HU194543B - Process for preparing 1,4-dihydro-pyridine-hydroxy-amine derivatives and pharmaceutical compositions comprising the same as active substance - Google Patents

Process for preparing 1,4-dihydro-pyridine-hydroxy-amine derivatives and pharmaceutical compositions comprising the same as active substance Download PDF

Info

Publication number
HU194543B
HU194543B HU854116A HU411685A HU194543B HU 194543 B HU194543 B HU 194543B HU 854116 A HU854116 A HU 854116A HU 411685 A HU411685 A HU 411685A HU 194543 B HU194543 B HU 194543B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
phenyl
group
alkyl
formula
naphthyl
Prior art date
Application number
HU854116A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT40080A (en
Inventor
David Triggle
Eckhard Schawenner
Guenther Kinast
Stanislav Kazda
Andreas Knorr
Bernward Garthoff
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of HUT40080A publication Critical patent/HUT40080A/hu
Publication of HU194543B publication Critical patent/HU194543B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/582—Recycling of unreacted starting or intermediate materials

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás 1,4-dihidro-piridin-hidroxiamin-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények, elsősorban a keringést befolyásoló készítmények előállítására.
Ismert, hogy l,4-dihidro-2,6-dimetil-4-fenil-piridin3,5-dikarbonsav-dietilészter előállítható, ha 2-benzilidénacet-ecetsav-etilésztert β-amino-krotonsav-etilészterrel vagy acet-ecetsav-etilészterrel és ammóniával reagáltatnak [E. Knoevenagel: Bér. dtsch. chem. Ges. 31, 743 (1898)].
ismert továbbá az is, hogy bizonyos 1,4-dihidro-piridin-származékok értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek [F. Bossert, V. Vater: Naturwissenschaften 58, 578(1971)].
A 28 47 236. e's 22 18 644. számú német szövetségi köztái saságbeli közre bocsátási iratokból ismert továbbá, hogy dihidro-piridin-észterek koronáriás és vérnyomáscsökkentő szerként felhasználhatók.
A találmány tárgya eljárás az (1) általános képletű 1,4dihidro-piridin-hidroxi-amin-származékok előállítására, a képletben
R jelentése halogénatommal vagy nitrocsoporttal szubsztituált feniícsoport, piridilcsoport vagy benzfuranilcsoport,
R1 és R3 jelentése metilcsoport,
R2 jelentése hidrogénatom,
A jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 13 szénatomos alkiléncsoport, amely adott esetben fenilcsoporttal, szubsztituálva, oxigénatommal, kénatommal vagy -N-(l~4 szénatomos)alkil-csoporttal megszakítva lehet,
R4 jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport, 2-5 szénatomos alkanoilcsoport, (1-4 szénatomos)alkoxi-karbonil-csoport, fenil-aminokarbonil-csoport, toluol-szulfonilcsoport vagy 2hidroxi-3-naftil-oxi-propii-csoport,
Rs jelentése naftilcsoport, indolilcsoport vagy karbamoil-(l -4 szénatomos)alkil-fenilcsoport,
X jelentése (1—7 szénatomos)alkoxi-karbonil-csoport vagy (3-7 szénatomos)cikloalkoxi-karbonil-csoport, oly módon, hogy (11) általános képletű dihidro-piridinamin származékokat, a képletben
R, R1, R2, R3, X és A jelentése a fenti,
R4> jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport, (III) általános képletű epoxidokkal reagáltatunk, a képletben
Rs jelentése a fenti, adott esetben inért szerves oldószer jelenlétében, majd a kapott vegyületet kívánt esetben R4 helyén alkanoilcsoportot, alkoxi-karbonil-csoportot vagy fenil-aminokarbonilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté acilezzük vagy R4 helyén toluol-szulfonilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté szulfonilezziik.
A találmány szerinti eljárás az A, B, C és D reakcióvázlatokkal szemléltethető.
A kiindulási anyagként alkalmazott (II) általános képletű dihidro-piridin-atnin-származékok az irodalomból ismertek, vagy az irodalomból ismert eljárásokkal előállíthatok. Ezek az eljárások általában a Hantzsch-féle piridinszintézisből vezethetők le. (88-276-A. számú európai szabadalmi bejelentés.)
Példaként említhetők a következő vegyületek:
1,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(3-nitrofenil)-piridin-3,5-dikarbonsav-izopropil-(2-aminoetil)-észter;
1.4- dihidro-2,6-dimctil-4-(2-nitrofenil)-piridin-3,5-dikarbonsav-metil-(3-aminopropil)-észter;
1.4- dihidro-2,6-dimetil-4t(3-nitrofenil)-piridin-3,5-di10 karbonsav-neopentil-(6-aminohexil)-észter;
1.4- dihidro-2,6-ciinie ίϊΙ-4-(3-πϊΐΓοί€:ηίΙ)-ρίΓίύίη-3,5-ί1ίkarbonsav-izobutil-(5-aminopentil)-észter;
1.4- dihidro-2,6-dimetil-4-(3-nitrofenil)-piridin-3,5-dikarbonsav-etil-(2-N-metilaminoetil)-észter;
1,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(2-klórfenil)-piridin-3,5-dikarbonsav-izopropil-(3-aininopropil)-észter;
1.4- dihidro-2,6-dimetil-4-(2,3-diklórfenil)-piridin-3,5dikarbonsav-metil-(4-aminobutil)-észter;
1.4- dihidro-2,6-dimetil-4-(3-nitrofenil)-piridin-3,5-di20 karbonsav-neopentil-(4-aiiiinobutil)-észter,·
A további kiindulási anyagként alkalmazott (III) általános képletű epoxidok az irodalomból ismertek, vagy az irodalomból ismert eljárásokkal előállíthatók [A. F. 25 Growther és L. H. Gnuth: J. Med. Chem. 11, 1009 (1968)].
Példaként említhetők a következő vegyületek:
l-(4-indoliloxi)-2,3-epoxi-propán;
l-(l-naftiloxi)-2,3-epoxi-propán;
l-(4-aminokarbonil-metil-fenoxi)-2,3-epoxi-propán;
