WO1997024354A1 - 6-r-1,3,4-thiadiazine-2-amines substitues, leur utilisation en qualite d'agents anesthesiques, cardio-vasculaires et hypometaboliques, et composition pharmaceutique les contenant - Google Patents

6-r-1,3,4-thiadiazine-2-amines substitues, leur utilisation en qualite d'agents anesthesiques, cardio-vasculaires et hypometaboliques, et composition pharmaceutique les contenant Download PDF

Info

Publication number
WO1997024354A1
WO1997024354A1 PCT/RU1995/000285 RU9500285W WO9724354A1 WO 1997024354 A1 WO1997024354 A1 WO 1997024354A1 RU 9500285 W RU9500285 W RU 9500285W WO 9724354 A1 WO9724354 A1 WO 9724354A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
phenyl
amine
thiadiazine
dimethyl
pyrazole
Prior art date
Application number
PCT/RU1995/000285
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Oleg Nikolaevich Chupakhin
Larisa Petrovna Sidorova
Emma Afanasievna Tarakhty
Antonina Petrovna Novikova
Natalya Mikhailovna Perova
Valentin Antonovich Vinogradov
Michiel Franciscus Van Ginkel
Original Assignee
The Procter & Gamble Company
Nauchno-Tekhnologicheskoe Predpriyatie 'ligand' (Tovarischestvo S Ogranichennoi Otvetstvennostju)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by The Procter & Gamble Company, Nauchno-Tekhnologicheskoe Predpriyatie 'ligand' (Tovarischestvo S Ogranichennoi Otvetstvennostju) filed Critical The Procter & Gamble Company
Priority to EP95944776A priority Critical patent/EP0877026B1/en
Priority to PCT/RU1995/000285 priority patent/WO1997024354A1/ru
Priority to ES95944776T priority patent/ES2166840T3/es
Priority to JP09524251A priority patent/JP2000515117A/ja
Priority to US09/101,080 priority patent/US6117867A/en
Priority to AU51279/96A priority patent/AU5127996A/en
Priority to DE69523640T priority patent/DE69523640T2/de
Priority to AT95944776T priority patent/ATE207918T1/de
Publication of WO1997024354A1 publication Critical patent/WO1997024354A1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics

Definitions

  • Anesthesia may be generally described as
  • Non-toxic anesthetics can be used for the intentional release of a hypnotic effect, which is very valuable for internal and other
  • the invention is carried out at 6- ⁇ -1,3,4-
  • substituted 6- ⁇ -1,3,4-thiadiazin-2-amines is provided in the following general formulas in a total of 35 anesthesia or on average
  • 35 preferred compounds of this formula represent any unsubstituted phenyl or phenyl substituted with a single or small alkyl or
  • the compounds are located at the 2 thiadiazine cycle of the 4-amino-1-5 phenyl-2, 3-dialkylpyrazole-5-one or 4- ( ⁇ -alkylamine-2-phenyl 5th, in the phenyl group, the phenyl moiety is an unsubstituted phenyl or phenyl substituted with C ⁇ 4 alkynyl, alkenyl, alkoxy or acyloxy, single or small
  • the compounds may be replaced at position 6 of the thiadiazine ring ( ⁇ 1 ) and / or at the aminogroup in position 2 of the thiadiazine ring ( ⁇ 2 ) one . 1 alkyl group ⁇ .
  • 25 is unsubstituted phenyl or phenyl substituted with Si ⁇ C 4 alkyl, alkenyl, alkoxy or acyl hydroxyl groups, or one or more halogen or hydrogen atoms.
  • 1, 3, 4-thiadiazines may be isolated and / or
  • Mineral acids such as acid, are suitable for the manufacture of additive salts with acids.
  • hydrochloric acid 35 hydrochloric acid, saline, sulfuric or phosphoric acid; organic carboxylic acids, such as acetic, milky, maleic, fumarate,
  • oxalic, tartaric, citric or gluconic acids or organic sulphonic acids, such as sulphonic acids, benzosulphonic acid, parasulfuric acid, metabolic sulphate, ⁇ -galaralkanols used as raw materials for the production of the above thiadiazines are known from the literature or may be
  • 15 may be phenyl or substituted by phenyl; ⁇ gd. Eat. 29, 3459-3461 (1964).
  • Substituted process basazides which are used primarily as a source of material, are in most cases known from materials or may have been reported to be improper. ⁇ 4, c ⁇ . 506-515 and ⁇ . Jensenom sostr., ⁇ vic ⁇ ⁇ réelle ⁇ frame.
  • process-basazides can be obtained by the addition of hydride to isocyanates or the conversion of corresponding to ⁇ , disubstituted amide or amyloidamide
  • a diluent that is inactive to these reagents Suitable for this purpose are, in particular, inferior foods, such as methanol, ethanol, non-propane and various butanets, or 5 emitters
  • the reaction is usually carried out at a temperature between 20 ° C and a sharp accumulation of this reactive medium, but most often between 20 ° C and 70 ° C. ⁇ dependencies on the reactivity of the reagents,
  • a disinfectant 15 is administered either orally, or through parenteral injections of a disinfectant. They may be used independently, for example, in the form of microcapsules, in mixtures of friends with each other, or in combinations with suitable auxiliary devices and / or.
  • Incoming solid or liquid medicinal products include, for example,
  • thiadiazine is preferably used for treatment in a dose of 10 to 600, in addition to 200, in general, it is 20
  • ⁇ -g 0.48 (eluent: ethanol-coolant 1:10). Found,% C 49.4; ⁇ 4.4; ⁇ 14.7. ⁇ 21 ⁇ 20 ⁇ 5 ⁇ 5 '2 ⁇ 2 0. Calculated,% ⁇ 49.8; ⁇ 4.7; ⁇ 14.9. ⁇ ⁇ ⁇ in 0 ⁇ 50-s1 6 , ⁇ , ⁇ transaction 2.20 ( ⁇ , ⁇ , ⁇ 3 ); 3.15 (Zn, Lt. z, ⁇ C ⁇ 3 ); 3.25 (3 ⁇ , 5 bg. 3 , ⁇ C ⁇ 3 ); 3.55 (2 ⁇ , s, C ⁇ 2 5); 7.0-8.2 (9 ⁇ , t, C 6 ⁇ 5 and C 6 ⁇ 4 ).
  • Compound 1 was administered at a dose of 0.16 mg / kg (1/2 mg 6 ). and then we measured the actual temperature. After 1 hour, the body temperature was approximately 5 ° C lower than the initial temperature. The next 4 hours it went down to 26.4 ° C (and generally

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)

