FI78686C - Foerfarande foer framstaellning av optiskt aktiva 1,4-dihydropyridinkarboxylsyraestrar. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av optiskt aktiva 1,4-dihydropyridinkarboxylsyraestrar. Download PDFInfo
- Publication number
- FI78686C FI78686C FI802717A FI802717A FI78686C FI 78686 C FI78686 C FI 78686C FI 802717 A FI802717 A FI 802717A FI 802717 A FI802717 A FI 802717A FI 78686 C FI78686 C FI 78686C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- optically active
- formula
- methoxy
- general formula
- preparation
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
KUULUTUSJULKAISU n o £ o c [B] [U) UTLÄGQNINGSSKRIFT fOOOO
C (45) ;vö-1nctty (51) Kv.ik.VmtCi4 C 07 D 211/90
SUOMI-FINLAND
(Fl) (21) Patenttihakemus - Patentansökning 802717 (22) Hakemispäivä - Ansökningsdag 28.08 .8 0
Patentti- ja rekisterihallitus (24) Alkupäivä - Giltighetsdag 28.08.80
Patent- och registers tyrelsen (41) Tunut julkiseksi - envit offentiig 02.03.81 (44) Nähtäväksipanon ja kuul.julkaisun pvm. - 31.05.89
Ansökan utlagd och utl.skriften publicerad (86) Kv. hakemus - Int. ansökan (32) (33) (31) Pyydetty etuoikeus - Begflrd prioritet 01 .09.73
Saksan 1i ittotasavalta-Förbundsrepubi iken Tyskland(DE) P 2935*»51.6 Toteennäytetty-Styrkt (71) Bayer AktiengeselIschaft, Leverkusen, Saksan 1iittotasavalta-Förbunds-republiken Tyskland(DE) (72) Egbert Wehinger, Velbert, Horst Meyer, Wuppertal,
Friedrich Bossert, Wuppertal, Wulf Water, Leverkusen,
Robertson Towart, Wuppertal, Kurt Stoepel, Wuppertai,
Stanislav Kazda, Wuppertal, Saksan 1iittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (7*0 Oy Koi ster Ab (5*0 Menetelmä optisesti aktiivisten 1,4-dihydropyridiinikarboksyylihappo-esterien valmistamiseksi - Förfarande för framställning av optiskt akt i va 1 ,*t-d ihydropyr id inkarboxyl syraestrar Tämä keksintö koskee menetelmää uusien optisesti aktiivisten 1,4-dihydropyridiinikarboksyylihappoesterien valmistamiseksi, jotka ovat käyttökelpoisia lääkeaineina, erityisesti verenkiertoon vaikuttavina aineina.
On tunnettua, että tietyillä 1,4-dihydropyridiinijohdannaisilla on mielenkiintoisia farmakologisia ominaisuuksia ja että niitä voidaan käyttää erityisesti verenkiertoon vaikuttavina aineina /vrt. E. Bossert, W. Vater, Naturwissenschaften 58 (1971) , s. 578 ja DT-OS 2 117 570.
Kaikkien tähän mennessä tunnettujen farmakologisesti vaikuttavien 1,4-dihydropyridiinijohdannaisten osalta kyseessä ovat joko akiraaliset yhdisteet tai kiraalisten yhdisteiden raseemiset muodot.
Edelleen on tunnettua,että tähän mennessä on jo yritetty kiraalisten, eri tavoin substituoitujen 1,4-dihydropyridiinijohdannaisten raseemisten muotojen erottamista, mutta puhtaiden anti-podien valmistaminen ja eristäminen ei ole vielä onnistunut /J. A.
2 78686
Berson ja E. Brown, J. Amer. Chem. Soc. 77 (1955), s. 450^. Kiraa-listen 1,4-dihydropyridiinijohdannaisten optisesti aktiiviset an-tipodit ovat, samoin kuin seuraavassa selostettava valmistusmenetelmä, näin ollen uusia ja merkitsevät teknillistä edistystä.
Tämän keksinnön kohteena on menetelmä optisesti aktiivisten 1,4-dihydropyridiinikarboksyylihappoesterien valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava Ia
R . H
r6°0C v/NV coor4
T T
H0C
3 I
H
jossa R on 2- tai 3-nitrofenyyli, R4 on akiraalinen 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, joka on mahdollisesti substituoitu metoksiryhmällä, ja r^ on akiraalinen enintään 3 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, tai yleinen kaava Ib rh*.
r1ooc^X<^(:oor X1 ^
Ib
H
*4 jossa R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä ja R on 2-metoksi- 2-fenyylietyyli·
Kaavan Ib mukaisilla yhdisteillä on toisaalta samoja edullisia farmakologisia ominaisuuksia kuin kaavan Ia mukaisilla yhdisteillä, ja ne ovat lisäksi arvokkaita välituotteita, joiden kautta kaavan Ia mukaisia yhdisteitä voidaan saada yksinkertaisel- *4
- la tavalla suorittamalla optisesti aktiivisen substituentin R
I vaihtoesteröinti.
Keksinnön mukaisesti valmistetuilla kaavojen Ia ja Ib mukaisilla optisesti aktiviisilla 1,4-dihydropyridiineillä on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia. Niiden verenkiertoon vaikuttavasta vaikutuksesta johtuen niitä voidaan käyttää verenpainetta alentavina aineina perifeeristen ja aivojen verisuonien 3 78686 laajentajina sekä sepelvaltimo-lääkeaineina. On todettu, että keksinnön mukaisesti valmistettujen dihydropyridiinien farmakologinen vaikutus riippuu konfiguraatiosta ja että toisella antipo-deista on aina selvästi parempi vaikutus kuin vastaavalla rase-maatilla. Täysin odottamatonta oli lisäksi se, että farmakologiseen vaikutukseen eivät vaikuta kiraalisen esteriryhmän erilaiset konfiguraatiot, vaan yksinomaan konfiguraatio dihydropyridiini-renkaan 4-asemassa olevan hiiliatomin kohdalla. Tämän odottamattoman löydön ansiosta ammattimiehelle avautuu mahdollisuus käyttää spesifisemmin jo tunnettuja dihydropyridiinien arvokkaita ominaisuuksia, valmistaa uusia galeenisia valmisteita, joiden vaiku-tusainepitoisuus on pienempi ja vähentää ei-toivottuja farmakologisia sivuvaikutuksia. Keksinnön mukaisesti valmistetut uudet optisesti aktiiviset 1,4-dihydropyridiinit merkitsevät siten edistystä lääkkeenvalmistustaidossa.