A találmány szerinti eljárás során bármely inért szerves oldószer felhasználható. Előnyösen alkalmazhatók 35 a rövidszénláncú alkoholok, így etanol, metanol, propanol vagy izopropanol; az éterek, így dioxán, dietiléter, tetrahidrofurán vagy glikolmonometiléter; valamint a klórozott szénhidrogének, így diklórmetán, kloroform és 1,2-diklóretán, illetve ezek elegyet.
A reakcióhőmérséklet széles határok között változtatható. Általában 10 -Í50°C közötti, előnyösen 20-130 C közötti hőmérsékleten, elsősorban az alkalmazott oldószer forráspontján dolgozunk.
Az átalakítást végezhetjük légköri nyomáson, vagy 15 annál magasabb nyomáson is. Általában légköri nyomást alkalmazunk.
Az R4 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállításához a megfelelő (II) általános képletű amin-származékot 1—2 mól mennyiség50 ben alkalmazunk.
Az R4 helyén 2-hidroxl-3-naftil-oxi-propil-csoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületek előállításához az R5 helyén naftilcsoportot tartalmazó (III) általános képletű epoxidot 1-3 mól mennyiségben alkalmazzuk. >5 Lehetőség van azonban arra is, hogy a reakciót két lépésben végezzük el: először 1-2 mól, R5 helyén naftilcsoportot tartalmazó (III) általános képletű epoxidot alkalmazunk, majd a kapott vegyületet további 1—2 mól, Rs helyén indolilcsoportot vagy karbamoii-alkil-fenilcsopori0 tót tartalmazó (III) általános képletű epoxiddal reagáltatok ((J reakcióvázlat).
Az acilezéshez, illetve szulfonilezéshez a reagenseket moláris mennyiségben alkalmazzuk.
A megadott előállítási eljárások csak magyarázatként >5 szolgálnak, az (I) általános képletű vegyületek előállítása
194 543 nem korlátozódik ezekre az eljárásokra, hanem kiterjed a fenti eljárások bármilyen változatára és módosítására.
Az alkalmazott kiindulási anyagoktól függően az (I) általános képletű vegyületek sztereoizomer formákban fordulhatnak elő, amelyek kép és tükörkép módjára (enantiomerek), vagy attól eltérő módon viselkednek (diaszteréomcrek). A találmány oltalmi köre kiterjed az egyes antipódokra és racém formákra, valamint a disztereomer keverékre. A racém formák és a diasztereomerek ismert módon választhatók szét az egységes sztercoizomerekrc [E. L. Eliel: Stereochemistry of Carbon Compounds, McGraw Hill (1962)].
Az előállítási példákban szereplő vegyületeken kívül a következő (I) általános képletű vegyületeket nevezzük meg:
1.4- dihidro-2,6-dimetil-4-(2-nitrofenil)-piridin-3,5-<iikarbonsav-izopropil-(2-[2-hidroxi-3-(l-naftiloxi)-l-propil]-aminoetil)-észter;
1.4- dihidro-2,6-dimetiI-4-(2,3-diktórfenil)-piridin-3,5dikarbonsav-metil-<6-[2-hidroxi-3-(4-aminokarbonilmetil-fenoxi)-2-propil]-aminohexil)-észter;
1.4- dihidro-2,6-dimetil-4-(2-nitrofenil)-piridin-3,5-dikarbonsav-izopropil-(2-N,N-bisz[2-hidroxi-3-(l-naftiloxi)l-propil]-aminoetil>-észter;
l,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(2-nitrofenil)-piridin-3,5-dikarbonsav-izobutil-(5-N,N-bisz[2-hidroxi-3-(l-naftiloxi)l-propil]-aminopentil>-észter;
1.4- dihidro-2,6-dimetil-4-(2-nitrofenil)-piridin-3,5-dikarbonsav-metil-<2-N-[2-hidroxi-3-(l-naftiloxi)-l-propil]N-[2-hidroxi-3-(4-indoliloxi)-l-propil]-aminoetil>-észter;
1.4- dihidro-2,6-dimetil-4-(3-klórfenil)-piridin-3,5-dikarbonsav-metil-(3-N-[2-hidroxi-3-(4-aminokarbonilmetil-fenoxi)-1 -propil]-N-[2-hidroxi-3-(l -naftiloxi)-1 propil]-aminopropil>-észter;
1.4- dihidro-2,6-dimetil-3-(2-nitrofenil)-piridin-3,5-dikarbonsav-izobutil-<5-[2-hidroxi-3-(l-naftiloxi)-l-propil]aminopentiD-észter;
Az új hatóanyagok széleskörű és sokoldalú farmakológiái hatással rendelkeznek. Kalciumantagonista és βadrenoreceptor-blokkoló tulajdonságúak. Meglepő módon izolált nyúlaortán gátolják a KC1-, illetve noradrenalin indukált kontrakciót (Kísérlet: R. Towart: J. Cardiovascular Pharmacology, 4, 895-902 (1982)].
Az elvégzett állatkísérletekben a következő fő hatásokat azonosítottuk:
1. A hatóanyagok parenterális, orális és perlinguáris adagolás esetén jelentős mértékben tágítják a koronáriaedényeket. Ezt a hatást egy egyidejű szívtehermentesítő hatás erősíti. A β-adrenerg receptorokra gyakorolt kiegészítő antagonizáló hatással a vegyületek gátolják a szív patológiás fokozott kontrakcióját.
A hatóanyagok energiatakarékos módon befolyásolják, illetve megváltoztatják a szív anyagcseréjét.
2. Csökkentik a szív ingerképző és ingervezető rendszerének érzékenységét, így terápiás dózisban antiaritmiás hatást eredményeznek.
3. A hatóanyagok erősen csökkentik a véredények sima izomzatának tónusát. Ez a véredény-spazmolitikus hatás jelentkezhet a teljes véredényrendszer vonatkozásában vagy többc-kcvésbé izolálható egy körülírt területre (például a központi idegrendszerre vagy a vesére). A hatóanyagok tehát· jó eredménnyel alkalmazhatók cerebrál-terápeutikumként, illetve vesezavarok kezelésére alkalmas szerként.
4. A hatóanyagok csökkentik a normál tónusú és hipertónusú állatok vérnyomását és így antihipertenziós szerként alkalmazhatók.
5. A hatóanyagok erős ízomspaztnolitikus hatást mutatnak, amely a gyomor, a bcltraktus, a vizeletképző szervek és a respirációs rendszer sima izomzatában igen jelentős.
6. A hatóanyagok csökkentik. a szív frekvenciáját.
Az új hatóanyagok tehát a fenti tulajdonságok alapján előnyösen alkalmazhatók akut és krónikus iskémiás szívbetegségek megelőzésére és kezelésére, magas vérnyomás kezelésére, cerebrális, renális és szisztémás átvérzési zavarok kezelésére, valamint szívritmuszavarok, terhességi magas vérnyomás, kromofita daganatok, hipertóniás kardiomiopátia, hiperkinetikus szívszindróma és akut szívinfarktus kezelésére, valamint másodlagos infarktus megelőzésére.
