KR920004483B1 - 디히드로피리딘 유도체 및 그의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
내용 없음.
Description
본 발명은 일련의 신규 디히드로피리딘 유도체에 관한 것이며, 그 제조방법 뿐만 아니라 그들의 약학적 용도에 대한 수단을 제공한다.
순환계 및 관상계 장해는 공업화된 세계에서 사망의 주원인중의 하나이며, 그리고 심지어 사망으로 결과되지 않는다 할지라도 불구나 또는 생활 방식의 심한 단축이 결과될 수도 있다. 이럼에도 불구하고, 그러한 장해의 병인은 명백히 유전 및 음식요인인 확실한 요인들이 연루되어졌지만 풀리지 않았다. 그러므로 이 주요 문제를 처리하기 위한 의학에 대한 실질적인 요구가 있다. 순환계 및 관상계 장해를 치료하기 위해 시도함에 있어서, 다양한 다른 약리학적 활성에 관심이 집중되며 그러한 치료에 사용되는 약제는 영향을 끼치는 것이 소망스러운 특정한 약리학적 활성에 의존하여 다양한 다른 구조를 가진다.
그러한 치료의 용도로 제안된 많은 부류의 약제에는, 몇몇 화합물은 4-(치환된 페닐)-1,4-디히드로피리딘 기재의 구조를 가지며, 그러한 일반적인 부류의 약제내에 포함되는 것은 니페디핀(영국 특허 명세서 제 1,173,862호에 개시된 화합물 중에 포함된다) 및 니카르디핀(영국 특허 명세서 제 1,455,502호에 개시된 화합물 중에 포함된다)이다. 이들 화합물 모두는 보통 4-(니트로페닐)-2, 6-디메틸-1, 4-디히드로피리딘-3, 5-디카르복실산 에스테르 구조를 갖는다.
그렇지만 본 발명의 화합물에 가장 밀접한 선행 기술은 Arzneim.Forsh., 31.1173(1981) 및 유럽 특허 공고 제 125803호에 개시되어 있는 것으로 믿어진다. 이들 둘 다는 본 발명의 화합물이 가진 것과 거의 같은 심장혈관 활성을 가진 것으로 말해지는 화합물을 개시한다. 그렇지만 전자의 선행기술의 화합물은 본 발명의 것과 1, 4-디히드로피리딘계에서의 에스테르 배치의 성질에서 차이가 난다. 후자의 선행 기술은 본 발명의 것과 닮은 에스테르 배치를 가지는 몇몇의 화합물을 개시하지만 화합물의 전반적인 구조에 있어서 그리고 명백히는 디히드로피리딘 고리의 2- 및 6-에서의 군의 성질에서 차이가 난다.
그밖의 관련된 화합물들은 1986년 6월 13일 출원된 미합중국 특허출원 제 873946호에 개시되어 있지만, 선행화합물이 그 분자구조내에 본 발명의 화합물은 소유하지 않는 니트로옥시기를 함유한다는 점에서 본 발명의 화합물과 이들은 다르다.
탁월한 칼슘-차단 효과 뿐만 아니라 항고혈압, 항고지방 혈증 및 혈관확장 활성 그리고 지질 과산화물의 형성을 방지하는 능력을 가지는 일련의 신규 디히드로피리딘 유도체를 제공하는 것이 본 발명의 목적이다.
순환계의 특히 혈관 확장의 장해의 치료 및 예방에 있어서 그러한 화합물을 사용하는 방법 및 조성물 제공하는 것이 본 발명의 그 이상의 목적이다.
그러한 화합물을 제조하는 방법을 제공하는 것이 본 발명의 더 이상의 목적이다.
본 발명의 화합물은 하기 일반식(Ⅰ)의 이들 디히드로피리딘 유도체 그의 약학적으로 허용가능한 산부가염이다.
상기 식에서 ; Ar은 니트로, C1~C4할로알킬, C1~C4할로알콕시 및 시아노기 및 할로겐원자로 구성된 군에서 선택된 적어도 하나의 치환체를 가지는 페닐기이고, R은 C1~C16시클로알킬기, C3~C6시클로알킬기, C3~C6시클로알킬 치환체를 가지는 C1~C4알킬기, C1~C4알케닐기, 시나밀기이거나 또는 히드록시, C1~C4알콕시 및 C1~C4알킬티오기로 구성된 군에서 선택된 적어도 하나의 치환체를 갖는 C1~C16알킬기를 표시하고 ; R1은 수소 원자 또는 C1~C3알킬기 표시하고(그리고 질소-함유 헤테로고리기의 어떤 탄소원자상에의 치환체일 수도 있으며)R2 a및 R2 b는 비치환된 페닐기 및 C1~C4알킬, C1~C4알콕시 및 C1~C4할로알킬기 및 할로겐 원자로 구성된 군에서 선택된 적어도 하나의 치환체를 가지는 치환된 페닐기에서 독립적으로 선택되고 ; R3및 R4중의 하나는 메틸기를 표시하고 다른 하나는 아미노기를 표시하며 ; 그리고 n은 1~3의 정수이다.
본 발명의 화합물은 칼슘 길항작용, 항고혈압 및 혈관확장 활성과 같은 다양한 가치있는 약학적 활성뿐만아니라 낮은 독성을 가지며, 따라서 고혈압 및 앙기나 펙토리스와 같은 심장 혈관 이상 작용의 치료용 약제로서 유용하다.
본 발명의 화합물에서 Ar은 적어도 하나의 바람직하게는 단지 하나의 니트로, C1~C4할로알킬, C1~C4할로알콕시 또는 시아노 치환체, 또는 적어도 하나, 바람직하게는 하나 또는 둘의 할로겐 치환체를 갖는 페닐기를 표시한다.
특별히는, Ar이 니트로기, 하나 또는 2개의 탄소 원자를 함유하는 할로알킬기(트리플루오로메틸기, 2, 2, 2-트리플루오로에틸기), 하나 또는 2개의 탄소원자를 함유하는 할로알콕시기(디플루오로메톡시기, 트리플루오로메톡시기 또는 2, 2-디플루오로메톡시기) 및 시아노기로 구성된 군에서 선택된 단일 치환체를 갖는 페닐기를 표시하는 것을 선택한다. 양자택일적으로, Ar이 하나 또는 둘의 할로겐(볼소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자 같은 것)들 함유하는 페닐기를 표시하는 것을 바란다. Ar로 표시되는 기와 같이 바람직한 것은 o-니트로페닐, m-니트로페닐, p-니트로페닐, o-클로로페닐, m-클로로페닐, p-클로로페닐, o-시아노페닐, m-시아노페닐, p-트리플루오로메틸페닐, m-트리플루오로메틸페닐, o-디플루오로메톡시페닐, m-디플루오로메톡시페닐, 2, 3-디클로로페닐, 3, 4-디클로로페닐, 3, 5-디클로로페닐 및 2, 4-디클로로페닐기이다. 이들 중에서, o-니트로페닐, m-니트로페닐, o-클로로페닐, m-클로로페닐 및 2, 3-디클로로페닐기가 특히 바람직하다.
R1은 수소 원자이거나 또는 1~3 탄자원소를 갖는 알킬기를 표시한다. 그러한 기의 예들은 메틸, 에틸, 프로필 및 이소프로필기를 포함한다. 수소원자 및 메틸기가 바람직하며 수소원자가 더욱 바람직하다.
R2 a및 R2 b는 같거나 다르며 비치환이거나 적어도 하나의 C1~C4알킬기, C1~C4알콕시, C1~C4할로알킬 또는 할로겐 치환체를 가질 수도 있는 페닐기를 각각 표시하며 R2 a및 R2 b로 표시된 두 기는 동일하거나 다를 수도 있지만 동일한 것이 바람직하다. 치환체가 알킬기일때, 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필기와 같은 C1~C3알킬기가 바람직하다. 치환체가 알콕시기일때, 메톡시, 에톡시, 프로폭시 또는 이소프로폭시기와 같은 C1~C3알콕시기가 바람직하다. 치환체가 할로겐 원자일 때는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자가 바람직하다. 치환체가 할로알킬기일때는, 트리플루오로메틸 또는 2, 2, 2-트리플루오로에틸기, 특히 트리플루오로기와 같은 C1또는 C2할로알킬기가 바람직하다.
R이 1~16 탈소원자를 함유하는 직쇄 또는 측쇄의 알킬기를 표시할 때는 1~10 탄소원자를 갖는 것이 바람직하며, 예들은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 헥실, 헵틸, 옥틸 및 데실기를 포함한다. 그러한 기들은 치환되지 않을 수도 있으며, 또는 하나 또는 그 이상의, 바람직하게는 단지 하나의 하기에 정의된 바의 치환체를 가질 수도 있다.
