JP2000515117A

JP2000515117A - 置換６―ｒ―１，３，４―チアジアジン―２―アミン、麻酔剤、心臓血管剤および代謝低下剤としてのそれらの使用、およびそれらを含有する医薬組成物

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Publication number: JP2000515117A
Application number: JP09524251A
Authority: JP
Inventors: ニコラエビチチュパヒン，オレグ; ペトロフナシドロバ，ラリサ; アファナシエフナタラフティ，エマ; ペトロフナノビコバ，アントニーナ; ミハイロフナペローバ，ナタリア; アントノビチビノグラドフ，バレンティン; ギンケル，ミヒエルフランシスクスファン
Original assignee: Procter and Gamble Co
Current assignee: Procter and Gamble Co
Priority date: 1995-12-28
Filing date: 1995-12-28
Publication date: 2000-11-14
Also published as: WO1997024354A1; DE69523640D1; ES2166840T3; EP0877026A1; ATE207918T1; EP0877026A4; EP0877026B1; AU5127996A; US6117867A; DE69523640T2

Abstract

(57)【要約】下記一般式（式中、Arはフェニル、または１もしくは２以上のクロロ原子、ブロモ原子、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ基もしくはＣ₁−Ｃ₄アルキル基で置換されていてもよいフェニルであり、Ｒ¹及びＲ²はそれぞれ独立して水素原子もしくはＣ₁−Ｃ₄アルキル部分であり；Ｒ³及びＲ⁴はそれぞれ独立してＣ₁−Ｃ₄アルキル基から選ばれる）の置換６−Ｒ−１，３，４−チアジアジン−２−アミン及びその薬学上許容される塩、それらの、麻酔剤、心臓血管剤及び代謝低下剤としての使用、及びそれらを含有する医薬組成物。

Description

【発明の詳細な説明】置換６−Ｒ−１，３，４−チアジアジン−２−アミン、麻酔剤、心臓血管剤および代謝低下剤としてのそれらの使用、およびそれらを含有する医薬組成物技術分野本発明は、新規な置換６−Ｒ−１，３，４−チアジアジン−２−アミン誘導体、医学および獣医学における麻酔剤、心臓血管剤および代謝低下剤としてのそれらの使用、およびそれらを含有する医薬組成物に関する。発明の背景麻酔剤は、一般に、有害性の事象、たとえば、外科的処置が身体により知覚不能とされる状態として記載され、この状態には意識の喪失（一般に麻酔）または意識の非喪失（局所麻酔）を伴う。吸入または静脈内ルートにより与えられる完全なまたは全身麻酔は、深遠な睡眠の状態および運動性の喪失（催眠）、鎮痛、筋弛緩および外科的ストレスから生ずる血圧および心拍の増加に対する保護を生成する。麻酔剤は、一般に、代謝低下活性を表示し、しばしば呼吸または心臓血管の抑制剤として作用する。ある種の麻酔剤は、頭蓋内および他の外科的処置において非常に価値ある、計画的血圧低下作用を生成させるために使用することができる。麻酔および心臓血管活性を有する多数の薬剤が同定され、および／または商品化されてきているが、睡眠、運動活性の減少、低血圧、除脈、凝固低下、抗凝集、および他の生活力低下作用、たとえば、酸素消費の減少および体温の低下の誘発において価値があり、複雑な外科的処置において、または生命を脅かすおよび／または外傷性の状況、たとえば、脳卒中および心筋梗塞の治療において有益であり、そして副作用、たとえば、振せん、痙攣および不規則な呼吸および心拍が存在しない、きわめてすぐれた効能、持続時間およびCNSおよび心臓血管の毒性プロフィルを有する、代謝低下活性を有する新規な物質が必要とされてきている。６−Ｒ−１，３，４−チアジアジン−２−アミンに関するかなりな量のデータが存在する（概観については［１〜３］を参照のこと）。また、特許文献は、筋弛緩活性［４〜７］、鎮静活性［８，９］、鎮痙活性［10〜12］および他のタイプの生物学的活性［３］に関するデータを提供している。１，３，４−チアジアジンの多数の５−アリール誘導体は技術［14〜20］に詳しく記載されており、そしてそれらの６−アルキルおよび６−フェニル類似体は［13および21］に詳しく記載されている。しかしながら、６−Ｒ−１，３，４−チアジアジン−２−アミンの代謝低下剤、麻酔剤および心臓血管剤としての価値は、従来、認識されてきていない。