Az új vegyületek segédhatóanyagként felhasználhatók továbbá hipertirózis parkinzonkór, félelrpi állapotok, migrén, pszichoszomatikus zavarok és glaukóma szimptómás kezeléséhez.
Az új hatóanyagokat az ismert módon a szokásos készítményekké, így tablettává, kapszulává, drazsévá, pirulává, granulátummá, aeroszollá, sziruppá, emulzióvá, szuszpenzióvá és oldattá alakítjuk inért, nem toxikus, gyógyászatilag alkalmas hordozóanyagok vagy oldószerek segítségével. A terápiás hatással rendelkező vegyület koncentrációja mintegy 0,5—90 tömeg% a teljes keverékre vonatkoztatva, vagyis ezen belül olyan érték, amely szükséges a megadott dózisszint eléréséhez.
A készítmények előállíthatok például oly módon, hogy a hatóanyagot oldószerrel és/vagy hordozóanyaggal keverjük el, adott esetben emulgeáló és/vagy diszpergáló szerek alkalmazásával, amikoris abban az esetben, ha hígítószerként vizet használunk, segédoldószerként adott esetben szerves oldószereket is alkalmazhatunk.
Alkalmas segédanyagok például a víz, nem toxikus szerves oldószerek, így paraffinok (például kőolajfrakciók), növényi olajok (például mogyoró- vagy szezámolaj), alkoholok (például etanol, glicerin), glikolok [például propilén-glikol, poli(etilén-glikol)], szilárd hordozóanyagok, például természetes kőzetlisztek (például kaolin, agyag, talkum, kréta), szintetikus kőzetlisztek (például magas diszperzitásfokú kovasav vagy szilikátok), cukrok (például nádcukor, tejcukor, szőlőcukor), emulgeáló szerek [például poli(oxi-etilén)-zsírsav-észter, poli(oxi-etilén)-zsíralkohol-éter, alkil-szulfonát, aril-szulfonát], diszpergálószerek [például lignin, szulfitszennylúg, metil-cellulóz, keményítő és poli(vinil-pirrolidon)] és csúsztató anyagok (például magnézium-sztearát, talkum, s '.tearinsav és nátrium-lauril-szulfát).
Az adagolást a szokásos módon végezzük, előnyösén orálisan vagy parenterálisan, különösen perlinguárisan vigy intravénásán. Orális adagolás esetén a tabletta a fent felsorolt hordozóanyagok mellett természetesen egyéb anyagokat, így nátrium-citrátot, kalcium-karbonátot és dikalcium-foszfátot is tartalmazhatnak, más ^adalékanyagokkal, így keményítővel, előnyösen burgonyakeményítővel, zselatinnal és más hasonló anyaggal együtt. A tablcttázáshoz alkalmazhatók még csúsztató anyagok, így magnézium-sztearát, nátrium-lauril-szulfát és talkum is. Orális adagolásra szánt vizes szuszpenzió és/vagy elixír
194 543 esetén a hatóanyagok a fent felsorolt segédanyagok mellett különböző ízanyagokkal is és színező anyagokkal is keverhetők.
Parenterális adagoláshoz alkalmas folyékony hordozóanyaggal készített oldatot használunk.
Általában előnyösnek bizonyult az intravénás adagolásnál mintegy 0,001-5 mg/kg testsúly, előnyösen mintegy 0,05-2 mg/kg testsúly napi dózist, orális adagolásnál mintegy 0,01—20 mg/kg testsúly, előnyösen 0,1— -10 mg/kg testsúly napi dózist alkalmazni.
Bizonyos esetekben mégis szükséges lehet az előírttól eltérő mennyiségek alkalmazása, a testsúlytól, az alkalmazott adagolási módtól, az állattól és gyógyszerekkel szemben mutatott érzékenységétől, valamint az adagolás idejétől és intervallumától függően. így bizonyos esetekben elegendő lehet kisebb mennyiségek adagolása is, míg más esetekben nagyobb mennyiségek adagolása szükséges. Nagyobb mennyiségek adagolása esetén célszerű ezt a teljes napra elosztva több részletben beadni. Ezek a lehetőségek az emberi gyógyászatban is fennállnak.
A találmányt közelebbről az alábbi példákkal világítjuk meg:
Előállítási példák
1. példa
1,4-Dihidro-2,6-dimetil-4-(3-nitro-fenil)-piridin3,5-dikarbonsav-izopropil-<2-[ 2-hi droxi-3(1 -n aftiloxi)-1 -propil] -amin o-e tiD-észter [(1) képletű vegyület]
2,0 g (5,0 mmól) l,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(3-nitrofenil) - piridin - 3,5 - dikarbonsav - izopropil - (2 - aminoetil)-észter 12,5 ml izopropanolban készült oldatát 1,0 g (5,0 mmól) l-(l-naftiloxi)-2,3-epoxi-propánnal elegyítjük és a reakcióelegyet 48 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután vákuumban bepároljuk és a képződött maradékot kétszeres oszlopkromatográfiás kezeléssel (Kiesel-gél, 40-63 pm, kloroform/metanol/ammónia 20:1:0,05 arányú elegye) (1. rendszer) tisztítjuk. Az eluátum bepárlása után kapott kristályos habot vákuumban 40 °C hőmérsékleten szárítjuk. így 1,2 g (az elméleti 39,8 %-a) cím szerinti vegyületet kapunk, Rf:0,33 (1. rendszer).
2. példa l,4-Dihidro-2,6-dimetil-4-(3-nitro-fenil)-piridin3,5-dikarbonsav-metil-<3-[2-hidroxi-3(l-naftiloxi)-l-propil]-amino-propiD-észter, , [(2) képletű vegyület]
5,9 g (15 mmól) l,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(3-nitrofenil)-piridin-3,5-dikarbonsav-metil-(3-amino-propil)-észtér 40 ml izopropanolban készült oldatát 1,5 g (7,5 mmól) l-(l-naftiloxi)-2,3-epoxi-propánnal elegyítjük és a reakcióelegyet 24 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Az oldószert csökkentett nyomáson bepároljuk, és az olajos maradékot az 1. példában ismertetett módon oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. Az eluátum bepárlásával kapott kristályos habot vákuumban 40 °C hőmérsékleten szárítjuk. így 2,47 g (az elméleti 55,9 %-a) cím szerinti vegyületet kapunk, Rf: 0,22 (1. rendszer).
3. példa l,4-Dihidro-2,6-dimetil-4-(3-nitro-fenil)-piridin3,5-dikarbonsav-izopropil-(5-[2-liidroxi-3(l-naftiloxi)-l-propil]-amino-2,2-dimetil-pentil>-észter [(3) képletű vegyület]