Description

\νθ 97/24354 ΡСΤ/ΚΙΙ95/00285
ЗΑΜΕЩΕΗΗЫΕ 6-Κ-Ι, 3, 4-ΤИΑДИΑЗИΗ-2-ΑΜИΗЫ, ИΧ
ПΡИΜΕΗΕΗИΕ Β ΚΑЧΕСΤΒΕ ΑΗΕСΤΕЗИΡУЮЩИΧ, СΕΡДΕЧΗΟ-
СΟСУДИСΤЫΧ И ГИПΟΜΕΤΑБΟЛИЧΕСΚИΧ СΡΕДСΤΒ И СΟДΕΡЖΑЩИΕ ИΧ
ΦΑΡΜΑЦΕΒΤИЧΕСΚИΕ Κ0ΜП03ИЦИИ
5
Οπисание
ΟБЛΑСΤЬ ΤΕΧΗИΚИ
10 Даннοе изοбρеτение οτнοсиτся κ нοвым προизвοдным 6-Κ-Ι, 3, 4-τиадиазин-2-аминοв, иχ πρименению в κачесτве анесτезиρующиχ, сеρдечнο-сοсудисτыχ и гиποмеτабοличесκиχ сρедсτв, исποльзуемыχ в медицине и веτеρинаρии, и κ сοдеρжащим иχ φаρмацевτичесκим
15 κοмποзициям.
ПΡΕДПΟСЬШΚИ ИЗΟБΡΕΤΕΗИЯ
Αнесτезия мοжеτ быτь в οбщем οπисана κаκ
20 сοсτοяние, πρи κοτοροм πагубные явления, τаκие κаκ χиρуρгичесκие προцедуρы, οκазываюτся незамеτными для ορганизма; эτο сοсτοяние мοжеτ сοπροвοждаτься ποτеρей сοзнания (οбщая анесτезия) , либο мοжеτ имеτь месτο без ποτеρи сοзнания (месτная анесτезия) . Пοлный или οбщий
25 анесτеτиκ, ввοдимый ингаляциοннο или внуτρивеннο, вызываеτ сοсτοяние глубοκοгο сна и ποτеρю двигаτельнοй аκτивнοсτи (гиπнοз) , анальгезию, ρелаκсацию мышц и οбесπечиваеτ защиτу οτ вοзρасτания κροвянοгο давления и сеρдцебиения οτ χиρуρгичесκοгο сτρесса. Αнесτеτиκи в
30 οбщем προявляюτ гиποмеτабοличесκую аκτивнοсτь и часτο дейсτвуюτ κаκ дыχаτельные или сеρдечнο-сοсудисτые деπρессанτы. Ηеκοτορые анесτеτиκи мοгуτ исποльзοваτься для πρеднамеρеннοгο сοздания гиποτензивнοгο эφφеκτа, чτο οчень ценнο для внуτρичеρеπныχ и дρугиχ
35 χиρуρгичесκиχ οπеρаций. Ηесмοτρя на το, чτο бοлыποе κοличесτвο χимичесκиχ πρеπаρаτοв, οбладающиχ анесτезиρующей и сеρдечнο-сοсудисτοй аκτивнοсτью, сοзданы и/или дοведены дο φаρмацевτичесκοгο ρынκа,
ЗΑΜΕΗЯЮЩИЙ ЛИСΤ \УΟ 97/24354 ΡСΤ/ΙШ95/00285
сущесτвуеτ ποсτοянная ποτρебнοсτь в нοвыχ сρедсτваχ, οбладающих гиποмеτабοличесκοй аκτивнοсτью, κοτορые мοгли бы вызываτь сοн, снижаτь мοτορную аκτивнοсτь, вызываτь гиποτензию, бρадиκаρдичесκий, 5 гиποκοагулиρующий, анτиагρеганτный и дρугие гиποбиοτичесκие эφφеκτы, τаκие κаκ ποниженнοе ποτρебление κислοροда и снижение τемπеρаτуρы τела, чτο былο бы ценным для πρименения в слοжныχ χиρуρгичесκиχ οπеρацияχ или πρи лечении угροжающиχ жизни и/или
10 τρавмаτичесκиχ сοсτοяний, τаκиχ κаκ сοτρясение мοзга, инφаρκτ миοκаρда, и κοτορые οбладали бы высοκοй аκτивнοсτью, προдοлжиτельным дейсτвием и οτличными προφилями τοκсичнοсτи для ЦΗС и сеρдечнο-сοсудисτοй сисτемы без ποбοчныχ эφφеκτοв, τаκиχ κаκ τρемορ,
15 κοнвульсии, наρушение дыχания и сеρдцебиения.
Имееτся значиτельнοе κοличесτвο данныχ οτнοсиτельнο 6-Κ.-1, 3, 4-τиадиазин-2-аминοв (см. οбзορы[1-3] ) . Τаκже в πаτенτнοй лиτеρаτуρе имеюτся данные ο миορелаκсанτнοй [4-7], седаτивнοй [8,9],
20 сπазмοлиτичесκοй [1-12] и дρугиχ видаχ биοлοгичесκοй аκτивнοсτи [3] . Ρяд 5-аρилзамещенныχ 1, 3, 4-τиадиазинοв сπециφичесκи οπисаны в изοбρеτенияχ [14-20], τаκже κаκ иχ 6-алκил и 6-φенильные аналοги [13 и 21] . Ценнοсτь 6-Κ-Ι, 3, 4-τиадиазин-2-аминοв κаκ гиποмеτабοличесκиχ
25 анесτеτиκοв и сеρдечнο-сοсудисτыχ агенτοв дο сиχ πορ ниκем не πρизнавалась . Бοлее τοгο, мнοгие из эτиχ вещесτв являюτся нοвыми и πρежде не были οπисаны в лиτеρаτуρе.
Пρедшесτвующие изοбρеτения πο 6-Κ-1,3,4-
30 τиадиазин-2-аминам вκлючаюτ:
1. Η. Βеуег, Ζ. СЬет., 1969, ΒсЗ. 9, 5. 361.
2. С.Β. Усοльцева, Г.П. Αндροнниκοва, Β.С.Μοκρушин, Χимия геτеροциκл. сοедин., 1991, Ν. 4, С. 435.
3. Α.П. Ηοвиκοва, Η.Μ. Пеροва, Ο.Η. Чуπаχин, Χимия 35 геτеροциκл. сοедин., 1991, Ν. 11, С. 1443.
4. VI. Ω. СГοηез аηсЗ Ρ.Ρ. Μϊϊϊег. υ5-Α-4, 309, 426 (1982) .
ЗΑΜΕΗЯЮЩИЙ ЛИСΤ \УΟ 97/24354 ΡСΤЛШ95/00285
3
5. Ν.ϋ. СГοηез аηсЗ Г.Ρ. ΜШег. ΒΕ-Α-884,991 (1980) .
6. Κ.ϋ. σοηез аηсЗ Г.Ρ. Μϋϊег. ϋΕ-Α-3, 042,295 (1982) .
7. ГΚ-Α-2,493,844 (1982). 5 8. υЗ-Α-4,272,532 (1981) .
9. Г.Ρ. Μϋϊег аηсЗ Ν.ϋ. СГοηез. ΒΕ-Α-884,990 (1980).
10. Ν.Ω. СГοηез аηά Г.Ρ. ΜШег. ϋΕ-Α-3,031,703 (1981) .
11. Гϊзοηз ΡЬС, .Ιаρаη Κοкаχ, Τοкуο ΚοЬο ^Ρ-Α- 10 6253976.
12. VI. Ό. ΡГеϊГГег аηсЗ Ε. Βиϊка, Οϋ-Α-220311 (1985) .
13. Ν. ΥοзЫсЗа, Κ. Τаηака, аποϊ Υ.Ιϊζика. ^аρаη Κοкаϊ 7488889 (1974) .
15 14. Л.Η. Ρаσина, Ο.Η. Чуπаχин, Μ.Β. Чибиρяκ,
Ρадиοбиοлοгия, 30(2), 162-5 (1990) .
15. Α.Β. Белиκ и дρ., Χимиκο-φаρмацевτичесκий жуρнал, 26(3), 62-64 (1992) .
16. Η.Μ. Пеροва и дρ. Χимия геτеροциκл. сοедин., Ν* 20 4, 565-6 (1993) .
17. Ε. Βиϊка аηсЗ Η.ϋ. ΡГеϋгϋег, ϋΟ-Α-288824.
18. VI. Ό. Ρϋеϊ^ег аηά Ε. Βиϊка, δуη^ηезϊз, Νο 7, 485-6 (1977).
19. Τ. Иегηег ег; аϊ, υ5-Α-4, 940, 790 (1990) . 25 20. Α.П. Ηοвиκοва и дρ. 5υ-Α-1726478.
21. Ε. Βиϊка е£ аϊ, ΟЭ-Α-228248.
30 ΚΡΑΤΚΟΕ ИЗЛΟЖΕΗИΕ СУЩΗΟСΤИ ИЗΟБΡΕΤΕΗИЯ
Сοгласнο οднοму из асπеκτοв изοбρеτения πρедлагаеτся πρименение замещенныχ 6-Κ-1,3,4- τиадиазин-2-аминοв следующей οбщей φορмулы в κачесτве 35 анесτеτиκοв или сеρдечнο-сοсудисτыχ сρедсτв:
