metoder, fortrinnsvis ved preparativ tynnskiktskromatografi.

Racemiske produkter av formel V fåes selvsagt fra racemiske mellomprodukter. Hvis optisk aktive produkter med formel V bnskes, kan de frie syreformer av disse skilles ved kjente metoder. I denne henseende er det imidlertid fordelaktig å skille et mellomprodukt, fortrinnsvis reaktanten med formel X, da-disse er kjemisk og termisk mere stabile enn sluttproduktene.

Utgangsmaterialene med formel VI ifolge oppfinnelsen kan fremstilles ved de i reaksjonsskjema B og C viste metoder:

I skjemaene A - C er definisjonene av de forskjellige gener-iske symboler R^ til R-^-p konstant. R^, R^, R^ og R^ er som ovenfor angitt for formel VI.

R^ og R^ er vist i formel VIII, skjema B, bundet til nitrogen og er definert som alkyl med 1-8 carbonatomer, eller alkylen bundet over carbon eller oxygen for sammen med det tilknyttede nitrogen å danne en 5 - 7-leddet heterocyclisk ring.

Fortrinnsvis er

usubstituert eller C-alkylsubstituert

pyrrolidino, piperidino, hexamethylenimino eller morfolino. De tilsvarende dialkylaminoreaktanter er imidlertid også anvendbare ved overforingen av reaktant VII til produktet Via.

Ry og Rg som er vist i skjema C, er beskyttende grupper som senere fjernes. Den kjemiske natur av R^ og Rg er ikke kritisk så-lenge som de kan erstattes med H under noytrale eller relativt mildt sure betingelser. Særlig foretrukket som beskyttende grupper R^ og Rg er 2-tetrahydropyranyl som lett fjernes under mildt sure betingelser.- Alternative beskyttende grupper er 2-tetrahydrothiopyranyl, 2-tetrahydrothienyl og trityl. Se J. Am. Chem.Soc. 7_0, *+l87 (19<>>+8); J. Am. Chem. Soc. 2it> 1239 (1952) og J. Org. Chem. 31, 2333 (1966). Når R^ og Rg forekommer i samme molekyl, kan de være like eller forskjellige.

R^ er vist i skjema C. Gruppen

i formel XXII er en cyclisk acetalgruppe. R^ kan være en hvilken som helst beskyttende alkylengruppe som er lett fjernbar under relativt mildt sure betingelser. Ved denne fjernelse overfores til en aldehydgruppe -CHO, antagelig ved å erstatte R^ med to hydrogenatomer, ett til hvert oxygen, fulgt av tap av vann. Særlig foretrukne alkylengrupper er ethylen, usubstituert eller substituert med en eller to alkyl-grupper med 1 - h carbonatomer.

R-^Q er vist i formel Via på skjema B. R-^q har samme betydning som R^ unntatt at R^Q ikke kan være hydrogen. Formel Via representerer således alltid en ester. Det foretrekkes for letthet ved dan-nelse og påfolgende reaksjon at R-^q er alkyl med 1 - h- carbonatomer. Imidlertid kan forbindelser med formel Via hvor R, „ er en av de andre grupper innen definisjonen av R10» fremstilles og er nyttige som reak-

tanter som vist i skjema B.

I skjema A og B, er CnH2n alkylen med 1-8 carbonatomer. I ^kjerna C er imidlertid CnH2n begrenset til alkylen med 2-8 carbonatomer.

Skjema B og C angir fremgangsmåter og mellomproduktreaktanter som er nyttige ved fremstilling av reaktant VI eller visse av isomerene derav. Det vil sees at reaktant VI fremstilt i henhold til skjema C må ha CnH2n med minst 2 carbonatomer.

Fremstillingen av forbindelsene VIII, XX og XXII er beskrevet nærmere i norsk patent nr. 127 862.

