HU199454B

HU199454B - Process for producing dihydropyridine derivatives and pharmaceutical compositions comprising these compounds as active ingredient

Info

Publication number: HU199454B
Application number: HU874578A
Authority: HU
Inventors: Hiroyuki Koike; Masafumi Yoshimoto; Hiroshi Nishino
Original assignee: Sankyo Co
Priority date: 1986-10-09
Filing date: 1987-10-09
Publication date: 1990-02-28
Also published as: FI90543B; NO170084C; KR880005078A; DE3787346D1; HK1005727A1; ES2097859T3; AU600038B2; HUT47268A; CA1309098C; EP0266922B1; EP0266922A1; DK529987D0; IE63111B1; DK529987A; EP0529702B1; CN87107150A; ATE146169T1; DE3787346T2; DK170891B1; DE3751978D1

Description

A találmány tárgya eljárás új dihidro-piridin-származékok, és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.

Az iparilag fejlett országokban az egyik leggyakoribb halálozási okot a keringési- és szívkoszorúér-rendellenességek képezik, és még abban az esetben is, ha ezek a betegségek nem halálos kimenetelűek, rokkantságot okozhatnak, vagy az életmód jelentős korlátozását tehetik szükségessé. Ennek ellenére a fenti betegségek kóroktana még nem teljesen tisztázott, noha már bizonyos faktorokat, nevezetesen genetikai és táplálkozási faktorokat sikerült kapcsolatba hozni a betegséggel. Ezért alapvetően a fenti betegségek gyógyszeres kezelésére van szükség. A keringési és szívkoszorúér-betegségek kezelésekor a figyelmet a. különféle farmakodinamikai aktivitásokra összpontosítják, és a fenti betegségek kezelésére alkalmazott gyógyszerek az adott, befolyásolni kívánt farmakodinamikai aktivitástól függően különféle szerkezetű hatóanyagokat tartalmazhatnak.

A fenti betegségek kezelésére javallott különféle hatóanyagok közé tartoznak a 4- (szubsztituált fenil)-1,4-dihidro-piridin alapvázzal rendelkező vegyületek, ebbe az általános csoportba tartozik a nifedipin (az 1 173 862 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban ismertetett vegyületek egyike) és a nikardipin (az 1 455 502 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban ismertetett vegyületek egyike) is. A fenti vegyületek közös jellemzője, hogy

4- (nitro-fenil) -2,6-dimetil-1,4-dihidro-piridin -3,5-dikarbonsav-észter szerkezettel rendelkeznek.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületekhez leginkább hasonló szerkezetű vegyületek azonban az Arzneim. Forsh., 31, 1173 (1981) irodalmi helyről és a 125 803 számon közzétett európai szabadalmi leírásból ismertek. A fenti irodalmi helyeken ismertetett vegyületek kardiovaszkuláris aktivitását is leírták, amely lényegében egyezik a találmány szerinti eljárással előállított vegyületekével. Azonban az Azrneim. Forsh. idézett helyén ismertetett vegyületek az 1,4-dihidro-piridin-gyűrűrendszeren lévő észtercsoportok tekintetében különböznek a találmány szerinti eljárással előállított vegyületektől, míg a 125 803 számú európai szabadalmi leírásból ismert vegyületek — noha némelyikük tartalmaz a találmány szerinti eljárással előállított vegyű letekéhez hasonló észtercsoportot — teljes szerkezetükben eltérnek a találmány szerinti eljárással előállított vegyületektől, mégpedig a dihidro-piridin-gyűrű 2-es és 6-os helyzetében lévő szubsztituensek vonatkozásában.

Rokonszerkezetű vegyületek ismertek még a 0 207 674 A számon közzétett európai szabadalmi leírásból is, de ezek annyiban különbőznek a találmány szerinti eljárással előállított vegyületektől, hogy az ismert vegyületek nitro-oxi-csoportot tartalmaznak, míg a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek ezt a csoportot nem tartalmazzák.

A találmány szerinti eljárással előállított dihidro-piridin-származékok kiváló kalciutn-blokkoló aktivitással, valamint vérnyomáscsökkentő, lipidszint-csökkentő és értágító hatással rendelkeznek, továbbá gátolják a lipid-peroxidok képződését.

A hatóanyagként a találmány szerinti eljárással előállított új dihidro-piridin-származékot tartalmazó' gyógyászati készítményeket a keringési rendellenességek — különösen a szívkoszorúér-betegségek megelőzésére és kezelésére — használhatjuk.

A találmány szerinti eljárás közelebbről az (I) általános képletű vegyületek, és gyógyászatilag. elfogadható savaddíciós sóik előállítására vonatkozik.

Az (I) általános képletben Ar jelentése nitrocsoporttal, 1—5 halogénatomot tartalmazó 1—4 szénatomos alkilcsoporttal, cianocsoporttal vagy halogénatommal egyszeresen vagy kétszeresen szubsztituált fenilcsoport,

R jelentése 3—8 szénatomos cikloalkilcsoport, adott esetben 3—6 szénatomos cikloalkil-csoporttal vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal egyszeresen szubsztituált 1—8 szénatomos alkilcsoport vagy cinnamilcsoport,

R¹ jelentése hidrogénatom vagy 1—3 szénatomos alkilcsoport, és a fenti csoport a nitrogéntartalmú heterociklusos csoport bármely szénatomján lehet.

R²“ és R^2t jelentése egymástól függetlenül adott esetben halogénatommal vagy trifluor-metil-csoporttal egyszeresen szubsztituált fenilcsoport,

R³ és R⁴ egyike metilcsoportot jelent, míg a másik jelentése aminocsoport, és n értéke 1 és 3 közötti egész szám.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek számos értékes farmakológiai aktivitással, így kalcium-antagonista-, vérnyomáscsökkentő- és értágító-aktivitással, valamint alacsony toxicitással rendelkeznek; fenti tulajdonságaik következtében gyógyszerkészítmények hatóanyagaként kardiovaszkuláris rendellenességek — például magas vérnyomás és angina.pectoris — kezelésére használhatók.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek (I) általános képletében Ar jelentése fenilcsoport, amely egy vagy két, előnyösen csak egy nitrocsoporttal, 1—5 halogénatomot tartalmazó 1—4 szénatomos halogén-alkil-csoporttal vagy cianocsoporttal, vagy előnyösen egy vagy két halogénatommal van szubsztituálva. Különösen előnyős, ha Ar jelentése fenilcsoport, amely egyetlen szubsztituenst tar3

-3HU 199454 Β talmaz, a fenti szubsztituens nitrocsoport, 1 vagy 2 szénatomos halogén-alkil-csoport (például trifluor-metil, vagy 2,2,2-trifluor-etil-csoport) vagy cianocsoport lehet.

Ar jelentése előnyösen egy vagy két halogénatommal (például fluor-, klór-, brómvagy jódatommal) szubsztituált fenilcsoport is lehet.

Ar jelentése előnyösen például o-nitro-fenil-, m-nitro-fenil-, p-nitro-fenil-, o-klór-fenil-, m-klór-fenil-, ρ-klór-fenil-, ο-ciano-fenil-, m-ciano-fenil-, o-(trifluor-metil)-fenil-, m-(trifluor-metil) -fenil-, o- (difluor-metoxi) -fenil-, 2,3-diklór-fenil-, 3,4-diklór-fenil-, 3,5-diklór-fenil-, vagy 2,4-diklór-fenil-csoport lehet.

A fenti csoportok közül különösen előnyös az ο-nitro-fenil-, m-nitro-fenil-, o-klór-fenil-, m-klór-fenil- és 2,3-diklór-fenil-csoport jelentés.

R¹ jelentése hidrogénatom vagy 1—3 szénatomos alkilcsoport.

A fenti csoport például, metil-, etil-, propil-, izopropilcsoport lehet. Előnyösen a hidrogénatom és a metilcsoport jelentése,

R¹ legelőnyösebben hidrogénatomot jelent.

R és R² jelentése azonosan vagy eltérően fenilcsoport, amely vagy szubsztituálatlan, vagy egy trifluor-metil-csoporttal vagy halogénatommal van szubsztituálva.

R^2a és R²⁶ azonos vagy eltérő, előnyösen jelentésűk azonos, a halogénatom szubsztituens előnyösen fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom lehet.

Abban az esetben ha R egyenes vagy elágazó szénláncú 1—8 szénatomos alkilcsoportot jelent, a fenti csoport például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, pentil-, hexib, heptil- vagy oktilcsoport lehet. A fenti csoportok vagy szubsztituálatlanok, vagy egy fent megadott szubsztituenst tartalmaznak.

Az R jelentésére megadott 1—8 szénatomos alkilcsoport vagy szubsztituálatlan, vagy egy 1—4 szénatomos, előnyösen 1—3 szénatomos alkoxicsoporttal (például metoxi-, etoxi-, propoxi- vagy izopropoxicsoporttal) vagy 3—6 szénatomos cikloalkilcsoporttal van szubsztituálva.

Az R jelentésére megadott 3—8 szénatomos cikloalkilcsoport például ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil- vagy ciklohexilcsoport lehet.

Abban az esetben, ha R jelentése 3—6 szénatomos cikloalkilcsoporttal szubsztituált

1— 8 szénatomos alkilcsoport, a fenti cikloalkil-alkil-csoport előnyösen 4—8 szénatomot tartalmaz, például ciklopropil-metil-, ciklopentil-metil-, ciklohexil-metil-, 2-ciklopropil-etil-,

2- ciklopentil-etil-, vagy 2-ciklohexil-etil-csoport lehet.

R³ és R⁴ közül az egyik metilcsoportot, míg a másik aminocsoportot jelent. Ennek alapján a találmány szerinti eljárással elő4 állított vegyületeket két csoportra oszthatjuk, amelyeket az (la) és (lb) általános képlettel jelölhetünk.

A fenti képletekben n, Ar, R, R¹, R^2fl és R²* jelentése a fent megadott, és

R²° és R²⁶ előnyösen azonos csoportokat jelöl.