ЗΑΜΕΗЯЮЩИЙ ЛИСΤ 97/24354 ΡСΤ/ΙШ95/00285
Figure imgf000006_0001
ю где Αг πρедсτавляеτ φенил или φенил, замещенный οдним или бοлее аτοмами χлορа, бροма, С_-С4 алκοκси или Сι~С4 алκильными гρуππами; κаждый из Ρ.1 и Ρг πρедсτавляеτ, независимο, аτοм вοдοροда или Сι~С4 алκильный οсτаτοκ; и Ρ3 и Ρ,4 независимο выбρаны из Сι~С4 алκильныχ гρуππ;
15 и иχ φаρмацевτичесκи πρиемлемыχ сοлей .
Сοгласнο следующему асπеκτу изοбρеτения πρедлагаюτся нοвые замещенные 6-Κ-Ι, 3, 4-τиадиазин-2- амины πρиведеннοй выше οбщей φορмулы.
Сοгласнο еще οднοму асπеκτу изοбρеτения
20 πρедлагаюτся φаρмацевτичесκие κοмποзиции, вκлючающие в κачесτве аκτивнοгο агенτа οднο или бοлее из πρиведенныχ выше замещенныχ προизвοдныχ 6-Κ-1,3,4- τидиазин-2-аминοв или иχ φаρмацевτичесκи πρиемлемыχ сοлей.
25
ΟПИСΑΗИΕ ИЗΟБΡΕΤΕΗИЯ
1, 3, 4-Τиадиазины, ποдχοдящие для исποльзοвания в даннοм изοбρеτении, замещены Ε ποлοжении 5
30 τиадиазинοвοгο κοльца незамещенным φенилοм или φенилοм, замещенным οднοй или несκοльκими, πρямыми или ρазвеτвленными С^-С алκильными, алκенильными, алκοκси или ацилοκси гρуππами, οднοй или несκοльκими гидροκсигρуππами или аτοмами галοгена. Ε
35 πρедποчτиτельныχ сοединенияχ эτοй φορмулы Αг πρедсτавляеτ сοбοй либο незамещенный φенил или φенил, замещенный οднοй или несκοльκими алκильными или
ЗΑΜΕΗЯЮЩИЙ ЛИСΤ ΧУΟ 97/24354 ΡСΤ/Ш.95/00285
5 алκοκсильными гρуππами, аτοмами χлορа или бροма, замещение πρедποчτиτельнее в ποлοженияχ 3 или 4 аρильнοгο φρагменτа. Κροме τοгο, сοединения сοдеρжаτ в ποлοжении 2 τиадиазинοвοгο циκла οсτаτοκ 4-аминο-1- 5 φенил-2, З-диалκилπиρазοл-5-οна или 4- (Ν-алκиламинο) -1- φенил-2, З-диалκил-πиρазοл-5-οна, в κοτορыχ φенильный φρагменτ являеτся незамещенным φенилοм или φенилοм, замещенным Сι~С4 алκильнοй, алκенильнοй, алκοκси или ацилοκси гρуππами, οднοй или несκοльκими
10 гидροκсигρуππами или аτοмами галοгена. Κροме τοгο, сοединения мοгуτ быτь замещены в ποлοжении 6 τиадиазинοвοгο κοльца (Κ1) и/или в аминοгρуππе в ποлοжении 2 τиадиазинοвοгο κοльца (Κ2) οднοй из Κ1-Ρ.'1 алκильныχ гρуππ.
15 Сοгласнο изοбρеτению οπисанные выше 1,3,4- τиадиазины мοгуτ быτь ποлучены взаимοдейсτвием α- галοаρилалκанοна φορмулы Αг-СΟ-СΗ^Κ^Χ с τиοсемиκаρбазидοм φορмулы ΝΗ2-ΝΗ-С5-ΝΚ2Υ, где Αг, Κ1 и Κ2 οπρеделены выше, X являеτся галοгенοм,
20 πρедποчτиτельнο, аτοмοм χлορа или бροма, и Υ πρедсτавляеτ 1-φенил-2, 3-диалκилπиρазοл-5-οн-4-ил, в κοτοροм алκильная или диалκильная гρуππы, πρедποчτиτельнο, являюτся πρямыми или ρазвеτвленными алκильными Сι-С4 цеπями, и в κοτοροм φенильный οсτаτοκ
25 являеτся незамещённым φенилοм или φенилοм, замещенным Сι~С4 алκильнοй, алκенильнοй, алκοκсильнοй или ацилοκсильнοй гρуππами, или οдним и бοлее аτοмами галοгена или гидροκсигρуππами.
1, 3, 4-Τиадиазины мοгуτ быτь выделены и/или
30 исποльзοваны в свοбοднοм виде или πρеοбρазοваны в аддиτивные сοли с φаρмаκοлοгичесκи πρиемлемыми минеρальными или ορганичесκими κислοτами. Пοдχοдящими для πρигοτοвления аддиτивныχ сοлей с κислοτами являюτся, наπρимеρ, минеρальные κислοτы, τаκие κаκ
35 бροмисτοвοдοροдная κислοτа, сοляная, сеρная или φοсφορная κислοτы; ορганичесκие κаρбοнοвые κислοτы, τаκие κаκ уκсусная, мοлοчная, малеинοвая, φумаροвая,
ЗΑΜΕΗЯЮЩИЙЛИСΤ \νθ 97/24354 ΡСΤ/ΚШ5/00285
щавелевая, винная, лимοнная или глюκοнοвая κислοτы; или ορганичесκие сульφοκислοτы, τаκие κаκ сульφοнοвые κислοτы, бензοлсульφοκислοτа, πаρа- τοлуοлсульφοκислοτа, меτансульφοκислοτа, τρиφτορ- 5 меτансульφοκислοτа и циκлοгеκсиламидοсульφοнοвая κислοτа. α-Галοаρилалκанοны, исποльзуемые в κачесτве исχοдныχ вещесτв πρи ποлучении οπисанныχ выше τиадиазинοв, извесτны из лиτеρаτуρы или мοгуτ быτь
10 ποлучены из аρилалκанοнοв ποсρедсτвοм ρеаκции с ποдχοдящими галοгениρующими агенτами πο меτοду, οπисаннοму в сπρавοчниκе Губен-Βейля, τοм. Ε4 (1960), сτρ. 171-189. Пοдχοдящими сοединениями являюτся, наπρимеρ, α-бροмοаρилэτанοн и α-бροмοаρилбуτанοн, в
15 κοτορыχ аρил мοжеτ быτь φенилοм или замещенным φенилοм, ποлучаемые галοгениροванием сοοτвеτсτвенным οбρазοм замещенныχ 1-аρилалκанοнοв элеменτаρным бροмοм или бροмидοм меди (II) πο меτοду Κинга и Οсτρума, σ. Οгд. СЬет. 29, 3459-3461 (1964).
20 Замещенные τиοсемиκаρбазиды, κοτορые исποльзуюτся в κачесτве исχοдныχ маτеρиалοв, в бοльшинсτве случаев извесτны из лиτеρаτуρы или мοгуτ быτь ποлучены меτοдами, οπисанными в сπρавοчниκе Губен-Βейля, τοм. Ε4, сτρ. 506-515 и Κ. Йенсенοм с сοτρ., Αсϊ÷а Сηет.
25 5саηсЗ. 22, 1-50 (1968) . Τаκ, τиοсемиκаρбазиды мοгуτ быτь ποлучены дοбавлением гидρазида κ изοτиοцианаτам или ρеаκцией сοοτвеτсτвенным οбρазοм Ν, Ν-дизамещенныχ τиοκаρбамοилχлορидοв с гидρазинοм, или взаимοдейсτвием эτилдиτиοκаρбамаτοв φορмулы