そのうえ、これらの化合物の多数は明らかに新規であり、そして文献において従来記載されてきていない。６−Ｒ−１，３，４−チアジアジン−２−アミンに関する先行技術は、下記のものを包含する： 1. H.Beyer、Z.Chem．、Bd.9、S、361(1969)。 2. S.V.Usoltseva、G.P.Andronnikova、およびV.S.Mokrushin、Khim．Getero tsikl、Soedin、 No.4、435(1991)。 3. A.P.Novikova、N.M.Pcrova、およびO.N.Chupakihin、Khim.Geterotsikl、 Socdin、 No.11、1443(1991)。 4. W.D.JonesおよびF.P.Miller、米国特許第4,309,426号（1982）。 5. W.D.JonesおよびF.P.Miller、ベルギー国特許（BE-A）第884,991号（1980 ）。 6. W.D.JonesおよびF.P.Miller、ドイツ国特許出願（DE-A）第3,042,295号（ 1982）。 7. フランス国特許（FR-A）第2,493,844号（1992）。 8. 米国特許第4,272,532号（1981）。 9. F.P.MillerおよびW.D.Jones、ベルギー国特許（BE-A）第884,990号（1980 ）。 10．W.D.JonesおよびF.P.Miller、ドイツ国特許出願（DE-A）第3,031,703号（ 1981）。 11．Fisons PLC、日本国公開、東京広報JP-A-6253976号。 12．W.D.PfeifferおよびE.Bulka、DD-A-220311号（1985）。 13．N.Yoshida、K.Tanaka、およびY.Iizuka、日本国公開7488889号（1974）。 14．L.N.Rasina、O.N.ChupakhinおよびM.V.Chibiryak、Radiobologiya、30(2) 、162-5(1990)。 15．A.V.Belik et al.、Khim．-Farm．Zh.、26(3)、62-64(1992)。 16．N.M.Perova et al．、Khim．Ceterotsikl、Soedin、No.4、565-6(1993)。 17．E.BulkaおよびW.D.Pfeiffer、DD-A-288824号。 18．W.D.PfeifferおよびE.Bulka、Synthosis、No.7、485-486(1977)。 19．T.Werner et al．、米国特許第4,940,790号（1990）。 20．A.F.Novikova et al．、SU-A-1726478号。 21．E.Bulka et al.、DD-A-228248号。発明の要約本発明の１つの面によれば、下記一般式の置換６−Ｒ−１，３，４−チアジアジン−２−アミンおよびそれらの薬学上許容される塩の麻酔剤、心臓血管剤としての使用が提供される：式中、Arはフェニル、または１もしくは２以上のクロロ原子、ブロモ原子、Ｃ₁ −Ｃ₄アルコキシ基もしくはＣ₁−Ｃ₄アルキル基で置換されていてもよいフェニルであり、Ｒ¹及びＲ²はそれぞれ独立して水素及びＣ₁−Ｃ₄アルキル基から選ばれ；Ｒ³及びＲ⁴はそれぞれ独立してＣ₁−Ｃ₄アルキル基から選ばれる。本発明の他の面によれば、上記一般式の、新規な置換６−Ｒ−１，３，４−チアジアジン−２−アミンが提供される。本発明のさらに他の面によれば、一種または数種の置換６−Ｒ−１，３，４− チアジアジン−２−アミンを活性成分としてあるいは薬学上許容される塩として含む医薬組成物が提供される。発明の開示本発明による使用に適する１，３，４−チアジアジンは、チアジアジン環の５位において非置換フェニル、または１または２以上の直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ₁−Ｃ₄アルキル、アルケニル、アルコキシまたはアシルオキシ基、または１または２以上のヒドロキシ基またはハロゲン原子により置換されたフェニルを含有する。好ましい化合物において、Arは非置換フェニルであるか、Ar部分の３または４位において、１または２以上のアルキル基、アルコキシ基、またはクロロ原子またはブロモ原子で置換されたフェニルを表す。そのうえ、前記化合物はチアジアジン環の２位においてフェニル部分が未置換のフェニル基またはＣ₁−Ｃ₄ アルキル、アルケニル、アルコキシまたはアシルオキシ基、または１または２以上のヒドロキシ基またはハロゲン原子により置換されたフェニルを含有する４− アミノ−１−フェニル−２，３−ジアルキルピラゾール−５−オンまたは４−（Ｎ−アルキルアミノ）−１−フェニル−２，３−ジアルキルピラゾール−５−オン残基を含有する。