Keksinnön mukaisessa menetelmässä syntetisoidaan ensin tavanomaisen 1,4-dihydropyridiinisynteesin mukaisesti kaavan Ib mukainen dihydropyridiiniesteri, jossa on kiraalinen alkoholikompo-*4 nentti (-0R ). Tällöin muodostuu 2 diastereomeeriä kahden mahdollisen vastakkaisen konfiguraation vuoksi 1,4-dihydropyridiiniren- kaan C.-atomin kohdalla. Nämä erotetaan tavanomaisella menetelmäl-4 lä ja sen jälkeen korvataan haluttaessa kiraalinen alkoholikompo- 4 nentti akiraalisella alkoholikomponentilla (-0R ), jolloin muodostuu kaavan Ia mukaisia yhdisteitä.
*4
Tässä menetelmässä voidaan alkoholikomponentteina -OR
käyttää sekä oikealle että myöskin vasemmalle kiertäviä alkoholi- ryhmiä, joten seuraavassa ei tarvitse lähemmin puuttua tähteen *4 -OR konfiguraation spesifiointiin.
Lähtöaineina käytettävät kaavan II mukaiset /b-aminokarb-oksyylihappoesterit ja kaavan III mukaiset bentsylideeni-y^-di-karbonyyliyhdisteet ovat tunnettuja tai niitä voidaan valmistaa tunnetuin menetelmin (vrt. DT-OS 2 117 517).
Menetelmällä saadut kaavan Ib mukaiset yhdisteet eroavat diastereomeereinä toisistaan fysikaalisten ja kemiallisten ominai-suuksiensa puolesta ja ovat siten erotettavissa toisistaan tunnettujen menetelmien avulla. Erotusmenetelminä mainittakoon ensisijaisesti uudelleenkiteytys inerteistä liuottimista, ohutkerros-kromatografia, pylväskromatografia tai suurpainenestekromatogra-fia.
4 78686
Erotetut, konfiguratiivisesti yhtenäiset kaavan Ib mukaiset 1,4-dihydropyridiinijohdannaiset soveltuvat välituotteiksi kaavan Ia mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi yksinkertaisella tavalla ja ovat jo sinänsä arvokkaita farmakologisia vaikutusai-neita. Mahdollisesti tarpeellinen kaavan Ib mukaisten yhdisteiden vaihtoesteröinti tapahtuu edullisesti alkalisen alkanolyysin avulla, mahdollisesti inertin lisäliuottimen läsnäollessa ja käyttämällä alkoholireagenssia jossa Ritilä on edellä mainittu merkitys.
Tässä vaihtoesteröinnissä tulevat liuottimina kysymykseen kaikki inertit orgaaniset liuottimet tai niiden seokset. Näitä ovat lähinnä eetterit, kuten dioksaani, tetrahydrofuraani, glyko-limonometyylieetteri, glykolidimetyylieetteri tai dimetyyliform-amidi, dimetyylisulfoksidi, asetonitriili, pyridiini tai heksame-tyylifosforihappotriamidi.
Reaktiolämpötiloja voidaan vaihdella laajalla alueella. Yleensä käytetään lämpötiloja 20 - 150°C, edullisesti noin 50 -100°C.
Reaktio voidaan suorittaa normaalipaineessa, mutta myöskin normaalia korkeammassa paineessa. Yleensä käytetään normaalipainetta.
Alkoholyysireagensseina tulevat kysymykseen lähinnä alka-limetallialkoholaatit, kuten natrium- tai kaliumalkoholaatit. Näitä käytetään alkoholyysiä suoritettaessa ekvimolaarisina määrinä tai hiukan ylimäärin.
Jäljempänä esitettävien valmistusesimerkkien lisäksi mainittakoon seuraavat optisesti aktiiviset kaavan Ia mukaiset yhdisteet: 1.4- dihydro-2,6-dimetyyli-4-(3'-nitrofenyyli)pyridiini-3,5-dikarb-oksyylihapon metyyli-etyyliesteri, 1.4- dihydro-2,6-dimetyyli-4-(3'-nitrofenyyli)pyridiini-3,5-dikarb-oksyylihapon metyyli-propyyliesteri, 1.4- dihydro-2,6-dimetyyli-4-(31-nitrofenyyli)pyridiini-3,5-dikarb-oksyylihapon metyyli-(2-metoksietyyli)esteri, 1.4- dihydro-2,6-dimetyyli-4-(21-nitrofenyyli)pyridiini-3,5-dikarb-oksyylihapon metyyli-etyyliesteri, ja 1.4- dihydro-2,6-diemtyyli-4-{21-nitrofenyyli)pyridiini-3,5-dikarb-oksyylihapon metyyli-isopropyyliesteri.
5 78686
Kaavojen Ia ja Ib mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää lääkeaineina, erityisesti verisuoniin ja verenkiertoon vaikuttavina aineina. Niiden farmakologinen vaikutusspektri on avara ja monipuolinen. Eläinkokein voitiin osoittaa yksityiskohtaisesti seuraavat päävaikutusmuodot: 1. Yhdisteillä on parenteraalisesti, suun kautta ja kielen pinnan kautta annettuna selvä ja kaun säilyvä spelvaltimoverisuonia laajentava vaikutus. Tätä sepelvaltimoverisuoniin kohdistuvaa Vaikutusta voimistaa samanaikainen nitriittimäinen sydämen kuormitusta vähentävä vaikutus. Energian säästymismielessä ne vaikuttavat sydämen aineenvaihduntaan tai muuttavat sitä.
2. Sydämen ärsytyskeskuksen ja sydämen johtoratasysteemin kii-hottuvuus heikkenevät siinä määrin, että seurauksena on terapeuttisin annoksin osoitettavissa oleva värinää ehkäisevä vaikutus.
3. Verisuonien sileän lihaksiston jännittyneisyys pienenee voimakkaasti yhdisteiden vaikutuksen ansiosta. Tätä verisuonien kouristumista laukaisevaa vaikutusta voi esiintyä koko verisuonistossa, tai se ilmenee enemmän tai vähemmän erillisenä paikallisilla verisuonialueilla, kuten esim. keskushermostosysteemin, erityisesti aivojen alueella.
