FI78686C - Foerfarande foer framstaellning av optiskt aktiva 1,4-dihydropyridinkarboxylsyraestrar. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av optiskt aktiva 1,4-dihydropyridinkarboxylsyraestrar. Download PDFInfo
- Publication number
- FI78686C FI78686C FI802717A FI802717A FI78686C FI 78686 C FI78686 C FI 78686C FI 802717 A FI802717 A FI 802717A FI 802717 A FI802717 A FI 802717A FI 78686 C FI78686 C FI 78686C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- optically active
- formula
- methoxy
- general formula
- preparation
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 9
- CUNSUQKHHZVKMU-UHFFFAOYSA-N 1,4-dihydropyridine-2-carboxylic acid Chemical class OC(=O)C1=CCC=CN1 CUNSUQKHHZVKMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 27
- -1 3-nitrophenyl Chemical group 0.000 claims description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 11
- YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dihydropyridine Chemical compound C1C=CNC=C1 YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- 125000004925 dihydropyridyl group Chemical group N1(CC=CC=C1)* 0.000 claims description 4
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 claims description 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical compound NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000649 benzylidene group Chemical group [H]C(=[*])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 21
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 8
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 6
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 6
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 6
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 4
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 3
- TZDPJNSHSWMCPN-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(O)=O)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 TZDPJNSHSWMCPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CFRDJHSYIDTCKH-UHFFFAOYSA-N 3-o-methyl 5-o-propan-2-yl 2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC(C)C)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 CFRDJHSYIDTCKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZFAUOFGEZWSATI-WKDCXCOVSA-N C(C)(C)[C@@](COC(=O)C1=C(NC(=C(C1C1=CC(=CC=C1)[N+](=O)[O-])C(=O)O)C)C)(C1=CC=CC=C1)OC Chemical compound C(C)(C)[C@@](COC(=O)C1=C(NC(=C(C1C1=CC(=CC=C1)[N+](=O)[O-])C(=O)O)C)C)(C1=CC=CC=C1)OC ZFAUOFGEZWSATI-WKDCXCOVSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 2
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 2
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 2
- UKVYVZLTGQVOPX-IHWYPQMZSA-N (z)-3-aminobut-2-enoic acid Chemical compound C\C(N)=C\C(O)=O UKVYVZLTGQVOPX-IHWYPQMZSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- ZETIVVHRRQLWFW-UHFFFAOYSA-N 3-nitrobenzaldehyde Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(C=O)=C1 ZETIVVHRRQLWFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSZWJKBNTMVXEO-UHFFFAOYSA-N 3-o-ethyl 5-o-propan-2-yl 2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC(C)C)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 DSZWJKBNTMVXEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSTVYACYSIEKFX-UHFFFAOYSA-N 3-o-methyl 5-o-propan-2-yl 2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC(C)C)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O RSTVYACYSIEKFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXLPJZGKAQRVTA-UHFFFAOYSA-N 3-o-methyl 5-o-propyl 2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CCCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 UXLPJZGKAQRVTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVYNQQMVEZOLNL-UHFFFAOYSA-N 5-(2-methoxy-3-methylbutoxy)carbonyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid Chemical compound C(C)(C)C(COC(=O)C1=C(NC(=C(C1C1=CC(=CC=C1)[N+](=O)[O-])C(=O)O)C)C)OC OVYNQQMVEZOLNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WANFBEICWAQXPX-UHFFFAOYSA-N 5-o-ethyl 3-o-methyl pyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CN=CC(C(=O)OC)=C1 WANFBEICWAQXPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010001497 Agitation Diseases 0.000 description 1
- 240000002470 Amphicarpaea bracteata Species 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001474728 Satyrodes eurydice Species 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009754 Vitis X bourquina Nutrition 0.000 description 1
- 235000012333 Vitis X labruscana Nutrition 0.000 description 1
- 240000006365 Vitis vinifera Species 0.000 description 1
- 235000014787 Vitis vinifera Nutrition 0.000 description 1
- AGBIXWBGICTXCB-LLVKDONJSA-N [(2S)-2-methoxy-2-phenylethyl] acetate Chemical compound CO[C@H](COC(C)=O)c1ccccc1 AGBIXWBGICTXCB-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000006136 alcoholysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000008055 alkyl aryl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 229940045714 alkyl sulfonate alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000729 antidote Substances 0.000 description 1
- 229940075522 antidotes Drugs 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000011128 cardiac conduction Effects 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- MPFLRYZEEAQMLQ-UHFFFAOYSA-N dinicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CN=CC(C(O)=O)=C1 MPFLRYZEEAQMLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000004134 energy conservation Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropyl acetate Chemical compound CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052747 lanthanoid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002602 lanthanoids Chemical class 0.000 description 1
- 229920005610 lignin Polymers 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 210000002464 muscle smooth vascular Anatomy 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- UIAGMCDKSXEBJQ-UHFFFAOYSA-N nimodipine Chemical compound COCCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC(C)C)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 UIAGMCDKSXEBJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVHUJELLJLJGLN-UHFFFAOYSA-N nitrendipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 PVHUJELLJLJGLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 210000005000 reproductive tract Anatomy 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M sodium octadecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 1
- 210000005166 vasculature Anatomy 0.000 description 1
- 230000003639 vasoconstrictive effect Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
KUULUTUSJULKAISU n o £ o c [B] [U) UTLÄGQNINGSSKRIFT fOOOO
C (45) ;vö-1nctty (51) Kv.ik.VmtCi4 C 07 D 211/90
SUOMI-FINLAND
(Fl) (21) Patenttihakemus - Patentansökning 802717 (22) Hakemispäivä - Ansökningsdag 28.08 .8 0
Patentti- ja rekisterihallitus (24) Alkupäivä - Giltighetsdag 28.08.80
Patent- och registers tyrelsen (41) Tunut julkiseksi - envit offentiig 02.03.81 (44) Nähtäväksipanon ja kuul.julkaisun pvm. - 31.05.89
Ansökan utlagd och utl.skriften publicerad (86) Kv. hakemus - Int. ansökan (32) (33) (31) Pyydetty etuoikeus - Begflrd prioritet 01 .09.73
Saksan 1i ittotasavalta-Förbundsrepubi iken Tyskland(DE) P 2935*»51.6 Toteennäytetty-Styrkt (71) Bayer AktiengeselIschaft, Leverkusen, Saksan 1iittotasavalta-Förbunds-republiken Tyskland(DE) (72) Egbert Wehinger, Velbert, Horst Meyer, Wuppertal,
Friedrich Bossert, Wuppertal, Wulf Water, Leverkusen,
Robertson Towart, Wuppertal, Kurt Stoepel, Wuppertai,
Stanislav Kazda, Wuppertal, Saksan 1iittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (7*0 Oy Koi ster Ab (5*0 Menetelmä optisesti aktiivisten 1,4-dihydropyridiinikarboksyylihappo-esterien valmistamiseksi - Förfarande för framställning av optiskt akt i va 1 ,*t-d ihydropyr id inkarboxyl syraestrar Tämä keksintö koskee menetelmää uusien optisesti aktiivisten 1,4-dihydropyridiinikarboksyylihappoesterien valmistamiseksi, jotka ovat käyttökelpoisia lääkeaineina, erityisesti verenkiertoon vaikuttavina aineina.