R로 표시된 C1~C16알킬기는 비치환일 수도 있으며, 또는 히드록시, C1~C4바람직하게는 C1~C3알콕시기(메톡시, 에톡시, 프로폭시 또는 이소프로폭시기와 같음) 또는 C1~C4바람직하게는 C1~C3알킬티오기(메틸티오, 에틸티오, 프로필티오 또는 이소프로필티오기와 같음)로 구성된 군에서 선택된 적어도 하나의 치환체를 가질 수도 있다.
R이 3~6 탄소원자를 함유하는 시클로알킬기를 표시할때, 그것은 예를들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실기일 수도 있다. R이 C3~C6시클로알킬 치환체를 갖는 C1~C4알킬기를 표시할때, 이것은 4~8 탄소원자를 함유하는 시클로알킬알킬기이며, 예들은 시클로프로필메틸, 스클로펜틸메틸, 시클로헥실메틸, 2-시클로프로필에틸, 2-시클로펜틸에틸 및 2-시클로헥실에틸기를 포함한다. R이 C2~C4알케닐기를 표시할때, 3~4 탄소원자를 함유하는 알케닐기, 예를들어 알릴 또는 2-부테닐기가 바람직하다.
R3및 R4중의 하나는 메틸기를 표시하고 다른 하나는 아미노기를 표시하고 ; 따라서 본 발명의 화합물은 두 부류로 나눠질 수도 있는데 하기 일반식(Ⅰa) 및 (Ⅰb)로 표시된 바와 같다.
상기 식에서, Ar, R, R1, R2 a및 R2 b는 상기 정의된 바이며 ; 이들 식내에서, R2 a및 R2 b는 동일한 기가 바람직하다.
본 발명의 화합물의 바람직한 부류는 다음과 같다. (1) 다음의 기를 가지는 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 그의 산부가염. Ar은 니트로, C1~C2할로알킬, C1~C2할로알콕시 및 시아노기로 구성된 군에서 선택된 단일 치환체 또는 할로겐원자로 구성된 군에서 선택된 하나 또는 두개의 치환체를 갖는 페닐기를 표시하고 ; R은 C1~C10알킬기, C3~C6시클로알킬기, C3~C6시클로알킬 치환체를 갖는 C1~C2알킬기, C3~C4알케닐기, 시나밀기 또는 히드록시, C1~C3알콕시 및 C1~C3알킬티오기에서 선택되는 적어도 하나의 치환체를 갖는 C1~C10알킬기를 표시하고 ; R1은 수소원자 또는 C1~C3알킬기로 표시하고 ; R2 a및 R2 b는 독립적으로 비치환된 페닐기 및 C1~C3알킬, C1~C3알콕시 및 트리플루오로메틸기 및 할로겐 원자로 구성된 군에서 선택되는 적어도 하나의 치환체를 갖는 치환된 피닐기에서 선택되며 ; R3및 R4중의 하나는 메틸기를 표시하고 다른 것은 아미노기를 표시하며 ; 그리고 n은 1~3의 정수이다. (2) R2 a및 R2 b가 동일한 상기(1)에서 정의된 화합물(3) R3가 메틸기를 표시하고 R4 b가 아미노기를 표시하는 (1) 또는 (2)에서 정의된 화합물.
본 발명의 화합물의 더욱 바람직한 부류는 다음과 같다. (4) 하기의 기를 갖는 일반식(1)의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 그의 산부가염. Ar은 니트로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시 및 시아노기에서 선택된 단일치환체 또는 하나 또는 2개의 클로로 치환체를 갖는 페닐기를 표시하고 ; R은 알킬기(특히 1~6 탄소원자를 함유하는 것으로 예를들면 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 펜틸, 또는 헥실기), 총 3~5의 탄소원자를 함유하는 알콕시알킬기(예를들면 2-메톡시에틸, 2-에톡시에틸 또는 2-프로폭시에틸기), 총 3 또는 4의 탄소원자를 함유하는 알킬티오알킬기(예를들면, 2-메틸티오메틸, 3-메틸티오프로필 또는 2-에틸티오에틸기), 5 또는 6의 탄소원자를 함유하는 시클로알킬기(예를들면 시클로펜틸 또는 시클로헥실기), 총 4~7의 탄소원자를 갖는 시클로알킬알킬기(예를들면, 시클로프로필메틸, 시클로펜틸메틸 또는 시클로헥실메틸기), 3 또는 4의 탄소원자를 함유하는 알케닐기(예를들면 아릴 또는 2-부테닐기), 또는 시나밀기를 표시하고 ; R1은 수소원자 또는 메틸기를 표시하고 ; 그리고 R2 a및 R2 b는 동일하며 페닐기이거나 또는 염소 원자, 불소 원자, 트리플루오로메틸기, 메틸기 및 메톡시기로 구성된 군에서 선택된 단일 치환체를 갖는 페닐기를 표시한다. (5) R3이 메틸기를 표시하고 R4가 아미노기를 표시하는 상기 (4)에서 정의된 화합물.
본 발명의 화합물의 가장 바람직한 부류는 다음과 같다 : (6) 하기 기를 갖는 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 그의 산부가염. Ar은 2-니트로페닐기, 3-니트로페닐기, 2-트리플루오로메틸페닐기, 3-트리플루오로메틸페닐기, 2-클로로페닐기 또는 2,3-디클로로페닐기를 표시하고 ; R은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 펜틸, 헥실, 2-메톡시에틸, 2-에톡시에틸, 2-프로폭시에틸, 2-메틸티오에틸, 3-메틸티오프로필, 2-에틸티오에틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로프로필메틸, 시클로펜틸메틸, 시클로헥실메틸, 알릴, 2-부테닐 또는 시나밀기를 표시하고 ; R1은 수소원자 또는 메틸기를 표시하고 ; R2 a및 R2 b는 동일하며, 페닐기 또는 p-플루오로페닐기를 각각으로 표시한다. (7) R3은 메틸기를 표시하고 R4는 아미노기인 상기 (6)에서의 정의된 화합물.
본 발명의 화합물은 산부가염을 형성할 수 있다. 그러한 염의 성격은, 염이 치료 목적에 대하여 사용될때 약학적으로 허용가능해야 하며, 기술내에서 매 분명한 바처럼 해리 화합물에 비교된 바로 감소된 활성(또는 허용가능하지 않은 감소된 활성)을 가져서는 안되며 증가된 독성(또는 허용가능하지 않은 증가된 독성)을 가져서는 안된다는 것을 의미하는 것을 제외하고는 본 발명에 대하여 엄밀하지 않다. 그렇지만, 염이 다른 목적에 대하여 예를들어 그외의 화합물의 제조에서 중간체로서 사용되는 경우에, 이 기준은 적용되지도 않는다. 매우 다양한 산들이 그러한 염을 형성하기 위해 사용될 수도 있으며, 그러한 산의 대표적인 예들은 다음을 포함한다 : 염산, 브롬산, 요오드산, 인산, 메타인산, 질산 또는 황산과 같은 광산 ; 아세트산, 옥살산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 글리콜산, 글루콘산, 글루쿠콘산, 숙신산, 말레산 또는 푸마르산과 같은 유기 카르복실산 ; 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산 및 p-톨루엔술폰산과 같은 유기술폰산. 그리고 산부가염은 종래의 방법으로 제조될 수 있다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은 여럿의 비대칭(asymmetric) 탄소원자를 함유할 수도 있으며, 따라서 다양한 광학이성체를 형성할 수 있다. 본 발명은 개개의 단리된 이성체 및 그들의 혼합물을 둘다 포함한다.
본 발명의 특정한 화합물의 예들이 하기 일반식(Ⅰ-1)~(Ⅰ-7)에 기재되며, 여기서 치환체들은 표 1~7의 대응하는 것[예를들면 표 1은 일반식(Ⅰ-1)에 관련되며 표 2는 일반식(Ⅰ-2)에 관련되는 등]에서 정의된 바이다. 본 발명의 화합물은 하기와 같으며 적절하게는 이들 표내에서 그들에게 부가된 번호로써 동일한 것으로 간주된다. 표에서 하기 약자들이 사용된다.
[표 1]
[표 2]
[표 3]
[표 4]
[표 5]
[표 6]
[표 7]
상기 나열된 화합물중에서, 하기의 것들이 바람직하며, 다음의 화합물 번호를 말한다.