4. Yhdisteet alentavat verenpainetta normaalin ja kohonneen verenpaineen omaavilla eläimillä, ja siten niitä voidaan käyttää verenpainetta alentavina aineina.
5. Yhdisteillä on voimakas lihaskouristusta laukaiseva vaikutus, tämän ilmetessä selvästi mahan , suolostoseudun, virtsa- ja suku-elinseudun ja hengitysjärjestelmän sileässä lihaksistossa.
Näiden ominaisuuksien perusteella keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet soveltuvat erityisesti laajimmassa mielessä äkillisen ja kroonisen verettömän sydänsairauden ennalta ehkäisyyn ja hoitoon, kohonneen verenpaineen hoitamiseen, sekä aivojen ja perifeeristen verenvirtaushäiriöiden käsittelyyn.
Uudet vaikutusaineet voidaan muuttaa tunnetulla tavalla tavanomaisiksi seosmuodoiksi, kuten tableteiksi, kapseleiksi, drageiksi, suspensioiksi ja liuoksiksi käyttämällä neutraaleja, myrkyttömiä, farmaseuttisesti hyväksyttäviä kantaja-aineita tai liuottimia. Tällöin terapeuttisesti vaikuttavaa yhdistettä tulee olla läsnä konsentraatioin noin 0,5 - 90 paino-% koko seoksen painosta, so. määrin, jotka riittävät mainitun annosalueen saavuttamiseen.
6 78686
Seoksia valmistetaan esimerkiksi laimentamalla vaikutus-aineita liuottimilla ja/tai kantaja-aineilla, käyttämällä mahdollisesti emulgointiaineita ja/tai dispergointiaineita, jolloin esim. siinä tapauksessa, että laimentimena käytetään vettä, apu-liuottimina voidaan käyttää mahdollisesti orgaanisia liuottimia.
Apuaineina mainittakoon esimerkiksi vesi, myrkyttömät orgaaniset liuottimet, kuten paraffiinit (esim. maaöljyfraktiot), kasvisöljyt (esim. maapähkinä/seesamiöljy), alkoholit (esim. etyylialkoholi, glyseriini), glykolit (esim. propyleeniglykoli, poly-etyleeniglykoli), kiinteät kantaja-aineet, kuten esim. luonnon mineraalijauheet (esim. erittäin hienojakoinen piidioksidi, silikaatit) , sokeri (esim. raaka-, maito- ja rypälesokerit), emulgoin-tiaineet, kuten ionittomat ja anioniset emulgaattorit (esim. po-lyoksietyleeni-rasvahappoesterit, polyoksietyleeni-rasva-alkoholi-eetterit, alkyylisulfonaatit ja aryylisulfonaatit), dispergointi-aineet (esim. ligniini, sulfiittijätelipeät, metyyliselluloosa, tärkkelys ja polyvinyylipyrrolidoni) ja luistoaineet (esim. magne-siumstearaatti, talkki, steariinihappo ja natriumlauryylisulfaat-ti) .
Anto tapahtuu tavalliseen tapaan, lähinnä oraalisesti tai parenteraalisesti, erityisesti kielen pinnan kautta tai laskimo-ruiskeena. Suun kautta käytettäessä tabletit voivat luonnollisesti mainittujen kantaja-aineiden lisäksi sisältää myös lisäaineita, kuten natriumsitraattia, kalsiumkarbonaattia ja dikalsiumfos-faattia yhdessä erilaisten täyteaineiden, kuten tärkkelyksen, lähinnä perunatärkkelyksen, gelatiinien ja näiden kaltaisten aineiden kanssa. Edelleen seoksissa voidaan käyttää tabletointia varten luistoaineita, kuten magnesiumstearaattia, natriumlauryyli-sulfaattia ja talkkia. Kun kyseessä ovat vesisuspensiot ja/tai eliksiirit, jotka on ajateltu käytettäviksi suun kautta, vaikutus-aineiden joukkoon voidaan edelleen mainittujen apuaineiden lisäksi lisätä erilaisia makua parantavia aineita tai väriaineita.
Kun kyseessä on parenteraalinen käyttö, voidaan käyttää vaikutusaineiden liuoksia käyttämällä sopivia nestemäisiä kanta ja-aineita.
Yleensä on osoittautunut edullisesti, että tehoavien tulosten saavuttamiseksi annettavat annosmäärät ovat laskimon sisäisesti annettaessa noin 0,001 - 10 mg/kg, lähinnä noin 0,05 - 1 mg kehon painon kiloa kohden päivässä ja suun kautta aplikoitaessa 7 7 8 6 8 6 annostus on noin 0,05 - 20 mg/kg, lähinnä 0,1 - 5 mg kehon painon kiloa kohden päivässä.
Tästä huolimatta voi olla välttämätöntä poiketa mainituista määristä, riippuen hoidettavan eläimen kehon painosta tai antotavasta, sekä myös eläinlajista ja niiden yksilöllisestä suhtautumisesta lääkkeeseen tai tämän seostustavasta ja ajankohdasta tai aikaväleistä, jolloin anto tapahtuu. Siten eräissä tapauksissa voidaan riittävän hyvin tulla toimeen mainittuja minimimääriä pienemmillä annoksilla, kun taas toisissa tapauksissa mainitut ylärajat joudutaan ylittämään. Suurehkoja määriä annettaessa voi olla suotavaa jakaa nämä useiksi päivän kuluessa annettaviksi yksittäisiksi annoksiksi.
Kun yhdisteitä käytetään ihmisten lääkkeinä voidaan varautua samoihin annostusrajoihin. Tällöinkin pätevät edellä esitetyt seikat.
Seuraavien valmistusesimerkkien mukaisesti saatujen kaavojen Ia ja Ib mukaisten yhdisteiden samoin kuin kulloistenkin lähtö- ja välituotteiden optinen puhtaus tutkittiin ja varmistettiin protoniresonanssi-spektroskopisesti lisäämällä (kiraalisia) lantanidi-siirtoreagensseja.