Som det fremgår av skjema A, B og C forblir cyclopropanringen og stereokjemien av bindingen av den enverdige gruppe til cyclopropanringen intakt og uforandret helt til den endelige overforing til sluttproduktene V. For denne endelige åpning av cyclopropanringen foretrekkes det at konfigurasjonen av den enverdige gruppe er exo, skjont endo-isomeren også kan overfores til de onskede slutt-produkter som vist i skjema A. Der er således tre alternativer, å fore blandingen av endo- og exo-isomerer frem til sluttproduktene V, skille endo- og exo-isomerene av VI eller på et forutgående mellomproduktstadium, med fordel ved gass- eller tynnskiktskromatografi, eller isomerisere den mindre foretrukne endo-isomer av VI til den foretrukne exo-isomer av VI, eller å utfore denne isomerisering på .et eller annet forutgående mellomproduktstadium. Av disse alternativer er det siste det foretrukne, idet isomeriseringen utfores straks cyclopropanringen er dannet.

Skjema B, viser, fremstilling av forbindelsen Via fra VIII. Dette er en alkyleringsprosess hvorved gruppen -cnH2n~C00R10 *nn" fores i bicyclo-ringsystemet ved siden av carbonylgruppen. To isomerer er mulige for dette alkyleringsprodukt Via, a eller 6. Begge isomerer fåes ved alkyleringsprosessene beskrevet i det efterfolgende. En hvilken som helst av de tidligere kjente alkyleringsmetoder kan anvendes ved denne alkylering.

En nyttig alkyleringsmetode foregår over et enamin-mellomprodukt VII. Dette enamin fremstilles ved å blande olefin-ketonet med formel VIII med et sekundært amin av formel

-w

hvor R^ og R^ er alkyl eller alkylen bundet sammen over

carbon eller oxygen slik at de sammen med nitrogenatomet danner en 5 - 7-leddet heterocyclisk ring. Eksempler på egnede aminer er diethylamin, dipropylamin, dibutylamin, dihexylamin, dioctylamin, dicyclohexylamin, methylcyclohexylamin, pyrrolidin, 2-methylpyrro-lidin, piperidin, ^--methylpiperidin, morfolin, hexamethylenamin og lignende.

Enaminet av formel VII fremstilles ved å oppvarme en blanding

av olefin-ketonet av formel VIII med et overskudd av aminet, fortrinnsvis i nærvær av en sterk syrekatalysator, som en organisk sul-fonsyre, for eksempel p-toluensulfonsyre, eller en uorganisk syre,

for eksempel svovelsyre. Det er også fordelaktig å utfore denne reaksjon i nærvær av et med vann ublandbart fortynningsmiddel, for eksempel benzen eller toluen, og å fjerne vann ved azeotropisk des-tillasjon eftersom det dannes under reaksjonen. Efter at vanndannels-en er opphbrt, isoleres så enaminet ved konvensjonelle metoder.

Enaminet av formel VII omsettes så med en halogenester, X-CnH2r- COOR^q til det onskede produkt av formel Via. Denne reaksjon av enaminet utfores ved vanlige metoder. Se "Advances in Organ-ic Chemistry", Interscience Publishers, New York, N.Y.,Vol. h, pp. 25-^7 (1963) og henvisninger angitt deri. I tillegg til halogen kan X i X-^H^-COOR-^ også være tosylat, mesylat og lignende. Det foretrekkes særlig at X er brom eller jod. Dimethylsulfoxyd er særlig nyttig som fortynningsmiddel i reaksjonen av enaminet med halogen-esteren.

Alkyleringsreaksjonen VIII til VIa kan også utfores direkte

med den samme halogenester som anvendes ved enaminmetoden. En hvilken som helst av de vanlige alkyleringsbaser, for eksempel alkalimetall-hydrider, alkalimetallamider og alkalimetallalkoxyder, kan anvendes til denne alkylering. Alkalimetallalkoxyder foretrekkes, særlig de tertiære alkoxyder. Natrium og kalium er foretrukne alkalimetaller. Særlig foretrukket er kalium-t-butoxyd. Foretrukne fortynningsmidler for denne direkte alkylering er tetrahydrofuran og 1,2-dimethoxy-alkan. Ellers er fremgangsmåter for å fremstille og isolere det onskede produkt av formel Via tidligere kjent.

De to isomere produkter av formel Via, a og 6, som fåes ved begge alkylerlngsmetoder, dvs. direkte eller over enaminet, kan skilles ved kromatografiske metoder som er tidligere kjent og be-lyst med eksempler i det efterfolgende.