さらに、化合物はチアジアジン環（Ｒ¹）の６位及び／またはチアジアジン環（Ｒ²）の２−アミノ位において、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル基によって置換されていてもよい。前述の本発明による１，３，４−チアジアジンは式Ar -CO-CH(R¹)Xを有するα−ハロアリールアルカノンを式NH₂-NH-CS-NR₂Yのチオセミカルバジドと反応させて製造される（式中において，Arは上記Ｒ１及びＲ２と同じ、Ｘはハロゲン原子、好ましくはクロロ原子またはブロモ原子を表す、Ｙはアルキルまたはジアルキル基が直鎖または分岐状のＣ₁−Ｃ₄アルキルであり、フェニル部分が未置換のフェニル基またはＣ₁−Ｃ₄アルキル、アルケニル、アルコキシまたはアシルオキシ基、または１または２以上のヒドロキシ基またはハロゲン原子により置換された１−フェニル−２，３−ジアルキルピラゾール−５−オン−４−イルである）。本発明によれば、１，３，４−チアジアジンは遊離の形態で単離および／または使用することができるか、または薬学上許容される鉱酸または有機酸で付加塩に変換することができる。酸付加塩の製造に適当な鉱酸または有機酸は次の通りである：鉱酸、たとえば、臭化水素酸、塩酸、硫酸またはリン酸；有機カルボン酸、たとえば、酢酸、乳酸、マレイン酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、クエン酸またはグルコン酸；または有機スルホン酸、たとえば、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、およびシクロヘキシルアミドスルホン酸。前述のチアジアジンの製造において出発物質として使用するα−ハロアリールアルカノンは文献から既知であるか、またはアリールアルカノンから出発してHo uben-Weyl、Vol.E4（1960）、pp.171-189に記載されている方法に従い、適当なハロゲン化剤との反応により製造することができる。適当な化合物は、たとえば、次の通りである：アリールがフェニルまたは置換フェニルから選択され、King およびOstrum、J．Org．Chem．29（1964）、pp.3459-3461の方法に従い、対応する置換１−アリールアルカノンを臭素または臭化銅（II）でハロゲン化することによって製造することができる。出発物質として使用する置換チオセミカルバジドは一般にこの分野において知られているか、またはHouben-Weyl、Vol.E4、pp.506-515、およびK．Jensen et al.、Acta Chem．Scand．22（1968）、pp.1-50に記載されている方法により製造することができる。したがって、チオセミカルバジドは、ヒドラジンをイソチオシアネートに付加するか、または適当なＮ，Ｎ−ジ−置換チオカルバモイルクチルジチオカルバメートをヒドラジンと反応させることによって製造することができる。妨害性副反応を回避するために、これらの製造は好都合には非プロトン性溶媒、たとえば、クロロホルム、テトラクロロメタン、ジエチルエーテルまたはジオキサン中で実施される。 α−ハロアリールアルカノンとチオセミカルバジドとの反応は、好都合には、溶媒中で、または反応物に対して不活性である溶媒または希釈剤中で等モル量の２つの反応物を使用して実施される。この目的に、特に、低級アルコール、たとえば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノールおよび種々のブタノール、または酢酸エチル、およびそれらの混合物は適当であるが、エタノールは好ましい。この反応は一般に約20℃〜反応混合物の還流温度の範囲の温度において、好ましくは約20℃〜70℃において実施される。試薬の反応性、反応媒質のタイプおよび反応温度に依存して、反応時間は約５分〜２時間の範囲である。反応混合物をゆっくり冷却すると、最終生成物は通常分析的に純粋な形態で結晶化する。溶解度に依存して、化合物は経口ルートによるか、または溶液の形態で非経口的注射により投与することができる。化合物は単独で、たとえば、マイクロカプセルの形態で、ならびに互いとの混合物で、または適当なアジュバントおよび／または賦形剤と組み合わせて投与することができる。さらに、本発明は、少なくとも１種の前述のチアジアジン化合物、または少なくとも１種のそれらの酸付加塩を含んでなり、そして少なくとも１種の前記活性化合物を製剤学的に適当な、生理学上許容される賦形剤、希釈剤および／または他のアジュバントとともに含有する医薬組成物に関する。