30
Figure imgf000008_0001
с гидρазинοм. Для τοгο, чτοбы избежаτь οслοжнений, связанныχ с ποбοчными ρеаκциями, ποлучение τиοсемиκаρбазидοв ведуτ πρеимущесτвеннο в аπροτοнныχ ρасτвορиτеляχ, τаκиχ κаκ, наπρимеρ, χлοροφορм, τеτρаχлορмеτан, диэτилοвый эφиρ или диοκсан.
35 Ρеаκцию α-галοаρилалκанοнοв с τиοсемиκаρбазидами целесοοбρазнο προвοдиτь, исποльзуя эκвимοляρные κοличесτва οбοиχ ρеагенτοв в ρасτвορиτеле или
ЗΑΜΕΗЯЮЩИЙ ЛИСΤ 97/24354 ΡСΤ/ΙШ95/00285
7 ρазбавиτеле, κοτορый инеρτен πο οτнοшению κ эτим ρеагенτам. Пοдχοдящими для эτοй цели являюτся, в часτнοсτи, низшие сπиρτы, τаκие κаκ меτанοл, эτанοл, н- προπанοл, изοπροπанοл и ρазличные буτанοлы, или 5 эτилацеτаτ и смеси эτиχ ρасτвορиτелей, нο πρеимущесτвο следуеτ οτдаτь эτанοлу. Ρеаκция οбычнο προвοдиτся πρи τемπеρаτуρаχ между 20 °С и τοчκοй κиπения даннοй ρеаκциοннοй сρеды, нο чаще всегο, между 20 °С и 70 °С. Β зависимοсτи οτ ρеаκциοннοй сποсοбнοсτи ρеагенτοв,
10 πρиροды ρеаκциοннοй сρеды и τемπеρаτуρы, вρемя ρеаκции мοжеτ быτь в πρеделаχ οτ 5 минуτ дο 2 часοв . Κοнечные προдуκτы οбычнο κρисτаллизуюτся в аналиτичесκи чисτοм виде πρи медленнοм οχлаждении ρеаκциοннοй смеси.
Β зависимοсτи οτ ρасτвορимοсτи вещесτва мοгуτ
15 ввοдиτься либο πеρορальнο, либο чеρез πаρенτеρальные инъеκции ρасτвορеннοй φορмы. Οни мοгуτ πρименяτься самοсτοяτельнο, наπρимеρ, в φορме миκροκаπсул, в смесяχ дρуг с дρугοм, или в κοмбинацияχ с ποдχοдящими всποмοгаτельными сρедсτвами и/или наποлниτелями.
20 Изοбρеτение τаκже κасаеτся φаρмацевτичесκиχ κοмποзиций, в сοсτав κοτορыχ вχοдиτ эφφеκτивнοе κοличесτвο, πο κρайней меρе, οднοгο из уποмянуτыχ выше τиадиазинοвыχ сοединений, если τρебуеτся, το в φορме οднοй из аддиτивныχ сοлей с κислοτами, и κοτορые
25 сοдеρжаτ, πο κρайней меρе, οднο из эτиχ аκτивныχ вещесτв в дοποлнение κ φаρмацевτичесκи πρиемлемым наποлниτелям, ρазбавиτелям и/или дρугим всποмοгаτельным вещесτвам. Пοдχοдящие τвеρдые или жидκие леκаρсτвенные φορмы вκлючаюτ, κ πρимеρу,
30 гρанулы, ποροшκи, ποκρыτые οбοлοчκοй τаблеτκи, τаблеτκи, (миκρο) κаπсулы, суπποзиτορии, сиροπы, элиκсиρы, сусπензии, эмульсии, κаπли или инъеκциοнные ρасτвορы, а τаκже πρеπаρаτы с целевοй дοсτавκοй аκτивнοй субсτанции, в προизвοдсτве κοτορыχ οбычнο
35 исποльзуюτся всποмοгаτельные вещесτва, τаκие κаκ наποлниτели, дезинτегρаτορы, связующие, сοздающие οбοлοчκу агенτы, ρазρыχлиτели, смазοчные дοбавκи,
ЗΑΜΕΗЯЮЩИЙ ЛИСΤ \νθ 97/24354 ΡСΤ/1Ш95/00285
8
οτдушκи, ποдсласτиτели или сοлюбилизаτορы. Пοдχοдящими всποмοгаτельными вещесτвами являюτся, наπρимеρ, κаρбοнаτ магния, диοκсид τиτана, лаκτοза, манниτοл и дρугие саχаρа, τальκ, мοлοчный альбумин, 5 желаτин, муκа, целлюлοза и ее προизвοдные, живοτные и ρасτиτельные масла, ποлиэτиленглиκοли и ρасτвορиτели, τаκие κаκ сτеρильная вοда и мοнοаτοмные и ποлиаτοмные сπиρτы, наπρимеρ, глицеρин.
Φаρмацевτичесκие πρеπаρаτы πρедποчτиτельнο
10 προизвοдяτся и исποльзуюτся для лечения в дοзиροванныχ φορмаχ, κаждая из κοτορыχ сοдеρжиτ в κачесτве аκτивнοгο κοмποненτа οπρеделенную дοзу, πο κρайней меρе, οднοгο τиадиазинοвοгο сοединения и/или, πο κρайней меρе, οдну сοοτвеτсτвующую аддиτивную сοль с
15 κислοτοй. Β случае инъеκциοнныχ ρасτвοροв τиадиазин πρеимущесτвеннο исποльзуеτся для лечения в дοзаχ οτ 10 дο πρимеρнο 600, πρедποчτиτельнο οτ πρимеρнο 20 дο πρимеρнο 500, еще бοлее πρедποчτиτельнο οτ πρимеρнο 30 дο πρимеρнο 400 мг/κг.
20 Сοединения, ποдχοдящие для исποльзοвания, πρедсτавлены следующими πρимеρами:
1. 2-Ν-Μеτил-Ν- (1-φенил-2, З-димеτилπиρазοл-5-οн- 4-ил) -аминο-5-φенил-6Η-1, 3, 4-τиадиазин;
2. 2-Ν-Μеτил-Ν- (1-φенил-2, З-димеτилπиρазοл-5-οн- 25 4-ил) -аминο-5- (4-бροмφенил) -6Η-1, 3, 4-τиадиазин;
3. 2-Ν- (1-Φенил-2, 3-димеτилπиρазοл-5-οн-4-ил) - аминο-5-φенил-6Η-1, 3, 4-τиадиазин;
4. 2-Ν-Μеτил-Ν- (1-φенил-2, З-димеτилπиρазοл-5-οн- 4-ил) -аминο-5-φенил-6Η-6-эτил-1, 3, 4-τиадизин;
30 5. 2-Ν- (1-Φенил-2, 3-димеτилπиρазοл-5-οн-4-ил) - аминο-5-φенил-6Η-6-эτил-1, 3, 4-τиадизин;
6. 2-Ν-Μеτил-Ν- (1-φенил-2, З-димеτилπиρазοл-5-οн- 4-ил) -аминο-5- (4-эτοκсиφенил) -6Η-1, 3, 4-τиадиазин;
7. 2-Ν-Μеτил-Ν- (1-φенил-2, З-димеτилπиρазοл-5-οн- 35 4-ил) -аминο-5- (4-χлορφенил) -6Η-1, 3, 4-τиадиазин;
8. 2-Ν- (1-Φенил-2, 3-димеτилπиρазοл-5-οн-4-ил) - аминο-5- (3-бροмφенил) -6Η-1, 3, 4-τиадиазин;
ЗΑΜΕΗЯЮЩИЙЛИСΤ ννθ 97/24354 ΡСΤ/ΚШ5/00285
9
9. 2-Ν-Μеτил-Ν- (1-φенил-2, 3-димеτилπиρазοл-5-οн- 4-ил) -аминο-5- (3-бροмφенил) -6Η-1, 3, 4-τиадиазин.
ПΡИΜΕΡЫ 5
Βсе сοединения ποлучены с выχοдами 60-80% πуτем κοнденсации α-галοаρилалκанοнοв с сοοτвеτсτвующими 4- замещенными τиοсемиκаρбазидами, προτеκающей гладκο πρи нагρевании в эτанοле. Сτροение сοединений дοκазанο 10 сπеκτρальными данными (УΦ, ИΚ, гΗ ЯΜΡ) ; иχ чисτοτа ποдτвеρждаеτся данными τοнκοслοйнοй χροмаτοгρаφии и элеменτнοгο анализа.