1-9. 3-(1-벤즈히드릴-3-아제티디닐) 5-에틸 2-아미노-6-메틸-4-(3-니트로페닐)-1, 4-디히드로피리딘-3, 5-디카르복실레이트 및 그의 염들 ; 1-11. 3-(1-벤즈히드릴-3-아제티디닐) 5-이소프로필 2-아미노-6-메틸-4-(3-니트로페닐)-1, 4-디히드로피리딘-3, 5-디카르복실레이트 및 그의 염들, 특히 그의 디히드로클로라이드 ; 1-27. 3-(1-벤즈히드릴-3-아제티딘) 5-시클로헥실 2-아미노-6-메틸-4-(3-니트로페닐)-1, 4-디히드로피리딘-3, 5-디카르복실레이트 및 그의 염들, 특히 그의 디히드로 클로라이드 ; 1-59. 3-(1-벤즈히드릴-3-아제티디닐) 5-이소프로필 2-아미노-4-(2, 3-디클로로페닐)-6-메틸-1, 4-디히드로피리딘-3, 5-디카르복실레이트 및 그의 염들 ; 1-68. 3-[1-(4, 4'-디플루오로벤즈히드릴)-3-아제티디닐]-5-이소프로필 2-아미노-6-메틸-4-(3-니트로페닐)-1, 4-디히드로피리딘-3, 5-디카르복실레이트 및 그의 염들 ; 2-8. 3-(1-벤즈히드릴-3-피롤리디닐) 5-이소프로필 2-아미노-6-메틸-4-(3-니트로페닐)-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카르복실레이트 및 그의 염들, 특히 그의 디히드로 클로라이드 ; 2-9. 3-(1-벤즈히드릴-3-피롤리디닐) 5-헥실 2-아미노-6-메틸-4-(3-니트로페닐)-1, 4-디히드로피리딘-3, 5-디카르복실레이트 및 그의 염들, 특히 그의 디히드로클로라이드 ; 3-8. 3-(1-벤즈히드릴-3-피페리딜) 5-이소프로필 2-아미노-6-메틸-4-(3-니트로페닐)-1,4-디히드로피리딘-3, 5-디카르복실레이트 및 그의 염들, 특히 그의 디히드로 클로라이드 ; 및 4-3. 3-이소프로필 5-(1-벤즈히드릴-3-아제티디닐)2-아미노-6-메틸-4-(3-니트로페닐)-1, 4-디히드로피리딘-3, 5-디카르복실레이트.
이들 중에서, 화합물 제1-11, 1-59 및 1-68번이 가장 바람직하다.
본 발명에 의하는 일반식(Ⅰ)의 화합물이, 예를 들어 하기 반응으로써 제조될 수 있으며, 상세히는 그들은 하기 일반식(Ⅱ)의-벤질리덴 아세토아세트산 에스테르를 하기 일반식(Ⅲ)의 아미디노아세트산 에스테르와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
상기 식에서, Ar은 정의된 바이고, R 및 R6중의 하나는 하기 일반식(Ⅳ)의 기를 표시하며 ;
(여기서, n,R1, R2a및 R2b는 상기 정의된 바임) R5및 R6중 다른 하나는 C1~C16알킬기, C3~C6시클로알킬기, C3~C6시클로알킬 치환체를 갖는 C1~C4알킬기, C2~C4알케닐기, 시나모일기 또는 히드록시, C1~C4알콕시 및 C1~C4알킬티오기로 구성된 군에서 선택되는 적어도 하나의 치환체를 갖는 C1~C16알킬기, 예를 들면 R에 관하여 상기 정의된 기중의 어느 하나를 표시한다.
더욱 상세히는, 본 발명의 화합물의 제조내에 포함되는 반응은 아래에 묘사된 바일 수도 있으며, 하기 일반식(Ia) 및 (Ib)의 화합물을 각각으로 제조한다.
상기식에서, Ar, n, R, R1, R2a및 R2b는 상기 정의된 바와같다.
상기 반응을 수행하기 위하여, 일반식(Ⅱ), (Ⅱa) 또는 (Ⅱb)의 화합물을 일반식 (Ⅲ), (Ⅲa) 또는 (Ⅲb)의 화합물과, 소망한다면 시약의 어느쪽의 동몰량보다도 더 많이 사용할 수도 있지만 바람직하게는 동몰량으로 혼합한다. 그렇지만, 이것은 시약의 소비적인 경향이 있으며, 그래서 동몰 비율이 바람직하다. 반응은 바람직하게는 용매, 더욱 바람직하게는 유기 용매, 예를 들면 ; 에탄올, 이소프로판올 또는 t-부탄올과 같은 알코올 ; 디옥산과 같은 에테르 ; 디메틸포름아미드와 같은 지방산 아미드 ; 디메틸 술폭시드와 같은 술폭시드 ; 또는 아세토니트릴과 같은 니트릴 ; 의 존재하에 또는 물 ; 또는 이들의 어떠한 둘 또는 그 이상의 혼합물의 존재하에 수행된다. 양자 택일적으로 반응은 용매의 부재하에 달성될 수도 있다.
반응은 광범위한 범위의 온도에 걸쳐서 발생할 것이며, 그리고 정밀한 선택된 온도는 본 발명에 대해서 엄밀하지 않다. 그렇지만, 일반적으로는 약 실온에서 또는 가열하면서, 바람직하게는 반응 혼합물의 환류 온도에서 또는 부근에서, 그리고 정상적으로는 사용되는 용매의 환류 온도 또는 부근에서 반응을 수행하는 것이 편리함을 본 발명자들은 발견했다. 정상적으로, 반응을 대기압하 또는 대기압 이상의 압력하에 반응을 수행함이 바람직하다. 더욱 편리하게는 반응은 상기 용매들의 하나 또는 그 이상의 존재하에 대기압하에 그리고 사용된 용매의 비등점 근처에서 수행된다.
반응 시간은 많은 요인들, 명백히 온도에 의존하여 변화할 것이며, 본 발명의 실행에 대하여 엄밀하지 않다. 그렇지만 상기 제안된 온도에서는, 30분~5시간의 기간이 대개 충분할 것이다.
상기 반응에서, 일반식(Ⅲ),(Ⅲa) 또는 (Ⅲb)의 화합물은 히드로클로라이드, 히드로브로마이드 또는 아세테이트와 같은 산 부가염의 형태로 사용되는 것이 바람직하며, 그 경우에, 반응은 염기 바람직하게는 동몰량의 염기, 바람직하게는 소듐 메톡사이드 또는 소듐 에톡사이드와 같은 알칼리 금속(예를 들면 나트륨 또는 칼륨) 알콕사이드의 존재하에 수행되는 것이 바람직하다.
반응의 종결 후에, 일반식(Ⅰ), (Ⅰa) 또는 (Ⅰb)의 소망 화합물은 반응 혼합물로부터 종래의 수단으로써 회수될 수도 있으며, 그리고 필요하다면 재결정 또는 다양한 크로마토그라피 기술, 명백하는 컬럼 크로마토그라피와 같은 종래의 정제 기술로써 더 정제할 수도 있다.
상기 설명된 반응에서 사용된 출발 물질 중에서, 일반식(Ⅱa)의 화합물은 일반식 Ar-CHO의 알데히드를 일반식 CH3COCH2CO2R의 아세토아세트산 에스테르와 함께 공지의 방식[예를 들면, Jones, "Knoeyenagel Condensation", Org.Reaction, Volume 15, 204(1967)]에 따라 탈수 축합함으로 제조될 수도 있다. 상기 반응에 사용되는 아세토아세트산 에스테르는 디케텐 및 일반식 R-OH의 알코올로부터 공지의 방법[예를들어, A.B.Boese, Jr., Industrial and Engineering Chemistry, 32, 16(1940)]에 따라서 제조될 수도 있다.
일반식(Ⅲa)의 화합물은 하기 일반식(Ⅴ)의 시아노아세트산 에스테르를 암모니아와 또는 암모늄염과 공지의 방법[S.A.Glickman and A.C.Cope, J.Amer.Chem.Soc. , 67, 1017(1945) ; S.M.McElvain and B.E.Tate, J.Amer.Chem.Soc., 73, 2760(1951)]에 따라서 반응시킴으로써 쉽게 제조될 수 있다.
(상기 식에서, n,R1, R2a및 R2b는 상기 정의된 바이다.)
일반식(Ⅴ)의 화합물은 시아노아세트산 및 하기 일반식(Ⅵ)의 알코올 :
(상기 식에서, n, R1, R2a및 R2b는 상기 정의된 바임) 사이의 종래의 에스테르화, 예를들면 산으로 촉매되거나 또는 1, 3-디시클로헥실카르보디이미드와 같은 카르보디이미드의 존재하의 탈수 반응으로써 제조될 수 있다.
일반식(Ⅵ)의 알코올은 하기 일반식(Ⅶ)의 고리형 아민을 하기 일반식(Ⅷ)의 임의 치환된 벤즈히드릴 할라이드와 반응시킴으로써 쉽게 제조될 수 있다.
(상기 식에서, n, R1, R2a및 R2b는 상기 정의된 바이며, x는 할로겐 원자를 표시한다.)
n이 1인 일반식(Ⅵ)의 알코올 에피클로로히드린 및 벤즈히드릴아민으로부터 공지의 방법[A.G.Anderson, Jr. 및 R.Lok.J.Org.Chem., 37, 3953(1972)]에 따라 제조될 수 있다.