On tunnettua, että tietyillä 1,4-dihydropyridiinijohdannaisilla on mielenkiintoisia farmakologisia ominaisuuksia ja että niitä voidaan käyttää erityisesti verenkiertoon vaikuttavina aineina /vrt. E. Bossert, W. Vater, Naturwissenschaften 58 (1971) , s. 578 ja DT-OS 2 117 570.
Kaikkien tähän mennessä tunnettujen farmakologisesti vaikuttavien 1,4-dihydropyridiinijohdannaisten osalta kyseessä ovat joko akiraaliset yhdisteet tai kiraalisten yhdisteiden raseemiset muodot.
Edelleen on tunnettua,että tähän mennessä on jo yritetty kiraalisten, eri tavoin substituoitujen 1,4-dihydropyridiinijohdannaisten raseemisten muotojen erottamista, mutta puhtaiden anti-podien valmistaminen ja eristäminen ei ole vielä onnistunut /J. A.
2 78686
Berson ja E. Brown, J. Amer. Chem. Soc. 77 (1955), s. 450^. Kiraa-listen 1,4-dihydropyridiinijohdannaisten optisesti aktiiviset an-tipodit ovat, samoin kuin seuraavassa selostettava valmistusmenetelmä, näin ollen uusia ja merkitsevät teknillistä edistystä.
Tämän keksinnön kohteena on menetelmä optisesti aktiivisten 1,4-dihydropyridiinikarboksyylihappoesterien valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava Ia
R . H
r6°0C v/NV coor4
T T
H0C
3 I
H
jossa R on 2- tai 3-nitrofenyyli, R4 on akiraalinen 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, joka on mahdollisesti substituoitu metoksiryhmällä, ja r^ on akiraalinen enintään 3 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, tai yleinen kaava Ib rh*.
r1ooc^X<^(:oor X1 ^
Ib
H
*4 jossa R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä ja R on 2-metoksi- 2-fenyylietyyli·
Kaavan Ib mukaisilla yhdisteillä on toisaalta samoja edullisia farmakologisia ominaisuuksia kuin kaavan Ia mukaisilla yhdisteillä, ja ne ovat lisäksi arvokkaita välituotteita, joiden kautta kaavan Ia mukaisia yhdisteitä voidaan saada yksinkertaisel- *4
- la tavalla suorittamalla optisesti aktiivisen substituentin R
I vaihtoesteröinti.
Keksinnön mukaisesti valmistetuilla kaavojen Ia ja Ib mukaisilla optisesti aktiviisilla 1,4-dihydropyridiineillä on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia. Niiden verenkiertoon vaikuttavasta vaikutuksesta johtuen niitä voidaan käyttää verenpainetta alentavina aineina perifeeristen ja aivojen verisuonien 3 78686 laajentajina sekä sepelvaltimo-lääkeaineina. On todettu, että keksinnön mukaisesti valmistettujen dihydropyridiinien farmakologinen vaikutus riippuu konfiguraatiosta ja että toisella antipo-deista on aina selvästi parempi vaikutus kuin vastaavalla rase-maatilla. Täysin odottamatonta oli lisäksi se, että farmakologiseen vaikutukseen eivät vaikuta kiraalisen esteriryhmän erilaiset konfiguraatiot, vaan yksinomaan konfiguraatio dihydropyridiini-renkaan 4-asemassa olevan hiiliatomin kohdalla. Tämän odottamattoman löydön ansiosta ammattimiehelle avautuu mahdollisuus käyttää spesifisemmin jo tunnettuja dihydropyridiinien arvokkaita ominaisuuksia, valmistaa uusia galeenisia valmisteita, joiden vaiku-tusainepitoisuus on pienempi ja vähentää ei-toivottuja farmakologisia sivuvaikutuksia. Keksinnön mukaisesti valmistetut uudet optisesti aktiiviset 1,4-dihydropyridiinit merkitsevät siten edistystä lääkkeenvalmistustaidossa.
Keksinnön mukaisessa menetelmässä syntetisoidaan ensin tavanomaisen 1,4-dihydropyridiinisynteesin mukaisesti kaavan Ib mukainen dihydropyridiiniesteri, jossa on kiraalinen alkoholikompo-*4 nentti (-0R ). Tällöin muodostuu 2 diastereomeeriä kahden mahdollisen vastakkaisen konfiguraation vuoksi 1,4-dihydropyridiiniren- kaan C.-atomin kohdalla. Nämä erotetaan tavanomaisella menetelmäl-4 lä ja sen jälkeen korvataan haluttaessa kiraalinen alkoholikompo- 4 nentti akiraalisella alkoholikomponentilla (-0R ), jolloin muodostuu kaavan Ia mukaisia yhdisteitä.
*4
Tässä menetelmässä voidaan alkoholikomponentteina -OR
käyttää sekä oikealle että myöskin vasemmalle kiertäviä alkoholi- ryhmiä, joten seuraavassa ei tarvitse lähemmin puuttua tähteen *4 -OR konfiguraation spesifiointiin.
Lähtöaineina käytettävät kaavan II mukaiset /b-aminokarb-oksyylihappoesterit ja kaavan III mukaiset bentsylideeni-y^-di-karbonyyliyhdisteet ovat tunnettuja tai niitä voidaan valmistaa tunnetuin menetelmin (vrt. DT-OS 2 117 517).
Menetelmällä saadut kaavan Ib mukaiset yhdisteet eroavat diastereomeereinä toisistaan fysikaalisten ja kemiallisten ominai-suuksiensa puolesta ja ovat siten erotettavissa toisistaan tunnettujen menetelmien avulla. Erotusmenetelminä mainittakoon ensisijaisesti uudelleenkiteytys inerteistä liuottimista, ohutkerros-kromatografia, pylväskromatografia tai suurpainenestekromatogra-fia.
4 78686
Erotetut, konfiguratiivisesti yhtenäiset kaavan Ib mukaiset 1,4-dihydropyridiinijohdannaiset soveltuvat välituotteiksi kaavan Ia mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi yksinkertaisella tavalla ja ovat jo sinänsä arvokkaita farmakologisia vaikutusai-neita. Mahdollisesti tarpeellinen kaavan Ib mukaisten yhdisteiden vaihtoesteröinti tapahtuu edullisesti alkalisen alkanolyysin avulla, mahdollisesti inertin lisäliuottimen läsnäollessa ja käyttämällä alkoholireagenssia jossa Ritilä on edellä mainittu merkitys.