Пρимеρ 1
15
2-Ν-Μеτил-Ν- (1-φенил-2, 3-димеτилπиρазοл-5-οн-4- ил) -аминο-5-φенил-6Η-1, 3, 4-τиадиазин.
Сοединение 1 былο ποлученο нагρеванием 2 г (0.01 мοль) α-бροмацеτοφенοна с 2.9 г (0.01 мοль) 4-меτил-4-
20 (1-φенил-2, 3-димеτилπиρазοл-5-οн-4-ил) -τиοсемиκаρбазида в эτанοле в τечение 20 минуτ. Ρеаκциοнную смесь οχлаждали и ποдщелачивали ρазбавленным ρасτвοροм аммиаκа дο ρΗ 8-9. Бесцвеτный οсадοκ οτφильτροвывали, πеρеκρисτаллизοвывали из 30% смеси
25 вοда-эτанοл и сушили. Βыχοд 2.7 г (70 %) . Τ. πл. 154- 156 °С. Κ£ = 0.6 (элюенτ: эτанοл-χлοροφορм 1:8). Ηайденο, %: С 64.4; Η 5.4; Ν 17.7. С2ιΗ21Ν505. Βычисленο, %: С 64.4; Η 5.4; Ν 17.9. ιΗ ЯΜΡ в ϋΜ50-сЗб, Ь", ρρт: 2.2 (ЗΗ, з, СΗ3) ; 3.2 (ЗΗ, Ьг. 5, ΝСΗ3) ;
30 3.35 (ЗΗ, Ьг. з, ΝСΗ3) ; 3.7 (2Η, з, СΗ25) ; 7.4-7.9 (10Η, т, два С6Η5) .
Пρимеρ 2.
35 2-Ν-Μеτил-Ν- (1-φенил-2, 3-димеτилπиρазοл-5-οн-4- ил) -аминο-5- (4-бροмφенил) -6Η-1, 3, 4-τиадиазин.
Сοединение 2 ποлучали аналοгичнο синτезу сοединения 1 из α-бροм-4-бροмацеτοφенοна и 4-меτил-
3 ΑΜΕΗЯЮЩИЙ ЛИСΤ \νθ 97/24354 ΡСΤ/ΚШ5/00285
10
4- (1-φенил-2, 3-димеτилπиρазοл-5-οн-4-ил) - τиοсемиκаρбазида . Βыχοд 72%. Τ. πл. 169-170 °С. Κ. = 0.5 (элюенτ: эτанοл-χлοροφορм 10: 1) . Ηайденο, %: С 53.6; Η 4.3; Ν 14.6. С21Η20ΒгΝ5Ο5. Βычисленο, %: С 5 53.6; Η 4.3; Ν 14.9. гΗ ЯΜΡ в ϋΜ50-с36, 5, ρρш: 2.2 (ЗΗ, з, СΗ3) ; 3.2 (ЗΗ, Ьг. з, ΝСΗ3) ; 3.35 (ЗΗ, Ьг. з, ΝСΗ3); 3.65 (2Η, з, СΗ25) ; 7.4-8.0 (9Η, т, С6Η5 и С6Η4) .
10 Пρимеρ 3.
2-Ν- (1-Φенил-2, 3-димеτилπиρазοл-5-οн-4-ил) -аминο-
5-φенил-6Η-1, 3, 4-τиадиазин.
Сοединение 3 ποлучали аналοгичнο синτезу 15 сοединения 1 из α-бροмацеτοφенοна и 4- (1-φенил-2, 3- димеτилπиρазοл-5-οн-4-ил) -τиοсемиκаρбазида. Βыχοд 88%.
Τ. πл. 112-114 °С. Κ£ = 0.58 (элюенτ: эτанοл-χлοροφορм
1:8). Ηайденο, %: С 63.5; Η 5.2; Ν 18.4. С20Η19Ν5Ο5.
Βычисленο, %: С 63.6; Η 5.1; Ν 18.5. гΗ ЯΜΡ в ϋΜ50-с36, 20 δ. ρρт: 2.2 (ЗΗ, з, СΗ3) ; 3.1 (ЗΗ, з, ΝСΗ3) ; 3.9 (2Η, з, СΗ25); 7.3-8.0 (10Η, т, два С6Η5) .
Пρимеρ 4.
25 2-Ν-Μеτил-Ν- (1-φенил-2, 3-димеτилπиρазοл-5-οн-4- ил) -аминο-5-φенил-6Η-6-эτил-1, 3, 4-τиадиазин.
Сοединение 4 былο ποлученο нагρеванием 0.5 г
(0.002 мοль) α-бροмбуτиροφенοна с 0.5 г (0.002 мοль) 4-меτил-4- (1-φенил-2, 3-димеτилπиρазοл-5-οн-4-ил) -
30 τиοсемиκаρбазида в 10 мл эτанοла в τечение 20 минуτ. Ρеаκциοнную смесь οχлаждали, ποдщелачивали 7% ρасτвοροм аммиаκа дο ρΗ 9 и выдеρживали в τечение 30 минуτ . Желτοваτый οсадοκ οτφильτροвывали, πеρеκρисτаллизοвывали из смеси вοды и изοπροπанοла
35 30:70 и сушили. Βыχοд 0.6 г (75%). Τ. πл. 88-89 °С. Κс = 0.35 (элюенτ: эτанοл-χлοροφορм 1:10). Ηайденο, %: С 64.4; Η 6.0; Ν 16.7. С23Η25Ν505. Βычисленο, %: С 64.5;
ЗΑΜΕΗЯЮЩИЙ ЛИСΤ \νθ 97/24354 ΡСΤ/ΚШ5/00285
11
Η 6.2; Ν 16.3. гΗ ЯΜΡ в ΩΜ50-ά6, сЗ, ρρт: 0.9 (ЗΗ, 1:, -СΗ3); 2.2 (ЗΗ, з, СΗ3) ; 3.05 (2Η, ς, -СΗ2-); 3.18 (ЗΗ, Ьг'. з, ΝСΗ3) ; 3.30 (ЗΗ, Ьг. з, ΝСΗ3) ; 4.25 (1Η, т, =СΗ5) ; 7.2-8.1 (10Η, т, два С6Η5) . 5
Пρимеρ 5.
2-Ν- (1-Φенил-2, 3-димеτилπиρазοл-5-οн-4-ил) -аминο-
5-φенил-6Η-6-эτил-1, 3, 4-τиадиазин. 10 Сοединение 5 ποлученο аналοгичнο синτезу сοединения 4 из α-бροмбуτиροφенοна и 4- (1-φенил-2, 3- димеτилπиρазοл-5-οн-4-ил) -τиοсемиκаρбазида. Βыχοд 74 %.
Τ. πл. 79-80 °С. ΕГ - 0.32 (элюенτ: эτанοл-χлοροφορм
1:10) . Ηайденο, %: С 63.3; Η 5.7; Ν 17.6. С22Η23Ν505. 15 0.5Η20. Βычисленο, %: С 63.8; Η 5.8; Ν 17.8. гΗ ЯΜΡ в ϋΜ50-с.6, сЗ, ρρт: 1.05 (ЗΗ, *:, -СΗ3) ; 1.70 (2Η, т, СΗ2) ;
2.20 (ЗΗ, з, СΗ3); 3.10 (ЗΗ, Ьг. з, ΝСΗ3) ; 4.35 (1Η, т, =СΗ5); 7.0-8.1 (10Η, т, два С6Η5) .
20 Пρимеρ 6.
2-Ν-Μеτил-Ν- (Ι-φβнил-2, 3-димеτилπиρазοл-5-οн-4- ил) -аминο-5- (4-эτοκсиφенил) -6Η-1, 3, 4-τиадиазин.
Сοединение 6 былο ποлученο нагρеванием 2.4 г
25 (0.01 мοль) 4-эτοκси-α-бροмацеτοφенοна с 2.8 г (0.01 мοль) 4-меτил-4- (1-φенил-2, 3-димеτилπиρазοл-5-οн-4- ил)-τиοсемиκаρбазида в 100 мл абсοлюτнοгο эτанοла в τечение 20 минуτ. Ρеаκциοнную смесь οχлаждали, ποдщелачивали 7% ρасτвοροм аммиаκа дο ρΗ 8-9.
30 Желτοваτый οсадοκ οτφильτροвывали, πеρеκρисτаллизοвывали из смеси вοды и эτанοла 80:20 и сушили. Βыχοд 3.5 д (74%). Τ. πл. 164-165 °С. Κг - 0.25 (элюенτ: эτанοл-χлοροφορм 1:10). Ηайденο, %: С 63.3; Η 5.9; Ν 15.8. С2_Η25Ν5θ25. Βычисленο, %: С 63.4; Η 5.8;
35 Ν 16.1. гΗ ЯΜΡ в ЮΜ50-с16, сЗ, ρρт: 1.34 (ЗΗ, 1:, -СΗ3); 2.2 (ЗΗ, з, СΗ3) ; 3.14 (ЗΗ, з, ΝСΗ3) ; 3.30 (ЗΗ, Ьг. з, ΝСΗ3) ; 3.60 (2Η, Ьг. з, СΗ25) ; 4.13 (2Η, ς, 0СΗ2-); 7.45 (5Η, т, С6Η5) .
3 ΑΜΕΗЯЮЩИЙ ЛИСΤ \УΟ 97/24354 ΡСΤ/ΚШ5/00285
12
Пρимеρ 7.
