WO2005056526A1 - 光学活性なシクロプロピルアミン誘導体の製造中間体およびその製造法 - Google Patents

光学活性なシクロプロピルアミン誘導体の製造中間体およびその製造法 Download PDF

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Masao Fujita
Yutaka Kitagawa
Makoto Muto
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Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd.
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Definitions

  • the present invention provides a compound represented by the following formula (6) useful for constructing a substituent of a quinolone conjugate:
  • R represents a protecting group for an amino group.
  • Quinolonecarboxylic acid derivatives are widely used in medicine as synthetic antibacterial agents.
  • MRSA resistant bacteria represented by MRSA
  • Quinolonecarbonic acid derivatives are compounds that exhibit antibacterial activity against resistant gram-positive bacteria that show excellent bactericidal activity against MRSA and can solve the problems of various resistant bacteria.
  • optically active conjugate represented by the formula (6) is important for the construction of the quinolone carboxylic acid derivative, for example, the 7-replacement group of the following quinolone carboxylic acid derivative (Patent Documents 1 and 2).
  • Patent Document 1 Patent Document 2
  • Patent Documents 1, 2 and 3 Various methods for producing an optically active compound of the formula (6) are known (Patent Documents 1, 2 and 3).
  • Patent Document 1 International Publication No. 96Z23782 pamphlet
  • Patent Document 2 International Publication No. 2002Z40478 pamphlet
  • Patent Document 3 International Publication No. 96Z39407 pamphlet
  • An object of the present invention is to provide a method for producing a production intermediate capable of easily synthesizing an optically active compound of the formula (6) in a short step without optical resolution, and a production intermediate thereof.
  • the present inventor prepared a tolyl form (3) obtained from an optically active pyrrolidinol (1) described later, which is easily available via a compound (2), from a titanium (IV) reagent and an alkyl metal compound.
  • the reaction reagent produced is reacted to obtain a compound (4), and the amino group of the compound (4) is protected with a protecting group ie to obtain a compound (5), and then the amino group of the compound (5) is protected.
  • the inventors have found that the elimination of the group R 1 can provide an optically active compound of the formula (6) without performing optical resolution in a short step, thereby completing the present invention.
  • the present invention provides a method of formula (3)
  • R 1 represents a protecting group for an amino group.
  • X 1 represents a methanesulfol group or a p-toluenesulfol group.
  • the present invention provides a compound represented by the formula or an optically active substance thereof.
  • R 11 represents a benzyl group, a phenethyl group, a benzyloxycarbol group, a methoxyphenyl group, a diphenylmethyl group or a trityl group.
  • R 11 represents a benzyl group, a phenethyl group, a benzyloxycarbon group, a methoxyphenyl group, a diphenylmethyl group or a trityl group, and R represents a protecting group for an amino group.
  • the present invention provides a compound represented by the following formula:
  • the production intermediate represented by the optically active formula (6) which is useful as a raw material of a quinolone derivative having excellent antibacterial activity such as exhibiting excellent bactericidal activity against MRSA, is subjected to short, process and optical resolution. It can be easily synthesized without any problem.
  • R and R 1 represent a protecting group for an amino group
  • X represents an alkylsulfol group or an arylsulfonyl group.
  • the compound (2) obtained from the optically active pyrrolidinol (1) is converted into a stereoinverted optically active tolyl form (3), and then prepared from a titanium (IV) reagent and an alkyl metal compound. Reaction reagent in the presence of a Lewis acid, if desired, The retained optically active compound (4) is obtained, and the amino group of the optically active compound (4) is protected with a protecting group R to produce a compound (5).
  • optically active compounds of formula (6), the protective group R 1 of the Amino group of the compound (5) can be prepared by a child elimination.
  • Compound (1) is easily synthesized by condensing (3S) -hydroxypyrrolidine with an aldehyde compound or a ketone compound and reducing it. This reaction proceeds even when a Lewis acid is added. Further, (3S) -3-hydroxypyrrolidine can be reacted with an alkyl halide (this alkyl group may be substituted by an aryl group) or an acylating agent such as an acid chloride or an acid anhydride. Compound (1) can be obtained. As a solvent for these reactions, any solvent may be used as long as it does not inhibit the reaction!
  • the N-substituted compound (1) is prepared by subjecting the N-substituted 3-pyrroline-conjugated compound to a generally known asymmetric hydroboration reaction (J. Org. Chem., 47, 5074 (1982); J. Org. Chem., 51, 4296 (1986); JP-A-2003-040863; JP-A-2003-286255).
  • asymmetric hydroboration reaction J. Org. Chem., 47, 5074 (1982); J. Org. Chem., 51, 4296 (1986); JP-A-2003-040863; JP-A-2003-286255.
  • 1-dimethyl-3-pyrroline can be purified by crystallization with isopropyl ether, and is particularly industrially advantageous.