5,7 g (12 mmól) 1,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(3-nitrofenil) - piridin - 3,5 - dikarbonsav - izopropil - (5 - amino2,2-dimetiI-pentil)-észter és 1,2 g (6 mmól) l-(l-naftiloxi)-2,3-epoxi-propán 42 ml tetrahidrofuránban készült oldatát 18 órán keresztül 50 °C hőmérsékleten melegítjük. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, majd a képződött maradékot az 1. példában ismertetett módon, oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. Az eluátum bepárlása után kapott kristályos habot vákuumban 40 °C hőmérsékleten szárítjuk. Így 2,54 g (az elméleti 62,8 %-a) cím szerinti vegyületet kapunk, Rf: 0,17 (1. rendszer).
4. példa
1,4-Dihidro-2,6-dimetil-4-(3-nitro-fenil)-piridin-3,5dikarbonsav-ciklopen til -<3-[ 2-h idroxi-3-( 1 -naftiloxi)l-propil]-amino-propiD-észter [(4) képletű vegyület]
6,1 g (13,8 nnnól) l,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(3-nitrofenil)-piridin-3,5-dikarbonsav-ciklopentil-(3-amino-propil)-észter és 1,38 g (6,9 mmól) l-(l-naftiloxi)-2,3-epoxipropán 46 ml metilénkloridban készült oldatát 16 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. Ezután az oldószert lepároljuk és a maradékot az 1. példában ismertetett módon oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. Az eluátum bepárlása után kapott kristályos habot vákuumban 40 °C hőmérsékleten szárítjuk. így 2,04 g (az elméleti 45,9 %-a) cím szerinti terméket kapunk, Rf: 0,23 (1. rendszer).
Analóg módon állíthatók elő a következő (la) általános képletű vegyületek:
-4194 543
I. táblázat
Pld. X A Rs Reakcióidő (h) Reakcióhőm. (°C) Oldószer R* Kitermelés (%)
5. H3COOC- -(CH2)2- a-naftil- 48 22 izopropil- 0,19 alkohol 50,0
6. H3COOC- -(CH2)6- a-naftil- 40 23 izopropil- 0,18 alkohol 26,1
7. (H3C)2CHOOC- -(CH2)3- a-naftil- 40 22 izopropil- 0,20 alkohol 59,2
8. (H3C)3COOC- -(ch2)2- a-naftil- 18 80 THF 0,23 42,5
9. (H3C)2CHOOC- -(CH2)S- a-naftil- 24 22 izopropil- 0,18 alkohol 65,7
10. (H3C)3COOC- -(CH,)3- a-naftil- 15 40 CH2C12 0,14 52,9
11. h3c,ooc (a) képi. csoport a-naftil- 48 22 izopropil- 0,22 alkohol 74,8
12. H3COOC- (b) képi. csoport a-naftil- 48 22 izopropil- 0,25 alkohol 69,9
13. (H3C)2CHOOC- -(CH2)„- a-naftil- 20 50 THF 0,19 45,6
14. H3COOC- -(CH2)„- a-naftil- 20 50 THF 0,14 47,5
15. H3COOC- -(CH2)«- a-naftil- 16 40 CH2C12 0,14 54,8
16. H3COOC- -(CH2)s- a-naftil- 16 40 CH2C12 0,16 62,3
17. (H3C)2CHOOC- -(CH2)6- a-naftil- 48 40 CH2C12 0,20 35,9
18. (H3C)3COOC- -(CH2)s- a-naftil- 24 40 CH2C12 0,16 54,1
19. (H3C)3COOC- -(CH2)4- a-naftil- 36 20 izopropil- 0,19 alkohol 58,7
20. H3COOC- -(CH2)2-O-(CH2)2- a-naftil- 36 20 izopropil- 0,17 alkohol 65,3
21. H3COOC- (c) képletű csoport a-naftil- 48 20 izopropil- 0,30 alkohol 66,8
22. (H3C)3C -CH2OOC- -(H2C)3-CH(CH3)- a-naftil- 48 20 izopropil- 0,18 alkohol 35,3
23. (H3C)2CHOOC- -(H2C)3-CH(CH3)- a-naftil- 24 82 izopropil- 0,15 alkohol 44,8
24. H3COOC~ (d) képletű csoport a-naftil- 4-(amino- 48 82 izopropil- 0,35 alkohol 38,9
25. H3COOC- -(CH2)2- karbonil- metil)-fer.il- 72 20 THF 0,06 16,2
26. (H3C)2CHOOC- -(CH2)3- 4-indolil- 7 82 izopropil- 0,13 alkohol 72,6
27. (H3C)2CHOOC- (e) képi. csoport a-naftil- 48 20 izopropil- 0,27 alkohol 48,6
28. (H3C)2CHOOC- (f) képi. csoport a-naftil- 24 20 izopropil- 0,37 alkohol 90,0
29. (H3C)2CHOOC- (g) képi. csoport a-naftil- 24 82 izopropil- 0,35 alkohol 48,8
30. (H3C)2CHOOC- ' _(CH2)2-O-(CH2)2- a-naftil- 24 82 izopropil- 0,19 alkohol 78,9
31. (H3C)2CHOOC- -(CH2)2-S-(CH2)2- a-naftil- 48 82 izopropil- 0,28 alkohol 73,2
32. H3COOC- -(CH2)2-N(CH3)- -(ch2)3- a-naftil- 48 82 izopropil- 0,06 alkohol 51,0
* = eluálószer: CHCI3(MeOH)NH3 - 20:1:0,05
-5194 543
33. példa l,4-Dihidro-2,6-di metil -4-(3-ni tro-fenil)-piri din-3,5dikarbonsav-izopropil-(3-N,N-bisz[2-hidroxi-3(1 -naftiloxi)-1 -propil]-amino-propil>-észter [(5) képletű vegyület]
1,7 g (4 mmól) l,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(3-nitrofenil)-piridin-3,5-dikarbonsav-izopropil-(3-amino-propil)észter és 2,4 g (12 mmól) l-(2-naftiloxi)-2,3-epoxi-propán 12 ml izopropanolban készült oldatát 48 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk és a kapott maradékot oszlopkromatográfiásan Kiesel-gélen (40—63 μτη) kloroform/metanol/ammónia 20:1:0,05 arányú elegyével (1. rendszer) tisztítjuk. Az eluátum bepárlása után kapott kristályos habot vákuumban 40 °C hőmérsékleten szárítjuk. így 2,3 g (az elméleti 70,3 %-a) cím szerinti terméket kapunk, Rf: 0,39 (1. rendszer).
34. példa l,4-Dihidro-2,5-dimetil-4-(3-nitro-fenil)-piridin-3,5dikarbonsav-metil-<2-N ,N-bisz[ 2-hidroxi-3(1 -naftiloxi)-1 -propil]-amin o-e til>-észter [(6) képletű vegyület]
1,9 g (5 mmól) l,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(3-nitro-fenil)-piridin-3,5-dikarbonsav-inetil-(2-amino-etil)-észter és 2,0 g (10 mmól) l-(l-naftiloxi)-2,3-epoxi-propán 14 ml izopropanolban készült oldatát 16 órán keresztül forralunk. A reakcióelegyet ezután vákuumban bepároljuk és a kapott maradékot oszlopkromatográfiásan Kiesel-gélen a 33. példával analóg módon tisztítjuk. Az eluátum bepárlása után kapott kristályos habot vákuumban 40 °C hőmérsékleten szárítjuk. Így 2,66 g (az elméleti 68,6%-a) cím szerinti terméket kapunk, Rf: 0,32 (1. rendszer).
propil)-észter és 2,76 g (13,8 mmól) l-(l-naftiloxi)-2,3epoxi-propán 20 ml metilénkloridban készült oldatát 20 órán keresztül forraljuk. Az oldószert ezután csökkenteti nyomáson ledesztilláljuk és a maradékot a 17.