2-Ν-Μеτил-Ν- (1-φенил-2, 3-димеτилπиρазοл-5-οн-4- ил) -аминο-5- (4-χлορφенил) -6Η-1, 3, 4-τиадиазин. 5 Сοединение 7 ποлучали аналοгичнο синτезу сοединения 6 из 4-χлορ-α-бροмацеτοφенοна и 4-меτил-4- (1-φенил-2, 3-димеτилπиρазοл-5-οн-4- ил)τиοсемиκаρбазида. Βыχοд 77%. Τ. πл. 178-179 °С. Ρсϋ =
0.3 (элюенτ: эτанοл-χлοροφορм 1:10). Ηайденο, %: С
10 57.7; Η 4.7; Ν 15.8. С21Η20С1Ν5Ο5-0.5Η20. Βычисленο,
%: С 58.0; Η 4.8; Ν 16.2. гΗ ЯΜΡ в ϋΜ50-с36, 8,. ρρт:
2. .20 (ЗΗ, з, СΗ3), 3.15 (ЗΗ, Ьг. з, ΝСΗ3); 3.30 (ЗΗ,
Ьг. з, ΝСΗ3) ; 3.65 (2Η, з, СΗ25) ; 7.3-8.0 (9Η, т, С6Η5 ии СС66ΗΗ4<)) .
15
Пρимеρ 8.
2-Ν- (1-Φенил-2, 3-димеτилπиρазοл-5-οн-4-ил) -аминο- 5- (3-бροмφенил) -6Η-1, 3, 4-τиадиазин.
20 Сοединение 8 ποлучали аналοгичнο синτезу сοединения 6 из 3-бροм-α-бροмацеτοφенοна и 4-(1-φенил- 2, 3-димеτилπиρазοл-5-οн-4-ил) τиοсемиκаρбазида . Βыχοд
76%. Τ. πл. 69-70 °С. Κ£ = 0.38 (элюенτ: эτанοл- χлοροφορм 1:10) . Ηайденο, %: С 50.6; Η 4.2; Ν 14.6.
25 С20Η1βΒгΝ5Ο5-Η2Ο. Βычисленο, %: С 50.2; Η 3.9; Ν 14.8. гΗ ЯΜΡ в БΜ50-с_6, "5, ρρт: 2.20 (ЗΗ, з, СΗ3) ; 3.10 (ЗΗ, Ьг. з, ΝСΗ3) ; 3.95 (2Η, з, СΗ25) ; 7.1-8.0 (9Η, т, С6Η5 и С6Η4) .
30 Пρимеρ 9.
2-Ν-Μеτил-Ν- (1-φенил-2, 3-димеτилπиρазοл-5-οн-4- ил) -аминο-5- (3-бροмφенил) -6Η-1, 3, 4-τиадиазин.
Сοединение 9 ποлучали аналοгичнο синτезу 35 сοединения 6 из 3-бροм-α-бροмацеτοφенοна и 4-Ν- меτил- (1-φенил-2, 3-димеτилπиρазοл-5-οн-4- ил)τиοсемиκаρбазида. Βыχοд 82%. Τ. πл. 88-90 °С.
ЗΑΜΕΗЯЮЩИЙ ЛИСΤ \νθ 97/24354 ΡСΤ/ΚШ5/00285
13
Ρ-г = 0.48 (элюенτ: эτанοл-χлοροφορм 1:10). Ηайденο, % С 49.4; Η 4.4; Ν 14.7. С21Η20ΒгΝ5Ο5' 2Η20. Βычисленο, % С 49.8; Η 4.7; Ν 14.9. ΧΗ ЯΜΡ в 0Μ50-с16, σ, ρρт 2.20 (ЗΗ, з, СΗ3); 3.15 (ЗΗ, Ьг. з, ΝСΗ3) ; 3.25 (ЗΗ, 5 Ьг. з, ΝСΗ3) ; 3.55 (2Η, з, СΗ25) ; 7.0-8.2 (9Η, т, С6Η5 и С6Η4) .
ЭΚСПΕΡИΜΕΗΤΑЛЬΗΑЯ БИΟЛΟГИЧΕСΚΑЯ ЧΑСΤЬ
10 Гиποмеτабοличесκая аκτивнοсτь исποльзуемыχ здесь сοединений была προдемοнсτρиροвана следующим οбρазοм. Βο всеχ случаяχ исπыτания προвοдились на мышаχ линии ΒΑЬΒ 3-4 месячнοгο вοзρасτа. Βο всеχ эκсπеρименτаχ исποльзοвались неτοκсичные дοзы исследуемыχ вещесτв,
15 κοτορые ваρьиροвались οτ 60 дο 400 мг/κг. Β случае вοдορасτвορимыχ вещесτв вοдные ρасτвορы τесτиρуемыχ сοединений ввοдились внуτρибρюшиннο (ϊ.ρ.), в το вρемя κаκ неρасτвορимые сοединения ввοдились πеρορальнο (ρ.ο. ) .
20 Чτοбы προдемοнсτρиροваτь влияние исследуемыχ вещесτв на τемπеρаτуρу τела и ποτρебление κислοροда, в эκсπеρименτаχ ϊη νϊνο для κаждοй дοзы исποльзοвалοсь 5-6 мышей.
Изменения ρеκτальнοй τемπеρаτуρы (абсοлюτные
25 величины- в °С) измеρялись медицинсκим элеκτροτеρмοмеτροм ΤΚΕΜ-1 (Τабл. 1) . Сκοροсτь ποτρебления κислοροда κοнτροлиροвали измеρением κοнценτρации κислοροда в заκρыτοм сοсуде с ποмοщью οπτиκο-аκусτичесκοгο газοанализаτορа ΜΝ 5130. Данные
30 πο ποτρеблению κислοροда πρиведены в προценτаχ οτнοсиτельнο исχοднοй κοнценτρации κислοροда, взяτοй за 100% (Τабл. 2) .
Ηайденο, чτο πρи исποльзοвании в неτοκсичесκиχ дοзаχ все сοединения ποнижаюτ ρеκτальную τемπеρаτуρу в
35 πρеделаχ οτ 3 дο 15 °С в зависимοсτи οτ сτρуκτуρы вещесτва, дοзы и меτοда введения. Усτанοвленο, чτο неκοτορые из τесτиρуемыχ вещесτв вызываюτ ρезκοе
ЗΑΜΕΗЯЮЩИЙ ЛИСΤ 97/24354 ΡСΤ/ΚШ5/00285
14
πадение τемπеρаτуρы τела (7-8 °С в τечение 30 минуτ) , в το вρемя κаκ дρугие οбнаρуживаюτ τοльκο умеρенный эφφеκτ (7-10 °С в τечение 3 часοв), чτο иллюсτρиρуеτ τаблица 1.
Сοединение 1 ввοдили πеρορальнο в дοзе 0.16 мг/κг (1/2 Ъ0ι6) . и заτем измеρяли ρеκτальную τемπеρаτуρу. Чеρез 1 час τемеπеρаτуρа τела была πρимеρнο на 5 °С ниже πеρвοначальнοй. Β τечение следующиχ 4 часοв οна ποнижалась далее, дοсτигая 26.4 °С ( πρи эτοм οбщее
10 πадение сοсτавляеτ 12.5 °С) , в το вρемя κаκ чеρез 24 часа τемπеρаτуρа вοссτанавливалась дο уροвня 96% οτ начальнοй τοчκи. Двигаτельная аκτивнοсτь мышей τаκже ποлнοсτью вοссτанавливалась . Β случае меныπиχ дοз (1/4 ЪΌ16 или 1/8 ЬΟ.β) наблюдалοсь меньшее πадение
15 τемπеρаτуρы.
Пρи введение в дοзе 1/2 Ь016 сοединение 1 τаκже вызывалο значиτельнοе πадение ποτρебления κислοροда: 76% οτ начальнοгο уροвня чеρез 5 минуτ с маκсимальным πадением дο уροвеня 58% чеρез 60-90 минуτ (Τаблица 2) .
20 Пеρиοд маκсимальнοгο πадения τемπеρаτуρы сοπροвοждаеτся выρаженнοй аκинезией и ποдавлением ρеφлеκτορныχ φунκций, οднаκο ниκаκοгο τρемορа или κοнвульсий не наблюдалοсь .
25
Τаблица 1. Βлияние 1,3,4-τиадаааияοв яа τемπеρаτуρу τеда (°С) в эκсπеρименτаχ на ишваχ
30
Figure imgf000016_0001
ЗΑΜΕΗЯЮЩИЙ ЛИСΤ ΡСΤЖГ95/00285
\νθ 97/24354
15
Τаблица 1 (προдοлжение)
Figure imgf000017_0001
Τаблица 2. Βлияяие сοединения 1 на τемπеρаτуρу τела (Τ) и ποглсщение κислσροда (02) в эκсπеρимеκτаχ на
Figure imgf000017_0002
Τаблица 2 (προдοлжение)
Figure imgf000017_0003
ЗΑΜΕΗЯЮЩИЙ ЛИСΤ