適当な固体状または液状のガレヌス処方物は、たとえば、造粒、粉剤、被覆錠剤、錠剤、（マイクロ）カプセル剤、坐剤、シロップ剤、エリキシル剤、懸濁液、乳濁液、点滴剤または注射用溶液、およびまた、活性化合物を遅延放出する調製物を包含し、それらの製造において、アジュバント、たとえば、賦形剤、崩壊剤、結合剤、コーティング剤、膨潤剤、グリダント（glidants）、滑剤、香味剤、甘味剤または可溶化剤を通常使用する。適当なアジュバントは、たとえば、炭酸マグネシウム、二酸化チタン、ラクトース、マンニトールおよび他の糖、タルタ、ラクトアルブミン、ゼラチン、澱粉、セルロースおよびその誘導体、動物性および植物性の油、ポリエチレングリコールおよび溶媒、たとえば、無菌の水および１価または多価のアルコール、たとえば、グリセロールを包含する。医薬調製物は好ましくは治療のために投与単位で製造されそして投与され、それらの各々は活性成分としてある投与量の少なくとも１種のチアジアジン化合物および／または少なくとも１種のそれらの対応する酸付加塩を含有する。注射用溶液の場合において、チアジアジンは好ましくは約10〜約600、好ましくは約20 〜約500、より好ましくは約30〜約400mg／kgの範囲の投与量で投与される。本発明において使用するために適当な化合物は、下記の例により代表される： 1. ２−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−フェニル−２，３−ジメチルピラゾール−５− オン−４−イル）−アミノ−５−フェニル−６Ｈ−１，３，４−チアジアジン、 2. ２−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−フェニル−２，３−ジメチルピラゾール−５− オン−４−イル）−アミノ−５−（４−ブロモフェニル）−６Ｈ−１，３，４− チアジアジン、 3. ２−Ｎ−（１−フェニル−２，３−ジメチルピラゾール−５−オン−４−イル）−アミノ−５−フェニル−６Ｈ−１，３，４−チアジアジン、 4. ２−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−フェニル−２，３−ジメチルピラゾール−５− オン−４−イル）−アミノ−５−フェニル−６Ｈ−６−エチル−１，３，４−チアジアジン、 5. ２−Ｎ−（１−フェニル−２，３−ジメチルピラゾール−５−オン−４−イル）−アミノ−５−フェニル−６Ｈ−６−エチル−１，３，４−チアジアジン、 6. ２−Ｎ−メチル−（１−フェニル−２，３−ジメチルピラゾール−５−オン −４−イル）−アミノ−５−（４−エトキシフェニル）−６Ｈ−１，３，４−チアジアジン、 7. ２−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−フェニル−２，３−ジメチルピラゾール−５− オン−４−イル）−アミノ−５−（４−クロロフェニル）−６Ｈ−１，３，４− チアジアジン、 8. ２−Ｎ−（１−フェニル−２，３−ジメチルピラゾール−５−オン−４−イル）−アミノ−５−（３−ブロモフェニル）−６Ｈ−１，３，４−チアジアジン、 9. ２−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−フェニル−２，３−ジメチルピラゾール−５− オン−４−イル）−アミノ−５−（３−ブロモフェニル）−６Ｈ−１，３，４− チアジアジン．実施例本発明におけるすべての化合物は、α−ハロケトンを対応する４−置換チオセミカルバジドと縮合させることによって60〜80％の収率で得られ、この縮合反応は、エタノール中で加熱すると、円滑に進行した。化合物の構造についての証明は、それらのスペクトルのデータ（UV、IR、¹H-NMR）により提供される；化合物の純度は薄層クロマトグラフィーおよび元素分析により確証される。実施例1. ２−Ｎ−メチル−（１−フェニル−２，３−ジメチルピラゾール−５−オン− ４−イル）−アミノ−５−フェニル−６Ｈ−１，３，４−チアジアジン２ｇ（0.01mole）のα−ブロモアセトフェノンを2.9ｇ（0.01mole）の４−メチル−４−（１−フェニル−２，３−ジメチルピラゾール−５−オン−４−イル）−チオセミカルバジドとともにエタノール中で20分間加熱することによって、化合物１を製造した。反応混合物を冷却し希釈アンモニア溶液でpH８−９にアルカリ化した。生成した無色沈澱物を濾別し30％水−エタノール溶液で再結晶化し、乾燥させた。収量2.7ｇ（70％）。融点154-156℃。