példával analóg módon oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. Az eluátum bepárlása után kapott kristályos habot vákuumban 40 °C hőmérsékleten szárítjuk. így 3,83 g (az elméleti 65,7 %-a) cím szerinti terméket kapunk, Rf: 0,42 (1. rendszer).
36. példa l,4-Dihidro-2,6-dimetil-4-(3-nitro-fenil)-piridin-3,5dikarbonsav-metilXl l-N,N-bisz[2-hidroxi-3(1 -naftiloxi)-1 -propil]-amino-undecil>-észter [(8) képletű vegyület]
2,71 g (4,3 mmól) l,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(3-nitrofenil) - piridin - 3,5 - dikarbonsav - metil - (11 - aminoundecil)-észter és 1,72 g (8,6 mmól) l-(l-naftiloxi)-2,3epoxi-propán 21 ml tetrahidrofuránban felvett oldatát
20 órán keresztül 50 °C hőmérsékleten melegítjük. Ezután az oldószert vákuumban lepároljuk és a kapott maradékot a 33. példával analóg módon oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. Az eluátum bepárlása után kapott kristályos habot vákuumban 40 °C hőmérsékleten szárítjuk.
így 2,18 g (az elméleti 56,3 %-a) cím szerinti terméket kapunk, Rf: 0,45 (1. rendszer).
Analóg módon állíthatók elő a következő (lb) általános képletű vegyületek:
35. példa
1,4-Dibidro-2,6-dimetil-4-(3-nitro-fenil)-piridin-3,5dikarbonsav-ciklopentn-<3-N,N-bisz[2-hidroxi-3(l-»aftiloxi)-l-propil]-amino-propil>-észter [(7) képletű vegyület]
3,06 g (6,9 mmól) l,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(3-nitrofenil) - piridin - dikarbonsav - ciklopentil - (3 - amino 40
II. táblázat
Pld. X A Rs Reakcióidő (h) Reakcióhőm. (°C) Oldószer R* Kitermelés (%)
37. (H3C)2CHOOC - -(CH2)2- a-nafiil- 48 22 izopropil- alkohol 0,43 72,3
38. HjCOOC- -(CH2)3- a-naftil- 16 82 izopropil- alkohol 0,35 66,8
39. h3cooc- -(CH2)6- a-naftil- 20 40 CH2C12 0,31 51,6
194 543
A II. táblázat folytatása
Pld. X A R5 Reakcióidő (h) Reakcióhőm. ( °C) Oldószer Rf* Kitermelés (%)
40. (H3C)3COOC- -(CH2)2- a-naftil- 24 82 izopropil- alkohol 0,41 63,2
41. (H3 C)2CHOOC- -CH2 -C(CH3 )2 -(CH2 )3 - a-naftil- 16 50 THF 0,36 57,8
42. (H3C)2CHOOC- -(CH2)s- a-naftil- 20 40 CH2C12 0,45 65,0
43. (H3C)2 CHOOC- -(CH2)„- a-naftil- 22 40 ch2ci2 0,53 62,5
44. (H3C)3COOC- -<CH2)3- a-naftil- 40 22 izopropil- alkohol 0,44 71,9
45. H3COOC- (a) képletű csoport a-naftil- 40 22 izopropil- alkohol 0,41 74,2
46. H3COOC— (b) képletű csoport a-naftil- 40 22 . izopropil- alkohol 0,43 76,0
47. H3COOC- ~(CH2)4- a-naftil- 20 40 CH2C12 0,37 68,3
48. H3COOC- -(CH2)s- a-naftil- 22 40 ch2ci2 0,42 70,8
49. (H3C)2 CHOOC- -(CH2)6- a-naftil- 48 40 ch2ci2 0,42 57,2
50. (H3C)3COOC— -(CH2)s — a-naftil- 24 40 ch2ci2 0,35 65,9
51. (H3C)2 CHOOC- ~(CH2)4- a-naftil- 36 20 izopropil- alkohol 0,40 66,3
52. H3COOC- ~(CH2)2-O-(CH2)2- a-naftii- 36 20 izopropil- alkohol 0,49 68,1
53. H3COOC- (c) képletű csoport a-naftil- 48 82 izopropil- alkohol 0,58 67,7
54. (H3C)3C- —(CH2)3—CH(CH3)- -ch2ooc- a-naftil- 48 82 izopropil- alkohol 0,48 60,1
55. (H3 C)2 CHOOC--(CH2)3-CH(CH3)- a-naftil- 24 82 izopropil- alkohol 0,43 62,3
56. (H3C)2CH00C- -(CH2)3- 4-indolil 7 82 izopropil- alkohoi 0,20 65,4
57. (H3C)2 CHOOC- (e) képletű csoport a-naftil- 24 82 izopropil- alkohol 0,46 55,8
58. (H3C)2 CHOOC- (g) képletű csoport a-naftil- 72 82 izopropil- alkohol 0,62 62,3
59. (H3C)2 CHOOC- -(CH2)2-O -(CH2)2 - a-naftil- 24 82 izopropil- alkohol 0,41 70,5
60. (H3 C)2 CHOOC- -(CH2 )2 -S-(CH2 )2 - a-naftil- 24 82 izopropil- alkohol 0,42 65,6
61. H3COOC- -(CH2)2-N(CH3)-(CH2)3- a-naftil- 48 82 izopropil- alkohol 0,25 60,3
* = eluálószer: CHC13(McOH)NH3 = 20:1:0,05
62. példa j l,4-Dihidro-2,6-dimetíl-4-(3-nitro-fenil)-piridin-3,5- 55 dikarbonsav-metil-(2-N-[2-hidroxi-3-(l-naftiloxi)l-propilJ-N-metil-amino-etiD-észter [(9) képletű vegyület]
1,95 g (5 mmól) I,4-dihidro-2,6-dimetiI-4-(3-nitro- 60 fenil )-piri din-3,5-karbonsav-metil- (2-N-metil-amino - e til) észter 30 ml izopropanolban készült oldatát 1,1 g (5,5 mmól) l-(l-naftiIoxi)-2,3-epoxl-propánnal elegyítjük és 48 órán keresztül szobahó'mérsékleten kevertetjúk. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, az olajos maradékot az 1. példával analóg módon oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. Az eluátum bepárlása után kapott kristályos habot vákuumban 40 °C hőmérsékleten szárítjuk. így 2,13 g (az elméleti 72,2 %-a) cím szerinti terméket kapunk, Rf: 0,38 (1. rendszer).
-7194 543
63. példa l,4-Dihidro-2,6-dimetil-4-(3-nitro-fenil)-piridin-3,5dikarbonsav-izopropil-d l-N-[2-hidroxi-3-(4-aminokarbonil-metil-fenoxi)-l-propil]-N-[2-hidroxi-3(1 -naftiloxi)-1 -propil]-amino-un deciD-észter [(10) képletű vegyület]
1,0 g (1,37 mmól) l,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(3-nitrofenil)-piridin-3 ,5-dikarbonsav-izopropil-<l l-[2-hidroxi-3(l-naftiloxi)-l-propil]-amino-undecil>-észter és 0,57 g (2,74 mmól) l-(4-amino-karbonil-metil-fenoxi)-2,3-epoxipropán 20 ml izopropanolban készült oldatát 18 órán keresztül forraljuk. Ezután a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk és a képződött maradékot az 1. példával analóg módon oszlopkromatográfiásan Kiesel-gélen tisztítjuk. Az eluátum bepáriásával kapott kristályos maradékot vákuumban 40 C hőmérsékleten szárítjuk. így 0,62 g (az elméleti 48,8 %-a) cím szerinti terméket kapunk, Rf: 0,05 (1. rendszer).
64. példa l,4-Diliidro-2,6-dimetil-4-(3-nitro-fenil)-piridin-3,5dikarbonsav-metil-<2-N-[ 2-hidroxi-3-( 1 -naftiloxi)l-propil]-N-metil-karbonil-amino-etil>-észter [(11) képletű vegyület]