R1이 질소-함유 헤테로시클릭 고리의 제3-위치상(예를들어, 히드록시기로서의 동일한 탄소 위치상)에 있는 C1~C3알킬기를 표시하는 일반식(Ⅵ)의 화합물, 즉 일반식(Ⅵc)의 화합물을 말하자면, 하기 반응 도식으로 묘사된 바로 또한 제조될 수도 있다 :
(상기 식에서, n, R1, R2a및 R2b는 상기 정의된 바이다.)
상기 반응 도식의 단계 A1은, 여기서 히드록시기가 케톤의 옥소기로 산화되며, 에이. 모리모또 등[A.Morimoto et al., Chem.Pharm.Bull., 21, (1), 228~231(1973)] 및 디이. 호르톤 등[D.Horton et al, carbohydr.Res., 7, 56(1968)]에 의하여 설명된 바로 수행될 수도 있다. 반응 도식의 단계 A2는 단계 A1에서 제조된 일반식(Ⅵb)의 화합물의 일반식 R1MgX1(여기서, R1은 상기 정의된 바이고 X1은 할로겐 원자, 바람직하게는 염소, 요오드 또는 브롬원자임)의 그리냐르 화합물과의 반응을 포함하며, 에스.에스.샤터제 등[S.S.Chatterjee et al. Synthesis, 1973, 153-154]에 의해 설명된 바이다.
일반식(Ⅱb) 및 (Ⅲb)의 화합물은 일반식 (Ⅱa) 및 (Ⅲa)의 화합물을 제조하는데 사용된 것과 유사한 방법으로 제조될 수도 있으며, 예를들면 하기 반응 도식으로 묘사되는 바이다.
상기 식에서, Ar, n, R, R1, R2a및 R2b는 상기 정의된 바이다.
상기 반응 도식의 단계 B1 및 B2는 일반식(Ⅱa)의 화합물의 합성에 대하여 설명된 것과 유사한 방식으로 일반식(Ⅵa)의 화합물의 디케텐과의 반응 및 그 다음으로 결과로 생성된 일반식(Ⅸ)의 아세토아세테이트 화합물의 일반식 Ar-CHO의 화합물과의 반응으로 구성된다. 반응 도식의 단계 C1 및 C2는 일반식(Ⅲa)의 화합물 합성에 대하여 설명된 것과 유사한 방식에서 일반식 R-OH의 알코올의 시아노아세트산과의 반응 및 그 다음으로 결과로 생성된 시아노아세테이트(Ⅹ)의 암모니아와 또는 암모늄염과의 반응으로 구성된다.
상기 설명된 반응에 따라 합성된 일반식(Ⅰa) 및 (Ⅰa)의 화합물은 몇몇의 공간 이성체 예를들면 광학이성체를 형성하며, 이는 예를 들면 디히드로피리딘 고리의 제4위치 또는 에스테르 기를 형성하는 알코올부위에서 몇몇의 비대칭 탄소원자의 존재 때문이다. 기하 이성체(시스 또는 트란스)도 동일한 알코올 부위의 결과로서 몇몇 경우에 또한 형성될 수도 있다. 개개의 단리된 이성체들이, 몇몇 경우에서, 공간 특이성합성 기술로 제조될 수도 있으며, 또는 원래 공지의 방법으로 이성체의 혼합물로부터 단리될 수 있다. 본 발명은 개개의 단리된 이성체 및 이성체들의 혼합물 둘다를 포함한다.
본 발명의 디히드로피리딘 유도체는 중요한 칼슘 길항 작용 및 항고혈압 활성을 하기에 기재된 바로 나타낸다.
1. 칼슘 길항 작용
단리된 쥐 대동맥을 37℃의 온도로 유지시킨 무칼슘 및 고칼륨 크렙스-헨셀라이트(Krebs-Henseleit)용액에 현탁하였다. 10-5~10-2M의 농도 범위에서 염화 칼슘에 대한 대동맥의 수축 반응을 등장 변환기의 수단으로 기록하였다. 대동맥의 투여량-반응 곡선을 5nM의 농도에서 시험 화합물의 첨가전 및 후에 수득하였다. 시험 화합물의 첨가는 투여량-반응 곡선을 우측으로 이동시키며, 이동의 크기는 Ca++-차단 활성의 효능에 의존하였다. 시험 화합물은 상당한 우측 이동을 부여 주었으며, 그리고 예를들면, 화합물 제1-11번(표 1을 참조), 즉 실시예 1의 화합물은 니페디핀의 그것과 비교되었으며 탁월한 활성 지속성을 갖는다.
2. 항 고혈압 활성
시험 동물은 각각 약 15주생의 SHR계동의 자연적으로 고혈압을 가진 생쥐이었다. 시험 화합물의 항고혈압 활성을 이들 생쥐에서 하기와 같이 결정하였다.
각 동물의 소듐 펜토바르비탈(50mg/kg 복강내 투여)로 마취시키고 폴리에틸렌 배관을 복구 대동맥 내에 위크 및 존즈(Weeks and Jones)의 방법[J.R.Weeks 및 J.A.Jones, Proc.Soc.Exptl.Biol. Meb., 104, 646~648(1960)]으로 삽입하였다. 배관의 다른쪽 끝을 동물의 몸에서 이탈시키고 목에 고정하였다. 상기 외과 처리 1주후, 동물이 외과 충격에서 완전히 회복되면, 대동맥 배관의 자유로운 끝을 혈압계에 연결하여 동물의 혈압 및 심박도수를 직접 감각 있고 마취되지 않으며 억제 받지 않은 상태에서 측정한다.
혈압 및 심박도수를 모니터로 감시하고, 이들이 안정하면, 약 1시간 후에 있어서 안정한 값을 대조값으로 기록하였다. 이때에, 0.3w/v% 카르복시메틸 셀룰로오스 수용액에 현탁된 시험 화합물을 하기 표 8에 기재된 복용량으로 경구로 투여하였다. 그 다음으로 혈압 및 심박도수를 시험 화합물의 투여 후24시간 동안 매15분마다 기록하였다.
실험은 화합물 제 1-11, 1-59, 1-68, 2-8 및 3-8번 (표 1, 2 및 3을 참조) 뿐만 아니라 니페디핀 및 니카르디핀으로 수행하였으며, 결과는 하기 표 8에 기록하였다.
[표 8]
상기 표에서, 결과는 하기와 같이 기록된다 :
Tmax: 시험하의 화합물의 투여 후부터 혈압에서 최대 변화전까지 시(hour)로 시간을 기록함 ; t0.5max: 시험하의 화합물의 투여 후부터 혈압이 그의 최대치의 반으로 되돌아가는데 필요한 시(hour)에서의 시간.
12시간 지역 : 시험하의 화합물의 투여 후 시간에 대한 혈압 변화의 그래프 위의 지역의 적분치로 혈압 강화 활성의 효능을 보이는 투여 후 12시간에 걸쳐서 기록함.
비록 시험되는 발명의 모든 화합물에 의해 생성된 고혈압의 최대 수준은 니페디핀 및 니카르디핀에 의해 생성된 것과 비교가능함이 발견 되었지만, 본 발명의 화합물과 비교용으로 사용된 선행 기술 화합물 사이에 활성의 시작 시간에 있어서 및 활성의 지속성에 있어서 상당한 차이가 있었다. 표 8에 기록된 결과에서 명백한 바로서, 화합물 제 1-11번은 니페디핀 또는 니카르디핀보다 훨씬 더 천천히 혈압을 저하시켰다. 또한 화합물 1-11에 의해 생성된 항고혈압 활성의 지속성은 니페디핀 및 니카르디핀에 의해 생성된 것보다 훨씬 더 길었다. 그외에도, 니페디핀(화합물 1-11은 아님)은 심박 도수를 증가시키며, 이것은 혈압의 갑작스런 감소에 기인하는 기압 수용기 반사 작용으로 아마 야기되었을 것이다. 유사하게는 시험 되어졌던 본 발명의 그외의 화합물로 양호한 결과를 성취할 수 있다.
따라서, 본 발명의 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 그의 산 부가염은 고혈압, 협심증, 심근 경색증, 부적맥, 동맥경화와 같은 뇌혈관성 질병 및 뇌빈혈과 같은 뇌혈관성 장해의 치료용으로 사용될 수 있다.
화합물은 환자의 성격 및 상태, 장해의 성격 및 투여 소망 경로에 의존하여 어떠한 적절한 형태로도 투여될 수도 있다. 예를들면, 화합물은 정제, 캡슐, 과립, 분말 또는 시럽의 형태로 경구 투여될 수도 있다. 양자 택일적으로, 화합물은 예를 들어 피하 주사, 정맥 주사 또는 좌약으로 비경구 투여될 수도 있다. 화합물은 소망한다면 약학적 제제의 제품화에서 통상적으로 사용되는 담체, 부형제 또는 그외의 보조 물질과 혼합될 수도 있으며, 예를 들면 희석제, 결합제, 붕해제, 윤활제, 풍미제, 용해제 및 부유제이다. 복용량은 환자의 증상, 연령 및 체중 뿐만 아니라 치료 되어지는 질병 또는 장해의 성격 및 심각성에 의존하여 변할 수 있지만 ; 그렇지만 하루에 3~300mg의 복용량이 성인 환자에 대하여 정상적으로 적절할 것이며, 그리고 이것은 1회 복용량으로 또는 분할 복용량으로 투여될 수도 있다.