A találmány szerinti eljárással előállított előnyös vegyületeket az alábbiak szerint csoportosíthatjuk:

(1) azok az (I) általános képletű vegyűletek, amelyek képletében

Ar jelentése egy nitrocsoporttal, 1—2 szénatomos, 1—5 halogénatomot tartalmazó haloalkilcsoporttal vagy cianocsoporttal szubsztituált, vagy egy vagy két halogénatommal szubsztituált fenilcsoport,

R jelentése 1—8 szénatomos alkilcsoport, 3—8 szénatomos cikloalkilcsoport, 3—6 szénatomos cikloalkilcsoporttal szubsztituált

1—2 szénatomos alkilcsoport, cinnamilcsoport vagy 1—3 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált alkilcsoport,

R.¹ jelentése hidrogénatom vagy 1—3 szénatomos alkoxicsoport,

R²° és R²³ jelentése egymástól függetlenül szubsztituálatlan vagy trifluor-metil-csoporttal vagy halogénatommal szubsztituált fenilcsoport,

R³ és R⁴ közül az egyik jelentése metilcsoport, míg a másik aminocsoportot jelent, és n értéke 1 és 3 közötti egész szám, valamint gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóik;

(2) azok a fenti, (1) pontban definiált vegyületek, amelyek képletében

R² és R^2t azonos jelentésű;

(3) azok a fenti, (1) vagy (2) pontban definiált vegyűletek, amelyek képletében

R³ jelentése metilcsoport, és

R⁴ jelentése aminocsoport.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyűletek még előnyösebb csoportját képezik (4) azok az (I) általános képletű vegyűletek, amelyek képletében

Ar jelentése egyetlen nitro-, trifluor-metil-, vagy cianocsoporttal, .vagy egy vagy két klóratommal szubsztituált fenilcsoport,

R jelentése 1—8 szénatomos alkilcsoport, különösen 1—6 szénatomos alkilcsoport, például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, pentil-, vagy hexilcsoport, összesen 3—5 szénatomot tartalmazó alkoxi-alkil-csoport

-4HU 199454 Β (például 2-mfetoxi-etil-, 2-etoxi-etil-, vagy 2-propóxi-etií-csoport), öt vagy hat szénatomos cikloalkilcsoport (például ciklopentilvagy ciklohexilcsoport), összesen

4—7 szénatomot tartalmazó cikloalkil-alkil-csoport (például ciklopropil-metil-, ciklopentil-metil- vagy ciklohexil-metil-csoport), vagy cinnamilcsoport,

R¹ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, és

R^2a és R²⁴ jelentése azonosan fenilcsoport, vagy egy klóratommal, fluoratommal vagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituált fenilcsoport, és a fenti vegyületek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói;

(5) azok a fenti, (4) pontban definiált vegyületek, amelyek képletében

R³ jelentése metilcsoport, és

R⁴ jelentése aminocsoport.

Legelőnyösebbek azok a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek, amelyek (6) (I) általános képletében

Ar jelentése 2-nitro-fenil-csoport, 3-nitro-fenil-csoport, 2- (trifluor-metil) -fenil-csoport, 3- (trifluor-metil)-fenil-csoport, 2-klór-fenil-csoport vagy 2,3-diklór-fenil-csoport,

R jelentése metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, pentil-, hexil-, 2-metoxi-, etil-, 2-etoxi-etil-, 2-propoxi-etil-, ciklopentil-, ciklohexil-, ciklopropil-metil-, ciklopentil-metil-, ciklohexil-metil-, vagy cinnamilcsoport,

R¹ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, és

R²“ és R²⁴ jelentése azonosan fenilcsoport vagy para-fluor-fenil-csoport, és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik;

(7) azok a (6) pontban definiált vegyületek, amelyek képletében

R³ jelentése metilcsoport, és

R⁴ jelentése aminocsoport.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek savakkal addtciós sókat képezhetnek. A fenti sók természete a találmány szempontjából nem kritikus, kivéve, hogy ha azokat terápiás célra kívánjuk alkalmazni.

Ebben az esetben a fenti sóknak gyógyászatilag elfogadhatóknak kell lenniük, ami azt jelenti, hogy a sók aktivitása nem lehet kisebb, vagy lényegesen kisebb, mint az alapvegyület aktivitása, és toxicitásuk nem lehet nagyobb vagy lényegesen nagyobb, mint a szabad bázis formában lévő vegyület toxicitása A fenti sókat azonban más célokra is alkalmazhatjuk, például más vegyületek előállításának kőztitermékeként, ebben az esetben a fenti kritériumnak nem kell eleget tenniük. Sóképzés számos sóval elvégezhető, például ásványi savakkal, így hidrogén-kloriddal, hiűrogén-bromiddal, hidrogén-jodiddal, foszforsavval, metafoszforsavval, salétromsavval vagy kénsavval; vagy szerves karbonsavakkal — például ecetsavval, oxálsavval, borkősavval, ciíromsavval, benzoesavval, glikolsavval, glükonsavval, glükuronsavval, borostyánkősavval, maleinsavval vagy fumársavval —; vagy szerves szulfonsavakkal — például metánszulfonsavval, etánszulfonsavval, benzolszulfonsavval vagy para-toluolszulfonsavval.

A fenti savaddíciós sókat ismert módon állíthatjuk elő.

Az (I) általános képletű vegyületek több aszimmetriás szénatomot tartalmaznak, így különféle optikai izomer formákban létezhetnek.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek az (I—1) — (1—7) általános képletekkel jellemezhetők, a .fenti képletekben előforduló szubsztituenseket az I—7. táblázatokban ismertetjük, azaz az 1. .táblázatban az (I—1) általános képletű vegyületek, a

2. táblázatban az (1—2) általános képletű vegyületek szubsztituens-jelentéseit, stb. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket a továbbiakban a fenti táblázatokban megadott sorszámok alapján azonosítjuk. A táblázatokban a következő rövidítéseket alkalmazzuk:

Bu	butil
iBu	izobutil
Cim	cinnamil
DFM	difluor-metil
Et	etil
Hp	heptil
Hx	hexil
cHx	ciklohexil
Me	metil
Oc	oktil
Ph	fenil
Pn	pentil
cPn	ciklopentil
Pr	propil
cPr	ciklopropil
iPr '	izopropil
TFM	trifluor-metil

-5HU 199454 Β

I. táblázat: (Ι-l) általános képletű vegyületek szubsztituensei

Vegyület száma Ar

R R¹ R²

1-1.	o-NO₂Ph	Me	H	Ph
1-2.	o-NO₂Ph	Et	H	Ph
1-3.	O-NC) Ph ~ 2	iPr	H	Ph
i-α.	o-NO₂Ph	Hx	H	Ph
1-5.	o-NO₂Ph	2-MeOEt	H	Ph
1-6.	o-NO₂Ph	cHx	H	Ph
1-7.	o-NO₂Ph	Cim	H	Ph
1-8.	m-NO₂Ph	Me	H	Ph
1-9.	ra-NO₂Ph	Et	H	Ph
1-10.	m-NO₂Ph	Pr	H	Ph
1-11.	m-NO₂Ph	iPr	H	Ph
1-12.	m-NO₂Ph	Bu	H	Ph
1-13.	nt-NO₂Ph	ÍBU	H	Ph
1-14.	m-NO₂Ph	Pn	H	Ph
1-15.	m-NO₂Ph	Hx	H	Ph
1-16.	m-NO₂Ph	HP	H	Ph
1-17.	m-NO₂Ph	Oc	H	Ph
l-20i	m-NO₂Ph	2-MeOEt	H	Ph
1-21.	m-NO₂Ph	2-EtOEt	H	Ph
1-22.	m-NO₂Ph	2-PrOEt	H	Ph
1-26.	m-NO₂Ph	cPn	H	Ph
1-27.	m-NO₂Ph	cHx	H	Ph
1-28.	m-NO₂Ph	cPrMe-	H	Ph
1-29.	m-NO₂Ph	cPnMe-	H	Ph
1-30.	m-NO₂Ph	cHxMe-	H	Ph

-6HU 199454 Β

1. táblázat (folytatás)

Vegyület szama	Ar	R R¹	R²
1-33«	m-NO^Ph	Cím	H	Ph
1-34.	o-TFMPh	Me	H	Ph
1-35.	o-TFMPh	ÍPr	H	Ph
1-36.	o-TFMPh	Hx	H	Ph
1-37.	o-TFMPh	2-MeOEt	H	Ph
1-38.	m-TFMPh	Me	H	Ph
1-39.	m-TFMPh	iPr	H	Ph
1-40.	m-TFMPh	Hx	H	Ph
1-41.	m-TFMPh	Cím	H	Ph
1-45.	o-CNPh	Me	H	Ph
1-46.	o-CNPh	ÍPr	H	Ph
1-47.	o-CNPh	Hx	H	Ph
1-48.	m-CNPh	Me	H	Ph
1-49*	m-CNPh	iPr	H	Ph
1-50.	ra-CNPh	Hx	H	Ph
1-51.	ra-CNPh	2-MeOEt	H	Ph
1-52.	o-ClPh	Me	H	Ph
1-53.	o-ClPh	Et	H	Ph
1-54«	o-ClPh	ÍPr	H	Ph ·
1-55.	o-ClPh	Hx	H	Ph
1-56.	o-CIPh	Cím	H	Ph
1-57,	2.3-diClPh	Me	H	Ph
1-58.	2,3-diClPh	Et	H	Ph
1-59.	2,3-diClPh	ÍPr	H	Ph
1-60.	2.3-diClPh	Hx	H	Ph
1-61.	2,3-diClPh	2-MeOEt	H	Ph
1-62.	2,3-diClPh	cHx	H	Ph

-7HU 199454 Β'

1. táblázat (folytatás)

Vegyület száma	AC	R	Rl	R²
1-65.	2.3-diClPh	Cim	H	Ph
1-66.	m-NO₂Ph	Me	H	£-FPh
1-67.	m-NO₂Ptl	Et	H	£-FPh
1-68.	ra-NO₂Ph	ÍPc	H	£-FPh
1-69.	m-NO₂Ph	Hx	H	£-FPh
1-70.	m-NO₂Ph	Me	H	£-ClPh
1-71,	ra-NO₂Ph	iPr	H	2-ClPh
1-72.	m-NO Ph “ 2	cHx	H	£-ClPh
1-73.	m-NO₂Ph	Et	H	p-TFMPh
1-74.	ra-NO₂Ph	iPr	H	2,-TFMPh
1-75.	m-NO₂Ph	2-MeOEt	H	p-TFMPh
1-76.	2,3-diClPh	ÍPr	H	£-FPh
1-80.	ra-NO₂Ph	Me	3-Me	Ph
1-81.	m-NO₂Ph	Et	3-Me	Ph
1-82.	m-N0₂Ph	ÍPr	3-Me	Ph
1-83.	m-NO₂Ph	Hx	3-Me	Ph
1-84.	ra-NO₂Ph	Cim	3-Me	Ph
1-85.	m-NO₂Ph	ÍPr	3-Me	£-FPh
1-86.	2.3-diClPh	iPc	3-Me	Ph
1-87.	2,3-diClPh	Hx	3-Me	Ph
1-88.	m-NO₂Ph	ÍPr	2-Me	Ph
1-89.	m-NO₂Ph	Hx	2-Me	Ph
1-90.	2,3-diClPh	Me	2-Me	£-FPh
1-91.	2,3-diClPh	iPc	2-Me	Ph

-8HU 199454 Β

2, táblázat: (1-2) általános képletű vegyületek szubsztituensei.