Valmistusesimerkkejä (kaavan Ib mukaiset yhdisteet) A. (+)-l,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(3'-nitrofenyyli)-pyridiini-3,5-dikarboksyylihapon isopropyyli-^2-(S)-metoksi-2-fenyylietyyli/esterin valmistus (yhdiste A)
^s/N02 LT H
(+) Kyyc°2-YPh OOH, H3C h CH3 3
Liuosta, jossa oli 14,5 g (96 mmol) 3-nitrobentsaldehydiä, 13,7 g (96 mmol) /i-aminokrotonihappoisopropyyliesteriä ja 22,8 g (96 mmol) asetetikkahappo-^2-(S)-metoksi-2-fenyylietyyli7esteriä 250 ml:ssa isopropanolia, lämmitettiin 12 tuntia typen suojaamana kiehuttaen.
0 78686 o Tämän jälkeen liuotin tislattiin pois vakuumissa ja öljy-mäinen jäännös hajotettiin pienellä eetterimäärällä, jolloin reaktiotuote muuttui osittain kiinteäksi. Saostuneet kiteet suodatettiin erilleen ja kiteytettiin uudelleen etanolista.
Sulamispiste 173°C; saanto 19 g (40 %) .
Tämä kiteinen fraktio on konfiguratiivisesti yhtenäistä, ominaiskierto on = +53,82° (c = 1,1 % paino/tilavuus, eta noli) .
B. (-)1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(3'-nitrofenyyli)- pyridiini-3,5-dikarboksyylihapon isopropyyli-^2-(R)-metoksi-2-fenyylietyyli/esterin valmistus (yhdiste B) <^yN02 \ I* : ^OCH-, N Ph H3c ^ » CH3
Liuosta, jossa oli 27,7 g (0,1 mol) 3'-nitrobentsylidee-ni-etikkahappoisopropyyliesteriä ja 23,5 g (0,1 mol) /3-aminokro-tonihappo-£2-(R)-metoksi-2-fenyylietyyli7esteriä 160 ml:ssa meta-nolia, lämmitettiin 12 tuntia typen suojaamana kiehuttaen. Tämän jälkeen liuotin tislattiin pois vakuumissa ja öljymäistä jäännöstä hierrettiin pienen eetterimäärän kanssa. Reaktiotuote muuttui tällöin kiinteäksi, se suodatettiin erilleen ja kiteytettiin uudelleen etanolista.
Sulamispiste 173°C; saanto 11,8 g (24 %).
Tuote on konfiguratiivisesti yhtenäistä, ominaiskierto on Caj™ =-53,3° (c = 1,04 % paino/tilavuus, etanoli).
Kaavan Ia mukaiset yhdisteet
Esimerkki 1 (+)-l,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(3'-nitrofenyyli)pyridiini-3 ,5-dikarboksyylihapon isopropyyli-metyyliesteri >γ- kJ <+> COjCHj H3c/^N CH3 9 78686 19 g (38 mmol) (+)-1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(31-nitro- s' fenyyli)pyridiini-3,5-dikarboksyylihapon isopropyyli-^2-(S)-met-oksi-2-fenyylietyyl47esteriä (yhdiste A) lämmitettiin 5 tuntia typen suojaamana kiehuttaen liuoksessa, jossa oli 0,87 g (38mmol) natriumia 50 ml:ssa metanolia ja 50 ml 1,2-dimetoksietaania. Tämän jälkeen liuos konsentroitiin vakuumissa puoleen tilavuuteen ja tehtiin happameksi laimealla kloorivetyhapolla. Kun oli lisätty sama tilavuusmäärä vettä, seos uutettiin useaan kertaan mety-leenikloridilla ja uutteet haihdutettiin natriumsulfaatilla kuivaamisen jälkeen kuiviin vakuumissa. Kiinteä jäännös kiteytettiin uudelleen metanolista ^raakatuotteen saanto 5,5 g (39 %); sp.
134 - 136°φ ja tämän jälkeen suoritettiin puhdistus suurpainenes-tekromatografisen käsittelyn avulla preparatiivisessa RP8-kolon-nissa (10 μ), sisäläpimitta 16 mm, pituus 250 mm, käyttämällä eluointiaineena asetonitriili/vesiseosta (45:55).
Sulamispiste 136°C.
Ominaiskierto = +24,97° (c = 0,93 % paino/tilavuus, etano li) .
Esimerkki 2 (-)-1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(3'-nitrofenyyli)pyridiini-3 ,5-dikarboksyylihapon isopropyyli-metyyliesteri COjCHj CH3 16,5 g (33,4 mmol) (-)-1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(3'-nitrofenyyli)pyridiini-3,5-dikarboksyylihapon isopropyyli-^2-(S) -metoksi-2-fenyylietyyli^esteriä (yhdiste B) lämmitettiin 24 tuntia typen suojaamana kiehuttaen liuoksessa, jossa oli 0,87 g (38 mmol) natriumia 100 mlrssa metanolia. Jäähdyttämisen jälkeen liuotin konsentroitiin vakuumissa noin puoleen tilavuuteen ja tehtiin happameksi laimealla kloorivetyhapolla. Kun tähän oli lisätty sama määrä vettä, seos uutettiin useaan kertaan metyleenikloridilla. Natriumsulfaatilla kuivaamisen jälkeen uutteet haihdutettiin erilleen, kiteytettiin uudelleen metanolista ^raakatuotteen saanto 4,2 g (34 %); sp. 132 - 134°c7 ja puhdistettiin suurpaineneste- 10 78686 kranatografiaa apuna käyttäen esimerkissä 1 selostetulla tavalla. Sulamispiste 136°C.
Ominaiskierto = -24,60° (c = 1,07 % paino/tilavuus, etano li) .