Tässä vaihtoesteröinnissä tulevat liuottimina kysymykseen kaikki inertit orgaaniset liuottimet tai niiden seokset. Näitä ovat lähinnä eetterit, kuten dioksaani, tetrahydrofuraani, glyko-limonometyylieetteri, glykolidimetyylieetteri tai dimetyyliform-amidi, dimetyylisulfoksidi, asetonitriili, pyridiini tai heksame-tyylifosforihappotriamidi.
Reaktiolämpötiloja voidaan vaihdella laajalla alueella. Yleensä käytetään lämpötiloja 20 - 150°C, edullisesti noin 50 -100°C.
Reaktio voidaan suorittaa normaalipaineessa, mutta myöskin normaalia korkeammassa paineessa. Yleensä käytetään normaalipainetta.
Alkoholyysireagensseina tulevat kysymykseen lähinnä alka-limetallialkoholaatit, kuten natrium- tai kaliumalkoholaatit. Näitä käytetään alkoholyysiä suoritettaessa ekvimolaarisina määrinä tai hiukan ylimäärin.
Jäljempänä esitettävien valmistusesimerkkien lisäksi mainittakoon seuraavat optisesti aktiiviset kaavan Ia mukaiset yhdisteet: 1.4- dihydro-2,6-dimetyyli-4-(3'-nitrofenyyli)pyridiini-3,5-dikarb-oksyylihapon metyyli-etyyliesteri, 1.4- dihydro-2,6-dimetyyli-4-(3'-nitrofenyyli)pyridiini-3,5-dikarb-oksyylihapon metyyli-propyyliesteri, 1.4- dihydro-2,6-dimetyyli-4-(31-nitrofenyyli)pyridiini-3,5-dikarb-oksyylihapon metyyli-(2-metoksietyyli)esteri, 1.4- dihydro-2,6-dimetyyli-4-(21-nitrofenyyli)pyridiini-3,5-dikarb-oksyylihapon metyyli-etyyliesteri, ja 1.4- dihydro-2,6-diemtyyli-4-{21-nitrofenyyli)pyridiini-3,5-dikarb-oksyylihapon metyyli-isopropyyliesteri.
5 78686
Kaavojen Ia ja Ib mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää lääkeaineina, erityisesti verisuoniin ja verenkiertoon vaikuttavina aineina. Niiden farmakologinen vaikutusspektri on avara ja monipuolinen. Eläinkokein voitiin osoittaa yksityiskohtaisesti seuraavat päävaikutusmuodot: 1. Yhdisteillä on parenteraalisesti, suun kautta ja kielen pinnan kautta annettuna selvä ja kaun säilyvä spelvaltimoverisuonia laajentava vaikutus. Tätä sepelvaltimoverisuoniin kohdistuvaa Vaikutusta voimistaa samanaikainen nitriittimäinen sydämen kuormitusta vähentävä vaikutus. Energian säästymismielessä ne vaikuttavat sydämen aineenvaihduntaan tai muuttavat sitä.
2. Sydämen ärsytyskeskuksen ja sydämen johtoratasysteemin kii-hottuvuus heikkenevät siinä määrin, että seurauksena on terapeuttisin annoksin osoitettavissa oleva värinää ehkäisevä vaikutus.
3. Verisuonien sileän lihaksiston jännittyneisyys pienenee voimakkaasti yhdisteiden vaikutuksen ansiosta. Tätä verisuonien kouristumista laukaisevaa vaikutusta voi esiintyä koko verisuonistossa, tai se ilmenee enemmän tai vähemmän erillisenä paikallisilla verisuonialueilla, kuten esim. keskushermostosysteemin, erityisesti aivojen alueella.
4. Yhdisteet alentavat verenpainetta normaalin ja kohonneen verenpaineen omaavilla eläimillä, ja siten niitä voidaan käyttää verenpainetta alentavina aineina.
5. Yhdisteillä on voimakas lihaskouristusta laukaiseva vaikutus, tämän ilmetessä selvästi mahan , suolostoseudun, virtsa- ja suku-elinseudun ja hengitysjärjestelmän sileässä lihaksistossa.
Näiden ominaisuuksien perusteella keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet soveltuvat erityisesti laajimmassa mielessä äkillisen ja kroonisen verettömän sydänsairauden ennalta ehkäisyyn ja hoitoon, kohonneen verenpaineen hoitamiseen, sekä aivojen ja perifeeristen verenvirtaushäiriöiden käsittelyyn.
Uudet vaikutusaineet voidaan muuttaa tunnetulla tavalla tavanomaisiksi seosmuodoiksi, kuten tableteiksi, kapseleiksi, drageiksi, suspensioiksi ja liuoksiksi käyttämällä neutraaleja, myrkyttömiä, farmaseuttisesti hyväksyttäviä kantaja-aineita tai liuottimia. Tällöin terapeuttisesti vaikuttavaa yhdistettä tulee olla läsnä konsentraatioin noin 0,5 - 90 paino-% koko seoksen painosta, so. määrin, jotka riittävät mainitun annosalueen saavuttamiseen.
6 78686
Seoksia valmistetaan esimerkiksi laimentamalla vaikutus-aineita liuottimilla ja/tai kantaja-aineilla, käyttämällä mahdollisesti emulgointiaineita ja/tai dispergointiaineita, jolloin esim. siinä tapauksessa, että laimentimena käytetään vettä, apu-liuottimina voidaan käyttää mahdollisesti orgaanisia liuottimia.
Apuaineina mainittakoon esimerkiksi vesi, myrkyttömät orgaaniset liuottimet, kuten paraffiinit (esim. maaöljyfraktiot), kasvisöljyt (esim. maapähkinä/seesamiöljy), alkoholit (esim. etyylialkoholi, glyseriini), glykolit (esim. propyleeniglykoli, poly-etyleeniglykoli), kiinteät kantaja-aineet, kuten esim. luonnon mineraalijauheet (esim. erittäin hienojakoinen piidioksidi, silikaatit) , sokeri (esim. raaka-, maito- ja rypälesokerit), emulgoin-tiaineet, kuten ionittomat ja anioniset emulgaattorit (esim. po-lyoksietyleeni-rasvahappoesterit, polyoksietyleeni-rasva-alkoholi-eetterit, alkyylisulfonaatit ja aryylisulfonaatit), dispergointi-aineet (esim. ligniini, sulfiittijätelipeät, metyyliselluloosa, tärkkelys ja polyvinyylipyrrolidoni) ja luistoaineet (esim. magne-siumstearaatti, talkki, steariinihappo ja natriumlauryylisulfaat-ti) .