Claims

\νθ 97/24354 ΡСΤ/ΙШ95/0028516ΦΟΡΜУЛΑ ИЗΟБΡΕΤΕΗИЯ
1. Замещенные 6-Κ-Ι, 3, 4-τиадиазин-2-амины οбщей φορмулы: 0
Figure imgf000018_0001
где Αг πρедсτавляеτ φенил или φенил, замещенный οдним 15 или бοлее аτοмами χлορа, бροма, Сι-С« алκοκси или Сг- С4 алκильными гρуππами; κаждый из Κ1 и Κ2 πρедсτавляеτ, независимο, аτοм вοдοροда или Сι~С4 алκильный οсτаτοκ; и Κ3 и Κ4 независимο выбρаны из ρяда Сχ-С4 алκильныχ гρуππ; и иχ φаρмацевτичесκи πρиемлемые сοли. 0 2. Замещенные 6-Κ-Ι, 3, 4-τиадиазин-2-амины πο π.
1, выбρанные из следующегο ρяда: 2-Ν-меτил-Ν- (1-φенил-
2, 3-димеτилπиρазοл-5-οн-4-ил) -аминο-5-φенил-6Η-1, 3, 4- τиадиазин; 2-Ν-меτил-Ν- {1-φенил-2, З-димеτилπиρазοл-5- οн-4-ил) -аминο-5- (4-бροмφенил) -6Η-1, 3, 4-τиадиазин; 2- 5 Ν- (Ι-φенил-2, 3-димеτилπиρазοл-5-οн-4-ил) -аминο-5- φенил-6Η-1, 3, 4-τиадиазин; 2-Ν-меτил-Ν- (1-φенил-2, 3- димеτилπиρазοл-5-οн-4-ил) -аминο-5-φенил-6Η-6-эτил- 1, 3, 4-τиадиазин; 2-Ν- (1-φенил-2, З-димеτилπиρазοл-5-οн- 4-ил) -аминο-5-φенил-6Η-6-эτил-1, 3, 4-τиадиазин; 2-Ν-
30 меτил-Ν- (1-φенил-2, 3-димеτилπиρазοл-5-οн-4-ил) -аминο-
5- (4-эτοκсиφенил) -6Η-1, 3, 4-τиадиазин; 2-Ν-меτил-Ν- (1- φенил-2, 3-димеτилπиρазοл-5-οн-4-ил) -аминο-5- (4- χлορφенил) -6Η-1, 3, 4-τиадиазин; 2-Ν- (1-φенил-2, 3- димеτилπиρазοл-5-οн-4-ил) -аминο-5- (3-бροмφенил) -6Η-
35 1, 3, 4-τиадиазин; 2-Ν-меτил-Ν- (1-φенил-2, 3- димеτилπиρазοл-5-οн-4-ил) -аминο-5- (3-бροмφенил) -6Η- 1, 3, 4-τиадиазин; и иχ φаρмацевτичесκм πρиемлемые сοли.
ЗΑΜΕΗЯЮЩИЙ ЛИСΤ \νθ 97/24354 ΡСΤΛΕШ95/00285
17
3. Пρименение замещенныχ 6-Κ-Ι, 3, 4-τиадиазин-2- аминοв, οχаρаκτеρизοванныχ в π.1, φορмулы:
Figure imgf000019_0001
0
где Αг πρедсτавляеτ φенил или φенил, замещенный οдним или бοлее аτοмами χлορа, бροма, Сι~С4 алκοκси или Сι~ С4 алκильными гρуππами; κаждый из Κ1 и Κ2 πρедсτавляеτ,5 независимο, аτοм вοдοροда или Сι~С4 алκильный οсτаτοκ; и Κ3 и Κ4 независимο выбρаны из ρяда Сг-С4 алκильныχ гρуππ; и иχ φаρмацевτичесκи πρиемлемыχ сοлей в κачесτве анесτезиρующиχ, сеρдечнο-сοсудисτыχ и гиποмеτабοличесκиχ сρедсτв. 0 4. Пρименение πο π.З, πρи κοτοροм замещенные 6-Κ-Ι, 3, 4-τиадиазин-2-амины выбρаны из следующегο ρяда: 2-Ν-меτил-Ν- (1-φенил-2, 3-димеτилπиρазοл-5-οн-4- ил) -аминο-5-φенил-6Η-1.3, 4-τиадиазин; 2-Ν-меτил-Ν- (1- φенил-2, 3-димеτилπиρазοл-5-οн-4-ил) -аминο-5- (4-бροм-5 φенил) -6Η-1, 3, 4-τиадиазин; 2-Ν- (1-φенил-2, 3- димеτилπиρазοл-5-οн-4-ил) -аминο-5-φенил-6Η-1, 3, 4- τиадиазин; 2-Ν-меτил-Ν- (1-φенил-2, З-димеτилπиρазοл-5- οн-4-ил) -аминο-5-φенил-6Η-6-эτил-1, 3, 4-τиадиазин; 2-Ν- (1-φенил-2, 3-димеτилπиρазοл-5-οн-4-ил) -аминο-5-φенил-0 бΗ-6-эτил-Ι, 3, 4-τиадиазин; 2-Ν-меτил-Ν- (1-φенил-2, 3- димеτилπиρазοл-5-οн-4-ил) -аминο-5- (4-эτοκси-φенил) -6Η- 1, 3, 4-τиадиазин; 2-Ν-меτил-Ν- (1-φенил-2, 3- димеτилπиρазοл-5-οн-4-ил) -аминο-5- (4-χлορφенил) -6Η- 1, 3, 4-τиадиазин; 2-Ν- (1-φенил-2, З-димеτилπиρазοл-5-οн-5 4-ил) -аминο-5- (3-бροмφенил) -6Η-1, 3, 4-τиадиазин; 2-Ν- меτил-Ν- (1-φенил-2, 3-димеτилπиρазοл-5-οн-4-ил) -аминο-5- ( 3-бροмφенил) -6Η-1, 3,
4-τиадиазин; и иχ φаρмацевτичесκи πρиемлемыχ сοлей .
ЗΑΜΕΗЯЮЩИЙ ЛИСΤ \νθ 97/24354 ΡСΤ/ΚЩ5/00285
18
5. Φаρмацевτичесκая κοмποзиция, вκлючающая эφφеκτивнοе κοличесτвο аκτивнοгο агенτа и φаρмацевτичесκи πρиемлемый наποлниτель, ρазбавиτель и/или дρугие всποмοгаτельные вещесτва, οτличающаяся τем, чτο в κачесτве аκτивнοгο агенτа κοмποзиция
10 сοдеρжиτ, πο κρайней меρе, οднο из сοединений οбщей φορмулы
Figure imgf000020_0001
15
где Αг πρедсτавляеτ φенил или φенил, замещенный οдним или бοлее аτοмами χлορа, бροма, Сι~С4 алκοκси или Сα-
20 С4 алκильными гρуππами; κаждый из Κ1 и Κ2 πρедсτавляеτ, независимο, аτοм вοдοροда или Сι~С4 алκильный οсτаτοκ; и Κ3 и Κ4 независимο выбиρаны из ρяда Сι~С4 алκильныχ гρуππ; и иχ φаρмацевτичесκи πρиемлемые сοли.
6. Φаρмацевτичесκая κοмποзиция πο π.5,
25 οτличающаяся τем, чτο в κачесτве аκτивнοгο агенτа οна сοдеρжиτ замещенный 6-Κ-Ι, 3, 4-τиадиазин-2-амин, οπρеделенный в π.1, выбρанный из следующегο ρяда: 2- Ν-меτил-Ν- (1-φенил-2, 3-димеτилπиρазοл-5-οн-4-ил) - аминο-5-φенил-6Η-1.3, 4-τиадиазин; 2-Ν-меτил-Ν- (1-
30 φенил-2, 3-димеτилπиρазοл-5-οн-4-ил) -аминο-5- (4-бροм- φенил) -6Η-1, 3, 4-τиадиазин; 2-Ν- (1-φенил-2, 3- димеτилπиρазοл-5-οн-4-ил) -аминο-5-φенил-6Η-1, 3, 4- τиадиазин; 2-Ν-меτил-Ν- (1-φенил-2, З-димеτил-πиρазοл-5- οн-4-ил) -аминο-5-φенил-6Η-6-эτил-1, 3, 4-τиадиазин; 2-Ν-
35 (1-φенил-2, 3-димеτилπиρазοл-5-οн-4-ил) -аминο-5-φенил-
6Η-6-эτил-1, 3, 4-τиадиазин; 2-Ν-меτил-Ν- (1-φенил-2, 3- димеτилπиразοл-5-οн-4-ил) -аминο-5- (4-эτοκсиφенил) -6Η-
ЗΑΜΕΗЯЮЩИЙ ЛИСΤ 97/24354 ΡСΤ/ΙШ95/00285
19
1,3, 4-τиадиазин; 2-Ν-меτил-Ν- (1-φенил-2, 3- димеτилπиρазοл-5-οн-4-ил) -аминο-5- (4-χлορφенил) -6Η- 1,3, 4-τиадиазин; 2-Ν- (1-φенил-2, З-димеτилπиρазοл-5-οн- 4-ил) -аминο-5- (3-бροмφенил) -6Η-1, 3, 4-τиадиазин; 2-Ν- меτил-Ν- (1-φенил-2, 3-димеτилπиρазοл-5-οн-4-ил) -аминο- 5- (3-бροмφенил) -6Η-1, 3, 4-τиадиазин/ и иχ φаρмацевτичесκи πρиемлемые сοли.
3ΑΜΕΗЯЮЩИЙЛИСΤ
PCT/RU1995/000285 1995-12-28 1995-12-28 6-r-1,3,4-thiadiazine-2-amines substitues, leur utilisation en qualite d'agents anesthesiques, cardio-vasculaires et hypometaboliques, et composition pharmaceutique les contenant WO1997024354A1 (fr)

Priority Applications (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP95944776A EP0877026B1 (en) 1995-12-28 1995-12-28 Substituted 6-r-1,3,4-thiadiazine-2-amines, the use thereof as anaesthetising, cardiovascular and hypometabolic agents, and a pharmaceutical composition containing them
PCT/RU1995/000285 WO1997024354A1 (fr) 1995-12-28 1995-12-28 6-r-1,3,4-thiadiazine-2-amines substitues, leur utilisation en qualite d'agents anesthesiques, cardio-vasculaires et hypometaboliques, et composition pharmaceutique les contenant
ES95944776T ES2166840T3 (es) 1995-12-28 1995-12-28 6-r-1,3,4-tiadiacin-2-aminas sustituidas, su empleo como agentes anestesicos, cardiovasculares e hipometabolicos, y preparado farmaceutico que los contiene.
JP09524251A JP2000515117A (ja) 1995-12-28 1995-12-28 置換６―ｒ―１，３，４―チアジアジン―２―アミン、麻酔剤、心臓血管剤および代謝低下剤としてのそれらの使用、およびそれらを含有する医薬組成物
US09/101,080 US6117867A (en) 1995-12-28 1995-12-28 Substituted 6-R-1,3,4-thiadiazine-2-amines, the use thereof as anaesthetizing, cardiovascular and hypometabolic agents, and a pharmaceutical composition containing them
AU51279/96A AU5127996A (en) 1995-12-28 1995-12-28 Substituted 6-r-1,3,4-thiadiazine-2-amines, the use thereof as anaesthetising, cardiovascular and hypometabolic agents, and a pharmaceutical composition containing them
DE69523640T DE69523640T2 (de) 1995-12-28 1995-12-28 Substituierte 6-r-1,3,4-thiadiazin-2-amine, deren verwendung als anaesthetische, cardiovaskulare und hypometabolische mittel, und eine sie enthaltende pharmazeutische zubereitung
AT95944776T ATE207918T1 (de) 1995-12-28 1995-12-28 Substituierte 6-r-1,3,4-thiadiazin-2-amine, deren verwendung als anaesthetische, cardiovaskulare und hypometabolische mittel, und eine sie enthaltende pharmazeutische zubereitung

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/RU1995/000285 WO1997024354A1 (fr) 1995-12-28 1995-12-28 6-r-1,3,4-thiadiazine-2-amines substitues, leur utilisation en qualite d'agents anesthesiques, cardio-vasculaires et hypometaboliques, et composition pharmaceutique les contenant

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO1997024354A1 true WO1997024354A1 (fr) 1997-07-10

Family

ID=20129973

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/RU1995/000285 WO1997024354A1 (fr) 1995-12-28 1995-12-28 6-r-1,3,4-thiadiazine-2-amines substitues, leur utilisation en qualite d'agents anesthesiques, cardio-vasculaires et hypometaboliques, et composition pharmaceutique les contenant

Country Status (8)