  • the N-substituted 3-pyrroline conjugate used herein can be obtained by reacting cis-1,4-dichloro-2-butene with an alkylamine or aralkylamine.
  • the protective group R 1 of Amino group tertiary butoxycarbonyl - group, methoxycarbonyl - group, ethoxycarbonyl - group, 2, 2, 2-trichloro port carbo - such as Le group Alkoxycarbonyl group; benzyloxycarbol group, paramethoxybenzyloxycarbol group, aralkyloxycarboxyl group such as nola-trobenzyloxycarbonyl group; formyl group Acetyl group, acetyl group, propanol group, tertiary butyroyl group, bivaloyl group, benzoyl group, etc .; benzyl group, ⁇ -methylbenzyl group, trityl group, diphenylmethyl (benzhydryl) group, para-trobenzyl group, paramethoxy Alkenyl groups such as benzyl group and phenethyl group; methoxyphenyl group; and alkoxy
  • Examples of the protecting group include a benzyl group, a phenethyl group, a benzyloxycarbol group, a methoxyphenyl group, a diphenylmethyl group and a trityl group. Especially preferred are diphenylmethyl groups! /, Etc.
  • 1-diphenylmethyl-3-hydroxypyrrolidine particularly (3S) -1-diphenylmethyl-3-hydroxypyrrolidine, is preferred.
  • Compound (2) may have a substituent with compound (1) according to a generally used method, or may have an alkylsulfoyl chloride or a substituent, It can be obtained by reacting aryl sulfoyl chloride in the presence of a base.
  • alkylsulfonyl chloride examples include methanesulfoyl chloride, trifluoromethanesulfoyl chloride and the like.
  • examples of arylsulfoyl chloride include phenylsulfoyl chloride, p-toluenesulfoyl chloride, and the like.
  • Compound (2) is a crystal and is an industrially useful compound because purification by column chromatography as described in JP-A-11143852 can be omitted.
  • the compound (2) 1-diphenylmethyl-3-mesyloxypyrrolidine and 1-diphenylmethyl-3-tosyloxypyrrolidine are preferable.
  • (3S) -1-diphenylmethyl-3-mesyloxypyrrolidine and (3S) -1-diphenylmethyl-3-tosyloxypyrrolidine are preferred! /.
  • Compound (3) can be produced by reacting compound (2) with a cyanating agent.
  • cyanidizing agents include sodium cyanate, potassium cyanate, and tetrabutylammonium cyanide. Any solvent may be used as long as it does not inhibit the reaction.
  • the protecting group R 1 of the compound (3) a benzyl group, phenethyl group, benzyl O carboxymethyl Cal Boniru group, Metokishifue - group, the preferred tool especially is Jifuwenirumechiru group or trityl group Jifue - Rumechiru group Preferred,.
  • 3-Cyanol 1- (1,1-diphenylmethyl) pyrrolidine is a crystal, is easily purified, and is an industrially useful compound.
  • Compound (4) can be obtained by reacting compound (3), a titanium (IV) reagent with an alkyl metal compound. In this reaction, a Lewis acid may be added.
  • the amounts of the titanium (IV) reagent and the alkyl metal compound used are as follows: the titanium (IV) reagent is used in a molar amount of 115 times, preferably 113 times the molar amount of the compound (3); The molar amount may be 2 times, preferably 2 to 5 times. Also, when adding a Lewis acid It is preferably used in an amount of 0.5 to 5 moles, and more preferably 1 to 3 moles, based on Compound (3).
  • titanium (IV) tetraalkoxides substituted with titanium (IV) alkoxides may be used, and substituted titanium (IV) trialkoxides may be used.
  • titanium-IV (IV) tetraisopropoxide is used.
  • Methyl titanium (IV) triisopropoxide dichloromethane (IV) triisopropoxide and the like can be used.
  • titanium (IV) tetraalkoxide is preferred, and titanium (IV) tetraisopropoxide is particularly preferred.
  • a Grignard reagent dialkyl zinc compound can be used as the alkyl metal compound.
  • an ethyl metal compound is preferable, and an ethyl Grignard reagent ⁇ ethyl zinc is preferably used.
  • the alkyl metal compound it is preferable to use an alkyldaryl diaryl reagent, and it is preferable to use an ethyl Grignard reagent.
  • Ethyl magnesium chloride and ethyl magnesium bromide can be used as the ethyl Grignard reagent, and it is also possible to use ethyl magnesium ⁇ tetrahydrofuran in a solution state.
  • Ethyl magnesium bromide is preferred as the ethyl Grignard reagent.
  • getyl zinc is preferred, which can be used in the form of a solution. When used in a solution state, it should be used as an ether solution or tetrahydrofuran solution.