Anto tapahtuu tavalliseen tapaan, lähinnä oraalisesti tai parenteraalisesti, erityisesti kielen pinnan kautta tai laskimo-ruiskeena. Suun kautta käytettäessä tabletit voivat luonnollisesti mainittujen kantaja-aineiden lisäksi sisältää myös lisäaineita, kuten natriumsitraattia, kalsiumkarbonaattia ja dikalsiumfos-faattia yhdessä erilaisten täyteaineiden, kuten tärkkelyksen, lähinnä perunatärkkelyksen, gelatiinien ja näiden kaltaisten aineiden kanssa. Edelleen seoksissa voidaan käyttää tabletointia varten luistoaineita, kuten magnesiumstearaattia, natriumlauryyli-sulfaattia ja talkkia. Kun kyseessä ovat vesisuspensiot ja/tai eliksiirit, jotka on ajateltu käytettäviksi suun kautta, vaikutus-aineiden joukkoon voidaan edelleen mainittujen apuaineiden lisäksi lisätä erilaisia makua parantavia aineita tai väriaineita.
Kun kyseessä on parenteraalinen käyttö, voidaan käyttää vaikutusaineiden liuoksia käyttämällä sopivia nestemäisiä kanta ja-aineita.
Yleensä on osoittautunut edullisesti, että tehoavien tulosten saavuttamiseksi annettavat annosmäärät ovat laskimon sisäisesti annettaessa noin 0,001 - 10 mg/kg, lähinnä noin 0,05 - 1 mg kehon painon kiloa kohden päivässä ja suun kautta aplikoitaessa 7 7 8 6 8 6 annostus on noin 0,05 - 20 mg/kg, lähinnä 0,1 - 5 mg kehon painon kiloa kohden päivässä.
Tästä huolimatta voi olla välttämätöntä poiketa mainituista määristä, riippuen hoidettavan eläimen kehon painosta tai antotavasta, sekä myös eläinlajista ja niiden yksilöllisestä suhtautumisesta lääkkeeseen tai tämän seostustavasta ja ajankohdasta tai aikaväleistä, jolloin anto tapahtuu. Siten eräissä tapauksissa voidaan riittävän hyvin tulla toimeen mainittuja minimimääriä pienemmillä annoksilla, kun taas toisissa tapauksissa mainitut ylärajat joudutaan ylittämään. Suurehkoja määriä annettaessa voi olla suotavaa jakaa nämä useiksi päivän kuluessa annettaviksi yksittäisiksi annoksiksi.
Kun yhdisteitä käytetään ihmisten lääkkeinä voidaan varautua samoihin annostusrajoihin. Tällöinkin pätevät edellä esitetyt seikat.
Seuraavien valmistusesimerkkien mukaisesti saatujen kaavojen Ia ja Ib mukaisten yhdisteiden samoin kuin kulloistenkin lähtö- ja välituotteiden optinen puhtaus tutkittiin ja varmistettiin protoniresonanssi-spektroskopisesti lisäämällä (kiraalisia) lantanidi-siirtoreagensseja.
Valmistusesimerkkejä (kaavan Ib mukaiset yhdisteet) A. (+)-l,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(3'-nitrofenyyli)-pyridiini-3,5-dikarboksyylihapon isopropyyli-^2-(S)-metoksi-2-fenyylietyyli/esterin valmistus (yhdiste A)
^s/N02 LT H
(+) Kyyc°2-YPh OOH, H3C h CH3 3
Liuosta, jossa oli 14,5 g (96 mmol) 3-nitrobentsaldehydiä, 13,7 g (96 mmol) /i-aminokrotonihappoisopropyyliesteriä ja 22,8 g (96 mmol) asetetikkahappo-^2-(S)-metoksi-2-fenyylietyyli7esteriä 250 ml:ssa isopropanolia, lämmitettiin 12 tuntia typen suojaamana kiehuttaen.
0 78686 o Tämän jälkeen liuotin tislattiin pois vakuumissa ja öljy-mäinen jäännös hajotettiin pienellä eetterimäärällä, jolloin reaktiotuote muuttui osittain kiinteäksi. Saostuneet kiteet suodatettiin erilleen ja kiteytettiin uudelleen etanolista.
Sulamispiste 173°C; saanto 19 g (40 %) .
Tämä kiteinen fraktio on konfiguratiivisesti yhtenäistä, ominaiskierto on = +53,82° (c = 1,1 % paino/tilavuus, eta noli) .
B. (-)1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(3'-nitrofenyyli)- pyridiini-3,5-dikarboksyylihapon isopropyyli-^2-(R)-metoksi-2-fenyylietyyli/esterin valmistus (yhdiste B) <^yN02 \ I* : ^OCH-, N Ph H3c ^ » CH3
Liuosta, jossa oli 27,7 g (0,1 mol) 3'-nitrobentsylidee-ni-etikkahappoisopropyyliesteriä ja 23,5 g (0,1 mol) /3-aminokro-tonihappo-£2-(R)-metoksi-2-fenyylietyyli7esteriä 160 ml:ssa meta-nolia, lämmitettiin 12 tuntia typen suojaamana kiehuttaen. Tämän jälkeen liuotin tislattiin pois vakuumissa ja öljymäistä jäännöstä hierrettiin pienen eetterimäärän kanssa. Reaktiotuote muuttui tällöin kiinteäksi, se suodatettiin erilleen ja kiteytettiin uudelleen etanolista.
Sulamispiste 173°C; saanto 11,8 g (24 %).
Tuote on konfiguratiivisesti yhtenäistä, ominaiskierto on Caj™ =-53,3° (c = 1,04 % paino/tilavuus, etanoli).
Kaavan Ia mukaiset yhdisteet
Esimerkki 1 (+)-l,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(3'-nitrofenyyli)pyridiini-3 ,5-dikarboksyylihapon isopropyyli-metyyliesteri >γ- kJ <+> COjCHj H3c/^N CH3 9 78686 19 g (38 mmol) (+)-1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(31-nitro- s' fenyyli)pyridiini-3,5-dikarboksyylihapon isopropyyli-^2-(S)-met-oksi-2-fenyylietyyl47esteriä (yhdiste A) lämmitettiin 5 tuntia typen suojaamana kiehuttaen liuoksessa, jossa oli 0,87 g (38mmol) natriumia 50 ml:ssa metanolia ja 50 ml 1,2-dimetoksietaania. Tämän jälkeen liuos konsentroitiin vakuumissa puoleen tilavuuteen ja tehtiin happameksi laimealla kloorivetyhapolla. Kun oli lisätty sama tilavuusmäärä vettä, seos uutettiin useaan kertaan mety-leenikloridilla ja uutteet haihdutettiin natriumsulfaatilla kuivaamisen jälkeen kuiviin vakuumissa. Kiinteä jäännös kiteytettiin uudelleen metanolista ^raakatuotteen saanto 5,5 g (39 %); sp.
134 - 136°φ ja tämän jälkeen suoritettiin puhdistus suurpainenes-tekromatografisen käsittelyn avulla preparatiivisessa RP8-kolon-nissa (10 μ), sisäläpimitta 16 mm, pituus 250 mm, käyttämällä eluointiaineena asetonitriili/vesiseosta (45:55).