Vegyület szama	Ac	R	R¹	R²
2-1.	o-NO₂Ph	Me	H	Ph
2-2.	o-NO₂Ph	Et	H	Ph
2-3.	O-NO₂Ph	iPc	H	Ph
2-4.	O-NO₂Ph	Hx	H	Ph
2-5.	O-NO₂Ph	cHx	H	Ph
2-6.	m-NO₂Ph	Me	H	Ph
2-7.	m-NO₂Ph	Et	H	Ph
2-8.	m-NO₂Ph	ÍPr	H	Ph
2-9.	m-NO₂Ph	Hx	H	Ph
2-11.	m-NO₂Ph	2-MeOEt	H	Ph
2-13.	ra-NO₂Ph	cPn	H	Ph
2-14.	ra-NO₂Ph	cPrMe-	H	Ph
2-16.	m-NO₂Ph	Cim	H	Ph
2-17.	2.3-diClPh	Me	H	Ph
2-18.	2,3-diClPh	Et	H	Ph
2-19.	2.3-diClPh	iPc	H	Ph
2-20.	2,3-diClPh	Hx	H	Ph
2-21.	2.3-diClPh	2-MeOEt	H	Ph
2-23.	2,3-diClPh	Cim	H	Ph
2-24.	m-TFMPh	Me	H	Ph
2-25.	m-TFMPh	iPr	H	Ph
2-26.	m-NO₂Ph	Me	H	£-FPh
2-27.	m-NO₂Ph	Et	H	£-FPh
2-28.	m-NO₂Ph	ÍPr	H	p-FPh

-9HU 199454 Β

2. táblázat' (folytatás)

Vegyület száma	Ar	R	R¹	R²
2-29.	m-NO Ph	Hx	H	£-FPh
2-30.	m-NO₂Ph	2-MeOEt	H	£-FPh
2-31.	m-NO₂Ph	Me	H	2-ClPh
2-35.	ra-NO₂Ph	iPr	H	p-TFMPh
2-36.	m-NO₂Ph	Cim	H	p-TFMPh
2-37.	2,3-diClPh	Me	H	£-FPh
2-38.	2,3-diClPh	i.Pr	H	£-FPh
2-39.	2.3-diClPh	Hx	H	£-FPh
2-40.	m-NO₂Ph	Me	3-Me	Ph
2-41.	m-NO₂Ph	iPr	3-Me	Ph
2-42.	m-NO₂Ph	Hx	3-Me	Ph
2-43.	m-NO₂Ph	iPr	3-Me	£-FPh
2-44.	2.3-diClPh	Me	3-Me	Ph
2-45.	2,3-diClPh	iPr	3-Me	Ph
2-46.	m-NÖ₂Ph	iPr	4-Me	Ph
2-47.	ra-NO Ph Ζ»	Hx	4-Me	Ph
2-48.	2,3-diClPh	Me	4-Me	Ph
2-49.	2,3-diClPh	iPr	4-Me	Ph

-10HU 199454 Β

3. táblázat: (1-3) általános képletű vegyületek szubsztituensei

Vegyület szama	Ar	R	Rl	R²
3-1.	o-N0_Ph	Me	H	Ph
3-2.	“ 2 0-NO Ph	Et	H	Ph
3-3.	- 2 o-NO_Ph	iPr	H	Ph
3-4.	— 2 o-NO Ph	Hx	H	Ph
3-5.	— 2 0-NO Ph	cPn	H	Ph
3-6.	- 2 m-NO.Ph	Me	H	Ph
3-7.	— 2 m-NO„Ph	Et	H	Ph
3-8.	- 2 m-NO.Ph	iPr	H	Ph
3-9.	- 2 m-NO Ph	Hx	H	Ph
3-11.	- 2 m-NO Ph	2-MeOEt	H	Ph
3-13.	- 2 m-NO„Ph	cHx	H	Ph
3-14.	— 2 ra-NO_Ph	cPrMe-	H	Ph
3-16.	“ 2 m-NO_Ph	Cim	H	Ph
3-17,	- 2 2,3-diClPh	Me	H	Ph
3-18,	2,3-diClPh	Et	H	Ph
3-19.	2.3-diClPh	iPr	H	Ph
3-20.	2,3-diClPh	HX	H	Ph
3-21.	2,3-diClPh	2-MeOEt	H	Ph
3-23.	2.3-diClPh	Cim	H	Ph
3-24.	m-TFMPh	Me	H	Ph
3-25.	m-TFMPh	ÍPr	H	Ph
3-28.	m-NO₂Ph	Me	H	jo-FPh
3-29.	m-NO₂Ph	Et	H	£-FPh
3-30.	ra-NO₂Ph	iPr	H	£-FPh
3-31.	m-NO Ph	Hx	H	£-FPh
3-32.	m-NO₂Ph	Me	H	£-ClPh
3-?3.	m-NO₂Ph	iPr	H	jo-CIPh

-11HU 199454 Β

3. táblázat: (1-3) általános képletű vegyületek szübsztituensei (folytatás)

Vegyület száma	Ar	R	R¹	R²
3-36«	m-NO₂Ph	Et	H	p-TFMPh
3-37.	m-NO₂Ph	ÍPr	H	£-TFMPh
3-38.	2,3-diClPh	Me	H	£-FPh
3-39.	2.3-diClPh	ÍPr	H	£-FPh
3-40.	2,3-diClPh	Hx	H '	£-FPh
3-41.	m-NO₂Ph	Me	3-Me	Ph
3-42.	ra-NO₂Ph	Et	3-Me	Ph
3-43.	m-NO₂Pb	iPr	3-Me	Ph
3-44.	m-NC>₂Ph	Hx	3-Me	Ph
3-45.	m-NO₂Ph	Me	3-Me	£-FPh
3-46,	2,3-diClPh.	Me	3-Me	Ph
3-47.	2,3-diClPh	ÍPr	3-Me	Ph
3-48.	m-NO₂Ph	iPr	,4-Me	Ph
3-49.	m-NO₂Ph	Hx	4-Me	Ph

-12HU 199454 Β

4. táblázat: (1-4) általános képletíí vegyületek szubsztituensei

Vegyület száma	Ar	R	R¹	R²
4-1.	ra-NO₂Ph	Me	H	Ph
4-2.	a-No₂Ph	Et	H	Ph
4-3.	m-NO₂Ph	ÍPr-	H	Ph
4-4.	m-NO₂Ph	Hx	H	Ph
4-5,	m-NO₂Ph	2-MeOEt	H	Ph
4-7.	m-N0₂Ph	Cira	H	Ph
4-8.	ra-NO₂Ph	Me	H	£-PPh
4-9.	m-N0₂Ph	i.Pt	H	£-FPh
4-10.	2,3-diClPh	Me	H	Ph
4-11.	2,3-diClPh	Et	H	Ph
4-12.	2,3-diClPh	iPr	H	Ph
4-13.	2,3-diClPh	Hx	H	Ph
4-14.	o-NO₂Ph	Me	H	Ph
4*15.	O-líO₂Ph	iPr	H	Ph
4-16.	m-NO₂Ph	Me	3-Me	Ph
4-17.	m-NO₂Ph	ÍPr	3-Me	Ph

-13HU 199454 Β

5· táblázat: (1-5) általános képlett! vegyületek s zub aztituensei

Vegyület szama	Ac	R	R¹	R²
5-1.	m-NO₂Pb	Me	H	Pb
5-2.	m-NO₂Ph	Et	H	Ph
5-3.	m-NO₂Ph	iPt	H	Ph
5-4.	ra-NO₂Ph	Hx	H	Ph
5-6.	ra-NO₂Ph	Et	H	p-FPh
5-7.	ra-NO₂Ph	ÍPC	H	p.-FPh
5-8.	2.3-diClPh	Me	H	Ph
5-9.	2,3-diClPh	iPr	H	Ph
5-10.	2.3-diClPh	Hx	H	Ph
5-12.	o-NO₂Ph	Et	H	Ph
5-13.	o-NO₂Ph	iPr	H	Ph
5-14.	m-NO₂Ph	Me	3-Me	Ph
5-15.	ra-NO₂Ph	iPr	4-Me	Ph

6. táblázat: (1—6) általános képletű vegyületek szubsztituensei

Vegyület száma	Ac	R	Rl	R²
6-1.	m-N0₂Ph	Me	H	Ph
6-2.	ra-N0₂Ph	Et	H	Ph
6-3.	m-N0₂Ph	ÍPC	H	Ph
6-4.	m-NO₂Ph	HX	H	Ph
6-6,	ra-NO₂Ph	Cim	H	Ph
6-7.	m-NO₂Ph	Me	H	E-FPh
6-8.	m-NO₂Ph	ÍPc	H	£-FPh
6-9.	2,3-diClPh	Et	H	Ph
6-10.	2,3-diClPh	iPr	H	Ph
6-11.	2.3-díClPh	HX	H	Ph
6-12.	o-NO₂Ph	Me	H	Ph
6-13.	o-NO₂Ph	iPc	H	Ph
6-14.	m-NO₂Ph	Me	3-Me	Ph
6-15.	m-NO₂Ph	ÍPr	3-Me	Ph

-14HU 199454 Β

7. táblázat: (1-7) általános képletti vegyületek szübaztituensei

Vegyület szama	n	_R2b
7-1.	1	4-FPh
7-2.	1	4-ClPh
7-3.	2	4-FPh
7-4.	2	4-ClPh
7-5.	3	4-FPh
7-6.	3	4-ClPh

A fenti táblázatokban ismertetett vegyületek közül előnyösek az alábbi vegyületek:

—9. 3- (1 -benzhidríl-3-azetidinil) -5-eti 1 -2-amino-6-metil-4-(3-nitro-fenil)-1,4-dihidro-piridin-3,5-dikarboxilát és sói;

— 11. 3- (1 -benzhidril-3-azetidinil) -5-izopropil-2-amino-6-metiI-4-(3-nitro-fenil )-1,4-dihidro-piridin-3,5-dikarboxilát és sói, különösen di (hidrogén-klorid)-ja;

1—27. 3-(l-benzhidril-3-azetidinil)-5-ciklOhexil-2-amino-6-metil-4-(3-nitro-fenil) -1,4-dihidro-piridin-3,5-dikarboxilát és sói, különösen di (hidrogén-klorid)-ja;

1—59. 3-(l-benzhidril-3-azetidinil)-5-izopropil-2-amino-4-(2,3-diklór-fenil)-6-metil-l,4-dihidro-piridin-3,5-dikarboxilát és sói;

I— 68. 3-[l-(4,4’-difluor_:benzhidril)-3-azetidinil] -5-izopropil-2-amino-6-metil 4-(3-nitro-fenil)-l,4-dihidro-piridin-3,5-dikarboxilát és sói;

1— 82. 3-(l-benzhidril-3-metil-3-azetidiniI)-5-izopropil-2-amino-6-metil-4-(3-nitro-fenil)-l,4-dihidro-piridin-3,5-dikarboxilát és sói;

2— 8. 3-( l-benzhidril-3-pirrolidinil)-5-izopropil-2-amino-6-metil-4-(3-nitro-fenil )-1,4-dihidro-piridin-3,5-dikarboxilát és sói, különösen di (hidrogén-klorid) -ja;

2— 9. 3-(l-BenzhidriI-3-pirrolidiníl)-5-hexil-2-amino-6-metil-4-(3-nitro-fenil)-1,4-dihidro-piridin-3,5-dikarboxilát és sói, különösen di (hidrogén-klorid)-ja;

3— 8. 3-(l-Benzhidril-3-piperidil)-5-izopropíl-2-amino-6-metil-4- (3-nitro-fenil) -1,4-díhidro-piridin-3,5-dikarboxilát és sói, különösen di (hidrogén-klorid)-ja;

4— 3. 3-Izopropil-5-(l-benzhidril-3-azetidinil) -2-amino-6-metil-4- (3-nitro-fenil) -1,4-dihidro-piridin-3,5-dikarboxi!át.

A fenti vegyületek közül legelőnyösebbek az 1 —11., 1—59. és 1—68. számú vegyületek.

Az (I) általános képletű vegyületeket a találmány értelmében úgy állíthatjuk elő, hogy egy (II) általános képletű a-benzilidén-aceto-ecetsav-észtert egy (III) általános képletű amidino-ecetsav-észterrel reagáltatunk.