Ｒ_f＝0.6(溶離剤：エタノール−クロロフォルム１：８)。実測値％：Ｃ64.4；Ｈ 5.4；Ｎ 17.7。C₂₁H₂₁N₅OS。計算値％；Ｃ 64.4；Ｈ 5.4；Ｎ 17.9。実施例2. ２−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−フェニル−２，３−ジメチルピラゾール−５−オン−４−イル）−アミノ−５−（−４−ブロモフェニル）−６Ｈ−１，３，４− チアジアジン実施例１におけるのと同一の方法において、α−ブロモ−４−ブロモ−アセトフェノンおよび４−メチル−４−（１−フェニル−２，３−ジメチルピラゾール −５−オン−４−イル）−チオセミカルバジドから出発して化合物２を製造した。収率72％。融点169-170℃。Ｒ_f＝0.5（溶離剤：エタノール−クロロフォルム 10：１)。実測値％：Ｃ 53.6；Ｈ 4.3；Ｎ 14.6。C₂₁H₂₀BrN₅OS。計算値％；Ｃ 53.6 ；Ｈ 4.3；Ｎ 14.9。実施例3. ２−Ｎ−（１−フェニル−２，３−ジメチルピラゾール−５−オン−４−イル）−アミノ−５−フェニル−６Ｈ−１，３，４−チアジアジン実施例１におけるのと同一の方法において、α−ブロモアセトフェノンおよび４−（１−フェニル−２，３−ジメチルピラゾール−５−オン−４−イル）−チオセミカルバジドから出発して化合物３を製造した。収率88％。融点112-114℃ 。Ｒ_f＝0.58（溶離剤：エタノール−クロロフォルム１：８）。実測値％：Ｃ 63.5；Ｈ5.2；Ｎ 18.4。 C₂₀H₁₉N₅OS。計算値％；Ｃ 63.6；Ｈ 5.1；Ｎ 1 8.5。実施例4. ２−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−フェニル−２，３−ジメチルピラゾール−５−オン−４−イル）−アミノ−５−フェニル−６Ｈ−６−エチル−１，３，４−チアジアジン 0.5ｇ(0.002mole)のα−ブロモブチロフェノンを0.5ｇ(0.002mole)の４−メチル−４−（１−フェニル−２，３−ジメチルピラゾール−５−オン−４−イル） −チオセミカルバジドとともに10mlのエタノール中で20分間加熱することによって、化合物４を製造した。反応混合物を冷却し７％アンモニア溶液でpH9までアルカリ化し、30分間放置した。黄色の残渣を濾別し水−イソプロパノール30：70 混合液で再結晶化し、乾燥させた。収量0.６ｇ(75％)。融点88-89℃。Ｒ_f＝0.35 （溶離剤：エタノール−クロロフォルム１：10）。実測値％：Ｃ 64.4；Ｈ 6. 0；Ｎ 16.7。C₂₃H₂₅N₅OS。計算値％；Ｃ 64.5；Ｈ 6.2；Ｎ 16.3。実施例5. ２−Ｎ−（１−フェニル−２，３−ジメチルピラゾール−５−オン−４−イル）−アミノ−５−フェニル−６Ｈ−６−エチル−１，３，４−チアジアジン実施例１−４におけるのと同一の方法において、α−ブロモブチロフェノンおよび４−（１−フェニル−２，３−ジメチルピラゾール−５−オン−４−イル） −チオセミカルバジドから出発して化合物５を製造した。収率74％。融点79-80 ℃。Ｒ_f＝0.32（溶離剤：エタノール−クロロフォルム１：10）。実測値％：Ｃ 63.3；Ｈ 5.7；Ｎ 17.6。 C22H23N5OS・0.5H₂O。計算値％；Ｃ 63.8；Ｈ 5.8 ；Ｎ 17.8。実施例6. ２−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−フェニル−２，３−ジメチルピラゾール−５−オン−４−イル）−アミノ−５−（４−エトキシフェニル）−６Ｈ−１，３，４− チアジアジン 2.4ｇ（0.01mole）の４−エトキシ−α−ブロモアセトフェノンを2.8ｇ（0.01 mole）の４−メチル−４−（１−フェニル−２，３−ジメチルピラゾール−５− オン−４−イル）−チオセミカルバジドとともに100mlの無水エタノール中で20 分間加熱することによって、化合物６を製造した。混合物を冷却し７％アンモニア溶液でpH８−９までアルカリ化した。黄色の残渣を濾別し水−エタノール80： 20混合液で再結晶化し、乾燥させた。収量3.5ｇ（74％）。融点164-165℃。Ｒｆ＝0.25（溶離剤：エタノール−クロロフォルム１：10）。実測値％：Ｃ 63.4 ；Ｈ 5.9；Ｎ 15.8。C23H25N5 O2S。計算値％；Ｃ 63.4；Ｈ 5.8；Ｎ 16.1。実施例7. ２−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−フェニル−２，３−ジメチルピラゾール−５−オン−４−イル）−アミノ−５−（４−クロロフェニル）−６Ｈ−１，３，４−チアジアジン化合物７は、４−クロロ−α−ブロモアセトフェノン及び４−メチル−４−（１−フェニル−２，３−ジメチルピラゾール−５−オン−４−イル）−チオセミカルバジドを出発物質として実施例６と同様にして得られた。