Produktet av formel Via er en ester, og kan hydrolyseres eller forsåpes ved kjente metoder til produktet av formel Via hvor R-, er hydrogen. Det foretrekkes for å lette alkyleringen at R1Q i Via er alkyl med 1 - h carbonatomer, og at når R^ skal være forskjellig fra hydrogen eller alkyl med 1 - k carbonatomer, at forbindelsen med foijmel VI fremstilles ved forestring av forbindelsen med formel VI hvor R-^ er hydrogen.

Forbindelsen ifolge oppfinnelsen med formel VI hvor

-CnH2n-C00R-^ er i oc-stilling, kan også fremstilles ved den vei som er vist i skjema C. I skjema C utfores oxydasjon av XIX til VIb og XXI til VIb fortrinnsvis med Jones-reagenset, skjont et hvilket som helst oxyda-sjonsmiddel som ikke forandrer resten av molekylet, særlig gruppen -CR^C^R^) kan anvendes. Hvis oxydasjonsmidlet er tilstrekkelig surt, kan beskyttende grupper R^, Rg og R^ fjernes i samme prosess, hvilket gjor det mulig å gå direkte fra XX eller XXII til VIb.

Oppfinnelsen vil forståes bedre av folgende eksempler: Infrarbde spektra ble bestemt på ufortynnede væskeprbver, og er betegnet som ^ i cm<->"'". Kjernemagnetisk resonansspektra er basert på tetramethylsilan som indre standard. Deuterokloroform ble anvendt som opplbsningsmiddel, og spektrene er angitt som S (kjemiske "shifts") i deler pr. million (dpm).

Eksempel 1

Fremstilling av utgangsmateriale

Morfolino-enamin av 6-exo-(l-heptenyl)-bicyclo-[3.1.0]hexan-3-on

( VII, R2 = pentyl, R^ og R^ = H)

En blanding av 100 mg 6-exo-(1-heptenyl)-bicyclo-[3.1.0]hexan-3-on, 2 ml morfolin og noen få krystaller p-toluensulfonsyre i 0,5 ml benzen ble kokt under tilbakelbp under nitrogen i ca. 17 timer idet vann ble fjernet med en felle. Ved utlbpet av denne tid ble blandingen avkjblt og vasket med mettet, vandig natriumbicarbonat. Benzenskiktet ble så fraskilt , tbrret over natriumsulfat og inndampet, hvilket ga et kvantitativt utbytte av morfolino-enaminet av 6-(l-heptenyl)-bicyclo-[3.1.0]hexan-3-on; v" 3100, 3075, 3050, 3025, 1625, 1120 og 732 cm ~\ Dette enamin ble anvendt uten rensning i neste trinn.

Ved å folge ovenstående fremgangsmåte, men ved å anvende pyrrolidin og piperidin hver for seg istedenfor morfolin, fikk man de tilsvarende pyrrolidino- og piperidino-enaminer.

Ved å folge ovenstående fremgangsmåte, men ved å anvende hver for seg istedenfor 6-(1-heptenyl)-bicyclo-[3.1.0]hexan-3-on, det tilsvarende 6-exo-(cis-l-heptenyl)-bicyclo[3.1.0]hexan-3-on og 6-exo-(trans+l-heptenyl)-bicyclo[3.1.0]hexan-3-on, fikk man de tilsvarende morfolino-enaminer.

Fremstilling av sluttprodukt

Ethyl- 6- exo-( 1- heptenyl)- 3- oxobicyclor 3. 1. Ol- hexan- 2- heptanoat ( Via)

Det erholdte enamin ble opplost i 2 ml torr benzen, og 130 mg ethyl-7-jodheptanoat i 10 ml benzen ble tilsatt ved 25°C i lopet av 30 minutter. Blandingen ble så oppvarmet under tilbakeipp i <*>+0 timer under nitrogen, avkjolt^. blandet med <!>+0 ml vann og omrort i 2 timer. Skiktene ble skilt, og vannskiktet ble ekstrahert 3 ganger med benzen. Benzenekstraktene ble forenet og vasket med iskold 3$-ig saltsyre og derpå med vann inntil nbytrale. Benzenopplosningen ble torret over magnesiumsulfat og inndampet, hvilket ga 220 mg ethyl-6-exo-(1-heptenyl)-3-oxobicyclo[3.1.0]hexan-2-heptanoat; \) 3200, 3050, 3025, 1750, 1680, 1182 og 732 cm<-1.> Tynnskiktskromatografi viste en hoved-flekk ved R^ 0,62 (silicagel utviklet med kloroform) og en mindre flekk ved Rf 0,68.