Sulamispiste 136°C.
Ominaiskierto = +24,97° (c = 0,93 % paino/tilavuus, etano li) .
Esimerkki 2 (-)-1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(3'-nitrofenyyli)pyridiini-3 ,5-dikarboksyylihapon isopropyyli-metyyliesteri COjCHj CH3 16,5 g (33,4 mmol) (-)-1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(3'-nitrofenyyli)pyridiini-3,5-dikarboksyylihapon isopropyyli-^2-(S) -metoksi-2-fenyylietyyli^esteriä (yhdiste B) lämmitettiin 24 tuntia typen suojaamana kiehuttaen liuoksessa, jossa oli 0,87 g (38 mmol) natriumia 100 mlrssa metanolia. Jäähdyttämisen jälkeen liuotin konsentroitiin vakuumissa noin puoleen tilavuuteen ja tehtiin happameksi laimealla kloorivetyhapolla. Kun tähän oli lisätty sama määrä vettä, seos uutettiin useaan kertaan metyleenikloridilla. Natriumsulfaatilla kuivaamisen jälkeen uutteet haihdutettiin erilleen, kiteytettiin uudelleen metanolista ^raakatuotteen saanto 4,2 g (34 %); sp. 132 - 134°c7 ja puhdistettiin suurpaineneste- 10 78686 kranatografiaa apuna käyttäen esimerkissä 1 selostetulla tavalla. Sulamispiste 136°C.
Ominaiskierto = -24,60° (c = 1,07 % paino/tilavuus, etano li) .
Esimerkki 3 (+)-1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(3'-nitrofenyyli)pyridii-ni-3,5-karboksyylihapon etyyli-isopropyyliesteri ^yN°2 l+’ H3C h CH3 19 g (38 mmol) (+)-1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(3'-nitrofenyyli) pyridiini-3,5-dikarboksyylihapon isopropyyli-^2-(S)-met-oksi-2-fenyylietyyli^esteriä (yhdiste A) lämmitettiin 8 tuntia typen suojaamana kiehuttaen liuoksessa, jossa oli 0,87 g (38mmol) natriumia 100 ml:ssa etanolia. Tämän jälkeen liuotin tislattiin pois vakuumissa, jäännös liuotettiin veteen, seos tehtiin happa- meksi laimealla kloorivetyhapolla ja uutettiin useaan kertaan metyleenikloridilla. Natriumsulfaatilla kuivaamisen jälkeen uutteet haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Jäännös kiteytyi läpikotaisin, se suodatettiin erilleen, kiteytettiin uudelleen metanolista /raakatuotteen saanto 4,1 g (28 %); sp. 143 - 146°C^ ja puhdistettiin suurpainenestekromatografiaa apuna käyttäen esimerkissä 1 selostetulla tavalla.
Sulamispiste 140°C.
Ominaiskierto = +44,61° (c = 0,46 % paino/tilavuus, etano- li).
Esimerkki 4 (-)-1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(3'-nitrofenyyli)pyridii-: ni-3,5-dikarboksyylihapon etyyli-isopropyyliesteri U 78686 )-¥Χ»2=Λ H3c/VS CH3 18,6 g (27,6 mmol) (-)-l,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(3'-nitrofenyyli)pyridiini-3,5-dikarboksyylihapon isopropyyli-^2-(S)-metoksi-2-fenyylietyyli,7esteriä (yhdiste B) lämmitettiin 8 tuntia typen suojaamana kiehuttaen liuoksessa, jossa oli 0,86 g (37,6 mmol) natriumia 100 ml:ssa etanolia. Tämän jälkeen liuos konsentroitiin vakuumissa noin puoleen tilavuuteen, tehtiin happameksi laimealla kloorivetyhapolla ja saman suuruisen vesimäärän lisäyksen jälkeen uutettiin useaan kertaan metyleenikloridilla. Natrium-sulfaatilla kuivaamisen jälkeen uutteet haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Aluksi öljymäisenä muodostunut jäännös kiteytyi nopeasti läpikotaisin, se suodatettiin erilleen, kiteytettiin uudelleen metanolista ^raakatuotteen saanto 2,8 g (19,2 %); sp. 146 - 149°C^ ja puhdistettiin suurpainenestekromatografiaa apuna käyttäen esimerkissä 1 selostetulla tavalla.
Sulamispiste 140°C.
Ominaiskierto = -4,75° (c = 0,51 % paino/tilavuus, etano li) .
Esimerkki 5 (+)-1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(3'-nitrofenyyli)pyridiini-3 ,5-dikarboksyylihapon isopropyyli-(2-metoksietyyli)esteri I^Y»02 7^ <+) Γ °2CyJ^ C02^^ °CH 3 H3C ^ ϋ C«3 24,7 g (50 mmol) (+)-1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(3'-nitrofenyyli) pyridiini-3 ,5-dikarboksyylihapon isopropyyli-^2-(S)-metoksi-2-fenyylietyyli^esteriä (yhdiste A) sekoitettiin 8 tuntia typen 12 78686 suojaamana 85°C:ssa liuoksessa, jossa oli 1,4 g (61 mmol) natriumia 230 ml:ssa vastatislattua glykolimonometyylieetteriä. Jäähdyttämisen jälkeen liuotin tislattiin pois vakuumissa, jäännös liuotettiin veteen, seos tehtiin happameksi laimealla kloori-vetyhapolla ja uutettiin useaan kertaan metyleenikloridilla. Nat-riumsulfaatilla kuivaamisen jälkeen orgaaniset uutteet haihdutettiin kuiviin, öljymäinen jäännös hajotettiin pienellä eetterimää-rällä, jolloin aine kiteytyi nopeasti läpikotaisin. Kiinteä reaktiotuote suodatettiin erilleen <(raakatuotteen saanto 15,1 g (72%); sp. 126 - 129°C^ ja kiteytettiin kahdesti uudelleen etanolista. Sulamispiste 134°C.
Ominaiskierto (pO^ = +17»10° (c = 0/96 % paino/tilavuus, etanoli) .