Esimerkki 3 (+)-1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(3'-nitrofenyyli)pyridii-ni-3,5-karboksyylihapon etyyli-isopropyyliesteri ^yN°2 l+’ H3C h CH3 19 g (38 mmol) (+)-1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(3'-nitrofenyyli) pyridiini-3,5-dikarboksyylihapon isopropyyli-^2-(S)-met-oksi-2-fenyylietyyli^esteriä (yhdiste A) lämmitettiin 8 tuntia typen suojaamana kiehuttaen liuoksessa, jossa oli 0,87 g (38mmol) natriumia 100 ml:ssa etanolia. Tämän jälkeen liuotin tislattiin pois vakuumissa, jäännös liuotettiin veteen, seos tehtiin happa- meksi laimealla kloorivetyhapolla ja uutettiin useaan kertaan metyleenikloridilla. Natriumsulfaatilla kuivaamisen jälkeen uutteet haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Jäännös kiteytyi läpikotaisin, se suodatettiin erilleen, kiteytettiin uudelleen metanolista /raakatuotteen saanto 4,1 g (28 %); sp. 143 - 146°C^ ja puhdistettiin suurpainenestekromatografiaa apuna käyttäen esimerkissä 1 selostetulla tavalla.
Sulamispiste 140°C.
Ominaiskierto = +44,61° (c = 0,46 % paino/tilavuus, etano- li).
Esimerkki 4 (-)-1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(3'-nitrofenyyli)pyridii-: ni-3,5-dikarboksyylihapon etyyli-isopropyyliesteri U 78686 )-¥Χ»2=Λ H3c/VS CH3 18,6 g (27,6 mmol) (-)-l,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(3'-nitrofenyyli)pyridiini-3,5-dikarboksyylihapon isopropyyli-^2-(S)-metoksi-2-fenyylietyyli,7esteriä (yhdiste B) lämmitettiin 8 tuntia typen suojaamana kiehuttaen liuoksessa, jossa oli 0,86 g (37,6 mmol) natriumia 100 ml:ssa etanolia. Tämän jälkeen liuos konsentroitiin vakuumissa noin puoleen tilavuuteen, tehtiin happameksi laimealla kloorivetyhapolla ja saman suuruisen vesimäärän lisäyksen jälkeen uutettiin useaan kertaan metyleenikloridilla. Natrium-sulfaatilla kuivaamisen jälkeen uutteet haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Aluksi öljymäisenä muodostunut jäännös kiteytyi nopeasti läpikotaisin, se suodatettiin erilleen, kiteytettiin uudelleen metanolista ^raakatuotteen saanto 2,8 g (19,2 %); sp. 146 - 149°C^ ja puhdistettiin suurpainenestekromatografiaa apuna käyttäen esimerkissä 1 selostetulla tavalla.
Sulamispiste 140°C.
Ominaiskierto = -4,75° (c = 0,51 % paino/tilavuus, etano li) .
Esimerkki 5 (+)-1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(3'-nitrofenyyli)pyridiini-3 ,5-dikarboksyylihapon isopropyyli-(2-metoksietyyli)esteri I^Y»02 7^ <+) Γ °2CyJ^ C02^^ °CH 3 H3C ^ ϋ C«3 24,7 g (50 mmol) (+)-1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(3'-nitrofenyyli) pyridiini-3 ,5-dikarboksyylihapon isopropyyli-^2-(S)-metoksi-2-fenyylietyyli^esteriä (yhdiste A) sekoitettiin 8 tuntia typen 12 78686 suojaamana 85°C:ssa liuoksessa, jossa oli 1,4 g (61 mmol) natriumia 230 ml:ssa vastatislattua glykolimonometyylieetteriä. Jäähdyttämisen jälkeen liuotin tislattiin pois vakuumissa, jäännös liuotettiin veteen, seos tehtiin happameksi laimealla kloori-vetyhapolla ja uutettiin useaan kertaan metyleenikloridilla. Nat-riumsulfaatilla kuivaamisen jälkeen orgaaniset uutteet haihdutettiin kuiviin, öljymäinen jäännös hajotettiin pienellä eetterimää-rällä, jolloin aine kiteytyi nopeasti läpikotaisin. Kiinteä reaktiotuote suodatettiin erilleen <(raakatuotteen saanto 15,1 g (72%); sp. 126 - 129°C^ ja kiteytettiin kahdesti uudelleen etanolista. Sulamispiste 134°C.
Ominaiskierto (pO^ = +17»10° (c = 0/96 % paino/tilavuus, etanoli) .
Esimerkki 6 (-) -1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4- (3 ' -nitrofenyyli) pyridii-ni-3,5-dikarboksyylihapon isopropyyli-(2-metoksietyyli)esteri
Voc l* ^\/'0CH3 <-) / U2L\p^Sv / C02
N^CH
3 H 3 8,2 g (16,6 mmol) (-)-1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(31-nitrofenyyli)pyridiini-3,5-dikarboksyylihapon isopropyyli-^-(R)-metoksi-2-fenyylietyyli^esteriä (yhdiste B) sekoitettiin 8 tuntia typen suojaamana 85°C:ssa liuoksessa, jossa oli 0,5 g (21,8 mmol) natriumia 80 ml:ssa vastatislattua glykolimonometyylieetteriä. Jäähdyttämisen jälkeen liuotin tislattiin pois vakuumissa, jäännös liuotettiin veteen, seos tehtiin happameksi laimealla kloorivety-hapolla ja uutettiin useaan kertaan metyleenikloridilla. Natrium-sulfaatilla kuivaamisen jälkeen orgaaniset uutteet haihdutettiin kuiviin, öljymäinen jäännös kiteytyi pian läpikotaisin, suodatettiin erilleen pienen eetterimäärän lisäämisen jälkeen /raakatuot-teen saanto 5,1 g (73 %)^ ja kiteytettiin kahdesti uudelleen etanolista.
Sulamispiste: np. 134°C.
Ominaiskierto (P^^ - -16,9° (c = l,5% paino/tilavuus, etanoli).