収量77％。融点17 8-179℃。Ｒ_f＝0.3(溶離剤：エタノール：クロロフォルム＝１：10)。実測値％：Ｃ 57.7；Ｈ 4.7；Ｎ 15.8。C₂₁H₂₀CIN₅OS・0.5H₂O。計算値％；Ｃ 58.0 ；Ｈ 4.8；Ｎ 16.2。実施例8. ２−Ｎ−（１−フェニル−２，３−ジメチルピラゾール−５−オン−４−イル）−アミノ−５−（３−ブロモフェニル）−６Ｈ−１，３，４−チアジアジン化合物８は、３−ブロモ−α−ブロモアセトフェノン及び４−（１−フェニル −２，３−ジメチルピラゾール−５−オン−４−イル）−チオセミカルバジドを出発物質として実施例６と同様にして得られた。収量76％。融点69-70℃。Ｒ_f＝ 0.38（溶離剤：エタノール：クロロフォルム＝１：10）。実測値％：Ｃ 50.6；Ｈ 4.2；Ｎ 14.6。C₂₀H₁₈BrN₅OS・H₂O。計算値％；Ｃ 50.2；Ｈ 3.9；Ｎ 14.8。実施例9. ２−Ｎ−メチル−（１−フェニル−２，３−ジメチルピラゾール−５−オン− ４−イル）−アミノ−５−（３−ブロモフェニル）−６Ｈ−１，３，４−チアジアジン化合物９は、３−ブロモ−α−ブロモアセトフェノン及び４−Ｎ−メチル−（１−フェニル−２，３−ジメチルピラゾール−５−オン−４−イル）−チオセミカルバジドを出発物質として実施例６と同様にして得られた。収量82％。融点88 -90℃。Ｒ_f＝0.48（溶離剤：エタノール：クロロフォルム＝１：10）。実測値％：Ｃ 49.4；Ｈ 4.4；Ｎ 14.7。C₂₁H₂₀BrN₅OS・2H₂O。計算値％；Ｃ 49.8；Ｈ 4.7；Ｎ 14.9。実験の生物学的部下記のようにして、本明細書において利用する化合物の代謝低下活性は証明された。すべての場合において、月齢３〜４のBALB系統のマウスについて試験を実施した。60〜400mg／kgの無毒の投与量の被験化合物をすべての実験において使用した。水溶性化合物の場合において、被験化合物の水溶液を腹腔内（i.p.）に注射したが、水不溶性化合物は経口的に（p.o.）導入した。体温および酸素消費に対する本発明における化合物の作用を証明するために、５〜６匹のマウス／投与量を使用してin vivo実験を実施した。医学的電気温度計TREM-1を使用して、直腸温度の変化（絶対的大きさ、℃）を測定した（表１）。閉じた試験ユニット中の酸素濃度を光学−音響的気体分析器MN5130で測定することによって、酸素の消費速度を監視した。100 ％として取った酸素の出発含量に関する酸素消費のデータ（％）を得る（表２）。無毒の投与量で使用するとき、すべての化合物は、構造、投与量および導入方法に依存して、３〜15℃の範囲で直腸温度の減少させることが見出された。表１に示すように、試験した化合物のあるものは体温の鋭い低下（７〜８℃／30分）を示すが、他の化合物は中程度の作用（７〜10℃／３時間）を示すだけでることが確立された。化合物１を0.16mg／kg（１／２LD16）の投与量でを経口注射し、続いて直腸温度を測定した。一時間の間に体温は開始時と比較して５℃低下した。４時間後体温は26.4℃まで低下した（12.5℃の低下）。しかし24時間の間体温は開始時の96 ％まで回復した。マウスの運動活性は完全に回復した。少量を投与した場合（１／４LD16または１／８LD16）体温の低下は小さかった。１／２LD16の量を投与した場合、化合物１は酸素消費量の低下を引き起こした。５分後には開始レベルの76％、60−90分後には最大で58％の酸素消費量の低下が確認された（表２）。体温低下が最大になった間、深刻な運動不能症及び反射機能の抑制を伴ったが震えや痙攣は観察されなかった。表１マウスにおける体温（℃）に及ぼす１，３，４−チアジアジンの効果についての実験表２マウスにおける体温（Ｔ）及び酸素（Ｏ₂）消費に及ぼす化合物１の効果についての実験