Esimerkki 6 (-) -1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4- (3 ' -nitrofenyyli) pyridii-ni-3,5-dikarboksyylihapon isopropyyli-(2-metoksietyyli)esteri
Voc l* ^\/'0CH3 <-) / U2L\p^Sv / C02
N^CH
3 H 3 8,2 g (16,6 mmol) (-)-1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(31-nitrofenyyli)pyridiini-3,5-dikarboksyylihapon isopropyyli-^-(R)-metoksi-2-fenyylietyyli^esteriä (yhdiste B) sekoitettiin 8 tuntia typen suojaamana 85°C:ssa liuoksessa, jossa oli 0,5 g (21,8 mmol) natriumia 80 ml:ssa vastatislattua glykolimonometyylieetteriä. Jäähdyttämisen jälkeen liuotin tislattiin pois vakuumissa, jäännös liuotettiin veteen, seos tehtiin happameksi laimealla kloorivety-hapolla ja uutettiin useaan kertaan metyleenikloridilla. Natrium-sulfaatilla kuivaamisen jälkeen orgaaniset uutteet haihdutettiin kuiviin, öljymäinen jäännös kiteytyi pian läpikotaisin, suodatettiin erilleen pienen eetterimäärän lisäämisen jälkeen /raakatuot-teen saanto 5,1 g (73 %)^ ja kiteytettiin kahdesti uudelleen etanolista.
Sulamispiste: np. 134°C.
Ominaiskierto (P^^ - -16,9° (c = l,5% paino/tilavuus, etanoli).
Claims (1)
13 78686 Patenttivaatimus Menetelmä optisesti aktiivisten 1,4-dihydropyridiinikarb-oksyylihappoesterien valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava Ia R6°°c / coor4 XX H,C J | J H jossa R on 2- tai 3-nitrofenyyli, 4 R on akiraalinen 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, joka on mahdollisesti substituoitu metoksiryhmällä, ja R6 on akiraalinen enintään 3 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, tai yleinen kaava Ib r h R6OOC COOR4 XX H-C"'"^' Ib H 6 *4 jossa R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä ja R on 2-metoksi- 2-fenyylietyyli, tunnettu siitä, että optisesti aktiivinen enamino-karboksyylihappo, jolla on yleinen kaava II R4OOC-CH=C-CH, I 3 II NH- *4 Δ jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan bents-ylideeni-/b-dikarbonyyliyhdisteen kanssa, jolla on yleinen kaava III COOR6 I III R-CH=C-C02CH3 jossa R ja R6 tarkoittavat samaa kuin edellä, ja muodostunut dia-stereomeeriseos, joka koostuu dihydropyridiineistä, joilla on yleinen kaava Ib i4 78686 r6ooc nX><C^coor4 t x H3C ] CH3 H *4 6 jossa R, R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, erotetaan tavanomaisilla menetelmillä ja saadut stereoisomeerit vaihtoesteröidään *4 siten, että kiraalinen esteriryhmä R korvautuu akiraalisella este-riryhmällä R4. 78686 15 Förfarande för framställning av optiskt aktiva 1,4-dihyd-ropyridinkarboxylsyraestrar med den allmänna formeln Ia R v. H r6°0C C00r4 XX H-,C /'/^N 3 | väri H R är 2- eller 3-nitrofenyl, 4 R är en akiral alkylgrupp med 1-4 kolatomer, vilken eventuellt är substituerad med en metoxigrupp, och R6 är en akiral alkylgrupp med högst 3 kolatomer, eller med den allmänna formeln Ib R H R 00C ><" COOR XX Ib H 6 *4 van R och R betecknar samma som ovan och R är 2-metoxi-2-fenyl-etyl, kännetecknat därav, att en optiskt aktiv en-aminokarboxylsyra med den allmänna formeln II R4OOCH-CH=C-CH, II i 3 NH2 *4 väri R betecknar samma som ovan, omsätts med en bensyliden-/3-dikarbonylförening med den allmänna formeln III COOR** | III r-ch=c-co2ch3 väri R och R** betecknar samma som ovan, och den erhällna diaste-reomerblandingen bestäende av dihydropyridiner med den allmänna formeln Ib
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2935451 | 1979-09-01 | ||
| DE2935451A DE2935451A1 (de) | 1979-09-01 | 1979-09-01 | Optisch aktive 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arneimittel |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI802717A7 FI802717A7 (fi) | 1981-03-02 |
| FI78686B FI78686B (fi) | 1989-05-31 |
| FI78686C true FI78686C (fi) | 1989-09-11 |
Family
ID=6079874
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI802717A FI78686C (fi) | 1979-09-01 | 1980-08-28 | Foerfarande foer framstaellning av optiskt aktiva 1,4-dihydropyridinkarboxylsyraestrar. |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US4510310A (fi) |
| EP (1) | EP0026317B1 (fi) |
| JP (2) | JPS5636455A (fi) |
| AR (1) | AR228576A1 (fi) |
| AT (1) | ATE16101T1 (fi) |
| AU (1) | AU545023B2 (fi) |
| CA (1) | CA1142937A (fi) |
| CS (1) | CS228506B2 (fi) |
| DD (1) | DD154014A5 (fi) |
| DE (2) | DE2935451A1 (fi) |
| DK (2) | DK160549C (fi) |
| EG (1) | EG15011A (fi) |
| ES (1) | ES494614A0 (fi) |
| FI (1) | FI78686C (fi) |
| GR (1) | GR70080B (fi) |
| HU (1) | HU184821B (fi) |
| IE (1) | IE50504B1 (fi) |
| IL (1) | IL60937A (fi) |
| NO (1) | NO159928C (fi) |
| NZ (1) | NZ194805A (fi) |
| PH (3) | PH19749A (fi) |
| PL (1) | PL128310B1 (fi) |
| PT (1) | PT71724B (fi) |
| SU (1) | SU932988A3 (fi) |
| ZA (1) | ZA805372B (fi) |
Families Citing this family (48)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2935451A1 (de) * | 1979-09-01 | 1981-03-19 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Optisch aktive 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arneimittel |
| JPS57200386A (en) * | 1981-06-04 | 1982-12-08 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | Novel 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic ester derivative and its salts |
| JPS57200364A (en) * | 1981-06-04 | 1982-12-08 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic ester derivative and its salt |
| NZ201395A (en) * | 1981-07-30 | 1987-02-20 | Bayer Ag | Pharmaceutical compositions containing 1,4-dihydropyridines and certain of these dihydropyridines |
| GB2111978B (en) * | 1981-10-19 | 1985-05-01 | Maruko Pharmaceutical Co | 1 4-dihydropyridine compounds |
| EP0096299B1 (en) * | 1982-06-03 | 1989-02-01 | Pierrel S.p.A. | Hydroxyimino and alkoxyimino derivatives of 1,4-dihydropyridine, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition therefrom |
| JPS5970667A (ja) * | 1982-10-15 | 1984-04-21 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | １，４−ジヒドロピリジン誘導体 |
| JPS59225162A (ja) * | 1983-06-03 | 1984-12-18 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | １，４−ジヒドロピリジン誘導体 |
| DE3248548A1 (de) * | 1982-12-29 | 1984-07-05 | Heinrich Mack Nachf., 7918 Illertissen | Acylderivate von 1,4:3,6-dianhydro-hexiten, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| JPS60120861A (ja) * | 1983-12-02 | 1985-06-28 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | ジヒドロピリジン誘導体 |