A fenti képletekben Ar jelentése a fent megadott, . és

R és R⁶ közül az egyik egy (IV) általános képletű csoportot jelent — a képletben n, R', R^2a és R²⁴ jelentése a fent megadott, míg a másik jelen35 tése 1—8 szénatomos alkilcsoport, 3—8 szénatomos cikloalkilcsoport, 3—6 szénatomos cikloalkilcsoporttal szubsztituált 1—8 szénatomos alkilcsoport, cinna40 milcsoport, vagy egy 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált 1—8 szénatomos alkilcsoport, vagyis egy, a fentiekben R jelentésére még⁴⁵ adott csoport.

A találmány szerinti eljárást közelebbről az 1., illetve a 2. reakcióvázlattal szemléltetett módon alkalmazhatjuk az (la), illetve (Ib) általános képletű vegyületek előállítására.

A reakcióvázlat képleteiben Ar, n, R, R¹, R²° és R²⁴ jelentése a fent megadott.

A találmány szerinti eljárásban a (II), gg azaz a (Ha) vagy (Ilb) általános képletű vegyületeket előnyösen ekvimoláris mennyiségben reagáltatjuk a (III), azaz a (Illa) vagy (Illb) általános képletű vegyületekkel, kívánt esetben azonban a reaktánsok egyikét az ekvimoláris mennyiséget meghaladó meny⁶⁰ nyiségben is alkalmazhatjuk. Tekintettel azonban arra, hogy az utóbbi esetben a reaktánsok veszteségével kell számolnunk, az ekvimoláris arányok alkalmazása előnyös. A reakciót előnyösen oldószerben, még etőnyöseb65 ben szerves oldószerben, például egy alko15

-15hu iyy4ö4 ö hóiban — így etanolban, izopropanolban vagy tercier-butanolban: —; egy éterben — például dioxánban —, zsírsavamidban — például* dimetil-formamidban —; egy szulfoxidban — például dimetil-szulfoxidban —; · vagy egy nitrilben — például acetonitrilben —; vagy víz jelenlétében; vagy két vagy több fenti oldószer elegyében játszathatjuk le. A reakciót azonban oldószer nélkül is lejátszathatjuk.

A reakció tág hőmérséklethatárok kozott végbemegy, a reakcióhőmérséklet nem kritikus a találmány szerinti eljárás szempontjából. A reakciót célszerűen szobahőmérséklet körüli hőmérsékleten vagy melegítés közben játszatjuk le, előnyösen a reakcióelegy forráspontjának hőmérsékletén, vagy az alkalmazott oldószer forráspontjának hőmérsékletén. Rendszerint a reakciót atmoszférikus nyomáson vagy azt meghaladó nyomáson játszatjuk le. A reakciót legelőnyösebben egy vagy több fent megadott oldószer jelenlétében, atmoszférikus nyomáson, az alkalmazott oldószer forráspontjának közelébe eső hőmérsékleten játszatjuk le.

A reakcióidő számos faktortól függ, különösen a reakcióhőmérséklettől, amely nem kritikus a találmány szerinti eljárás szempontjából. Azonban, a fent említett reakcióhőmérsékleteket alkalmazva a reakció általában 30 perc — 5 óra alatt rehdszerint végbemegy.

A találmány szerinti eljárásban a (III), azaz a (Illa) vagy (Illb) általános képletű vegyületeket előnyösen savaddiciós sójuk — például hidrogén-kloridjuk, hidrogén-brómidjuk vagy acetátjuk — formájában alkalmazzuk, és ebben az esetben a reakciót előnyö-. sen egy bázis — például ekvimoláris menynyiségű bázis — jelenlétében játszatjuk le. Bázisként előnyösen alkálifém-alkoxidot — például nátrium- vagy kálium-alkoxidot, előnyösen nátrium-metoxidot vagy nátrium-etoxidot — használunk.

A reakció befejeztével a kívánt (I), azaz az (la) vagy (lb) általános képletű vegyületet szokásos módon nyerhetjük ki a reakcióelegyből, és kívánt esetben szokásos módon, például átkristályosítással vagy különféle kromatográfiás eljárásokkal — célszerűen oszlopkromatográfiásan — tovább tisztíthatjuk,

A találmány szerinti eljárás kiindulási anyagai közül a (Ila) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy Ar* -CHO általános képletű aldehidet egy CH₃COCH₂COOR általános képletű aceto-ecetsav-észterrel kondenzálunk vízelvonás közben, ismert módon [például G. Jones: „Knoevenagel Condensation, Org. Reactions, 15. kötet, 204 (1967)]. A fenti reakcióban használt aceto-ecetsav-észtert diketénből és egy R-OH általános képletű alkoholból állíthatjuk elő, ismert módon [például A. B.Boese, Jr: Industrial and Engineering Chemistry, 32, 16 (1940)].

A (Illa) általános képletű vegyületeket egyszerűen úgy állíthatjuk elő, hogy egy (V) általános képletű ciano-ecetsav-észtert — a képletben n, R¹, R²“ és R²* jelentése a fent megadott — ammóniával, vagy egy ammóniumsóval reagáltatunk ismert módon [S. A. Glickman and A. C. Cope: J. Amer. Chem. Soc. 67, 1017 (1945); S. M. McElvain és Β. E. Taté: J. Amer. Chem. Soc. 73, 2760 (1951)].

Az (V) általános képletű vegyületet úgy állíthatjuk elő, hogy a ciano-ecetsavat egy (VI) általános képletű alkohollal — a képletben n, R‘, R²° és R²* jelentése a fent megadott — ismert módon észterezzük, például savkatalizálta vízelvonási reakcióban, vagy karbodiimid, így 1,3-diciklohexil-karbodiimid jelenlétében.

A (VI) általános képletű alkoholokat úgy állíthatjuk elő, hogy egy (VII) általános képletű ciklusos amint — a képletben n és R¹ jelentése a fent megadott — egy (VIII) általános képletű, adott esetben szubsztituált benzhidril-halogeniddel — a képletben

R²“ és R²* jelentése a fent megadott, és

X jelentése halogénatom — reagáltatunk.

Azokat a (VI) általános képletű alkoholokat, amelyek képletében n értéke 1, epiklórhidrin és benzhidril-amin reakciójával állíthatjuk elő ismert módon [A. G. Anderson, Junior, és R. Lók: J. Org. Chem. 37 3953 (1972)].

Azokat a (VI) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R* jelentése 1—3 szénatomos alkilcsoport, a nitrogéntartalmú heterociklusos gyűrű hármas helyzetében, azaz a hidroxilcsoportot tartalmazó szénatomon — a fenti vegyületeket a továbbiakban (VIc) általános képlettel jelöljük — a 3. reakcióvázlat szerinti eljárással is előállíthatjuk. A reakcióvázlat képleteiben n, R¹, R²“ és R²⁶ jelentése a fent megadott.

A 3. reakcióvázlat Al) reakciólépésében a (Via) általános képletű vegyület hidroxilcsoportját A. Morimoto és munkatársai (Chem. Pharm. Bull., 21, (1), 228—23J (1973)1 és

D. Horton és munkatársai' [Carbohydr. Rés., 7, 56 (1968)] eljárása szerint oxidálhatjuk ketonos oxocsopórttá. Az'így kapott (VIb) általános képletű vegyületet az A2) reakciólépésben egy R’MgX’ általános képletű Grignard-vegyülettel — a képletben

R¹ jelentése a fent. mega do.tt, és · ·.

X’ jelentése halégénatom, előnyösen klór-, jód- vaey-1>rómatom .—- , reagáltatjuk S.S.' Chatterjee és munkatársai [Synthesis, 1973 153—154)1 eljárása szerint.

A (Ilb) és (Illb)ι általános képletű vegyületeket a (Ila), illetve (Illa) általános képletű vegyűletek előállítására alkalmazott eljárásokhoz hosonlóan állíthatjuk elő, példá-16HU 199454 Β ul a 4., illetve 5. reakcióvázlat szerinti eljárásokkal.

A fenti reakcióvázlatok képleteiben Ar, n, R', R¹, R^2e és R²⁴ jelentése a fent megadott.

A 4. reakcióvázlat Bl) reakciólépésében egy (Via) általános képletű vegyületet diketénnel reagáltatunk, majd a kapott (IX) általános képletű aceto-acetát-vegyületet a B2) reakciólépésben egy Ar-CHO általános •képletű aldehiddel reagáltatjuk, a (Ila) általános képletű vegyűletek előállítására ismertetett körülmények között.

Az 5. reakcióvázlat Cl) reakciólépésében egy R-OH általános képletű alkoholt ciano-ecetsavval reagáltatunk, majd a C2) reakciólépésben a kapott (X) általános képletű ciano-acetátot ammóniával vagy ammóniumsóyal reagáltatjuk, a (Illa) általános képletű vegyületek előállítására ismertetett körülmények között.

A fenti eljárásokkal előállított (la) és (lb) általános képletű vegyűletek számos sztereoizomer formában létezhetnek, például optikai izomerek formájában, a molekulájukban lévő több aszimmetriás szénatom, például a dihidro-piridin-gyűrű 4-es helyzetében, vagy az észterezőcsoport alkoholmaradékában lévő aszimmetriás szénatom következtében. Bizonyos alkoholmaradékok esetén geometriai izomerek, (cisz- vágy transz-izomerek) szintén kialakulhatnak. Az egyes izomereket néhány esetben sztereospecifikus szintetikus eljárásokkal állíthatjuk elő, vagy azokat ismert módon az izomerek elegyéből izolálhatjuk.

A találmány szerinti eljárással előállított dihidro-piridin-származékok kalcium-antagonista, és vérnyomáscsökkentő aktivitással rendelkeznek, amelyet az alábbiak szerint mutathatunk ki.

1. Kalcium-antagonista aktivitás

Izolált patkány-aortát kalciummentes, nagy káliumtartalmú Krebs-Henseleit-oldatban szuszpendálunk, 37°C-on. Az aorta összehúzódási válaszát 10^-5—10~²' mól/1 koncentrációjú kalcium-klorid hatására izometrikus átalakító segítségével feljegyezzük. Meg10 határozzuk az aorta dózis-hatás-görbéjét á vizsgált vegyület nélkül, illetve 5 nmól/1 koncentrációjú vizsgált vegyület jelenlétében. A vizsgáit vegyület hozzáadása a dózis-hatás-görbét jobbra tolja el, és az eltolódás mértéke a Ca⁺⁺-blokkoló aktivitás mértékétől függ. A vizsgálandó vegyűletek jelentős jobbvatoiódást okoztak a dózis-hatás-görbében, például az 1—11. számú vegyület (lásd? 1. táblázat), azaz az 1. példa szerint előállított vegyület, a nifedipinnel· összemérhető hatást mutatott, és a hatás időtartama is kiváló volt

2. Vérnyomáscsökkentő aktivitás vizsgálata A vizsgálatot 15 hetes, spontán hipertenzív -SHR-patkányokon végezzük, az alábbiak szerint.

Az állatokat 50 mg/kg dózisban intraperitoneálisan adott nátrium-pentobarbitállal altatjuk és a hasi aortába polietilén kanült illesztünk Weeks és Jones [J. R. Weeks és J. A. Jones, Proc. Soc. Exptl. Bioi. Med., 104, 646—648 (1960)] módszere szerint. A kanül másik végét, amely az állat testét a nyaknál hagyja el, a nyakhoz rögzítjük. A fenti műtét után körülbelül egy héttel, amikor az állat már teljesen felépült a beavatkozás okozta stresszből, az aortába vezetett kanül szabad végét egy vérnyomásmérőhöz kötjük, és tudatos, bénulásmentes és zavartalan állapotban közvetlenül mérjük az állat vérnyomását és szívritmusát. A vérnyomást és a szívritmust folyamatosan mérjük, és miután stabilizálódott (körülbelül 1 óra múlva) az állandósult értékeket kontroll-értékként feljegyezzük.