Eksempel 2

Methyl- 6- exo-( 1- heptenyl)- 3- oxobicyclor 3. 1. Olhexan- 2- heptanoat ( Via)

Til en opplosning av 110 mg av enaminet erholdt i henhold til eksempel 1, i 30 ml vannfri dimethylsulfoxyd ble tilsatt på en gang 500 mg methyl-7-jodheptanoat. Blandingen ble omrort under nitrogen i k timer ved 65 - 75°C Efter avkjbling ble 30 ml vann tilsatt, og blandingen ble omrort i h timer ved ca. 25°C. Efter videre fortyn-ning med 300 ml vann ble blandingen ekstrahert med h porsjoner di-ethylether. De forenede etherekstrakter ble vasket med vann, torret og inndampet under nedsatt trykk, hvilket ga 338 mg av en mbrk pasta inneholdende det onskede methyl-6-exo-(l-heptenyl)-3-oxobicyclo-

[3-1.0]hexan-2-heptanoat pluss noen utgangsmaterialer.

Denne pasta ble anvendt uten rensning ved fremstilling av de onskede terapeutisk aktive forbindelser med formel V.

Ved å folge fremgangsmåten i eksempel 2 ble hver av de andre enaminer nevnt i eksempel 1 omsatt hver for seg med ethyl-7-jod-heptanoat, hvilket ga de tilsvarende alkylerte ketoner Via, dvs.

<R>10' <C>n<H>2n er hexamethylen, og -CR^=CR2R^ er cis-1-hepte'nyl, trans-1-heptenyl, 1-methyl-l-heptenyl, 1-ethyl-l-heptenyl, 1-propyl-l-heptenyl-l-isopropyl-l-heptenyl, vinyl og 1-butenyl.

Ved likeledes å folge fremgangsmåten i eksempel 2, men ved

hver for seg istedenfor ethyl-7-jodheptanoat å anvende ethyljodacetat, ethyl-V-jodbutyrat, ethyl-<>>+-jodpentanoat og ethyl-9-jodnonanoat, fikk man de tilsvarende alkylerte ketoner Via, dvs. R^q er ethyl, -CR=CR2R^ er 1-heptenyl, og CnR~2n er methylen, tetramethylen, 1-methyltetramethylen og octamethylen.

Eksempel

Ethyl-6-exo-(l-heptenyl)-3-oxobicyclo[3.1.0]-hexan-2-

heptanoat (Villa) og 6-exo-(l-heptenyl)-3-oxobicyclo[3.1.0]-hexan- 2- heptansyre ( VI, R-^ = H)

Kalium-t-butoxyd ble fremstilt ved å opplose 21,72 mg kalium i

5 ml t-butanol og fordampe opplosningsmidlet under nitrogen. Kalium-t-butoxyd-residuet ble suspendert i 10 ml benzen, og 100 mg 6-exo-(l^heptenyl)-bicyclo[3«1.0]hexan-3-on ble tilsatt hurtig til suspen-sjonen under omroring. Blandingen ble oppvarmet under tilbakelop i 30'minutter, derpå ble 13'+ mg ethyl-7-bromheptanoat tilsatt dråpe-vis (gjennom en sproyte) i lopet av 30 minutter. Oppvarmningen ble fortsatt i 6,5 timer. Derpå ble opplbsningen avkjolt, og isvann ble tilsatt, fulgt av en drå-pe konsentrert saltsyre. Det vandige og det organiske skikt ble skilt, og vannskiktet ble ekstrahert forst med diéthylether og derpå med ethylacetat. De organiske ekstrakter ble forenet, torret med vannfritt natriumsulfat og inndampet, hvilket ga 190 mg ethyl-6-exo-(1-heptenyl)-3-oxobicyclo[3.1.0]hexan-2-heptanoat.