Claims (1)
13 78686 Patenttivaatimus Menetelmä optisesti aktiivisten 1,4-dihydropyridiinikarb-oksyylihappoesterien valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava Ia R6°°c / coor4 XX H,C J | J H jossa R on 2- tai 3-nitrofenyyli, 4 R on akiraalinen 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, joka on mahdollisesti substituoitu metoksiryhmällä, ja R6 on akiraalinen enintään 3 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, tai yleinen kaava Ib r h R6OOC COOR4 XX H-C"'"^' Ib H 6 *4 jossa R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä ja R on 2-metoksi- 2-fenyylietyyli, tunnettu siitä, että optisesti aktiivinen enamino-karboksyylihappo, jolla on yleinen kaava II R4OOC-CH=C-CH, I 3 II NH- *4 Δ jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan bents-ylideeni-/b-dikarbonyyliyhdisteen kanssa, jolla on yleinen kaava III COOR6 I III R-CH=C-C02CH3 jossa R ja R6 tarkoittavat samaa kuin edellä, ja muodostunut dia-stereomeeriseos, joka koostuu dihydropyridiineistä, joilla on yleinen kaava Ib i4 78686 r6ooc nX><C^coor4 t x H3C ] CH3 H *4 6 jossa R, R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, erotetaan tavanomaisilla menetelmillä ja saadut stereoisomeerit vaihtoesteröidään *4 siten, että kiraalinen esteriryhmä R korvautuu akiraalisella este-riryhmällä R4. 78686 15 Förfarande för framställning av optiskt aktiva 1,4-dihyd-ropyridinkarboxylsyraestrar med den allmänna formeln Ia R v. H r6°0C C00r4 XX H-,C /'/^N 3 | väri H R är 2- eller 3-nitrofenyl, 4 R är en akiral alkylgrupp med 1-4 kolatomer, vilken eventuellt är substituerad med en metoxigrupp, och R6 är en akiral alkylgrupp med högst 3 kolatomer, eller med den allmänna formeln Ib R H R 00C ><" COOR XX Ib H 6 *4 van R och R betecknar samma som ovan och R är 2-metoxi-2-fenyl-etyl, kännetecknat därav, att en optiskt aktiv en-aminokarboxylsyra med den allmänna formeln II R4OOCH-CH=C-CH, II i 3 NH2 *4 väri R betecknar samma som ovan, omsätts med en bensyliden-/3-dikarbonylförening med den allmänna formeln III COOR** | III r-ch=c-co2ch3 väri R och R** betecknar samma som ovan, och den erhällna diaste-reomerblandingen bestäende av dihydropyridiner med den allmänna formeln Ib
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2935451A DE2935451A1 (de) | 1979-09-01 | 1979-09-01 | Optisch aktive 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arneimittel |
| DE2935451 | 1979-09-01 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI802717A FI802717A (fi) | 1981-03-02 |
| FI78686B FI78686B (fi) | 1989-05-31 |
| FI78686C true FI78686C (fi) | 1989-09-11 |
Family
ID=6079874
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI802717A FI78686C (fi) | 1979-09-01 | 1980-08-28 | Foerfarande foer framstaellning av optiskt aktiva 1,4-dihydropyridinkarboxylsyraestrar. |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US4510310A (fi) |
| EP (1) | EP0026317B1 (fi) |
| JP (2) | JPS5636455A (fi) |
| AR (1) | AR228576A1 (fi) |
| AT (1) | ATE16101T1 (fi) |
| AU (1) | AU545023B2 (fi) |
| CA (1) | CA1142937A (fi) |
| CS (1) | CS228506B2 (fi) |
| DD (1) | DD154014A5 (fi) |
| DE (2) | DE2935451A1 (fi) |
| DK (2) | DK160549C (fi) |
| EG (1) | EG15011A (fi) |
| ES (1) | ES8104228A1 (fi) |
| FI (1) | FI78686C (fi) |
| GR (1) | GR70080B (fi) |
| HU (1) | HU184821B (fi) |
| IE (1) | IE50504B1 (fi) |
| IL (1) | IL60937A (fi) |
| NO (1) | NO159928C (fi) |
| NZ (1) | NZ194805A (fi) |
| PH (3) | PH19749A (fi) |
| PL (1) | PL128310B1 (fi) |
| PT (1) | PT71724B (fi) |
| SU (1) | SU932988A3 (fi) |
| ZA (1) | ZA805372B (fi) |
Families Citing this family (48)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2935451A1 (de) * | 1979-09-01 | 1981-03-19 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Optisch aktive 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arneimittel |
| JPS57200364A (en) * | 1981-06-04 | 1982-12-08 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic ester derivative and its salt |
| JPS57200386A (en) * | 1981-06-04 | 1982-12-08 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | Novel 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic ester derivative and its salts |
| NZ201395A (en) * | 1981-07-30 | 1987-02-20 | Bayer Ag | Pharmaceutical compositions containing 1,4-dihydropyridines and certain of these dihydropyridines |
| GB2111978B (en) * | 1981-10-19 | 1985-05-01 | Maruko Pharmaceutical Co | 1 4-dihydropyridine compounds |
| DE3379107D1 (en) * | 1982-06-03 | 1989-03-09 | Pierrel Spa | Hydroxyimino and alkoxyimino derivatives of 1,4-dihydropyridine, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition therefrom |
| JPS59225162A (ja) * | 1983-06-03 | 1984-12-18 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | １，４−ジヒドロピリジン誘導体 |
| JPS5970667A (ja) * | 1982-10-15 | 1984-04-21 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | １，４−ジヒドロピリジン誘導体 |
| DE3248548A1 (de) * | 1982-12-29 | 1984-07-05 | Heinrich Mack Nachf., 7918 Illertissen | Acylderivate von 1,4:3,6-dianhydro-hexiten, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| JPS60120861A (ja) * | 1983-12-02 | 1985-06-28 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | ジヒドロピリジン誘導体 |
| DE4342196A1 (de) * | 1993-12-10 | 1995-06-14 | Bayer Ag | Neue 4-Phenyl-substituierte 1,4-Dihydropyridine |
| IE57810B1 (en) * | 1984-03-27 | 1993-04-21 | Delagrange Lab | 1,4-dihydropyridine derivatives,their preparation and their use |
| US5364872A (en) * | 1984-04-16 | 1994-11-15 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid ester derivatives |
| JPS60246313A (ja) * | 1984-05-22 | 1985-12-06 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | 塩酸ニカルジピンの注射剤およびその製法 |