본 발명은 하기 실시예들을 참조하여 더욱 묘사된다. 이들 실시예에서 사용되는 몇몇의 출발 물질의 제조가 또한 연속하는 제조에서 묘사된다.
[실시예 1]
3-(1-벤즈히드릴-3-아제티디닐) 5-이소프로필 2-아미노-6-메틸-4-(3-니트로페닐)-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카르복실레이트 및 그의 디히드로클로라이드.
[유리염기의 제조]
0.27g(0.005몰)의 소듐 메톡사이드를 80ml의 이소프로판올에 용해시킨 1.39g(0.005몰)의 이소프로필 2-(3-니트로벤질리덴) 아세토아세테이트 및 1.62g(0.005몰)의 1-벤즈히드릴-3-아제티디닐 아미디노아세테이트의 아세트산 염(제조 2에서 설명된바로 제조됨)의 용액에 가하고, 혼합물을 환류하에 4시간동안 가열하였다. 이 시간의 말미에 혼합물을 냉각하고, 비용해성 물질을 여과 제거하고 여액을 감압하에 증발로 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해하여 물로 세척하고, 그 후에 무수 황산 나트륨상에서 건조시켰다. 그 다음 용매를 감압하에 증류로 제거하고, 잔류물을 실리카겔을 통하고 용리액으로서 톨루엔 및 에틸아세테이트의 3:1 부피 혼합물을 사용하여 컬럼 크로마토그라피에 걸어서 2.17g(수율 74%)의 표제 화합물을 95~98℃에서 용융하는 엷은 황색 결정체로서 수득하였다.
질량 스펙트럼(CI) m/e : 583(M++1), 344(M+-벤즈히드릴아제티디닐옥시) 및 167[+CH(페닐)2]
핵자기 공명 스펙트럼(CDCl3)ppm ; 1.08, 1.26(6H, 2×d, J=6Hz) ; 2.35(3H, s) ; 2.63, 3.06, 3.50, 3.62(4H, 4×t, J=8Hz) ; 4.26(1H, s) ; 4.87~5.04(3H, m) ; 6.04(1H, brs) ; 6.11(2H, brs) ; 7.1~8.17(14H, m).
결과로 생성된 유기염기는 벤젠 및 헥산의 혼합물에서 재결정되어 120~124℃에서 용융하는 엷은 황색 결정체를 산출하였다.
유기염기를 또한 1, 2-디메톡시에탄 및 헥산의 혼합물에서 재결정하여 162.5~164.5℃에서 용융하는 엷은 황색 결정체를 산출하였다. 결정체는 동몰량의 1,2-디메톡시 에탄(NMR 스펙트럼으로 결정)을 함유하였다. 이들 결정체를 감압하에 100℃ 이상에서 간조시키고 158~160℃에서 용융하는 황색 결정체로서 소망 화합물을 생성하였다.
120~124℃ 및 158~160℃에서 용융하는 상기 설명된 결정체의 두 종류 모두는 NMR 분광기로 유리염기로 확인되었다.
원소분석 : C33H34N4O6
계산치(%) : C ; 68.03, H ; 5.88, N ; 9.62
실측치(%) : C ; 68.36, H ; 5.94, N ; 9.20(유리염기)
C ; 68.49, H ; 5.71, N ; 9.62.(벤젠 및 헥산의 혼합물에서 재결정 후)
C ; 67.94, H ; 5.91, N ; 9.63(1, 2-디메톡시에탄 및 헥산에서 재결정 및 감압하에 약 100에서 건조한후)
[디히드로클로라이드의 제조]
염화수소를 200ml의 클로로포름에 용해시킨 0.87g의 유리염기의 용액내에 5분동언 거품을 내게 하였다. 이 시간의 말미에, 용매를 감압하에 증발로써 제거하고 0.95g의 포제 화합물 디히드로클로라이드를 118~120℃에서 용융하는 엷은 황색 결정체로 수득하였다.
질량 스펙트럼 : m/e : 583(M++1), 539
[M+-CH(CH3)2], 및 167[+CH(페닐)2]
원소분석 : C33H36N4O6Cl2
계산치(%) : C ; 60.46, H ; 5.53, N ; 8.55
실측치(%) : C ; 60.59, H ; 5.81, N ; 8.44.
[실시예 2-18]
실시예 1에서 설명된 것과 유사한 절차를 따름으로써, 하기 화합물들을 수득하였다.
[실시예 2]
3-(1-벤즈히드릴-3-아제티디닐) 5-메틸 2-아미노-6-메틸-4-(3-니트로페닐)-1,4-디히드로피리딘-3, 5-디카르복실레이트, 88~92℃에서 용융.
[실시예 3]
3-(1-벤즈히드릴-3-아제티디닐) 5-헥실 2-아미노-6-메틸-4-(3-니트로페닐)-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카르복실레이트 디히드로클로라이드, 106~108℃에서 용융.
[실시예 4]
3-(1-벤즈히드릴-3-아제티디닐) 5-(2-메톡시에틸)-2-아미노-6-메틸-4-(3-니트로페닐)-1,4-디히드로피리딘-3, 5-디카르복실레이트, 83~85℃에서 용융.
[실시예 5]
3-(1-벤즈히드릴-3-아제티디닐) 5-시나밀 2-아미노-6-메틸-4-(3-니트로페닐)-1,4-디히드로피리딘-3, 5-디카르복실레이트 히드레이트, 114~117℃에서 용융.
[실시예 6]
3-(1-벤즈히드릴-3-아제티디닐) 5-시크로헥실 2-아미노-6-메틸-4-(3-니트로페닐)-1,4-디히드로피리딘-3, 5-디카르복실레이트 디히드로클로라이드, 113~114.5℃에서 용융.
[실시예 7]
3-(1-벤즈히드릴-3-아제티디닐) 5-이소프로필 2-아미노-4-(2, 3-디클로로페닐)-6-메틸-1, 4-디히드로피리딘-3, 5-디카르복실레이트, 100~102℃에서 용융.
[실시예 8]
3-(1-벤즈히드릴-3-아제티디닐) 5-이소프로필 2-아미노-4-(2-클로로페닐)-6-메틸-1, 4-디히드로피리딘-3, 5-디카르복실레이트, 85~88℃에서 용융.
[실시예 9]
3-(1-벤즈히드릴-3-아제티디닐) 5-에틸 2-아미노-6-메틸-4-(3-니트로페닐)-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카르복실레이트 헤미히드레이트, 134~136℃에서 용융.
[실시예 10]
3-(1-벤즈히드릴-3-아제티디닐) 5-시클로프로필메틸 2-아미노-6-메틸-4-(3-니트로페닐)-1, 4-디히드로피리딘-3, 5-디카르복실레이트, 156~160℃에서 용융.
[실시예 11]
3-[1-(4, 4'-디플루오로벤즈히드릴)-3-아제티디닐] 5-이소프로필 2-아미노-6-메틸-4-(3-니트로페닐)-1, 4-디히드로피리딘-3, 5-디카르복실레이트, 118~120℃에서 용융.
[실시예 12]
3-(1-벤즈히드릴-3-아제티디닐) 5-이소프로필 2-아미노-6-메틸-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1, 4-디히드로피리딘-3, 5-디카르복실레이트, 96~98℃에서 용융.
[실시예 13]
3-(1-벤즈히드릴-3-아제티디닐) -5-이소프로필 2-아미노-4-(3-시아노페닐)-6-메틸-1, 4-디히드로피리딘-3, 5-디카르복실레이트 히드레이트, 95~97℃에서 용융.
[실시예 14]
3-(1-벤즈히드릴-3-피롤리디닐) 5-이소프로필 2-아미노-6-메틸-4-(3-니트로페닐)-1, 4-디히드로피리딘-3, 5-디카르복실레이트 디히드로클로라이드, 166~169℃에서 용융.
[실시예 15]
3-(1-벤즈히드릴-3-피롤리디닐) 5-헥실 2-아미노-6-메틸-4-(3-니트로페닐)-1, 4-디히드로피리딘-3, 5-디카르복실레이트 디히드로클로라이드 히드레이트, 104~108℃에서 용융.
[실시예 16]
3-(1-벤즈히드릴-3-피페리디닐) 5-이소프로필 2-아미노-6-메틸-4-(3-니트로페닐)-1, 4-디히드로피리딘-3, 5-디카르복실레이트 디히드로클로라이드 히드레이트, 174~177℃에서 용융.