  • Examples of the Lewis acid include a trifluoroboron 'ether complex, such as a trifluoroboron' methyl ether complex, a trifluoroboron 'tetrahydrofuran complex, a metal halide, for example, aluminum chloride aluminum, and lithium iodide.
  • a trifluoroboron 'ether complex such as a trifluoroboron' methyl ether complex, a trifluoroboron 'tetrahydrofuran complex, a metal halide, for example, aluminum chloride aluminum, and lithium iodide.
  • Preferred are trifluoroboron.ether complexes which include alkali metal salts such as
  • ether compounds such as tetrahydrofuran, getyl ether, dioxane, and dimethoxyethane
  • aromatic compounds such as benzene, toluene, and xylene
  • chlorine compounds such as methylene chloride and chloroform.
  • ether solvents are preferred.
  • the reaction is carried out at a temperature of 30 to 170 ° C, preferably 0 to 110 ° C, and the reaction time is 30 minutes and one hour between Compound (3), the titanium (IV) reagent and the ethyl Grignard reagent. Let react for 3 hours Just do it.
  • the reaction time is 30 minutes and one hour between Compound (3), the titanium (IV) reagent and the ethyl Grignard reagent.
  • the reaction is performed in an atmosphere of an inert gas such as nitrogen gas or argon gas.
  • the compound (3), the titanium-IV (IV) reagent and the ethyl Grignard reagent may all be mixed and reacted at once! ⁇ , and after mixing the titanium (IV) reagent and the ethyl Grignard reagent, the compound (3) may be supplemented.
  • an alkoxide such as sodium ethoxide or sodium isopropoxide may be added during the Lewis acidification.
  • 3- (1-aminocyclopropyl) -1- (1,1-diphenylmethyl) pyrrolidine especially (3R) -3- (1-aminocyclopropyl) -1- (1,1-diphenylmethyl) pyrrolidine Is preferred.
  • Examples of the salt of compound (4) include inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate and nitrate, and organic acid salts such as carboxylate such as oxalate, tartrate and mandelate.
  • Compound (5) is synthesized by protecting the amino group of compound (4).
  • the protecting group R for an amino group include an alkoxycarbyl group such as a tertiary butoxycarbyl group, a methoxycarbyl group, an ethoxycarbonyl group, a 2,2,2-trichloromethylcarbyl group; Aralkyloxycarbonyl groups such as benzyloxycarbonyl group, paramethoxybenzyloxycarbol group and para-trobenzyloxycarbol group; formyl group, acetyl group, propanol group, tertiary butyroyl group, Benzyl groups, ⁇ -methylbenzyl groups, trityl groups, diphenylmethyl (benzhydryl) groups, paranitrobenzyl groups, paramethoxybenzyl groups, phenethyl groups and other aralkyl groups; methoxy groups such as bivaloyl groups and benzoyl groups; methoxy groups such as
  • optically active compounds of formula (6), the compound (5) Amino protecting group of preparing R 1 eliminated the group It is.
  • the ester serving as a protecting group may be subjected to a hydrolysis reaction in the presence of a base such as sodium hydroxide, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate and the like.
  • a base such as sodium hydroxide, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate and the like.
  • hydrolysis may be carried out under reducing conditions.
  • the optically active cyclopropylamine derivative (6) to be produced is an inorganic acid salt such as hydrochloride, sulfate or nitrate or a non-optically active salt such as oxalate, tartrate or mandelate. It is preferable to use an organic acid salt such as the above in that purification is easy and the optical purity can be increased, and oxalate and hydrochloride are particularly preferable.
  • Benzophenone (5.47 g) was dissolved in tetrahydrofuran under an argon atmosphere.
  • Titanium (IV) tetraisopropoxide (13.3 mL) was added at room temperature.
  • (3S) -3-hydroxypyrrolidine (2.61 g) dissolved in tetrahydrofuran (5.5 mL) was added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour.
  • polymethylhydrosiloxane (5.8 mL) was added and the mixture was stirred.
  • a 28% by weight aqueous sodium hydroxide solution 60 mL was added, and the mixture was refluxed for 0.5 hour. After cooling to room temperature, toluene was added for extraction.
  • Toluene was added to the separated aqueous layer again for extraction, and then all the organic layers were combined and washed with saturated saline. After drying over sodium sulfate and filtering off the desiccant, the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain residual crystals. The obtained residue was subjected to silica gel chromatography to obtain the desired product (4.65 g, yield 61.2%). The obtained target product was purified by recrystallization from isopropyl alcohol.
  • Example 7 (3R) -3- (1 aminocyclopropyl) 1 benzylpyrrolidine (3R) -3-cyano 1-benzylpyrrolidine (1.40 g) was dissolved in tetrahydrofuran (21. OmL) under an argon atmosphere. Titanium (IV) tetraisopropoxide (2.40 mL) and ethylmagnesium bromide (5.00 mL, 3 mol ZL ether solution) were added at room temperature. After 0.5 hour, trifluoroboron 'getyl ether complex (1.90 mL) was added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature.