| USRE34618E (en) * | 1984-05-22 | 1994-05-24 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Injection of nicardinpine hydrochloride and process for the production thereof |
| DE3423105A1 (de) * | 1984-06-22 | 1986-01-02 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verfahren zur herstellung optisch aktiver 1,4-dihydropyridine |
| JPS6143165A (ja) * | 1984-08-07 | 1986-03-01 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | ジヒドロピリジン誘導体の製造法 |
| DE3431152A1 (de) * | 1984-08-24 | 1986-03-06 | Cassella Ag, 6000 Frankfurt | Verfahren zur herstellung optisch aktiver, substituierter 1,4-dihydropyridine und ihre verwendung als arzneimittel |
| US4975440A (en) * | 1984-09-28 | 1990-12-04 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Optically-active 1,4-dihydropyridine |
| DE3447169A1 (de) * | 1984-12-22 | 1986-07-03 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Optisch aktive nitrodihydropyridine, verfahren zur herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |
| JPS61161263A (ja) * | 1985-01-09 | 1986-07-21 | Teijin Ltd | １，４−ジヒドロピリジンモノエステルモノカルボン酸の製造法 |
| US4771057A (en) * | 1986-02-03 | 1988-09-13 | University Of Alberta | Reduced pyridyl derivatives with cardiovascular regulating properties |
| DK142287A (da) * | 1986-03-27 | 1987-09-28 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Optisk aktive 1,4-dihydropyridinderivater |
| JPH0686429B2 (ja) * | 1986-08-27 | 1994-11-02 | 株式会社ミドリ十字 | ジヒドロピリジン誘導体 |
| US4886819A (en) * | 1986-08-27 | 1989-12-12 | The Green Cross Corporation | Dihydropyridine derivatives and pharmaceutical composition thereof |
| JPH0755955B2 (ja) * | 1986-09-10 | 1995-06-14 | 日産化学工業株式会社 | 光学活性なジヒドロピリジン−５−ホスホン酸エステル |
| HU196755B (en) * | 1986-09-16 | 1989-01-30 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for production of new substituated amilid derivatives and medical compositions containing them |
| US4920225A (en) * | 1986-12-22 | 1990-04-24 | Laboratoires Syntex S.A. | Resolution of 1,4-dihydropyridine derivatives |
| EP0343193A1 (de) * | 1987-03-27 | 1989-11-29 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | 1,4-dihydropyridine-enantiomere |
| EP0287828A1 (de) * | 1987-03-27 | 1988-10-26 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH | Neue Zwischenprodukte und Verfahren |
| US4889866A (en) * | 1987-06-11 | 1989-12-26 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Arylsulfonyl dihydropyridine derivatives |
| JPS6429359A (en) * | 1987-07-24 | 1989-01-31 | Teijin Ltd | 1,4-dihydropyridine derivative and production thereof |
| DE3821334A1 (de) * | 1988-06-24 | 1989-12-28 | Bayer Ag | 1,4-dihydropyridin-threonin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, zwischenprodukte und ihre verwendung als arzneimittel |
| US5158963A (en) * | 1989-08-02 | 1992-10-27 | Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. | 1-4-dihydropyridine derivative, process for preparing the same and pharmaceutical composition containing the same |
| DE4011106A1 (de) * | 1990-04-06 | 1991-10-10 | Bayer Ag | Neue heterocyclisch substituierte dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |
| DE4117750A1 (de) * | 1991-05-30 | 1992-12-24 | Bayer Ag | Neue 2-amino-5-cyano-1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |
| US5834496A (en) * | 1991-12-02 | 1998-11-10 | Sepracor, Inc. | Methods for treating hypertension using optically pure S(-) felodipine |
| AT399718B (de) * | 1992-04-16 | 1995-07-25 | Lek Tovarna Farmacevtskih | Inklusionskomplexe von optisch aktiven und racemischen 1,4-dihydropyridinen mit methyl-beta- cyclodextrin oder anderen cyclodextrinderivaten, ein verfahren zur herstellung von optisch aktiven dihydropyridinen und deren inklusionskomplexen und diese komplexe enthaltende pharmazeutische formulierungen |
| US6001857A (en) * | 1992-10-30 | 1999-12-14 | Bayer Aktiengesellschaft | Heterocyclyl substituted dihydropyridines |
| ATE146788T1 (de) * | 1992-10-30 | 1997-01-15 | Bayer Ag | 4-heterocyclophenyl substituierte dihydropyridine |
| DE4236707A1 (de) * | 1992-10-30 | 1994-05-05 | Bayer Ag | 4-Heterocyclyl substituierte Dihydropyridine |
| DE4342193A1 (de) * | 1993-12-10 | 1995-06-14 | Bayer Ag | Arylsubstituierte Alkoxycarbonyl-1,4-dihydropyridin-5-carbonsäureester |
| PT657432E (pt) | 1993-12-10 | 2003-07-31 | Bayer Ag | 1,4-di-hidropiridinas fenil-substituidas com actividade cerebral |
| EE03192B1 (et) * | 1993-12-10 | 1999-06-15 | Bayer Aktiengesellschaft | Isopropüül-(2-metoksüetüül)-4-(2-kloro-3-tsüanofenüül)-1,4-dihüdro-2,6-dimetüülpüri diin-3,5-dikarboksülaat, selle enantiomeerid ja vaheühend, meetodid nimetatud ühendite valmistamiseks ja kasutamine |
| US5478848A (en) * | 1994-01-26 | 1995-12-26 | Bayer Corporation | Inhibition of arthritis by L-type calcium channel antagonists nimodipine, nisoldipine and nifedipine |
| DE19532320A1 (de) * | 1995-09-01 | 1997-03-06 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven ortho-substituierten 4-Aryl-Dihydropyridinen |
| JPH11106375A (ja) * | 1997-08-18 | 1999-04-20 | Pfizer Pharmaceut Inc | ブラジキニンアンタゴニストとしての光学的に活性な１，４−ジヒドロピリジン化合物 |
| US20100247646A1 (en) * | 2009-03-26 | 2010-09-30 | Ranbaxy Laboratories Limited | Extended release tablets of nisoldipine |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2117571C3 (de) * | 1971-04-10 | 1979-10-11 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Unsymmetrische 1,4-Dihydropyridin-33-dicarbonsäureester, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel |
| US3985758A (en) * | 1973-02-20 | 1976-10-12 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | 1,4-Dihydropyridine derivatives |
| DE2508181A1 (de) * | 1975-02-26 | 1976-09-09 | Bayer Ag | 1,4-dihydropyridincarbonsaeurearal- kylester, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