Det således erholdte heptanoat ble suspendert i 7 ml 2,5^-ig vandig natriumcarbonatopplosning og omrort ved 120°C badtemperatur i 3,5 timer. Derpå ble blandingen avkjolt, fortynnet med 10 ml vann og ekstrahert 3 ganger med diéthylether. Vannskiktet ble avkjolt og syret, og ble derpå ekstrahert efter hverandre med kloroform og ethylacetat. De forenede organiske ekstrakter ble torret over vannfritt natriumsulfat og inndampet til et residuum som ble kromatografert på 5 g silicagel og eluert med benzen. Inndampning av elu-atene ga en 6-exo-( 1-heptenyl) -3-oxobicyclo[ 3<. 1. 0]hexan-2-heptansyre, ^ 3050, 3025, 1750, 1715, 1625, 1170 og 735 cm"<1>, A maks. 213 nm (ethanol).

Eksempel h

Methyl-6-exo-(1-heptenyl)-3-oxobicyclo[3.1.0]-hexan-2-heptanoat

( Via)

Til en opplosning av h ekvivalenter kalium-t-butoxyd i 15 ml 1,2-dimethoxyethan ble tilsatt 100 mg 6-exo-(1-heptenyl)-bicyclo-[3«1«0]hexan-3-on. En opplosning av 6 ekvivalenter methyl-7-jodheptanoat i 2 ml torr 1,2-dimethoxyethan ble injisert med en sproyte (nitrogenatmosfære). Blandingen ble kokt under tilbakelbp og omrort, idet reaksjonens forlop ble fulgt ved å underkaste prover av reaksjonsblandingen tynnskiktskromatografi. Den onskede forbindelse Via begynte å dannes efter 6 timer og nådde et maksimum ved ca.

25 timer, på hvilket tidspunkt reaksjonsblandingen ble avkjolt, fortynnet med isvann, syret med fortynnet saltsyre og ekstrahert med diéthylether. Diethyletherekstraktet ble torret og inndampet til en olje. Oljen ble kromatografert på 3,5 g aluminiumoxyd (aktivitet II - III). Utgangs-jodesteren ble eluert med hexan-benzen (3:1). Videre eluering med benzen ga det onskede methyl-6-exo-(1-heptenyl)-3-oxo-bicyclo[3.1.0]hexan-2-heptanoat pluss noe av ketonreaktanten. Denne blanding ble anvendt uten ytterligere separasjon ved fremstilling av de terapeutisk aktive forbindelser med formel V.

Eksempel 5

Methyl-6-exo-(trans-1-heptenyl)-3-oxo-bicyclo[3.1.0]hexan-2-heptanoat ( Via)

En blanding av 5?00 g 6-exo-(trans-l-heptenyl)-bicyclo[3.1.0] hexan-3-on, 21,0 g methyljodheptanoat, og 500 ml tetrahydrofuran ble omrort og avkjolt ved +5°C under en nitrogenatmosfære. En opplosning av 3»80 g kalium-t-butoxyd ill tetrahydrofuran ble tilsatt under omroring ved +5 C i lopet av 60 minutter. Efter at tilsetningen var avsluttet og reaksjonsblandingen begynte å bli brun og avsette et hvitt bunnfall av kaliumjodid, ble 50 ml 5%- ig saltsyre tilsatt. Blandingen ble så konsentrert ved nedsatt trykk ( h0°C bad) til 350 ml, fortynnet med 200 ml vann og ekstrahert med 3 x 200 ml ethylacetat. De forenede ekstrakter ble vasket forst med 150 ml 5#-ig vandig natriumthiosulfat og derpå med vandig natriumkloridopplosning, og ble så torret med vannfritt magnesiumsulfat. Inndampning under nedsatt trykk ga en olje fra hvilken uomsatt jodester og uomsatt keton ble avdrevet ved <!>+0-70 micron trykk. Den gjenværende olje ble kroma-tbgrafert med 1 kg silicagel. Efter eluering med 5 1 isomere hexaner, 5,1 av en blanding av isomere hexaner og ethylacetat (97,5:2,5)5 og 5 1 av en blanding av isomere hexaner og ethylacetat (95:5), ga videre eluering med 3 1 av det tredje elueringsmiddel ved inndampning 1,23 g av den a-isomere av methyl-6-exo-(trans-l-heptenyl)-3-oxo-bicyclo[3.1.0]hexan-2-heptanoat. Efter eluering med nok en liter av det tredje elueringsmiddel, ga videre eluering med 5 1 av samme elueringsmiddel ved fordampning 0,813 g av 3-isomeren av methyl-6-exo-(trans-l-heptenyl)-3-oxobicyclo[3.1.0]hexan-2-heptanoat.