[실시예 17]
3-(1-벤즈히드릴-3-피페리딜) 5-헥실 2-아미노-6-메틸-4-(3-니트로페닐)-1,4-디히드로피리딘-3, 5-디카르복실레이트 디히드로클로라이드 히드레이트, 151~155℃에서 용융.
[실시예 18]
3-(1-벤즈히드릴-3-메틸-아제티디닐) 5-이소프로필 2-아미노-6-메틸-4-(3-니트로페닐)-1, 4-디히드로피리딘-3,5-디카르복실레이트, 116~118℃에서 용융.
[실시예 19]
3-이소프로필 5-(1-벤즈히드릴-3-아제티디닐) 2-아미노-6-메틸-4-(3-니트로페닐)-1, 4-디히드로피리딘-3, 5-디카르복실레이트
1.6g(0.0035몰)의 1-벤즈히드릴-3-아제티디닐 2-(3-니트로벤질리덴)아세토아세테이트(제조 15에서 설명된 바로 제조됨) 및 0.63g(0.0035몰)의 이소프로필 아미디노아세테이트 히드로클로라이드를 40ml의 이소프로판올에 용해시켰다. 그 다음으로 0.19g(0.0035몰)의 소듐 메톡사이드를 혼합물에 가하고, 혼합물을 환류하에 4시간 동안 가열 하였다. 이 시간의 말미에, 혼합물을 냉각하고 비용해성 물질을 여과, 제거하였다. 그 다음으로 용매를 감압하에 증류제거하고, 잔류물을 에틸아세테이트에 용해시켰다. 결과로 생성된 용액을 물로 세척하고 무수 황산나트륨상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 증류, 제거하였다. 잔류물을 톨루엔 및 에틸아세테이트의 4 : 1 부피혼합물을 용리액으로 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그라피에 걸어서 1.15g의 표제화합물을 104~107℃에서 용융하는 엷은 황색 크리스탈로 수득하였다.
질량 스펙트럼(CI, m/e) : 583(M++1), 167[+CH(페닐)2]
핵자기 공명 스펙트럼(CDCl3)ppm ; 1.04, 1.30(6H, 2×d, J=6Hz) ; 2.32(3H, s) ; 2.65, 3.00, 3.55(4H, m) ; 4.25(1H, s) ; 4.85~5.05(3H, m) ; 6.05(1H, br s) ; 6.11(2H, br s) ; 7.1~8.15(14H, m).
원소분석 : C33H34N4O6
계산치(%) : C ; 68.03, H ; 5.88, N ; 9.62
실측치(%) : C ; 68.12, H ; 5.99, N ; 9.40.
[실시예 20+21]
하기에 설명된 화합물들을 실시예 19에서 설명된 것과 유사한 방식으로 수득하였다.
[실시예 20]
3-이소프로필 5-(1-벤즈히드릴-3-피롤리디닐) 2-아미노-6-메틸-4-(3-니트로페닐)-1, 4-디히드로피리딘-3, 5-디카르복실레이트, 107~110℃에서 용융.
[실시예 21]
3-이소프로필 5-(1-벤즈히드릴-3-피페리디닐) 2-아미노-6-메틸-4-(3-니트로페닐)-1, 4-디히드로피리딘-3, 5-디카르복실레이트, 112~116℃에서 용융.
[제조 1]
1-벤즈히드릴-3-아제티디닐 시아노아세테이트
4.25g(0.05몰)의 시아노아세트산 및 11.95g(0.05몰)의 1-벤즈히드릴-3-히드록시아제티딘을 400ml의 테트라히드로푸란에 용해시켰다. 12.38g(0.06몰)의 1,3-디시클로헥실카르보디아미드를 그 다음으로 용액에 교반하면서 가하고, 그 후에 혼합물을 55℃에서 11시간 동안 교반하였다. 이 시간의 말미에 혼합물을 냉각하고, 침전된 결정체를 제거하고 용매를 감압하에 증류로써 제거하였다. 잔류물을 에틸아세테이트에 용해하고 결과로 생성된 용액을 물로 세척한 다음 무수 황산나트륨상에서 건조시켰다.
그 다음으로 용액을 감압하에 증발로 농축하고, 잔류물을 실리카겔을 통하여 톨루엔 및 에틸아세테이트의 19 : 1 부피혼합물을 용리액으로 사용하여 컬럼 크로마토그라피에 걸어서, 14.25g(93%)의 표제화합물을 엷은 황색오일로 수득하였다.
질량 스펙트럼 m/e : 306(M+) 및167[+CH(페닐)2]
핵자기 공명 스펙트럼(CDCl3)ppm ; 3.1(2H, m) ; 3.46(2H, s) ; 3.6(2H, m) ; 4.37(1H, s) ; 5.16(1H, p, J=6Hz) ; 7.1~7.5(10H, m).
[제조 2]
1-벤즈히드릴-3-아제티디닐 아미디노아세테이트의 아세트산염 300ml의 클로로포름에 용해시킨 7.0g(0.0229몰)의 1-벤즈히드릴-3-아제티디닐 시아노아세테이트(제조 1에서 설명된 바로 제조됨) 및 1.26g(0.0275몰)의 에탄올의 용액을 소금 및 얼음의 혼합물로 냉각시켰다. 염화수소를 그 다음으로 용액내로 30분동안 냉각하면서 기포를 내게하고, 혼합물을 역시 냉각하면서 하룻밤 방지하였다. 이 시간의 말미에 혼합물의 온도를 실온으로 상승하게 한 다음, 혼합물을 감합하의 증발로써 용매로부터 해리시켰다. 잔류물을 300m의 클로로포름에 용해시키고, 암모니아를 용액내에서 1시간동안 빙냉하면서 기포를 내게하였다. 침전된 염을 여과로 제거하고 용매를 감압하에 증발 제거하였다. 잔류물을 50ml의 아세토니트릴에 용해한 다음 1.76g(0.0229몰)의 암모늄 아세테이트를 용액에 가하였다. 혼합물을 55℃에서 1시간동안 교반하였다. 이 시간의 말미에 미반응 암모늄 아세테이트를 여전히 뜨거운 반응혼합물로부터 여과로 제거시키고, 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 잔류물을 디에틸 에테르를 가함으로 결정화하고, 결과로 생성된 결정체를 여과로 수집한 다음 감압하에 건조시켜서 7.6g(수율 시아노아세테이트에 기본한 수율 87%)의 표제화합물을 100~103℃에서 용융하는 무색 결정체로 산출하였다.
질량 분석 m/e : 324(M++2) 및 167[+CH(페닐)2]
[제조 3]
1-(4, 4'-디플루오로벤즈히드릴)-3-히드록시아제티딘
9.25g(0.1몰)의 에피클로히드린 및 21.9g(0.1몰)의 4, 4'-디플루오로벤즈히드릴아민을 100ml의 메탄올에 용해시켰다. 혼합물을 3일동안 빛으로부터 가리면서 실온에서 교반하였다. 이 시간의 말미에, 혼합물을 교반하에 3일동안 교반하면서 가열하였다. 그 다음으로 메탄올을 감압하에 증류 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 용액을 처음에는 100ml의 10w/v%의 수산화나트륨 수용액으로 그 다음으로 매번 100ml의 물로 두변 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨상에서 건조하고 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 잔류물을 톨루엔 및 에틸아세테이트의 3:2 부피혼합물을 용리액으로 사용한 실리카겔 컬럼 크로마토그라피로 정제하여 6g(수율 22%)의 표제화합물을 엷은 황색 오일로 수득하였다.
질량 스펙트럼 (m/e) : 275(M+), 203[+CH(p-플루오로페닐)2]
핵자기 공명 스펙트럼(CDCl3)ppm ; 2.35(1H, s) ; 2.86(2H, m) ; 3.46(2H, m) ; 4.30(1H, s) ; 4.40(1H, p, J=5Hz) ; 6.88~7.35(8H, m)
[제조 4]
1-벤즈히드릴-3-히드록시-3-메틸아제티딘
7.17g(0.03몰)의 1-벤즈히드릴-3-히드록시아제티딘을 35ml의 디메틸 술 폭시드 및 20ml의 메틸렌클로라이드의 혼합물에 용해시켰다. 1ml의 피리딘, 0.5ml의 인산 및 그 다음으로 12.5g(0.06몰)의 1, 3-디시클로헥실카르보디이미드를 다시 결과로 생성된 용액에 가하였다. 그 다음 반응혼합물을 2시간 동안 교반하였으며 그 후에 물을 거기에 가하였다. 그 다음 반응혼합물을 매번 200ml의 클로로포름으로 2번 추출하였다. 합쳐진 추출액을 무수 황산나트륨상에서 건조하였으며, 그 다음 용매를 감압하에 증류제거 하였다. 농축물을 실리카겔 컬럼크로마토그라피에 걸었으며, 톨루엔 및 에틸 아세테이트의 9:1 부피혼합물로 용리된 분류분으로부터 4.84g(67%)의 1-벤즈히드릴-3-옥소아제티린을 수득하였다.