Ekkor az állatoknak orálisan adagoljuk a 8. táblázatban feltüntetett dózisokban a vizsgálandó vegyületet, 0,3 vegyes%-os vizes karboxi-metil-cellulóz-oldatban szuszpendálva.

A vizsgálandó vegyület beadása után 24 órán keresztül 15 percenként mérjük az állat vérnyomását és szívritmusát.

A fenti vizsgálatot az 1 — 11., 1—59., 1 —

68., 2—8. és 3—8. számú vegyületekkel (lásd

1., 2. és 3. táblázat), valamint nifedipinnel és nikardipinnel is elvégeztük, a kísérleti eredményeket a 8. táblázatban ismertetjük.

8. táblázat; (I) általános képletű vegyűletek vérnyomáscsökkentő hatása

Vegyület Kísérlet Dózis 12 órás száma száma (mg/kg, terület⁸*'

P-o.) m C )

0,5 max (óra)

1-11.	1.	1.	-184	6,0	10,4
1-11.	1.	3	-334	5,0	12,7
1-59.	7,	1	-203	6,0	12,0

-17HU 199454 Β

8. táblázat: (folytatás)

Vegyület száma	Kísér],et Dózis 12 órás	_T To) > max (óra)	T 0,5 ma. (óra)
száma	(mg/kg, terület³ p.o. )
1-68.	11.	1 -218	7,0	11,8
2-8.	14.	1 -172	6,0	11,2
3-8.	16.	1 -141	7,0	11,4
nifedipin	-	3 -237	0,3	7,0
nikardipine	-	3 -175	0,5	5,3

a) 12 órás terület: vérnyomásváltozás- idő görbe alatti terület integrált értéke a vizsgálandó vegyület beadása után 12 órával jelzi a vegyület vérnyomáscsökkentő hatásának erősségét

b) T_mox: a vizsgálandó vegyület beadása után a maximális vérnyomásváltozás kimutatásáig eltelt idő órában kifejezve

c) T_05mfli:a vizsgálandó vegyület beadásától számított idő órában kifejezve, amely ahhoz szükséges, hogy a vérnyomás a maximális értéknek a felére térjen vissza.

Noha a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek maximális értéke minden vegyület esetén összemérhető volt a nifedipinnel és nikardipinnel elérhető vérnyomáscsökkentő hatással, jelentős különbség mutatkozott a hatás fellépésének idejében, és a hatás időtartamában. Amint az a 8. táblázatban közölt adatokból látható, az 1 —11. vegyületek sokkal lassabban csökkentette a vérnyomást, mint a nifedipin vagy nikardipin. Az 1—11. vegyület által kiváltott vérnyomáscsökkentő aktivitás időtartama szintén sokkal hosszabb volt, mint a nifedipinnel vagy nikardipinnel kiváltott hatásé. Emellett a nifedipin — az 1—11. számú vegyülettel ellentétben — fokozta a szívritmust, valószínűleg a hirtelen vérnyomáscsőkkenés által kiváltott baroreceptor-reflex miatt. A találmány szerinti eljárással előállított és megvizsgált többi vegyülettel is hasonló jó eredményeket kaptunk.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek és gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóik fenti hatásuk következtében kardiovaszkuláris betegségek — például magas vérnyomás, angina pectoris, miokardiális infarktus, aritmia, érelmeszesedés — és cerebrovaszkuláris betegségek — például agyi iszkémiia — kezelésére alkalmazhatók. 18

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket a kezelendő beteg állapotától és a betegség természetétől, valamint az al25 kalmazás módjától függően bármely, arra alkalmas dózisformában adagolhatjuk.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket orálisan tabletták, kapszulák, granulák, porok és szirupok formájában al30 kalmazhatjuk. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket nem orálisan — például szubkután injekció, intravénás injekció vagy kúp formájában — használhatjuk. A hatóanyagot kívánt esetben hordozóanyagok35 kai vagy egyéb, a gyógyszerkészítésben szokásosan használt segédanyagokkal is elegyíthetjük, például higitóanyagokkal, kötőanyagokkal, dezintegrálószerekkel, síkosítóanyagokkal, Ízesítőanyagokkal, oldódást elő40 segítő anyagokkal és szuszpendáló anyagokkal. A dózis a kezelendő tünetektől, a páciens korától és testtömegétől, valamint a kezelendő betegség súlyosságától és természetétől függően különböző lehet, általában 3— 300 mg/nap dózis elegendő egy felnőtt ember ⁴⁵ kezelésére, ezt a dózist egyetlen dózisban vagy osztott dózisban adhatjuk.

A találmány szerinti eljárást közelebbről az alábbi példákkal.szemléltetjük. A példák5θ bán használt kiindulási anyagok előállítását a példákat kővető kísérletekben ismertetjük.

1. példa

3-(l-Benzhidril-3-azetidinil)-5-izopropil-2j-c -amino-6-metll-4-(3-nltro-fenII)-l,4-dihidro-piridin-3,5-dikarboxilát és hidrogén-kloridja előállítása

A) A szabad bázis előállítása

0,27 g (0,005 mól), nátrium-metoxidot adunk 1,39 g (0,005 mól) izopropil-2-(3-nitro⁶⁰ -benzilidénj-acetoacetát és 1,62 g (0,005 mól) (l-benzidril-3-azetidinil)-amidino-acetát-ecetsavas só (amelynek előállítását a 2. kísérletben ismertetjük) 80 ml izopropanollal készült oldatához, és az elegyet 4 órán keresz⁶⁵ tül visszafolyatö hűtő alatt forraljuk. Az ele-18HU 199454 Β gyet ezután lehűtjük, áz oldhatatlan anyagokat leszűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson Répáról va koncentráljuk. A maradékot etil-acetátban oldjuk, és vízzel mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson desztillálva eltávolítjuk, és a maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk,' az eluálást toluol és etil-acetát 3:1 térfogatarányú elegyével végezzük.

2,17 g (74%) cím szerinti vegyületet kapunk szabad bázis formájában, halványsárga kristályos anyagként, olvadáspontja 95— 98°C.

Infravörös abszorpciós spektrum (KBr) cm’¹: 3450, 3310 (NH) és 1675 (-CO₂-);

Tömegspektrum (Cl) m/e: 583 (Μ·*-|-Ι),

583 (M++1),

344 (M⁺— (benzidril-azetidinil-oxi) és

167 (+CH(fenil)₂).

Magmágneses rezonancia spektrum (CDC1₃) δ ppm:

l,08;l,26 (6H, 2Xdublett, J=6 Hz);

2,35 (3H, szingulett);

2,63 3,06, 3,50, 3,62 (4H,

4Xtriplett, J=8 Hz);

4,26 (ÍH, szingulett);

4,87—5,04 (3H, multiplett); 6,04 (1H, széles szingulett);

6,11 (2H, széles szingulett); 7,1—8,17 (14H, multiplett).

A kapott szabad bázist benzol és hexán elegyéből átkristályositva halványsárga kristályos anyagot kapunk, olvadáspontja 120— 124°C.

A szabad bázist 1,2-dimetoxi-etán és hexán elegyéből átkristályositva szintén halványsárga kristályos anyagot kapunk, olvadáspontja 162,5—164,5°C. A kristályok NMR-spéktrumuk alapján ekvimoláris mennyiségű 1,2-dimetoxi-etánt tartalmaznak. Ezeket a kristályokat 100°C felett, csökkentett nyomáson szárítva kapjuk a kívánt, cím szerinti vegyületet sárga kristályos anyag formájában, olvadáspontja 158—160°C.

A fenti módon kapott, 120—124°C, illetve 158—160°C olvadáspontú kristályok NMR-spektrumuk alapján azonosak a szabad bázissal.

Elemanalízis eredmények a C₃₃H₃₄N₄O₆ öszszegképlet alapján:

számított: C=.68;03% H=5,88%;

N=9,62%;

talált: C=68,36%; H=5,94%;

N=9,20% (szabad bázis) G=68,49%; H=5,71%; N=9,62% (benzol és hexán elegyéből átkristályositva); C=67,94%; H=5,71%; N=9,63% (1,2-dimetóxi-etán és hexán elegyéből átkristályositva és 100°C-on csökkentett nyomáson szárítva).

b) Dihidrogén-klorid-só előállítása

0,87 g a) lépésben előállított szabad bázis 20 ml kloroformmal készült oldatába 5 percen keresztül hidrogén-klorid-gázt buborékoltatunk. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson bepárolva .eltávolítjuk.' .0,95 g cím szerinti vegyületet kapunk di(hidrogén-klorid)-sója formájában, halványsárga kristályos anyagként, Olvadáspontja 118—120°C.

Infravörös abszorpciós spektrum (KBr) Vnie* cm ¹:

3400, 3280 (NH) és 1685 (-CO₂-); Tömegspektrum m/e:

583 (M⁺+l),

539 (M⁺—CH(CH₃)₂ és

167 (⁺CH(fenil)₂);

Elemanalízis eredmények a C₃₃H₃₆N₄O₆C1₂összegképlet alapján:

számított: C=60,46%; H=5,53%; N=8,55%;

talált: C=60,59%; H=5,81%;

N=8,44%.

2— 18. példa

Az I. példában leírtak szerint eljárva állítjuk elő az alábbi vegyületeket.

2. példa

3- (l-Benzhídril-3-azétidinil)-5-metil-2-amino-6-metil-4- (3-nitfo-fenil) -1,4-dihidro-piridin -3,5-dikarboxilát, olvadáspont: 88—92°C.

3. példa '

3- (1 -Benzhldril-3-azetidinil) -5-hexil-2-amino-6-metil-4-(3-nitro-fenil)-l,4-dihidro-piridin-3,5-dikarboxilát-di (hidrogén-klorid), olvadáspont: 106—I08°C.

4. példa

3- (1 -Benzhidril-3-azetidinil) -5- (2-metoxi-etil)-2-amino-6-metil-4- (3-nitro-feni 1) -1,4-dihidro-piridÍn-3,5-dikarboxilát, olvadáspont: 83—85°C.

5. példa

3-(1 - Benzhidr il-3-azetídiniI) -5-cinnamil-2-amino-6-metil-4- (3-nitro-fenil)-l,4-dihidro-piridin-3,5-dikarboxilát-hidrát, olvadáspont: 114—117°C.

6. példa

3- (1 -Benzhidril-3-azetidíní I)-5-ciklohexil-2-amino-6-metil-4-(3-nitro-fenil)-l,4-dihidro- piridin-3,5-dikarboxilát-di(hidrogén-klorid). olvadáspont: 113—114,5°.C.

7. példa

3-(l-Benzhidril-3-azetidinil) -5-izopropil-2-amino-4-(2,3-diklór-fenil)-6-metil-1,4-díhidro-piridin-3,5-dikarboxilát, olvadáspont: 100—102°C.