Ved å folge fremgangsmåten i ovenstående eksempel, men ved å anvende 8,00 g 6-exo-(cis-l-heptenyl)-bicyclo[3.1.0]hexan-3-on istedenfor trans-ketonet, og tilsvarende stbrre mengder av fortynningsmidler og andre reaktanter, fikk man 15,1$ utbytte av oc-isomeren av methyl-6-exo-(cis-l-heptenyl)-3-oxobicyclo[3.1.0]hexan-2-heptanoat og 17, 7% utbytte av p-isomeren av methyl-6-exo-(cis-l-heptenyl)-3-oxobicyclo[3.1.0]hexan-2-heptanoat.

Eksempel 6

Forbindelse VIb ( CnH" 2n=hexamethylen, og R^ =H, R2=pentyl).

En opplosning av 3^ mg exo-cis-trans-isomerblanding av forbindelsen XIX (hvor CnH2n = hexamethylen, R^ og R^=H, R2=pentyl) i k ml aceton ble avkjolt til 0°C og 0,2 ml Jones-reagens i 1 ml aceton ble tilsatt hurtig. Blandingen ble omrort ved 0°C i 10 minutter. Isopropylalkohol ble så tilsatt fulgt av isvann. Ekstraksjon med diéthylether og inndampning av ekstraktet ga 7 mg exo-cis-trans-forbindelse VIb (<C>nH2n=hexamethylen, R^ og Ri+=H, R2=pentyl). Denne forbindelse hadde samme infrarode spektrum og R^ som forbindelse VIb fremstilt i henhold til eksempel 7.

! Ved å folge ovenstående fremgangsmåte ble også den samme exo-cis-trans-forbindelse VIb fremstilt ved Jones-oxydasjon av forbindelse XXI (hvor CnH"2n=hexamethylen, R^ og R^H, R2=pentyl).

Eksempel 7

6- exo-( 1- heptenyl)- 3- oxobicyclor 3. 1. 0" 1hexan- 2- heptansyre ( VI).

10 mg 6-exo-(1-heptenyl)-3-hydroxybicyclo[3.1.0]hexan-2-heptansyre ble opplost i 5 ml aceton og avkjolt til -5°C. Et lite overskudd av Jones-reagens fortynnet 1:1 med aceton ble tilsatt. , Blandingen ble omrort i 5 minutter- ved -5°C og derpå ble overskudd av Jones-reagens odelagt med isopropylalkohol. Vann ble tilsatt og blandingen ekstrahert med diéthylether. Ekstraktet ble vasket med vann, torret og inndampet hvilket ga 7 mg 6-exo-(1-heptenyl)-3-oxobicyclo[3.1.0]hexan-2-heptansyre. I.R. 3100, 3070, 30<>>+5, 17^5, 1700, 1620 cm<-1>.

Claims (2)

1. Utgangsmaterialer for fremstilling av prostaglandin F og analoger derav av den generelle formel: hvor ro betegner en a- eller en B-konfigurasjon for den tilknyttede gruppe, R-j^ er hydrogen, alkyl med 1-8 carbonatomer, cycloalkyl med 3-10 carbonatomer, aralkyl med 7-10 carbonatomer eller fenyl som eventuelt er substituert med 1-3 kloratomer eller med alkyl med 1 - k carbonatomer, R2 er hydrogen eller alkyl med 1-8 carbonatomer, R^ og R^ er hydrogen eller alkyl med 1 - k carbonatomer, pg n er 1-8, karakterisert ved at de har formelen: hvor symbolene er som ovenfor angitt.

2. Materiale ifolge krav 1, karakterisert ved exo-konfigurasjon med hensyn på den enverdige gruppe bundet til cyclopropanringen, at gruppen -CnH2n"C00Rl er bundet 1 «-konfigurasjon, at gruppen -CR^CP^R^ er i cis-konf iguras jon, og R-^ er hydrogen eller lavere alkyl med 1 - h carbonatomer, R2 er pentyl, R^ og R^ er hydrogen, og n er 6.