| DE4342196A1 (de) * | 1993-12-10 | 1995-06-14 | Bayer Ag | Neue 4-Phenyl-substituierte 1,4-Dihydropyridine |
| IE57810B1 (en) * | 1984-03-27 | 1993-04-21 | Delagrange Lab | 1,4-dihydropyridine derivatives,their preparation and their use |
| US5364872A (en) * | 1984-04-16 | 1994-11-15 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid ester derivatives |
| USRE34618E (en) * | 1984-05-22 | 1994-05-24 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Injection of nicardinpine hydrochloride and process for the production thereof |
| JPS60246313A (ja) * | 1984-05-22 | 1985-12-06 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | 塩酸ニカルジピンの注射剤およびその製法 |
| DE3423105A1 (de) * | 1984-06-22 | 1986-01-02 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verfahren zur herstellung optisch aktiver 1,4-dihydropyridine |
| JPS6143165A (ja) * | 1984-08-07 | 1986-03-01 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | ジヒドロピリジン誘導体の製造法 |
| DE3431152A1 (de) * | 1984-08-24 | 1986-03-06 | Cassella Ag, 6000 Frankfurt | Verfahren zur herstellung optisch aktiver, substituierter 1,4-dihydropyridine und ihre verwendung als arzneimittel |
| US4975440A (en) * | 1984-09-28 | 1990-12-04 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Optically-active 1,4-dihydropyridine |
| DE3447169A1 (de) * | 1984-12-22 | 1986-07-03 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Optisch aktive nitrodihydropyridine, verfahren zur herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |
| JPS61161263A (ja) * | 1985-01-09 | 1986-07-21 | Teijin Ltd | １，４−ジヒドロピリジンモノエステルモノカルボン酸の製造法 |
| US4771057A (en) * | 1986-02-03 | 1988-09-13 | University Of Alberta | Reduced pyridyl derivatives with cardiovascular regulating properties |
| DK142287A (da) * | 1986-03-27 | 1987-09-28 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Optisk aktive 1,4-dihydropyridinderivater |
| US4886819A (en) * | 1986-08-27 | 1989-12-12 | The Green Cross Corporation | Dihydropyridine derivatives and pharmaceutical composition thereof |
| JPH0686429B2 (ja) * | 1986-08-27 | 1994-11-02 | 株式会社ミドリ十字 | ジヒドロピリジン誘導体 |
| JPH0755955B2 (ja) * | 1986-09-10 | 1995-06-14 | 日産化学工業株式会社 | 光学活性なジヒドロピリジン−５−ホスホン酸エステル |
| HU196755B (en) * | 1986-09-16 | 1989-01-30 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for production of new substituated amilid derivatives and medical compositions containing them |
| US4920225A (en) * | 1986-12-22 | 1990-04-24 | Laboratoires Syntex S.A. | Resolution of 1,4-dihydropyridine derivatives |
| EP0343193A1 (de) * | 1987-03-27 | 1989-11-29 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | 1,4-dihydropyridine-enantiomere |
| WO1988007524A1 (fr) * | 1987-03-27 | 1988-10-06 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Nouveaux produits intermediaires et procede |
| US4889866A (en) * | 1987-06-11 | 1989-12-26 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Arylsulfonyl dihydropyridine derivatives |
| JPS6429359A (en) * | 1987-07-24 | 1989-01-31 | Teijin Ltd | 1,4-dihydropyridine derivative and production thereof |
| DE3821334A1 (de) * | 1988-06-24 | 1989-12-28 | Bayer Ag | 1,4-dihydropyridin-threonin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, zwischenprodukte und ihre verwendung als arzneimittel |
| US5158963A (en) * | 1989-08-02 | 1992-10-27 | Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. | 1-4-dihydropyridine derivative, process for preparing the same and pharmaceutical composition containing the same |
| DE4011106A1 (de) * | 1990-04-06 | 1991-10-10 | Bayer Ag | Neue heterocyclisch substituierte dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |
| DE4117750A1 (de) * | 1991-05-30 | 1992-12-24 | Bayer Ag | Neue 2-amino-5-cyano-1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |
| US5834496A (en) * | 1991-12-02 | 1998-11-10 | Sepracor, Inc. | Methods for treating hypertension using optically pure S(-) felodipine |
| AT399718B (de) * | 1992-04-16 | 1995-07-25 | Lek Tovarna Farmacevtskih | Inklusionskomplexe von optisch aktiven und racemischen 1,4-dihydropyridinen mit methyl-beta- cyclodextrin oder anderen cyclodextrinderivaten, ein verfahren zur herstellung von optisch aktiven dihydropyridinen und deren inklusionskomplexen und diese komplexe enthaltende pharmazeutische formulierungen |
| DE4236707A1 (de) * | 1992-10-30 | 1994-05-05 | Bayer Ag | 4-Heterocyclyl substituierte Dihydropyridine |
| DE59304885D1 (de) * | 1992-10-30 | 1997-02-06 | Bayer Ag | 4-Heterocyclophenyl substituierte Dihydropyridine |
| US6001857A (en) * | 1992-10-30 | 1999-12-14 | Bayer Aktiengesellschaft | Heterocyclyl substituted dihydropyridines |
| DK0657432T3 (da) | 1993-12-10 | 2003-07-07 | Bayer Ag | Phenylsubstituerede 1,4-dihydropyridiner med cerebral aktivitet |
| EE03192B1 (et) * | 1993-12-10 | 1999-06-15 | Bayer Aktiengesellschaft | Isopropüül-(2-metoksüetüül)-4-(2-kloro-3-tsüanofenüül)-1,4-dihüdro-2,6-dimetüülpüri diin-3,5-dikarboksülaat, selle enantiomeerid ja vaheühend, meetodid nimetatud ühendite valmistamiseks ja kasutamine |
| DE4342193A1 (de) * | 1993-12-10 | 1995-06-14 | Bayer Ag | Arylsubstituierte Alkoxycarbonyl-1,4-dihydropyridin-5-carbonsäureester |
| US5478848A (en) * | 1994-01-26 | 1995-12-26 | Bayer Corporation | Inhibition of arthritis by L-type calcium channel antagonists nimodipine, nisoldipine and nifedipine |
| DE19532320A1 (de) * | 1995-09-01 | 1997-03-06 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven ortho-substituierten 4-Aryl-Dihydropyridinen |
| JPH11106375A (ja) * | 1997-08-18 | 1999-04-20 | Pfizer Pharmaceut Inc | ブラジキニンアンタゴニストとしての光学的に活性な１，４−ジヒドロピリジン化合物 |
| US20100247646A1 (en) * | 2009-03-26 | 2010-09-30 | Ranbaxy Laboratories Limited | Extended release tablets of nisoldipine |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2117571C3 (de) * | 1971-04-10 | 1979-10-11 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Unsymmetrische 1,4-Dihydropyridin-33-dicarbonsäureester, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel |
| US3985758A (en) * | 1973-02-20 | 1976-10-12 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | 1,4-Dihydropyridine derivatives |
| DE2508181A1 (de) * | 1975-02-26 | 1976-09-09 | Bayer Ag | 1,4-dihydropyridincarbonsaeurearal- kylester, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
| GB1552911A (en) * | 1975-07-02 | 1979-09-19 | Fujisawa Pharmaceutical Co | 1,4 dihydropyridine derivatives and the preparation thereof |
| GB1591089A (en) * | 1976-12-17 | 1981-06-10 | Fujisawa Pharmaceutical Co | 1,4-dihydropyridine derivatives and process for preparation thereof |
| SE429652B (sv) * | 1978-06-30 | 1983-09-19 | Haessle Ab | 2.6-dimetyl-4-(2.3-diklorfenyl)-1.4-dihydropyridin-3.5-dikarboxylsyra-3-metylester-5-etylester |
| DE2935451A1 (de) * | 1979-09-01 | 1981-03-19 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Optisch aktive 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arneimittel |
-
1979
- 1979-09-01 DE DE2935451A patent/DE2935451A1/de not_active Withdrawn
-
1980
- 1980-08-15 NO NO802446A patent/NO159928C/no unknown
- 1980-08-16 DE DE8080104900T patent/DE3071186D1/de not_active Expired
- 1980-08-16 AT AT80104900T patent/ATE16101T1/de not_active IP Right Cessation
- 1980-08-16 EP EP80104900A patent/EP0026317B1/de not_active Expired
- 1980-08-22 PT PT71724A patent/PT71724B/pt not_active IP Right Cessation
- 1980-08-27 SU SU802969272A patent/SU932988A3/ru active
- 1980-08-28 FI FI802717A patent/FI78686C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-08-28 DD DD80223572A patent/DD154014A5/de unknown
- 1980-08-29 ES ES494614A patent/ES494614A0/es active Granted
- 1980-08-29 GR GR62770A patent/GR70080B/el unknown
- 1980-08-29 IE IE1820/80A patent/IE50504B1/en not_active IP Right Cessation
- 1980-08-29 DK DK368480A patent/DK160549C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-08-29 AR AR282348A patent/AR228576A1/es active
- 1980-08-29 IL IL60937A patent/IL60937A/xx not_active IP Right Cessation
- 1980-08-29 CA CA000359359A patent/CA1142937A/en not_active Expired
- 1980-08-29 HU HU802135A patent/HU184821B/hu not_active IP Right Cessation
- 1980-08-29 NZ NZ194805A patent/NZ194805A/en unknown
- 1980-08-29 JP JP11856180A patent/JPS5636455A/ja active Pending
- 1980-08-29 ZA ZA00805372A patent/ZA805372B/xx unknown
- 1980-08-29 CS CS805915A patent/CS228506B2/cs unknown
- 1980-08-30 PL PL1980226503A patent/PL128310B1/pl unknown
- 1980-08-30 EG EG80533A patent/EG15011A/xx active
- 1980-09-01 PH PH24522A patent/PH19749A/en unknown
- 1980-09-03 AU AU61982/80A patent/AU545023B2/en not_active Ceased
-
1982
- 1982-05-11 PH PH27281A patent/PH17914A/en unknown
- 1982-05-11 PH PH27282A patent/PH19006A/en unknown
- 1982-09-30 US US06/429,732 patent/US4510310A/en not_active Expired - Lifetime
-
1987
- 1987-02-09 US US07/012,515 patent/US4849433A/en not_active Expired - Fee Related
-
1989
- 1989-03-30 US US07/331,312 patent/US4988717A/en not_active Expired - Fee Related
-
1990
- 1990-10-05 DK DK241390A patent/DK164158C/da not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-02-20 JP JP3047607A patent/JPH07600B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI78686C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av optiskt aktiva 1,4-dihydropyridinkarboxylsyraestrar. | |
| FI90543C (fi) | Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten dihydropyridiinin johdannaisten valmistamiseksi | |
| US4220649A (en) | 1,4-Dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid ester derivatives | |
| FR2515179A1 (fr) | Derives de pyrrolidine, leur procede de preparation, les intermediaires pour leur synthese et leur application therapeutique | |
| DE2940833A1 (de) | 2-methyl-dihydropyridin-verbindung, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltendes pharmazeutisches mittel | |
| FR2566404A1 (fr) | Nouveaux derives de la 1,4-dihydropyridine, leurs sels, procede pour les preparer, et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| FR2644456A1 (fr) | Nouveaux derives du 1h, 3h-pyrrolo(1,2-c)thiazolecarboxamide-7, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| EP0239461A1 (fr) | Dérivés de N-¬¬(hydroxy-2 phényl) (phényl) méthylène amino-2 éthyl acétamide, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| EP0316279A2 (de) | Veresterte azacyclische Hydroxyverbindungen | |
| IE51267B1 (en) | 1,4-dihydropyridine compounds having different substituents in the 2-position and 6-position,their production,and their medicinal use | |
| EP0179386B1 (de) | 1,4-Dihydropyridin-hydroxyamine, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung in Arzneimitteln | |
| US5077307A (en) | Thienopyran derivatives, their use for treating hypertension and asthma | |
| SK48094A3 (en) | Condensated chinolyl-dihydropyridines, method of their production, treatments containing these matters, method of production and using of these compounds | |
| MC1332A1 (fr) | Nouveaux derives de quinazoline et preparations pharmaceutiques | |
| EP0220653B1 (en) | 3-aminocarbonyl-1,4-dihydropyridine-5-carboxylic acid compounds, process for preparation and use thereof, and pharmaceutical composition containing the same | |
| EP0206747B1 (en) | 1,4-dihydropyridine derivatives useful in the treatment of cardiovascular disorders, and a process for producing the derivatives | |
| US4794115A (en) | Method of treating hyperlipemia | |
| KR100309902B1 (ko) | 디히드로피리딘유도체의신규의약용도 | |
| DE4220264A1 (de) | Phenyl-1,2,5-oxadiazol-carbonamid-2-oxide | |
| KR860000583B1 (ko) | 광학적 활성 1,4-디하이드로피리딘 화합물의 제조방법 | |
| DE4001002A1 (de) | Pyridin-2,4-und 2,5-dicarbonsaeuredi-(nitroxyalkyl)amide, verfahren zu ihrer herstellung sowie deren verwendung | |
| JPS6317068B2 (fi) | ||
| CH660190A5 (de) | 1,4-dihydropyridin-derivate, verfahren zur ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen. | |
| RU1816282C (ru) | Способ получени производных 2-аминоалкилтиометил-1,4-дигидропиридина или их энантиомеров | |
| HU208528B (en) | Process for producing pyridine-2,4- and 2.5-dicarboxylic acid-diamides and pharmaceutical compositions containing them |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: BAYER AKTIENGESELLSCHAFT |