1,73 g (3,0 mmól) l,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(3-nitrofenil) - piridin - 3,5 - dikarbonsav - metil - <2 - [2 - hidroxi3-(l-naftiloxi)-l-propil]-amino-etil)-észter és 332 mg (3,3 mmól) trietilamin 20 ml dioxánban készült oldatát cseppenként 337 mg (1,1 mmól) acetanhidrid 2 ml dioxánban készült oldatával elegyítjük és az adagolás befejezése után s reakcióelegyet 3 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. A dioxános oldat bepáriása után a reakcióelegyet metilénkloridban felvesszük és hígított sósavval, nátriumhidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk, majd a metilénklorid-fázist nátriumszulfáton szárítjuk. A szerves fázist lepároljuk, majd a képződött maradékot oszlopkromatográfiásan, a 17. példával analóg módon tisztítjuk. így 0,9 g (az elméleti 48,6 %-a) cím szerinti terméket kapunk, Rf: 0,37 (1. rendszer).
65. példa l,4-Dihidro-2,6-dimetil-4-(3-nitro-fenil)-piridin-3,5dikarbonsav-izopropil-<3-N-etoxi-karbonil-N[2-hidroxi-3-(l-naftiloxi)-!-propil]amin o-propil>-észter [(12) képletű vegyület]
2,2 g (3,6 mmól) l,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(3-nitrofenil)-piridin-3,5-dikarbonsav-izopropil-<3-[2-hidroxi-3-(lnaftiloxi)-l-propil]-amino-propil>-észtert 400 mg (4,0 mmól) trietilaniinnal együtt 20 ml metilénkloridban oldunk és 10 °C hőmérsékleten cseppenként 391 mg (3,6 mmól) klór-szénsav-etilészter 2 ml metilénkloridban készült oldatával elegyítjük. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 1 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd a 35. példával analóg módon feldolgozzuk. így 1,74 g (az elméleti 70,1 %-a) cím szerinti terméket kapunk, Rf: 0,21 (CH2Cl2/EtoAC = 5:1).
66. példa l,4-Dihidro-2,6-dimetil-4-(3-nitro-fenil)-piridin-3,5dikarbonsav-metil-<2-N-[2-hidroxi-3-(l-naftiloxi)l-propil]-N-fenil-amino-karbonil-amino-etil>-észter [(13) képletű vegyület]
2,3 g (4,0 mmól) l,4-diIűdro-2,6-dimetil-4-(3-nitrofenil) - piridin - 3,5 - dikarbonsav - metil - (2 - [2 - hidroxi3 (l-naftiloxi)-l-propil]-amino-etil>-észter 30 ml metilénkloridban készült oldatát 10 °C hőmérsékleten cseppenként 477 mg (4,0 mmól) fenil-izocianát 5 ml metilénkloridban felvett oldatával elegyítjük. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 1 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd a 35. példával analóg módon feldolgozzuk. így 2,25 g (az elméleti 81,0 %-a) cím szerinti terméket kapunk, Rf: 0,29 (CH2 Cl2 ]EtoAC= = 5:1).
67. példa l,4-Dihidro-2,6-dimetil-4-(3-nitro-fenil)-piridin-3,5dikarbonsav-izopropil-<2-N-[ 2-hidroxi-3(l-naftiloxi)-l-propil]-N-tozil-aminopropiD-észter [(14 képletű vegyület]
2,5 g (4,0 mmól) l,4-diliidro-2,6-dimetil-4-(3-nitrofenil)-piridin-3,5-dikarbonsav-izopropil-(3-[2-hidroxi-3-(lnaftiloxi)-l-propil]-amino-propil>-észtert és 350 mg (4,4 mmól) piridint 15 ml metilénkloridban oldva 10 °C hőmérsékleten cseppenként 839 mg (4,4 mmól) toluolszulfonil-klorid 5 ml metilénkloridban felvett oldatával elegyítünk. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 2 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd a 35. példával analóg módon feldolgozzuk. így 2,1 g (az elméleti 68,3 %-a) cím szerinti terméket kapunk, Rf: 0,44 (CH2Cl2/EtoAC = 5:1).
Analóg módon állíthatók elő a következő (Ic) általános képletű vegyületek:
194 543
III. táblázat
Pld. X R Reakcióidő (h) Reakcióhőm. n,,. (0(^ Oldószer R* Kitermelés (%)
68. H3COOC - 3-klór-feníl- 24 82 izopropil-alkohol 0,30 76,3
69. H3COOC- 2-nitro-fenil- 48 82 izopropil-alkohol 0,22 58,9
70. HSC2OOC- 2-piridil- 24 82 izopropil-alkohol 0,08 45,6
71. (H3C)2CHOOC- 3-benzofurazanil- 24 82 izopropil-alkohol 0,12 73,8
* = eluálószer: CHCl3/MeOH/NH3 : 20:1:0,05.
Az új hatóanyagokat 1 mg/kg dózisban intravénásán patkányoknak adagoltuk és meghatároztuk a vérnyomást az adagolás előtt és után.
A második vizsgálatban patkányok szív-frekvenciáját szubkután adagolt Izoprenalinnal stimuláltuk. Ezután adtuk az új hatóanyagokat (1 mg/kg i.v.) és mértük a szív frekvenciacsökkenésére gyakorolt hatását.
A következő táblázat tartalmazza a farmakológiai tesztek eredményét:
[A táblázatban x és xx jelölések értelmezése a következő:
x = BD: normoton patkányoknál vérnyomáscsökkenés $-ban >.x = HR: Izoprenalinnal kezelt patkányok esetében a szívfrekvencia csökkenése abszolút értékekkel megadva (szubkután kezelésnél).] (la) általános képletű hatóanyagok
Hatóanyag példaszám X R A R5 Kezelt pa (1 mg/1 BDX itkányok cg i.v.) HRXX
1. (H3C)2CHOOC- 3-nitro-fenil- -(CH2)2- 1 -naftíl' 20- < 30 40- < 65
11. H3COOC- 3-nitro-fenil- -C(CH3)_CU2- 1-naftil- 10- < 20 40- < 65
68. H3COOC- 3-klór-fenil- ‘-(CH,)!- 1-naftil- 20-<30 15— < 40
69. H3COOC- 2-nitro-fenil- -(CH2)í- 1-naftil- 10-<20 15-<40
16. h3cooc- 3-nitro-fenil- -(CH2)s- 1-naftil- 10-<20 15— < 40
20. h3cooc~ 3-nitro-fenil- —(CH2)2-O_(ch2)2- 1-naftil- 10-<20 40- < 65
30. (H3C)2CHOOC- 3-nitro-fenil- —(CH2)2-O- -(ch2)2- 1-naftil- 30-<40 10
31. (H3C)2CHOOC- 3-nitro-fenil- _(ch2)2-s- -(ch2)2- 1-naftil- 20-<30 40- < 65
32. h3cooc- 3-nitro-fenil- ~(ch2)2~ 1-naftil- 10- < 20 15—<40
-N(CH3)-(CH2)S —
25. h3cooc- 3-nitro-fenil- ~(CH2)2- 4-(amino-karbonil- metil)-fenil- 5—< 10 15—<40
26. (h3c)2chooc- 3-nitro-feniI- -(CH2)3- 4-índolil- 10-<20 65-< 100
29. (H3C)2CHOOC- 3-nitro-fenil- (g) képi. csoport 1-naftil- 30-<40 65-<100
J.