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ)，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者チュパヒン，オレグニコラエビチロシア連邦，620077，エカテリンブルグ, ウリツァマルシャラズコバ 10，クバルチーラ 157 (72)発明者シドロバ，ラリサペトロフナロシア連邦，620131，エカテリンブルグ, ウリツァクラウリア 76，クバルチーラ 61 (72)発明者タラフティ，エマアファナシエフナロシア連邦，620042，エカテリンブルグ, ウリツァロモノソバ９，クバルチーラ 102 (72)発明者ノビコバ，アントニーナペトロフナロシア連邦，620089，エカテリンブルグ, ウリツァベリンスコゴ 167，クバルチーラ 75 (72)発明者ペローバ，ナタリアミハイロフナロシア連邦，620090，エカテリンブルグ, ウリツァナデツデンスカヤ 25，クバルチーラ 46 (72)発明者ビノグラドフ，バレンティンアントノビチロシア連邦，123007，モスコー，ホロシェフスコエショスセ 34，クバルチーラ 38 (72)発明者ファンギンケル，ミヒエルフランシスクスオランダ国，エヌエル―1182 ベーベーアムステルフェーン，マウリスラーン１ベー

Claims

【特許請求の範囲】 1. 下記一般式（式中、Arはフェニル、または１もしくは２以上のクロロ原子、ブロモ原子、Ｃ₁ −Ｃ₄アルコキシ基もしくはＣ₁−Ｃ₄アルキル基で置換されていてもよいフェニルであり、Ｒ¹及びＲ²はそれぞれ独立して水素原子もしくはＣ₁−Ｃ₄アルキル部分であり；Ｒ³及びＲ⁴はそれぞれ独立してＣ₁−Ｃ₄アルキル基から選ばれる）の置換６−Ｒ−１，３，４−チアジアジン−２−アミン及びその薬学上許容される塩。 2. 下記の群：２−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−フェニル−２，３−ジメチル−ピラゾール−５−オン−４−イル）−アミノ−５−フェニル−６Ｈ−１，３，４−チアジアジン；２−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−フェニル−２，３−ジメチルピラゾール−５−オン −４−イル）−アミノ−５−（４−ブロモフェニル）−６Ｈ−１，３，４−チアジアジン；２−Ｎ−（１−フェニル−２，３−ジーメチルピラゾール−５−オン−４−イル）−アミノ−５−フェニル−６Ｈ−１，３，４−チアジアジン；２−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−フェニル−２，３−ジメチルピラゾール−５−オン −４−イル）−アミノ−５−フェニル−６Ｈ−６−エチル−１，３，４−チアジアジン；２−Ｎ−（１−フェニル−２，３−ジメチルピラゾール−５−オン−４−イル） −アミノ−５−フェニル−６Ｈ−６−エチル−１，３，４−チアジアジン；２−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−フェニル−２，３−ジメチルピラゾール−５−オン −４−イル）−アミノ−５−（４−エトキシフェニル）−６Ｈ−１，３，４−チアジアジン；２−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−フェニル−２，３−ジメチル−ピラゾール−５−オン−４−イル）−アミノ−５−（４−クロロフェニル）−６Ｈ−１，３，４−チアジアジン；２−Ｎ−（１−フェニル−２，３−ジメチルピラゾール−５−オン−４−イル） −アミノ−５−（３−ブロモフェニル）−６Ｈ−１，３，４−チアジアジン；２−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−フェニル−２，３−ジメチルピラゾール−５−オン −４−イル）−アミノ−５−（３−ブロモフェニル）−６Ｈ−１，３，４−チアジアジン、及びそれらの薬学上許容される塩、からなる群より選ばれる請求項１記載の置換６−Ｒ−１，３，４−チアジアジン−２−アミン。 3. 下記一般式（式中、Arはフェニル、または１もしくは２以上のクロロ原子、ブロモ原子、Ｃ₁ −Ｃ₄アルコキシ基もしくはＣ₁−Ｃ₄アルキル基で置換されていてもよいフェニルであり、Ｒ¹及びＲ²はそれぞれ独立して水素原子もしくはＣ₁−Ｃ₄アルキル部分であり；Ｒ³及びＲ⁴はそれぞれ独立してＣ₁−Ｃ₄アルキル基から選ばれる）の請求項１記載の置換６−Ｒ−１，３，４−チアジアジン−２−アミン及びその薬学上許容される塩の麻酔剤、心臓血管剤及び代謝低下剤としての使用。 4. 