질량 스펙트럼 (Cl, m/e) : 238(M++1), 167[+CH(페닐)2]
상기 설명된 바로 수득된 7.26g(0.03몰)의 1-벤즈히드릴-3-옥소아제티딘을 50ml의 디에틸 에테르에 용해시켰다. 60ml의 메틸마그네슘 브로마이드의 1M 테트라히드로푸란용액을 이 용액에 빙냉하면서 가하였다. 그 다음으로 반응혼합물을 1시간 동안 교반하였으며, 그 후에 200ml의 물을 그것에 가하였다. 그 다음으로 혼합물을 100ml의 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기 추출액을 무수 황산나트륨상에서 건조시켰으며, 용매를 증류 제거하였다. 농축물을 실리카겔 컬럼 크로마토그라피에 걸었으며, 5.92g(76%)의 표제화합물을 톨루엔 및 에틸 아세테이트의 3:1 부피혼합물로 용리된 분류분으로부터 수득하였다.
질량 분석 (CIM m/e) : 254(M++1), 167[+CH(페닐)2]
핵자기 공명 스펙트럼(CDCl3)ppm ; 1.5(3H, s) ; 2.15(1H, br) ; 2.97(2H, d, J=8Hz) ; 3.2(2H, d, J=8Hz) ; 4.35(1H, s) ; 7.15~7.45(10H, m).
[제조 5]
1-벤즈히드릴-3-히드록시피페리딘
5.05g(0.05몰)의 3-히드록시피페리딘 및 13.82g(0.1몰)의 탄산칼륨을 100ml의 디메틸포름아미드에 현탁시켰다. 12.36g(0.05몰)의 벤즈히드릴 브로마이드를 그 다음으로 반응혼합물에 교한하면서 가하였으며, 혼합물을 10시간 동안 실온에서 교반하였다. 이 시간의 마지막에서 혼합물을 700ml의 물속으로 쏟아 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출액을 물로 세척하고 무수 황산나트륨상에서 건조하였다. 용매를 그 다음 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그라피에 걸었으며, 10.53g(수율 78%)의 표제화합물을 톨루엔 및 에틸 아세테이트의 9:1 부피혼합물로 용리된 분류분으로부터 무색물질로 수득하였다.
질량 스펙트럼 (m/e) : 267(M+), 167[+CH(페닐)2]
[제조 6]
1-벤즈히드릴-3-히드록시피롤리딘
4.35g(0.05몰)의 3-히드록시피롤리돈을 3-히드록시 피페리딘 대신에 사용함을 제외하고는 제조 5에서 설명된 것과 유사한 절차를 따라서 10.25g(수율 81%)의 표제화합물을 수득하였다.
질량 스펙트럼 (m/e) : 253(M+), 167[+CH(페닐)2]
[제조 7~10]
하기에 설명된 화합물들을 제조 1에서 설명된 것과 유사한 방식으로 수득하였다.
[제조 7]
1-(4. 4'-디플루오로벤즈히드릴)-3-아제티디닐 시아노아세테이트
질량 스펙트럼(EI, M/e) : 342(M+), 203[+CH(p-플루오로페닐)2].
[제조 8]
1-벤즈히드릴-3-메틸-3-아제티디닐 시아노아세테이트
질량 스펙트럼(CI, m/e) : 321(M++1), 167[+CH(페닐)2].
[제조 9]
1-벤즈히드릴-3-피롤리디닐 시아노아세테이트
질량 스펙트럼(EI, m/e) : 320(M+), 167[+CH(페닐)2].
[제조 10]
1-벤즈히드릴-3-피페리딜 시아노아세테이트
질량 스펙트럼(EI, m/e) : 334(M+), 167[+CH(페닐)2].
[제조 11~14]
하기 설명된 화합물들을 제조 2에서 설명된 것과 유사한 방식으로 수득하였다.
[제조 11]
1-(4,4'-디플루오로벤즈히드릴)-3-아제티디닐 아미디노아세테이트
질량 스펙트럼(CI, m/e) : 360(M++1), 203[+CH(p-플루오로페닐)2]
[제조 12]
1-벤즈히드릴-3-메틸-3-아제티디닐 아미디노아세테이트
질량 스펙트럼(CI, m/e) : 338(M++1), 167[+CH(페닐)2]
[제조 13]
1-벤즈히드릴-3-피롤리디닐 아미디노아세테이트
질량 스펙트럼(CI, m/e) : 338(M++1), 167[+CH(페닐)2]
[제조 14]
1-벤즈히드릴-3-피페리디닐 아미디노아세테이트
질량 스펙트럼(CI, m/e) : 353(M++2), 167[+CH(페닐)2]
[제조 15]
1-벤즈히드릴-3-아제티디닐 2-(3-니트로벤질리덴)-아세토아세테이트
11.95g(0.05몰)의 1-벤즈히드릴-3-히드록시아제티딘 및 0.5ml의 트리에틸아민을 50ml의 클로로포름에 용해시켰다. 6.3g(0.075몰)의 디케텐을 그 다음으로 반응용액에 적가하였으며, 그 후에 반응혼합물을 10시간 동안 실온에서 교반한 다음 물을 그것에 가하였다. 그 다음으로 반응혼합물을 30분동안 교반하였다. 이시간의 마지막에 클로로포름층을 분리하였으며 황산나트륨상에 건조시켰다. 그 다음 용매를 감압하에 증류제거하였다. 농축물을 실리카겔 컬럼 크로마토그라피에 걸었으며 15.07g(93%)의 1-벤즈히드릴-3-아세티디닐 아세토아세테이트를 톨루엔 및 에틸 아세테이트의 9:1 부피혼합물로 용리된 분류분으로부터 엷은 황색 오일로 수득하였다.
상기 설명된 바로 수득된 6.46g(0.02몰)의 1-벤즈히드릴-3-아제티디닐 아세토아세테이트, 3.02g(0.02몰)의 m-니트로벤질데히드 및 0.29g(0.002몰)의 피페리디늄 아세테이트를 톨루엔 및 메탄올의 10 : 1 부피혼합물 10ml에 용해하였다. 그 다음으로 반응혼합물을 24시간 동안 실온에서 방치하였다. 이 시간의 마지막에 에틸 아세테이트를 혼합물에 가하였다. 유기층을 분리하고 물로 세척하고 무수 황산나트륨상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 증류 제거한다. 농축물을 실리카겔 컬럼 크로마토그라피에 걸었으며 3.20g(수율 35%)의 표제화합물을 톨루엔 및 에틸 아세테이트의 19:1 부피혼합물로 용리된 분류분으로부터 엷은 황색오일의 형태로 수득하였다.
질량 스펙트럼 (CI, m/e) : 457(M++1), 167[+CH(페닐)2]
핵자기 공명 스펙트럼(CDCl3)ppm ; 2.45(3H, s) ; 3.05(2H, m) ; 3.65(2H, m) ; 4.35(1H, s) ; 5.25(1H, p, J=6Hz) ; 7.1~8.4(5H, m).
[제조 16+17]
하기의 설명된 화합물들 제조 15에서 설명된 것과 유사한 방식으로 수득하였다.
[제조 16]
1-벤즈히드릴-3-피롤리디닐 2-(3-니트로벤질니덴)아세토아세테이트
질량 스펙트럼(CI, m/e) : 471(M++1), 167[+CH(페닐)2]
[제조 17]
1-벤즈히드릴-3-피페리딜 2-(3-니트로벤질니덴)아세토아세테이트
질량 스펙트럼(CI, m/e) : 485(M++1), 167[+CH(페닐)2].
Claims (22)
- 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 그의 산부가염상기 식에서 : Ar은 니트로, C1~C4할로알킬, C1~C4할로알콕시 및 시아노기 그리고 할로겐원자에서 선택되는 적어도 하나의 치환체를 갖는 페닐기를 표시하고 ; R은 C1~C16알킬기, C3~C6시클로알킬기, C3~C6시클로알킬 치환체를 갖는 C1~C4알킬기, C2~C4알케닐기, 시나밀기 또는 히드록시, C1~C4알콕시 및 C1~C4알킬티오기에서 선택되는 적어도 하나의 치환체를 갖는 C1~C16알킬기를 표시하고 ; R1은 수소원자 또는 C1~C3알킬기를 표시하고 ; R2a및 R2b는 동일하거나 다르며 그리고 각각은 비치환된 페닐기 또는 C1~C4알킬, C1~C4알콕시 및 C1~C4할로알킬기 및 할로겐원자에서 선택되는 적어도 하나의 치환체를 갖는 치환된 페닐기를 표시하고 ; R3및 R4중의 하나는 메틸기를 표시하고 다른 하나는 아미노기를 표시하고 ; 그리고 n은 1~3의 정수이다.