Claims (1)

  1. I. Eljárás az (I) általános képletű 1,4-dihidro-piridinhidroxi-amin-származckok előállítására, a képletben
    R jelentése halogénatommal vagy nitrocsoporttal szubsztituált fenilcsopoít, pirídilcsoport vagy benzfuranilcsopórt, 65
    R1 és R3 jelentése metilcsoport,
    R2 jelentése hidrogénatom,
    A jelentése egyenes vagy elágazó széuláiicú, legfeljebb 13 szénatomos alkiléncsoport. amely adott esetben fenilcsoporttal szubsztituálva, oxigénatommal, kénatommal vagy -N-(l-4 szénatomos)alkilcsoporttal megszakítva lehet,
    -9194 543
    R4 jelentése hidrogénatom, í-4 szénatomos alkilcsoport, 2-5 szénatomos alkanoilcsoport, (1-4 szénatomos)alkoxi-karbonil-csoport, fenil-aminokarbonil-csoport, toluol-szulfonilcsoport vagy 2hidroxi-3-naftil-oxi-propil-csoport,
    Rs jelentése naftil-, indolil- vagy karbamoiI-(l-4 szénatomos)-alkil-fenilcsoport,
    X jelentése (1-7 szénatomos)alkoxi-karbonil-csoport vagy (3-7 szénatomos)cikloalkoxi-karbonil-csoport, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű dihidropiridin-amin-származékct, a képletben
    R, R1, R2, R3, X és A jelentése a tárgyi körben megadott,
    R4’ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, egy (IH) általános képletű epoxiddal reagáltatunk, a képletben
    Rs jelentése a tárgyi körben megadott, adott esetben inért szerves oldószer jelenlétében 10— —150°C közötti hőmérsékleten, majd a kapott vegyüleg tét kívánt esetben R4 helyén alkanoilcsoportot, alkoxikarbonil-csoportot vagy fenil-amino-karbonil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté acilezzük vagy R4 helyén toluol-szulfonilcsoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületté szulfonilezzük.
    Iq 2. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerint előállított, (1) általános képletű 1,4-dihidro-piridin-hidroxiamin-származékot, a képletben 15 R, R1, R2, R3, R4, R5, A és X jelentése az 1. igénypontban megadott, gyógyászati hordozóanyaggal és/vagy gyógyászati segédanyagokkal keverjük össze, és a kapott keveréket adagolásra ajkalmas készítménnyé alakítjuk.
HU854116A 1984-10-26 1985-10-25 Process for preparing 1,4-dihydro-pyridine-hydroxy-amine derivatives and pharmaceutical compositions comprising the same as active substance HU194543B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US66490484A 1984-10-26 1984-10-26
US76918185A 1985-08-23 1985-08-23