下記の群：２−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−フェニル−２，３−ジメチル−ピラゾール−５−オン−４−イル）−アミノ−５−フェニル−６Ｈ−１，３，４−チアジアジン；２−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−フェニル−２，３−ジメチルピラゾール−５−オン −４−イル）−アミノ−５−（４−ブロモフェニル）−６Ｈ−１，３，４−チアジアジン；２−Ｎ−（１−フェニル−２，３−ジ−メチルピラゾール−５−オン−４−イル）−アミノ−５−フェニル−６Ｈ−１，３，４−チアジアジン；２−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−フェニル−２，３−ジメチルピラゾール−５−オン −４−イル）−アミノ−５−フェニル−６Ｈ−６−エチル−１，３，４−チアジアジン；２−Ｎ−（１−フェニル−２，３−ジメチルピラゾール−５−オン−４−イル） −アミノ−５−フェニル−６Ｈ−６−エチル−１，３，４−チアジアジン；２−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−フェニル−２，３−ジメチルピラゾール−５−オン −４−イル）−アミノ−５−（４−エトキシフェニル）−６Ｈ−１，３，４−チアジアジン；２−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−フェニル−２，３−ジメチルピラゾール−５−オン −４−イル）−アミノ−５−（４−クロロフェニル）−６Ｈ−１，３，４−チアジアジン；２−Ｎ−（１−フェニル−２，３−ジメチルピラゾール−５−オン−４−イル） −アミノ−５−（３−ブロモフェニル）−６Ｈ−１，３，４−チアジアジン；２−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−フェニル−２，３−ジメチルピラゾール−５−オン −４−イル）−アミノ−５−（３−ブロモフェニル）−６Ｈ−１，３，４−チアジアジン、及びそれらの薬学上許容される塩、からなる群より選ばれる置換６− Ｒ−１，３，４−チアジアジン−２−アミンの請求項３による使用。 5. 有効量の活性成分と、薬学的に許容される賦形剤、希釈剤および／または他のアジュバントを含んでなり、活性成分として、下記一般式（式中、Arはフェニル、または１もしくは２以上のクロロ原子、ブロモ原子、Ｃ₁ −Ｃ₄アルコキシ基もしくはＣ₁−Ｃ₄アルキル基で置換されていてもよいフェニルであり、Ｒ¹及びＲ²はそれぞれ独立して水素原子もしくはＣ₁−Ｃ₄アルキル部分であり；Ｒ³及びＲ⁴はそれぞれ独立してＣ₁−Ｃ₄アルキル基から選ばれる）の化合物及びそれらの薬学上許容される塩、の少くとも１種を含むことを特徴とする医薬組成物。 6. 下記の群：２−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−フェニル−２，３−ジメチル−ピラゾール−５−オン−４−イル）−アミノ−５−フェニル−６Ｈ−１，３，４−チアジアジン；２−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−フェニル−２，３−ジメチルピラゾール−５−オン −４−イル）−アミノ−５−（４−ブロモフェニル）−６Ｈ−１，３，４−チアジアジン；２−Ｎ−（１−フェニル−２，３−ジメチルピラゾール−５−オン−４−イル） −アミノ−５−フェニル−６Ｈ−１，３，４−チアジアジン；２−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−フェニル−２，３−ジメチルピラゾール−５−オン −４−イル）−アミノ−５−フェニル−６Ｈ−６−エチル−１，３，４−チアジアジン；２−Ｎ−（１−フェニル−２，３−ジメチルピラゾール−５−オン−４−イル） −アミノ−５−フェニル−６Ｈ−６−エチル−１，３，４−チアジアジン；２−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−フェニル−２，３−ジメチルピラゾール−５−オン −４−イル）−アミノ−５−（４−エトキシフェニル）−６Ｈ−１，３，４−チアジアジン；２−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−フェニル−２，３−ジメチルピラゾール−５−オン −４−イル）−アミノ−５−（４−クロロフェニル）−６Ｈ−１，３，４−チアジアジン；２−Ｎ−（１−フェニル−２，３−ジメチルピラゾール−５−オン−４−イル） −アミノ−５−（３−ブロモフェニル）−６Ｈ−１，３，４−チアジアジン；２−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−フェニル−２，３−ジメチルピラゾール−５−オン −４−イル）−アミノ−５−（３−ブロモフェニル）−６Ｈ−１，３，４−チアジアジン、及びそれらの薬学上許容される塩、からなる群より選ばれる請求項１記載の置換６−Ｒ−１，３，４−チアジアジン−２−アミンを活性化合物として含むことを特徴とする請求項５記載の医薬組成物。