8. példa

3- (1 -Benzh id ril-3-a zetidiní 1) -5‘izopropil-2-amino-4- (2-klór-fenil) -6-metil-1,4 - d ihid ro-piridin-3,5-dikárboxilát, olvadáspont: 85—88°C.

-19HU 199454 Β

9. példa

3- (1 -Benzhidril-3-azetid ini 1) -5-etil-2-amino-6-metil-4-(3-nitro-fenil)-l,4-dihidro-piridin-3,5-dikarboxilát-hemihidrát, olvadáspont: 134—136°C.

10. példa

3^( 1 -Benzhidril-3-azet idinil) -5- (ciklopropil-metil) -2-amino-6-metil-4- (3-nitro-fenil) -1,4-dihidro-piridin-3,5-dikarboxilát, olvadáspont: 156—160°C.

11. példa

3- [1 - (4,4’-Difluor-benzhidril) -3-azetidinil] -5-izopropil-2-amino-6-metil-4- (3-nitro-fenil) -1,4-dihidro-piridin-3,5-dikarboxilát, olvadáspont: 118— 120°C.

12. példa

3- (1 -Benzhidr il-3-azet idinil) -5-izopropil-2-amino-6-metil-4- [3- (trifluor-metil) -fenil] -1,4-dihidro-piridin-3,5-dikarboxilát-hidrát, olvadáspont·: 96—98°C.

13. példa

3- (1-Benzhidril-3-azetid inil) -5-izopropi 1-2-amino-4- (3-ciano-fenil)-6-metil-l,4-dihidro-piridin-3,5-dikarboxilát-hidrát, olvadáspont: 95—97°C.

14. példa

3- (l-B«mzhidril-3-pirrolidinil)-5-izopropil-2-amino-6-metil-4- (3-nitro-fenil) -1,4-dihidro-piridin-3,5-dikarboxilát-di (hidrogén-klorid), olvadáspont: 166—169°C.

15. példa

3-(l-Benzhidril-3-pirrolidinil)-5-hexil-2-amino-6-metil-4-(3-nitro-feníl)-1,4-dihidro-piridin-3,5-dikarboxilát-di (hidrogén-klorid)-hidrát, olvadáspont: 104—108°C.

16. példa

3- (1 -Benzhidr il-3-piperidil)-5-izopropi 1-2-amino-6-metil-4- (3-nitro-fenil) -1,4-dihidro-piridin-3,5-dikarboxilát-di (hidrogén-klorid) -hidrát, olvadáspont: 174—177°C,

17. példa

3- (1 -Benzhid ril-3-piperidil) -5-hexil-2-amino-6-metil-4-(3-nitro-fenil)-l,4-dihidro-piridin-3,5-dikarboxilát-di (hidrogén-klorid)-hidrát, olvadáspont: 151—155°C.

18. példa

3- (1 -Benzhidril-3-metil-3-azetidinil) -5-izopropil-2-amino-6-metil-4-(3-nitro-fenil)-1,4-dihidro-piridin-3,5-dikarboxilát, olvadáspont: 116—118°C.

19. példa

3-Izopropil-5-(l-benzhidrÜ-3-azetidinil)-2-amino-6-metil-4-(3-nltr o-fenil) -1,4-dihidro-piridin-3,5-dikarboxilát előállítása

1,6 g (0,0035 mól) (l-benzhidril-3-azetidinil)-2-(3-nitro-benzilidén)-aceto-acetát (ame20 lyet a 15. kísérlet szerint állítunk elő) és 0,63 g (0,0035 niól)' izopropil-amidind-acetát-hidrogén-klorid 40 ml izopropanol iái készült oldatához 0,19 g (0,0035 mól) nátrium-metoxidot adunk, majd a reakcióelegyet 4 órán keresztül visszafolyató hütő alatt forraljuk. Ezután az elegyet elhűtjük, az oldhatatlan anyagot szűréssel eltávolítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot etil-acetátban oldjuk. A kapott oldatot vízzel mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Áz oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást toluol és etil-acetát 4:1 térfogatarányú elegyével végezzük.

1,15 g (56%) cím szerinti vegyületet kapunk halványsárga, kristályos anyag formájában, olvadáspont 104—107°C.

Infravörös abszorpciós spektrum (KBr) v_maxcm^-1:

3440, 3320 (-NH), 1675 (CO₂-);

Tömegspektrum (Cl) m/e:

583 (M+4-1),

167 (+CH(fenil)₂);

Magmágneses rezonancia spektrum (CDC1₃) δ ppm:

1,04,1,30 (6H, 2Xdublett,

J=6 Hz);

2,32 (3H, szingulett);

2,65 3,00, 3.55 (4H, multiplett);

4,25 (IH, szingulett); 4,85—5,05. (3H, multiplett); 6,05 (IH, széles szingulett);

6,11 (2H, széles szingulett);

7,1—8,15 (14H, multiplett).

Elemanalízis eredmények a C₃₃H₃₄N₄O₆ öszszegképlet alapján:

számított: C=68,03%, H=5,88%, N=9,62%;

talált: C=68,12%, H=5,99%,

N=9,40%.

20—21. példa

A 19. példában leírtak szerint eljárva állítjuk elő az alábbi vegyületeket is.

20. példa

3-Izopropil-5- (1 -benzhidr il-3-pirrolidinil) -2-amino-6-metil-4- (3-nitro-fenil) -1,4-dihidro-piridin-3,5-dikarboxilát, olvadáspont: 107—110°C.

21. példa

3-Izopropil-5- (l-benzhidril-3-piperidil)-2-amino-6-metil-4- (3-nitro-fenil)-1,4-dihidro-piridin-3,5-dikarboxiIát, olvadáspont: 112—116°C.

1. Kísérlet (1 -Benzhidril-3-azetidinil )-ciano-acetát előállítása

4,25 g (0,05 mól) ciano-ecetsavat és 11,95 g (0,05 mól) l-benzhidril-3-hidroxi-azetidint

-20HU 199454 Β ³⁷ .

4θθ ml tetrahidrofuránban oldunk. Az oldathoz ezután keverés közben 12,38 g (0,06 mól)

1,3-diciklohexil-karbodiimidet adunk, majd az elegyet 55°C-on 11 órán keresztül keverjük. Ezután az elegyet lehűtjük, a kicsapódott kristályokat eltávolítjuk, es az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot etil-acetátban oldjuk, és a kapott oldatot vízzel mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk.

Az oldatot csökkentett nyomáson bepárolva koncentráljuk, és a maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást toluol és etil-acetát 19:1 térfogatarányú elegyével végezzük.

14,25 g (93%) cím szerinti vegyületet kapunk, halványsárga olaj formájában. Infravörös abszorpciós spektrum (kapilláris) v_max cm^-1:

2250 (CN) és 1745 (-CO₂-); Tömegspektrum m/e:

306 (M+), és

167 (⁺CH (fenil)₂);

Magmágneses rezonancia spektrum (CDC1₃) δ ppm:

3,1 (2H, multiplett);

3,46 (2H, szingulett);

3,6 (2H, multiplett);

4,37 (IH, szingulett);

5,16 (IH, kvartett, J=6 Hz);

7,1—7,5 (10H, multiplett).

2. Kísérlet (l-Benzhidril-3-azetidinil)-amidino-acetát ecetsavas sójának előállítása

7,0 g (0,0229 mól) (l-benzhidril-3-azetidinil)-cíano-acetát (amelyet az 1. kísérlet szerint állítunk elő) és 1,26 g (0,0275 mól) etanol 300 ml kloroformmal készült oldatát NaCl/jég keverékkel lehűtjük. Az oldatba ezután hűtés közben 30 percen keresztül hidrogén-klorid gázt buborékoltatunk, majd az elegyet szintén hűtés közben egy éjszakán keresztül állni hagyjuk. Ezután az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, majd az oldószert csökkentett nyomáson bepárolva eltávolítjuk. A maradékot 300 ml kloroformban oldjuk, és az oldatba 1 órán keresztül, jeges hűtés mellett, ammóniagázt buborékoltatunk. A kicsapódott sót szűréssel eltávolítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot 50 ml acetonitrilben oldjuk, és az oldathoz 1,76 g (0,0229 mól) amraónium-acetátot adunk. Az elegyet 55°C-on, órán keresztül’keverj ük. Ezután az elegyet még forrón leszűrve eltávolítjuk a reagálatlan ammónium-acetátot, és az oldószert csökkentett n/omáson ledesztilláljuk. A maradékot dietil-éter hozzáadásával kristályosítjuk, és a kapott kristályokat szűrjük, majd csökkentett nyomáson szárítjuk.

7,6 g (87% a ciano-acetátra számítva) cím szerinti vegyületet kapunk, színtelen kristályok formájában, olvadáspontja 100—103°C.

Tömegspektrum m/e:

324 (M⁺+l), és

167 (+CH (fenti)₂).

3. Kísérlet l-(4,4’-Dlfluor-benzhldrll)-3-hidroxi-azetldin előállítása

9,25 g (0,1 mól) epiklórhidrin és 21,9 g (0,1 mól) 4,4’-difluor-benzhidríl-amin 100 ml metanollal készült oldatát szobahőmérsékleten, fénytől elzárva 3 napon keresztül keverjük. Ezután az elegyet keverés közben 3 napon keresztül visszafolyató hütő alatt forraljuk. A metanolt ezután csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot etil-acetátban oídjuk. Az oldatot először 100 ml 10 vegyes%os vizes nátrium-hidroxid-oldattal, majd kétszer 100 ml vízzel mossuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást toluol és etil-acetát 3:2 térfogatarányú elegyével végezzük.

θ S (22%) cím szerinti vegyületet kapunk halványsárga olaj formájában.

Infravörös abszorpciós spektrum (kapilláris)

Vm<»-.cm^-1:

3360 (-OH);

Tömegspektrum m/e:

275 (M⁺),

203 (⁺CH(p-fluor-fenil)₂). Magmágneses rezonancia spektrum (CDC1₃) δ ppm:

2,35 (IH, szingulett);

2,86 (2H, multiplett);

3,46 (2H, multiplett);

4,30 (IH, szingulett);

4,40 (IH, kvintett, J=5 Hz);

6,88—7,35 (8H, multiplett).

4. Kísérlet

- Benzhidril-3-hidroxi-3-metil-azetidin elő* állítása

7,17 g (0,03 mól) l-benzhidril-3-hidroxi-azetidint 35 ml dimetil-szulfoxid és 20 ml metilén-klorid elegyében oldunk. Az oldathoz 1 ml piridint, 0,5 ml foszforsavat, majd 12,5 g (0,06 mól) 1,3-diciklohexil-karbodiimidet adunk. A reakcióelegyet ezután 2 órán keresztül keverjük, majd vizet adunk hozzá. A reakcióelegyet kétszer 200 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített· extraktumokat vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A koncentrátumot szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk. Az eluálást toluol és etil-acetát 9:1 térfogatarányú elegyével végezzük.

4,84 g (67%) l-benzhidril-3-oxo-azetidint kapunk.

Tömegspektrum (Cl) m/e:

238 (M++1),

167 (+CH(fenil)₂).