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT40080A HUT40080A (en) 1986-11-28
HU194543B true HU194543B (en) 1988-02-29

Family

ID=27099086

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU854116A HU194543B (en) 1984-10-26 1985-10-25 Process for preparing 1,4-dihydro-pyridine-hydroxy-amine derivatives and pharmaceutical compositions comprising the same as active substance

Country Status (14)

Country Link
EP (1) EP0179386B1 (hu)
KR (1) KR860003222A (hu)
CN (1) CN85107866A (hu)
AT (1) ATE43838T1 (hu)
AU (1) AU4909785A (hu)
DE (1) DE3570874D1 (hu)
DK (1) DK491285A (hu)
ES (1) ES8701725A1 (hu)
FI (1) FI854171L (hu)
GR (1) GR852569B (hu)
HU (1) HU194543B (hu)
IL (1) IL76800A0 (hu)
NO (1) NO854021L (hu)
PT (1) PT81366B (hu)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS60156671A (ja) * 1984-01-25 1985-08-16 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd ジヒドロピリジン誘導体およびその製造法
GB8403866D0 (en) * 1984-02-14 1984-03-21 Recordati Chem Pharm Diphenylalkylaminoalkyl esters
JPS6112662A (ja) * 1984-06-28 1986-01-21 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd ジヒドロピリジン誘導体及びその製法
EP0254682A1 (de) * 1986-07-22 1988-01-27 Ciba-Geigy Ag Neue Phenoxyaliphatylphenylenoxyalkylester und -amide
WO1989008644A1 (en) * 1988-03-11 1989-09-21 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh New 1-phenylpropyl compounds
DE3833893A1 (de) * 1988-10-05 1990-04-12 Bayer Ag Verwendung von basischen nitro-phenyl-dihydropyridin-amiden als arzneimittel, neue verbindungen und verfahren zu ihrer herstellung ueber neue zwischenprodukte
DE3833894A1 (de) * 1988-10-05 1990-04-12 Bayer Ag Basische dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als zwischenprodukte
GB9102031D0 (en) * 1991-01-30 1991-03-13 Fujisawa Pharmaceutical Co Dihydropyridine compounds,and process for their preparation
WO1994002463A1 (en) * 1992-07-28 1994-02-03 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Antihypertensive 1,4-dihydropyridine derivatives and process for their preparation

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1552911A (en) * 1975-07-02 1979-09-19 Fujisawa Pharmaceutical Co 1,4 dihydropyridine derivatives and the preparation thereof
DE2753946A1 (de) * 1977-12-03 1979-06-13 Bayer Ag 1-n-aryl-1,4-dihydropyridine und ihre verwendung als arzneimittel
DE3208628A1 (de) * 1982-03-10 1983-09-22 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Neue verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
JPS60156671A (ja) * 1984-01-25 1985-08-16 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd ジヒドロピリジン誘導体およびその製造法
US4994476A (en) * 1984-10-31 1991-02-19 Bristol-Myers Company Dihydropyridin-3,5-dicarboxylates incorporating aryloxypropanolamine moieties

Also Published As

Publication number Publication date
IL76800A0 (en) 1986-02-28
EP0179386B1 (de) 1989-06-07
CN85107866A (zh) 1986-07-30
PT81366A (en) 1985-11-01
GR852569B (hu) 1986-02-25
DK491285A (da) 1986-04-27
FI854171L (fi) 1986-04-27
PT81366B (en) 1987-08-05
EP0179386A2 (de) 1986-04-30
AU4909785A (en) 1986-05-01
KR860003222A (ko) 1986-05-21
DE3570874D1 (en) 1989-07-13
EP0179386A3 (en) 1987-08-05
DK491285D0 (da) 1985-10-25
ATE43838T1 (de) 1989-06-15
HUT40080A (en) 1986-11-28
ES8701725A1 (es) 1986-12-01
FI854171A0 (fi) 1985-10-24
NO854021L (no) 1986-04-28
ES548187A0 (es) 1986-12-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS228506B2 (en) Method for the production of optical active ester of 1,4-dihydropyridincarboxyl acid
KR860001921B1 (ko) 1,4-디하이드로피리딘의 제조방법
FR2562892A1 (fr) Nouveaux dihydropyridinyldicarboxylates amides et esters, utilisation de ces composes comme medicament, compositions pharmaceutiques comprenant de tels composes et procede pour la preparation de tels composes
CZ396591A3 (en) Enantiomers of 1,4-dihydropyridine process of their preparation and pharmaceutical compositions prepared therefrom
HU194543B (en) Process for preparing 1,4-dihydro-pyridine-hydroxy-amine derivatives and pharmaceutical compositions comprising the same as active substance
RU2086548C1 (ru) Дигидропиридиновые производные или их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтическая композиция на их основе
JPS6360755B2 (hu)
EP0289746B1 (en) 1,4-Dihydropyridine derivatives and pharmaceutical composition thereof
EP0197488A2 (en) 1,4-Dihydropyiridine derivative, a process for preparing the same, a pharmaceutical composition as well as the use thereof
HU184434B (en) Process for preparing 1,4-dihydro-pyridine derivatives containing different substituents in position 2. and 6. and pharmaceutical compositions containing such compounds as active substances
RU2195451C2 (ru) Цианогуанидины, способы их получения и фармацевтический препарат на их основе
JPS6256474A (ja) ジヒドロピリジン−２−ヒドロキシアミン類
US4891373A (en) Aminopropanol derivatives of 1,4:3,6-dianhydrohexitol nitrates, processes for their preparation and their use as medicaments
US4757071A (en) 1,4-dihydropyridine derivatives, and pharmaceutical compositions containing same, useful for treating cardiovascular diseases
US5064839A (en) 1,4-dihydropyridines with a 2-amino group or with an ether group in a side chain
JPS6289662A (ja) １，４−ジヒドロピリジン誘導体
JP2678786B2 (ja) １，４―ジヒドロピリジン誘導体
EP0220917B1 (en) 1,4-dihydropyridine pharmaceutical derivatives and their salts, and the preparation thereof
HU196791B (en) Process for producing new, optically active dihydropyridines and pharmaceutical compositions containing them
EP0160451A2 (en) Dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid ester derivative isomers, their preparation, and pharmaceutical compositions containing them
US4021433A (en) Derivative of nicotinic acid with amides
EP0319030A1 (en) Aminopropanol derivatives of 1,4:3,6-dianhydro-hexitol nitrates, processes for their preparation and their use as medicaments
JPS61137861A (ja) １，４−ジヒドロピリジン−ヒドロキシアミン類
JPS62190187A (ja) ４−アミノアリ−ルジヒドロピリジンラクトン類
US4849429A (en) Certain 1,4-dihydro-2,6-dilower-alkyl-4-(mono-substituted pyridyl) useful for treating coronary artery or cerebral artery disease