- 제 1 항에 있어서, Ar이 니트로, C1~C4할로알킬, C1~C2할로알콕시 및 시아노기에서 선택되는 단일 치환체 또는 하나 또는 두개의 할로겐 치환체를 갖는 페닐기를 표시하고 ; R이 C1~C10알킬기, C3~C6시클로알킬기, C3~C6시클로알킬 치환체를 갖는 C1~C2알킬기, C3~C4알케닐기, 시나밀기 또는 히드록시, C1~C3알콕시 및 C1~C3알킬티오기에서 선택되는 적어도 하나의 치환체를 갖는 C1~C10알킬기를 표시하고 ; R1이 수소원자 또는 C1~C3알킬기를 표시하고 ; R2a및 R2b는 동일하거나 다르며 그리고 각각은 비치환된 페닐기 또는 C1~C3알킬, C1~C3알콕시 및 트리플루오로메틸기 및 할로겐원자에서 선택되는 적어도 하나의 치환체를 갖는 치환된 페닐기이고 ; R3및 R4중의 하나는 메틸기를 표시하고 다른 하나는 아미노기를 표시하고 ; 그리고 n은 1~3의 정수인 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 그의 산부가염.
- 제 1 항에 있어서, Ar이 나트로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시 및 시아노기에서 선택되는 단일 치환체를 갖거나 또는 하나 또는 둘의 클로로 치환체를 갖는 페닐기를 표시하고 ; R이 C1~C6알킬기, 3~5 탄소원자를 함유하는 알콕시알킬기, 3~4 탄소원자를 함유하는 알킬티오알킬기, 5~6 탄소원자를 함유하는 시클로알킬기, 총 4~7 탄소원자를 함유하는 시클로알킬 알킬기, 3~4 탄소원자를 함유하는 알케닐기 또는 시나밀기를 표시하고 ; R1이 수소원자 또는 메틸기를 표시하고 ; 그리고 R2a및 R2b가 동일하며 그리고 각각이 페닐기 또는 염소원자, 불소원자, 트리플루오로메틸기, 메틸기 및 메톡시기에서 선택되는 단일치환체를 갖는 페닐기를 표시하는 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 그의 염.
- 제 1 항에 있어서, Ar이 니트로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시 및 시아노기에서 선택되는 단일 치환체를 갖거나 또는 하나 또는 둘의 클로로치환체를 갖는 페닐기를 표시하고 ; R이 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 펜틸, 헥실, 2-메톡시에틸, 2-에톡시에틸, 2-프로폭시에틸, 2-메틸티오에틸, 3-메틸티오프로필, 2-에틸티오에틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로프로필메틸, 시클로펜틸메틸, 시클로헥실메틸, 알릴, 2-부테닐 또는 시나밀기를 표시하고 ; R1은 수소원자 또는 메틸기를 표시하고 ; 그리고 R2a및 R2b가 동일하며 그리고 각각이 페닐기 또는 염소원자, 볼소원자, 트리플루오로메틸기, 메틸기 및 메톡시기에서 선택된 단일 치환체를 갖는 페닐기인 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 그의 염.
- 제 1 항에 있어서, Ar이 2-니트로페닐기, 3-니트로페닐기, 2-트리플루오로메틸페닐기, 3-트리플루오로메틸페닐기, 2-클로로페닐기 또는 2,3-디클로로페닐기를 표시하고, R은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 펜틸, 헥실, 2-메톡시에틸, 2-에톡시에틸, 2-프로폭시에틸, 2-메틸티오에틸, 3-메틸티오프로필, 2-에틸티오에틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로프로필메틸, 시클로펜틸메틸, 시클로헥실메틸, 알릴, 2-부테닐 또는 시나밀기를 표시하고 ; R1이 수소원자 또는 메틸기를 표시하고 ; 그리고 R2a및 R2b는 동일하며 그리고 각각이 페닐기 또는 p-플루오로페닐기를 표시하는 일반적(Ⅰ)의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 그의 염.
- 제 1 또는 2 항에 있어서, R2a및 R2b가 동일함을 특징으로 하는 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 그의 염.
- 제 1~5 항중 어느 한 항에 있어서, R3이 메틸기를 표시하고 R4가 아미노기를 표시함을 특징으로 하는 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 그의 염.
- 제 1 항에 있어서, 3-(1-벤즈히드릴-3-아제티디닐) 5-에틸 2-아미노-6-메틸-4-(3-니트로페닐)-1, 4-디히드로피리딘-3, 5-디카르복실레이트 및 약학적으로 허용가능한 그의 염.
- 제 1 항에 있어서, 3-(1-벤즈히드릴-3-아제티디닐) 5-이소프로필 2-아미노-6-메틸-4-(3-니트로페닐)-1, 4-디히드로피리딘-3, 5-디카르복실레이트 및 약학적으로 허용가능한 그의 염.
- 제 1 항에 있어서, 3-(1-벤즈히드릴-3-아제티디닐) 5-시클로헥실 2-아미노-6-메틸-4-(3-니트로페닐)-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카르복실레이트 및 약학적으로 허용가능한 그의 염.
- 제 1 항에 있어서, 3-(1-벤즈히드릴-3-아제티디닐) 5-이소프로필 2-아미노-4-(2, 3-디클로로페닐)-6-메틸-1, 4-디히드로피리딘-3, 5-디카르복실레이트 및 약학적으로 허용가능한 그의 염.
- 제 1 항에 있어서, 3-[1-(4, 4'-디플루오로벤즈히드릴) 3-아제티디닐] 5-이소프로필 2-아미노-6-메틸-4-(3-니트로페닐)-1, 4-디히드로피리딘-3, 5-디카르복실레이트 및 약학적으로 허용가능한 그의 염.
- 제 1 항에 있어서, 3-(1-벤즈히드릴-3-메틸-3-아제티디닐) 5-이소프로필 2-아미노-6-메틸-4-(3-니트로페닐)-1, 4-디히드로피리딘-3, 5-디카르복실레이트 및 약학적으로 허용가능한 그의 염.
- 제 1 항에 있어서, 3-(1-벤즈히드릴-3-피롤리디닐) 5-이소프로필 2-아미노-6-메틸-4-(3-니트로페닐)-1, 4-디히드로피리딘-3, 5-디카르복실레이트 및 약학적으로 허용가능한 그의 염.
- 제 1 항에 있어서, 3-(1-벤즈히드릴-3-피롤리디닐) 5-헥실 2-아미노-6-메틸-4-(3-니트로페닐)-1, 4-디히드로피리딘-3, 5-디카르복실레이트 및 약학적으로 허용가능한 그의 염.
- 제 1 항에 있어서, 3-(1-벤즈히드릴-3-피페리닐) 5-이소프로필 2-아미노-6-메틸-4-(3-니트로페닐)-1, 4-디히드로피리딘-3, 5-디카르복실레이트 및 약학적으로 허용가능한 그의 염.
- 제 1 항에 있어서, 3-이소프로필 5-(1-벤즈히드릴-3-이제티디닐) 2-아미노-6-메틸-4-(3-니트로페닐)-1, 4-디히드로피리딘-3, 5-디카르복실레이트 및 약학적으로 허용가능한 그의 염.
- 약학적으로 허용가능한 담체 및 희석제와 흔가물내에 있는 활성화합물로 구성되며, 전술한 활성화합물은 제 1~17 항중 어느 한 항에 의한 적어도 하나의 화합물임을 특징으로 하는 약학 조성물.
- 하기 일산직(Ⅱ)의 α-벤질리덴아세토아세트산 에스테르를 하기 일반식(Ⅲ)의 아미디노아세트산 에스테르와 반응시키고, 결과로 생성된 화합물을 임의적으로 염화 및/또는 탈염화함을 특징으로 하는 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 산부가염의 제조방법.상기 식에서, Ar 및 R은 제 1 항에서 정의된 바이며 ; 그리고 R5및 R6중 하나는 하기 일반식(Ⅳ)의 기 :상기식에서, Ar 및 R은 제 1 항에서 정의된 바이며 ; 그리고 R5및 R6중 하나는 하기 일반식(IV)의 기 :(여기서, n, R1, R2a및 R2b는 제 1 항에서 정의된 바임)을 표시하고, R5및 R6중의 다른 하나는 C1~C16알킬기, C3~C6시클로알킬기, C3~C6시클로알킬 치환체를 갖는 C1~C4알킬기, C2~C4알케닐기, 시나밀기 또는 히드록시, C1~C4알콕시 및 C1~C4알킬티오기에서 선택된 적어도 하나의 치환체를 갖는 C1~C16알킬기를 표시한다.
- 제 19 항에 있어서, R6이 전술된 일반식(Ⅳ)의 기를 표시하는 일반식(Ⅲ)의 화합물을 사용하여, R3이 메틸기를 표시하고 R4가 아미노기를 표시하는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 생성시킴을 특징으로 하는 제조방법.
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