| GB1552911A (en) * | 1975-07-02 | 1979-09-19 | Fujisawa Pharmaceutical Co | 1,4 dihydropyridine derivatives and the preparation thereof |
| GB1591089A (en) * | 1976-12-17 | 1981-06-10 | Fujisawa Pharmaceutical Co | 1,4-dihydropyridine derivatives and process for preparation thereof |
| SE429652B (sv) * | 1978-06-30 | 1983-09-19 | Haessle Ab | 2.6-dimetyl-4-(2.3-diklorfenyl)-1.4-dihydropyridin-3.5-dikarboxylsyra-3-metylester-5-etylester |
| DE2935451A1 (de) * | 1979-09-01 | 1981-03-19 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Optisch aktive 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arneimittel |
-
1979
- 1979-09-01 DE DE2935451A patent/DE2935451A1/de not_active Withdrawn
-
1980
- 1980-08-15 NO NO802446A patent/NO159928C/no unknown
- 1980-08-16 EP EP80104900A patent/EP0026317B1/de not_active Expired
- 1980-08-16 AT AT80104900T patent/ATE16101T1/de not_active IP Right Cessation
- 1980-08-16 DE DE8080104900T patent/DE3071186D1/de not_active Expired
- 1980-08-22 PT PT71724A patent/PT71724B/pt not_active IP Right Cessation
- 1980-08-27 SU SU802969272A patent/SU932988A3/ru active
- 1980-08-28 FI FI802717A patent/FI78686C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-08-28 DD DD80223572A patent/DD154014A5/de unknown
- 1980-08-29 IE IE1820/80A patent/IE50504B1/en not_active IP Right Cessation
- 1980-08-29 HU HU802135A patent/HU184821B/hu not_active IP Right Cessation
- 1980-08-29 ZA ZA00805372A patent/ZA805372B/xx unknown
- 1980-08-29 CS CS805915A patent/CS228506B2/cs unknown
- 1980-08-29 IL IL60937A patent/IL60937A/xx not_active IP Right Cessation
- 1980-08-29 NZ NZ194805A patent/NZ194805A/en unknown
- 1980-08-29 ES ES494614A patent/ES8104228A1/es not_active Expired
- 1980-08-29 DK DK368480A patent/DK160549C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-08-29 GR GR62770A patent/GR70080B/el unknown
- 1980-08-29 AR AR282348A patent/AR228576A1/es active
- 1980-08-29 JP JP11856180A patent/JPS5636455A/ja active Pending
- 1980-08-29 CA CA000359359A patent/CA1142937A/en not_active Expired
- 1980-08-30 PL PL1980226503A patent/PL128310B1/pl unknown
- 1980-08-30 EG EG80533A patent/EG15011A/xx active
- 1980-09-01 PH PH24522A patent/PH19749A/en unknown
- 1980-09-03 AU AU61982/80A patent/AU545023B2/en not_active Ceased
-
1982
- 1982-05-11 PH PH27281A patent/PH17914A/en unknown
- 1982-05-11 PH PH27282A patent/PH19006A/en unknown
- 1982-09-30 US US06/429,732 patent/US4510310A/en not_active Expired - Lifetime
-
1987
- 1987-02-09 US US07/012,515 patent/US4849433A/en not_active Expired - Fee Related
-
1989
- 1989-03-30 US US07/331,312 patent/US4988717A/en not_active Expired - Fee Related
-
1990
- 1990-10-05 DK DK241390A patent/DK164158C/da not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-02-20 JP JP3047607A patent/JPH07600B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI78686C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av optiskt aktiva 1,4-dihydropyridinkarboxylsyraestrar. | |
| FI90543C (fi) | Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten dihydropyridiinin johdannaisten valmistamiseksi | |
| US4220649A (en) | 1,4-Dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid ester derivatives | |
| DE2923815C2 (fi) | ||
| FR2515179A1 (fr) | Derives de pyrrolidine, leur procede de preparation, les intermediaires pour leur synthese et leur application therapeutique | |
| US4619938A (en) | Fatty acid derivatives of aminoalkyl nicotinic acid esters and platelet aggregation inhibitors | |
| DE2940833A1 (de) | 2-methyl-dihydropyridin-verbindung, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltendes pharmazeutisches mittel | |
| FR2566404A1 (fr) | Nouveaux derives de la 1,4-dihydropyridine, leurs sels, procede pour les preparer, et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| FR2644456A1 (fr) | Nouveaux derives du 1h, 3h-pyrrolo(1,2-c)thiazolecarboxamide-7, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| EP0316279A2 (de) | Veresterte azacyclische Hydroxyverbindungen | |
| DE3711991A1 (de) | Dihydropyridinamide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln | |
| EP0179386B1 (de) | 1,4-Dihydropyridin-hydroxyamine, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung in Arzneimitteln | |
| US5077307A (en) | Thienopyran derivatives, their use for treating hypertension and asthma | |
| EP0220653B1 (en) | 3-aminocarbonyl-1,4-dihydropyridine-5-carboxylic acid compounds, process for preparation and use thereof, and pharmaceutical composition containing the same | |
| EP0206747B1 (en) | 1,4-dihydropyridine derivatives useful in the treatment of cardiovascular disorders, and a process for producing the derivatives | |
| US4794115A (en) | Method of treating hyperlipemia | |
| KR100309902B1 (ko) | 디히드로피리딘유도체의신규의약용도 | |
| DE4220264A1 (de) | Phenyl-1,2,5-oxadiazol-carbonamid-2-oxide | |
| KR860000583B1 (ko) | 광학적 활성 1,4-디하이드로피리딘 화합물의 제조방법 | |
| EP0160451A2 (en) | Dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid ester derivative isomers, their preparation, and pharmaceutical compositions containing them | |
| WO1983003097A1 (en) | 1,4-dihydropyridine derivatives, preparation thereof and pharmac eutical preparations containing them | |
| DE4001002A1 (de) | Pyridin-2,4-und 2,5-dicarbonsaeuredi-(nitroxyalkyl)amide, verfahren zu ihrer herstellung sowie deren verwendung | |
| RU1816282C (ru) | Способ получени производных 2-аминоалкилтиометил-1,4-дигидропиридина или их энантиомеров | |
| HU208528B (en) | Process for producing pyridine-2,4- and 2.5-dicarboxylic acid-diamides and pharmaceutical compositions containing them | |
| KR860001948B1 (ko) | 1,4-디히드로피리딘 유도체의 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: BAYER AKTIENGESELLSCHAFT |