-21HU 199454 Β

7,26 g (0,03 mól) fent kapott l-benzhidril-3-oxo-azetidint 50 ml dietil-éterben oldunk. Az oldathoz 60 ml 1 mól/1 koncentrációjú tetrahidrofurános metil-magnézium-bromid-oldatot adunk jeges hűtés közben. A reakcióelegyet 1 órán keresztül keverjük, majd 200 ml vízzel hígítjuk. Az elegyet 100 ml dietil-éterrel extraháljuk. A szerves extraktumot vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A koncentrátumot szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást toluol és etil-acetát 3:1 térfogatarányú elegyével végezzük.

5,92 g (76%) cím szerinti vegyületet kapunk.

Tömegspektrum (Cl) m/e:

254 (M++1),

167 (+CH (fenil) ₂).

Magmágneses rezonancia spektrum (CDC1₃) δ ppm:

1,5 (3H, szingulett);

2,15 (IH, széles);

2,97 (2H, dublett, J=8 Hz);

3.2 (2H, dublett, J=8 Hz);

4,35 (IH, szingulett); 7,15—7,45 (10 H, multiplett).

5. Kísérlet.·

- Benzhidril-3-hidroxi-piperidin előál lítása

5,05 g (0,005 mól) 3-hidroxi-piperidint és 13,82 g (0,1 mól) kálium-karbonátot 100 ml dimetil-formamidban szuszpendálunk. Az elegyhez ezután 12,36 g (0,05 mól) benzhidril-bromidot adunk keverés közben, majd az elegyet szobahőmérsékleten 10 percen keresztül keverjük. Ezután az elegyet 700 mi vízbe öntjük, és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást toluol és etil-acetát 9:1 térfogatarányú elegyével végezzük.

10,53 g (78%) cím szerinti vegyületet kapunk színtelen anyag formájában.

Infravörös abszorpciós spektrum (kapilláris)

Vmax cm^-1: 3340 (-OH); Tömegspektrum m/e:

267 (M⁺),

167 (+CH(fenil)₂).

Magmágneses rezonancia spektrum (CDC1₃) 6 ppm:

1,4-2,5 (9 H, multiplett);

3,8 (IH, szingulett);

4.3 (IH, szingulett); 7,13—7,4 (10 H, multiplett).

6. Kísérlet:

l-Benzhidril-3*hidroxi-pirrolidin előállítása

Az 5. kísérletben leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 4,35 g (0,05 mól)

3-hidroxi-pirrolidint használunk a 3-hidroxi-piperidin helyett.

10,25 g (81%) cím szerinti vegyületet kapunk.

Infravörös abszorpciós spektrum (kapilláris) v_ra„ cm^-1:

3360 (-OH);

Tömegspektrum m/e:

253 (M⁺),

167 (+CH(fenil)₂).

Magmágneses rezonancia spektrum (CDC1₃) δ ppm:

1,64—2,82 (7H, multiplett);

4,20 (IH, szingulett);

4,29 (IH, multiplett);

7,10—7,47 (10H, multiplett).

7—10. Kísérlet:

Az 1. kísérletben leírtak szerint eljárva állítjuk elő az alábbi vegyületeket is.

7. kísérlet:

[l-(4,4’-Difluor-benzhidril)-3-azetidinil]-ciano-acetát

Tömegspektrum (El) m/e:

342 (M+),

203 (⁺CH(p-fluor-fenil)₂).

8. kísérlet:

(l-Benzhidril-3-metil-3-azetidinil)-ciano-acetát

Tömegspektrum (Cl) m/e:

321 (M+-H),

167 (⁺CH(fenil)₂).

9. kísérlet:

·( 1 -Benzhidril-3-pirrolidinil)-ciano-acetát Tömegspektrum (El) m/e:

320 (M+),

167 (+CH (fenil) ₂).

10. kísérlet (1 -Benzhidril-3-piperidinil) -ciano-acetát Tömegspektrum (El) m/e:

334 (M+),

167 (+CH (fenil)₂).

11—14. Kísérlet:

A 2. kísérletben leírtak szerint eljárva állítjuk elő az alábbi vegyületeket is.

11. kísérlet:

[1 - (4,4’-Difluor-benzhidril) -3-azetidin i 1 ] -amidino-acetát

Tömegspektrum (Cl) m/e:

360 (M++1),

203 (⁺CH(p-fluor-fenil)₂).

12. kísérlet:

(l-Benzhidril-3-metil-3-azetidinil)-amidino-acetát

Tömegspektrum (Cl) m/e:

338 (M+-H),

167 (+CH(fenil)₂).

13. kísérlet:

(1 - Benzhi d r il-3-pír r olidinil) -amidino-acetát Tömegspektrum (Cl) m/e:

338 (M++1),

167 (+CH (fenil) ₂).

-22HU 199454 Β

14. kísérlet:

(1-Benzhidril-3-piperidinil)-amidino-acetát Tömegspektrum (Cl) m/e:

353 (M++1),

167 (+CH (fenil) ₂).

15. Kísérlet:

(l-Benzhidril-3-azetidinil)-2-(3-nitro-benzilidén)-aceto-acetát előállítása

11,95 g (0,05 mól) l-benzhidril-3-hidroxi-azetidint és 0,5 ml trietil-amint 50 ml kloroformban oldunk. Az oldathoz ezután cseppenként 6,3 g (0,075 mól) diketént adunk, és a reakcióelegyet 10 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd vízzel hígítjuk. A reakcióelegyet 30 percen keresztül keverjük. Ezután a kloroformos fázist elválasztjuk, és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson iedesztiHáljuk. A koncentrátumot szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást toluol és etil-acetát 9:1 térfogatarányú elegyével végezzük.

15,07 g. (93%) (l-benzhidril-3-azetidinil)-aceto-acetátot' kapunk halványsárga olaj formájában.

Infravörös abszorpciós spektrum (kapilláris) V/nax cm ’:

1750 (-CO₂-),

1725 (- C=O).

6,46 g (0,02 mól) fent kapott (1-benzhidril-3-azetidinil)-aceto-acetátot, 3,02 g (0,02 mól) m-nitro-benzaldehidet és 0,22 g (0,002 mól) piperidinium-acetátot 10 ml 10 : 1 térfogatarányüjíoluol-metanol elegyben oldunk. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten 24 órán keresztül állni hagyjuk. Az elegyhez ezután etil-acetátot adunk. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A koncentrátumot szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást toluol és etil-acetát 19 :1 térfogatarányú elegyével végezzük.

3,2 g (35%) cím szerinti vegyületet kapunk, halványsárga olaj formájában. Tömegspektrum (Cl) m/e:

457 (M++1),

167 (+CH (fenil) ₂);

Infravörös abszorpciós spektrum (kapilláris) Vma* cm 1640 (-CO₂);

Magmágneses rezonancia spektrum (CDC1₃) δ ppm:

2,45 (3H, szingulett);

3,05 (2H, multiplett);

3,65 (2H, multiplett);

4,35 (1H, szingulett);

5,25 (1H, kvintett, J=6 Hz); 7,1—8,4 (15 H, multiplett).

16—17. Kísérlet

A 15. kísérletben leírtak szerint eljárva állítjuk elő az alábbi vegyületeket is.

16. kísérlet:

(l-Benzhidril-3-pirrolidinil) -2- (3-nitro-benzilidén)-aceto-acetát

Tömegspektrum (Cl)m/e:

471 (M++1),

167 (+CH (fenil )₂).

17. kísérlet:

(1 -Benzhi dr Η-3-piper id il) -2- (3-nitro-benzilidén)-aceto-acetát

Tömegspektrum (Cl) m/e:

485 (M++1),

167 (+CH(fenil)₂).

Claims

1. Eljárás az (I) általános képletű dihidro-piridin-származékok — a képletben Ar jelentése nitrocsoporttal, 1—5 halogénatomot tartalmazó 1—4 szénatomos alkilcsoporttal, cianocsoporttal vagy halogénatommal egyszeresen vagy kétszeresen szubsztituált fenilcsoport,

R jelentése 3—8 szénatomos cikloalkilcsoport, adott esetben 3—6 szénatomos cikloalkil-csoporttai vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal egyszeresen szubsztítuált 1—8 szénatomos alkilcsoport vagy cinnamilcsoport,

R* jelentése hidrogénatom vagy 1—3 szénatomos alkilcsoport: és a fenti csoport a nitrogéntartalmú heterociklusos csoport bármely szénatomján lehet,

R^2e és R²⁴ jelentése egymástól függetlenül adott esetben halogénatommal vagy trifluor-metil-csoporttal egyszeresen szubsztítuált fenilcsoport,

R³ és R⁴ egyike metilcsoportot jelent, míg a másik jelentése aminocsoport, és π értéke 1 és 3 közötti egész szám — és gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű a-benzilidén-acetecetsav-észtert egy (III) általános képletű amidino-ecetsav-észterrel reagáltatunk — a fenti képletekben

Ar jelentése a tárgyi körben megadott, és

R⁵ és R⁶ közül az egyik egy (IV) általános képletű csoportot jelent — a képletben n, R¹, R^2e és R²⁴ jelentése a tárgyi körben megadott, míg a másik jelentése egy, a tárgyi körben

R jelentése megadott csoport — és kívánt esetben a kapott vegyületet gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóvá alakítjuk, és/vagy a só formában kapott vegyületet szabad bázissá alakítjuk. (Elsőbbsége: 1987. 10. 09.)

-23HU 199454 Β

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében

Ar jelentése nitrocsoporttal, 1—5 haíogénatomot tartalmazó 1—2 szénatomos alkilcsoporttal, vagy cianocsoporttal egyszeresen szubsztituált, vagy egy vagy két halogénatom mai szubsztituált fenilcsoport,

R jelentése 1—8 szénatomos alkilcsoport, 3—6 szénatomos cikloalkilcsoport, egy 3—6 szénatomos cikloalkilcsoporttal szubsztituált 1—2 szénatomos alkilcsoport, cinnamilcsoport vagy egy 1—3 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált 1—8 szénatomos alkilcsoport,

R¹ jelentése hidrogénatom vagy 1—3 szénatomos alkilcsoport,

R²“ és R^2b jelentése azonos' vagy eltérően szubsztituálatlan vagy trifluor-metil-csoporttal vagy halogénatommal egyszeresen szubsztituált fenilcsoport, és n értéke 1 és 3 közötti egész szám, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket használjuk.

(Elsőbbsége: 1987. 10. 09.)

3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében

R^2oés R²ⁱ jelentése azonos, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket használjuk.

(Elsőbbsége: 1987. 10. 09.)

4. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében

Ar jelentése egy nitrocsoporttal, trifluor-metil-, vagy cianocsoporttal, vagy egy vagy két klóratommal szubsztituált fenilcsoport,

R jelentése 1—6 szénatomos alkilcsoport, összesen 3—5 szénatomot tartalmazó alkoxi-alkil-csoport, 5—6 szénatomos cikloalkilcsoport, öszszesen 4—7 szénatomot tartalmazó cikloalkil-alkil-csoport, vagy cinnamilcsoport,

R* jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, és

R²“ és R^2fc jelentése azonosan szubsztituálatlan fenilcsoport, vagy egy klór — vagy brómatommal, vagy trifluor-metilcsoporttat szubsztituált fenilcsoport, és n értéke 1 és 3 közötti egész szám, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket használjuk.

(Elsőbbsége: 1987. 10. 09.)

5. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelvek képletében

Ar jelentése egy nitro-, trifluor-metil-, vagy cianocsoporttal, vagy egy vagy két klóratommal szubsztituált fenilcsoport, ₅ R jelentése metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, pentil-, hexil-, 2-metoxi-etil-, 2-etoxi-etil-, 2-propoxi-etil-, ciklopentil-, ciklohexil-, ciklopropil-metil-, ciklopen10 til-metil-, ciklohexil-metil-, vagy cinnamilcsoport,

R¹ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,

R^2a és R²⁶ jelentése azonosan fenilcsoport ₁₅ vagy egy klór- vagy fluoratommal vagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituált fenilcsoport, és n értéke 1 és 3 közötti egész szám,

20 azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket használjuk.

(Elsőbbsége: 1987. 10. 09.)

6. Az 1. igénypont szerinti eljárás, olyan

25 (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében

Ar jelentése 2-nitro-fenil-, 3-nitro-fenil-, 2-(trifluor-metil)-fenil-, 3-(trifluor.-metil)-fenil-, 2-klór-fenil3q vagy 2,3-diklór-fenil-csoport,

R jelentése metil-, etil·-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, pentil-, hexil-,

2-metoxi-etil-, 2-etoxi-etil-, 2-propoxi-etil-, ciklopentil-, ciklohexil-,

35 ciklopropil-metil-, ciklopentil-metil-, ciklohexil-metil-, vagy cinnamilcsoport,

R¹ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,

R^2fl és R^2t jelentése fenilcsoport vagy p-fluor-fenil-csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket használjuk.

(Elsőbbsége: 1987. 10. 09.)

7. Az 1—6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás az (I) általános képletű vegyületek szükebb körét képező (la) általános

5q képletű vegyületek — a képletben

Ar, R, R¹, R , R²* és n jelentése az 1—6. igénypontban megadott. — előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (Ha) általános képletű vegyületet — a képletben

-- ArésR jelentése az 1—6. igénypontban megadott — egy (Illa) általános képletű vegyülettel — a képletben

R¹, R^2e, R²ⁱ és n jelentése az 1—6 igénypontban megadott — ⁶⁰ reagáltatunk.

(Elsőbbsége: 1987. 10. 09.)

8. Az 1—6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás az (I) általános képletű vegyületek szükebb körét képező (Ib) általános

65 képletű vegyületek — a képletben

-24HU 199454 Β

Ar, R, R’, R^2a, R²⁸ cs n jelentése az 1—6 igénypontban megadott — előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (Ilb) általáno's képletű vegyületet — a képletben

Ar, R¹, R²“, R²⁸ és n jelentése az 1 —6. igénypontban megadott — egy (Illb) általános képletű vegyülettel — a képletben

R jelentése az 1—6. igénypontban megadott — reagáltatunk.

(Elsőbbsége: 1987. 10. 09.)

9. Az 1. igénypont szerinti eljárás

3-(l-benzhidril-3-azetidinil)-5_:etil-2-amino-6-metil-4-(3-nitro-fenil)-1,4-dihidro-piridin-3,5-dikarboxilát;

3- (1 -benzhidril-3-azetidinil) -5-izopropil-2-amino-6-metH-4- (3-nitro-fenil)-1,4-dihidro-piridin-3,5-dikarboxilát;

3- (1 -ben‘zhidril-3-azetidinil) -5-ciklohexil-2-amino-6-metil-4-(3-nitro-feniI)-l,4-dihidro-piridin-3,5-dÍkarboxÍlát;

3-(l-benzhidril-3-azetidinil)-5-izopropil-2-amino-4-(2,3-diklór-fenil)-6-metil-l,4-dihidro-piridin-3,5-dikarboxilát;

3- [1 - (4,4’-dif luor-benzhidril) -3-azetidini I j-5-izopropil-2-amino-6-metil-4-(3-nitro-fenil) -1,4-dihidro-piridin-3,5-dikarboxilát;

3- (1 -benzhidril-3-metil-3-azetidinil) -5-izopropil-2-amino-6-metil-4- (3-nitro-fenil) -1,4-dÍhidro-plridin-3,5-dikarboxilát;

3- (1 -benzhidril-3-pirrolidinií) -5-izopropil-2-amino-6-metil-4- (3-nitro-fenil) -1,4-dihidro-piridin-3,5-dikarboxilát;

3- (1 -benzhidril-3-pirrolidinil) -5-hexil-2-amino-6-metil-4- (3-nltro-fenil) -1,4-dihidro-plridin-3,5-dikarboxilát;

3- (1 -benzhidril-3-piperidinil)-5-izopropil-2-amino-6-metil-4-(3-nitro-fenil)-1,4-dihidro-piridin-3,5-dikarboxilát;

3-izopropil-5- (l-benzhidril-3-azetldinil) -2-amino-6-metil-4- (3-nitro-fenil) -1,4-dihidro-piridin-3,5-dikarboxilát és gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket használjuk.

(Elsőbbsége: 1987.

10. 09.) .10. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet — a képletben Ár, R, R‘, R^2e, R , R³, R⁴ és n jelentése az 1. igénypontban megadott — vagy annak gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóját a gyógyszerkészítésben szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverjük, és gyógyászati készítménnyé alakítjuk.

(Elsőbbsége: 1987. 10. 09.)

11. Eljárás az (1) általános képletű dihidro-piridin-származékok a képletben Ar jelentése nitrocsoporttal, 1—5 halogénatomot tartalmazó 1—4 szénatomos alkilcsoporttal vagy ciano46 csoporttal egyszeresen, vagy halogénatommal egyszeresen vagy kétszeresen szubsztituált fenilcsoport,

R jelentése 3—8 szénatomos cikloalkilcsoport, adott esetben 3—6 szénatomos cikloalkilcsoporttal vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal egyszeresen szubsztituált 1—8 szénatomos alkilcsoport vagy cinnamilcsoport,

R* jelentése hidrogénatom,

R²“ és R²⁸ jelentése egymástól függetlenül adott esetben halogénatommal vagy trifluor-metil-csoporttal egyszeresen szubsztituált fenilcsoport,

R³ jelentése metilcsoport,

R⁴ jelentése aminocsoport, és n értéke 1 — és gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű a-benzilktén-acetecetsav-észtert — a képletben

Ar jelentése a tárgyi körben megadott, és

R⁵ jelentése egy, a tárgyi körben R jejelentésére megadott csoport — egy (Hl) általános képletű ámidino-ecetsav-észterrel — a. képletben

R® jelentése XIV) általános képletű csoport, ahol n, R¹, R^2e és R²⁸ jelentése a tárgyi · körben megadott — reagáltatunk, és kívánt esetben a kapott vegyületet gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóvá alakítjuk, és/vagy a só formában kapott vegyületet szabad bázissá alakítjuk. (Elsőbbsége: 1986. 10. 09.)

12. A 11. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Ar jelentése nitrocsoporttal, 1—5 halogénatomot tartalmazó 1—2 szénatomos alkilcsoporttal, vagy cianocsoporttal egyszeresen szubsztituált, vagy egy vagy két halogénatommal szubsztituált fenilcsoport,

R jelentése 1—8 szénatomos alkilcsoport,

3—6 szénatomos cikloalkilcsoport, egy 3—6 szénatomos cikloalkilcsoporttal szubsztituált 1—2 szénatomos alkilcsoport, cinnamilcsoport, vagy egy 1—3 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált 1—8 szénatomos alkilcsoport,

R¹ jelentése hidrogénatom,

R²“ és R²⁸ jelentése azonosan vagy eltérően szubsztituálatlan vagy trifluor-metil-csoporttal vagy halogénatommal egyszeresen szubsztituált fenilcsoport, és n értéke 1,

-25HU 199454 Β azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket használjuk.

(Elsőbbsége: 1986. 10. 09.)

13. A 11. vagy 12. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében

R^2e és R²⁴ jelentése azonos, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket használjuk.

(Elsőbbsége: 1986. 10. 09.)

14. A 11. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében

R jelentése 1—6 szénatomos alkilcsoport, összesen 3—5 szénatomot tartalmazó alkoxi-alkil-csoport, 5—6 szénatomos cikloalkilcsoport, öszszesen 4—7 szénatomot tartalmazó cijdoalkil-alkil-csoport, vagy cinnamilcsoport,

R¹ jelentése hidrogénatom és

R²° és R²⁴ jelentése azonosan szubsztituálatlan fenilcsoport, vagy egy klór- vagy brómatommal, vagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituált fenilcsoport, és n értéke 1, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket használjuk.

(Elsőbbsége: 1986. 10. 09.)

15. A 11. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében

Ar jelentése egy nitro-, trifluor-metil-, vagy cianocsoporttal, vagy egy vagy két klóratommal szubsztituált fennilcsoport,

R jelentése metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, pentil-, hexil-, 2-metoxi-etil-, 2-etoxi-etil-, 2-propoxi-etil-, ciklopentil-, ciklohexil-, ciklopropil-metil-, ciklopentil-metil-, ciklohexil-metil-, vagy cinnamilcsoport,

R¹ jelentése hidrogénatom

R^2e és R²⁴ jelentése azonosan fenilcsoport vagy egy klór- vagy fluoratommal vagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituált fenilcsoport, és n értéke 1, ⁴⁸ azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulás vegyületeket használjuk.

(Elsőbbsége: 1986. 10. 09.)

16. A 11. igénypont szerinti eljárás, olyan

5 (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Ar jelentése 2-nitro-fenil-, 3-nitro-fenil-,

2- (trifluor-metil)-fenil-, 3-(trif luor -metil)-fenil-, 2-klór-fenil- vagy 2,310 -diklór-fenil-csoport,

R¹ jelentése hidrogénatom, és

20 R²⁰ és R²⁴ jelentése fenilcsoport vagy p-fluor-fenil-csoport.

azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket használjuk.

(Elsőbbsége: 1986. 10. 09.)

25

17. A 11. igénypont szerinti eljárás

3-(l-benzhidril-3-azetidinil)-5-etil-2-amino-6-metil-4- (3-nitro-fenil )-l,4-dihidro-piridin-3,5-dikarboxilát;

3-(l-benzhidril-3-azetidinil)-5-izopropil-2.. -amino-6-metil-4- (3-nitro-fenil) -1,4-dihidro^Μ -piridin-3,5-dikarboxilát;

3- (1 -benzhidril-3-azetidinil) -5-ciklohexi 1 -2-amino-6-metil-4- (3-nitro-fenil) -1,4-dihidro-piridin-3,5-dikarboxilát;

-c 3-(l-benzhidril-3-azetidinil)-5-izopropil-2-amino-4-(2,3-diklór-fenil)-6-metil-l,4-dihidro-piridin-3,5-dikarboxilát;

3- [ 1 - (4,4’-difluor-benzhidril) -3-azetidinil]^:5-izopropil-2-amino-6-metil-‘4-(3-nitro-fenil)40 'Λ⁴ -dihidro-piridin-3,5-dikarboxilát;

és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket használjuk. (Elsőbbsége: 1986. 10. 09.)

18. Eljárás gyógyászati készítmények elő45 állítására, azzal jellemezve, hogy valamely, a 11. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet — a képletben

Ar, R, R¹, R^2a, R²⁴, R®, R⁴ és n jelentése a 11.

⁰⁰ igénypontban megadott — vagy annak gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját a gyógyszerkészítésben szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverjük, és gyógyászati ⁵⁵ készítménnyé alakítjuk.