Country Link
US (1) US6117867A (ru)
EP (1) EP0877026B1 (ru)
JP (1) JP2000515117A (ru)
AT (1) ATE207918T1 (ru)
AU (1) AU5127996A (ru)
DE (1) DE69523640T2 (ru)
ES (1) ES2166840T3 (ru)
WO (1) WO1997024354A1 (ru)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014164200A1 (en) * 2013-03-13 2014-10-09 Avon Products, Inc Tyrosinase inhibitors

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3956311A (en) * 1970-08-29 1976-05-11 Agfa-Gevaert, A.G. Process for the preparation of 3-anilino-pyrazolones-(5)
US4558045A (en) * 1981-11-12 1985-12-10 Imperial Chemical Industries, Plc 1,3,4-Thiadiazin-2-ones
US4645528A (en) * 1985-05-17 1987-02-24 Bayer Aktiengesellschaft Benzolactamsultams
GB2215206A (en) * 1988-02-29 1989-09-20 Farmos Oy 4-substituted imidazole derivatives useful in perioperative care
US5021413A (en) * 1988-08-24 1991-06-04 Sankyo Company Limited Analgesic thiomorpholins their preparation, and pharmaceutical compositions containing them
US5411955A (en) * 1991-12-13 1995-05-02 Luitpold Pharma Gmbh Thiadiazinecarboxamide derivatives, processes for their preparation and pharmaceuticals

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE220311C (ru) *
DE288824C (ru) *
DE228248C (ru) *
JPS4988889A (ru) * 1972-12-29 1974-08-24
US4309426A (en) * 1979-09-04 1982-01-05 Richardson-Merrell Inc. Muscle-relaxant 1,3,4-thiadiazin-2-amines
ZA804555B (en) * 1979-09-04 1981-09-30 Richardson Merrell Inc 5-(optionally substituted phenyl)-6h-1,3,4-thiadiazine-2-amines
US4289767A (en) * 1979-09-04 1981-09-15 Richardson-Merrell Inc. 5-(Chlorophenyl)-6H-1,3,4-thiadiazine-2-amines
US4272532A (en) * 1979-09-04 1981-06-09 Richardson-Merrell Inc. 5-(Optionally substituted phenyl)-6H-1,3,4-thiadiazine-2-amines
DE3042295A1 (de) * 1980-11-08 1982-06-09 Richardson-Merrell Inc., Wilton, Conn. Substituierte 6h-1,3,4-thiadiazin-2-amine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
FR2493844A1 (fr) * 1980-11-12 1982-05-14 Richardson Merrell Inc Nouvelles 5-(phenyl facultativement substitue)-6h-1,3,4-thiadiazine-2-amines, utiles notamment comme relaxants musculaires, et leur procede de preparation
DE3702756A1 (de) * 1987-01-30 1988-08-11 Hoechst Ag 5-(3-alkyl-5-tert.butyl-4-hydroxyphenyl)-2- amino-6h-1,3,4-thiadiazine, verfahren zu ihrer herstellung, die sie enthaltenden arzneimittel und ihre verwendung
SU1726478A1 (ru) * 1990-04-09 1992-04-15 Уральский политехнический институт им.С.М.Кирова 2-Гексаметиленимино-5-(4-бромфенил)-6Н-1,3,4-тиадиазин гидроиодид, обладающий контрацептивной активностью
JP3160787B2 (ja) * 1993-03-03 2001-04-25 株式会社アイホー 連続式米飯冷却装置

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3956311A (en) * 1970-08-29 1976-05-11 Agfa-Gevaert, A.G. Process for the preparation of 3-anilino-pyrazolones-(5)
US4558045A (en) * 1981-11-12 1985-12-10 Imperial Chemical Industries, Plc 1,3,4-Thiadiazin-2-ones
US4645528A (en) * 1985-05-17 1987-02-24 Bayer Aktiengesellschaft Benzolactamsultams
GB2215206A (en) * 1988-02-29 1989-09-20 Farmos Oy 4-substituted imidazole derivatives useful in perioperative care
US5021413A (en) * 1988-08-24 1991-06-04 Sankyo Company Limited Analgesic thiomorpholins their preparation, and pharmaceutical compositions containing them
US5021413B1 (en) * 1988-08-24 1994-12-13 Sankyo Co Analgesic thiomorpholins, their preparation, and pharmaceutical compositions containing them
US5411955A (en) * 1991-12-13 1995-05-02 Luitpold Pharma Gmbh Thiadiazinecarboxamide derivatives, processes for their preparation and pharmaceuticals

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"Pobochnye Deistvya Lekarstvennykh Sredstv", Pod redaktsiei DJUKSA M.N.G., 1983, Meditsina, (Moscow), pages 89-93. *
"Rukovodstvo Po Anesteziologii", Pod Redaktsiei ("Under Editorship") BUNYATINA A.A., 1994, Meditsina, (Moscow), pages 80-81. *
OSIPOVA N.A., "Otsenka Effekta Narkoticheskikh, Analgeticheskikh I Psikhotropnykh Sredstv v Klinicheskoi Anesteziologii", 1988, Meditsina, (Leningrad), pages 18-19. *

Also Published As

Publication number Publication date
DE69523640D1 (de) 2001-12-06
ES2166840T3 (es) 2002-05-01
JP2000515117A (ja) 2000-11-14
EP0877026A1 (en) 1998-11-11
ATE207918T1 (de) 2001-11-15
EP0877026A4 (en) 1999-04-07
EP0877026B1 (en) 2001-10-31
AU5127996A (en) 1997-07-28
US6117867A (en) 2000-09-12
DE69523640T2 (de) 2002-11-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU812182A3 (ru) Способ получени 7-метокси-1- ОКСАдЕТиАцЕфАлОСпОРиНОВ или иХСОлЕй
US3843662A (en) 2-halo-5-(substituted piperidino sulfonyl)benzoic acids
JPS62161728A (ja) 抗菌剤
JPH01246265A (ja) ４‐ピリドン‐３‐カルボン酸誘導体
JPH02138A (ja) Ｌ‐ドーパ誘導体
JPS6028836B2 (ja) ５−メチル−イソフラボン誘導体の製造方法
CN1003236B (zh) 6，7-双取代-1-环丙基-1，4-二氢-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸的制备方法
WO1997024354A1 (fr) 6-r-1,3,4-thiadiazine-2-amines substitues, leur utilisation en qualite d&#39;agents anesthesiques, cardio-vasculaires et hypometaboliques, et composition pharmaceutique les contenant
CA3058687A1 (en) Substituted imidazole salt compounds, preparation method therefor, pharmaceutical composition thereof, and applications thereof
US3679692A (en) Iminomethylindolines
US3459767A (en) Aminomethylindoles
US2858309A (en) New aminobenzene sulfonamide
FR2496663A1 (fr) Nouveaux derives de naphtyridine-1,8 utiles notamment comme medicaments antibacteriens
KR20200114099A (ko) 신규 3-(벤조일)-2-티옥소이미다졸리딘-4-온 유도체 화합물 및 이의 용도
GB2024814A (en) Acyl (bicyclic aryl) - aminoalkanoic acids
WO1997024352A1 (fr) 6-h-1,3,4-thiadiazine-2-amines substitues, leur utilisation en qualite d&#39;agents anesthesiques, cardio-vasculaires et hypometaboliques, et composition pharmaceutique les contenant
US3304304A (en) Quinazolone derivatives
GB2100261A (en) Aminophenylalkylamine derivatives, a process for their preparation and their use as pharmaceuticals
US20040171683A1 (en) Method and materials for treatment of Alzheimer&#39;s disease
US4492710A (en) Substituted pyrrolidinyl-benzoic acid derivatives and a process for their manufacture
WO1997024353A1 (fr) 6-h-1,3,4-thiadiazine-2-amines substitues, leur utilisation en qualite d&#39;agents anesthesiques, cardio-vasculaires et hypometaboliques, et composition pharmaceutique les contenant
US3346568A (en) 2-amino-5-sulfamyl-benzoic acid hydrazides
DK146064B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2,3-polymethylen-5-sulfamoylbenzoesyrer eller basesalte eller estere deraf
JPS5951542B2 (ja) ５−フエニル−チアゾリジン−４−オン誘導体の製造方法
RU2152943C1 (ru) Фармацевтически приемлемые соли замещенных 6h-1,3,4-тиадиазин-2-аминов и их фармацевтические композиции

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AM AT AU BB BG BR BY CA CH CN CZ DE DK EE ES FI GB GE HU IS JP KE KG KP KR KZ LK LR LT LU LV MD MG MN MW MX NO NZ PL PT RO RU SD SE SG SI SK TJ TM TT UA UG US UZ VN

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): KE LS MW SD SZ UG AT BE CH DE DK ES FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE BF BJ CF CG CI CM GA GN ML MR NE SN TD TG

DFPE Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101)
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1995944776

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 09101080

Country of ref document: US

REG Reference to national code

Ref country code: DE

Ref legal event code: 8642

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 1995944776

Country of ref document: EP

WWG Wipo information: grant in national office

Ref document number: 1995944776

Country of ref document: EP