  • the organic layer was dried over sodium sulfate, the desiccant was collected by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain residual crystals.
  • the resulting residue was subjected to silica gel chromatography to obtain the desired product (5.2 g, yield: 89.7%). This The product can be crystallized by treating it with hexane ethyl acetate, alcohol / water, or the like.
  • Cis-1,4-dichloro-12-butene (15.4 g) was dissolved in methanol (100. OmL). Aminodiphenylmethane (18.3 g), sodium acetate (16.4 g) and potassium iodide (1.0 Og) were added, and the mixture was stirred at 65 ° C for 6.5 hours. Methylene chloride and an aqueous solution of ImolZL sodium hydroxide were added to the reaction solution, and the organic layer was extracted and dried over sodium sulfate. After filtering off the desiccant, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and isopropyl ether was added to the obtained residue and heated.
  • Example 12 ____ (3S) ____________________________________________________________________________________________________________________________________ Example 1 Sodium borohydride (0.235 mg) was suspended in tetrahydrofuran (2. OmL) under an argon stream and cooled with ice. Optically active ⁇ -pinene (0.63 mL) and boron trifluoride ′ ether complex (0.25 mL) were added dropwise, and the mixture was stirred for 12 hours. To this was added 1-dimethyl-3-pyrroline (0.24 g), and the mixture was further reacted for 9 hours. Thereafter, 30% hydrogen peroxide solution (2 mL) and 6 mol ZL sodium hydroxide aqueous solution (2 mL) were added dropwise and stirred.
  • the mixture was extracted with methylene chloride, and the extracted organic layer was dried over sodium sulfate. After filtering off the desiccant, the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain residual crystals. The obtained residue was subjected to silica gel chromatography to give the desired product (0.200 g, yield 79%).
  • the obtained target product was analyzed by HPLC analysis (using Daicel Chiral Pack AD-RH), and as a result, the optical purity was 72% ee.

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Description

明 細 書
光学活性なシク口プロピルァミン誘導体の製造中間体およびその製造法
技術分野
[0001] 本発明は、キノロンィ匕合物の置換基構築に有用な下記の式 (6)
[0002] [化 1]
Figure imgf000003_0001
[0003] (式中 Rはァミノ基の保護基を示す。 )
で表される光学活性シクロプロピルアミン誘導体の製造中間体の製造方法およびそ の製造中間体に関するものである。
背景技術
[0004] キノロンカルボン酸誘導体は合成抗菌剤として医療に汎用されている。一方、 MR SAに代表される耐性菌が出現し、治療上の大きな障害になっている。キノロンカル ボン酸誘導体は、 MRSAに優れた殺菌力をしめすばカゝりでなぐ耐性グラム陽性菌 にも抗菌活性を示し、各種耐性菌の問題を解決できる化合物である。
このキノロンカルボン酸誘導体、例えば、下記のキノロンカルボン酸誘導体の 7位置 換基の構築に、式 (6)で表される光学活性ィ匕合物が重要である (特許文献 1、 2)。
[0005] [化 2]
Figure imgf000003_0002
(特許文献 1 ) (特許文献 2 )
[0006] 光学活性な式 (6)の化合物の製造方法は、種々知られている（特許文献 1、 2およ び 3)。
特許文献 1：国際公開第 96Z23782号パンフレット
特許文献 2：国際公開第 2002Z40478号パンフレット
特許文献 3：国際公開第 96Z39407号パンフレット
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0007] し力しながら、このような従来の製造方法では長 、工程を要し、また光学活性体とし て取得するためにカラムクロマトグラフィー分割または晶析分割をする必要があり、ェ 業的には問題が残っていた。
本発明の目的は、短工程でかつ光学分割することなく光学活性な式 (6)の化合物 を容易に合成できる製造中間体の製造方法およびその製造中間体を提供すること にめる。
課題を解決するための手段
[0008] 本発明者は、容易に入手可能な後述の光学活性ピロリジノール（1)から化合物（2) を経て得られる-トリル体 (3)を、チタニウム (IV)試薬とアルキル金属化合物とから調 製される反応試剤を反応させて化合物 (4)を得、化合物 (4)のアミノ基を保護基 i e 保護して化合物（5)を得、次いでィ匕合物（5)のァミノ基の保護基 R1を脱離すると、短 工程で光学分割することなく光学活性な式 (6)の化合物が得られることを見出し、本 発明を完成させた。
[0009] すなわち、本発明は、式（3)
[0010] [化 3]
Figure imgf000004_0001
[0011] (式中、 R1はァミノ基の保護基を示す。）
で表される光学活性体に、チタニウム (IV)試薬とアルキル金属化合物とから調製さ れる反応試剤を、所望によりルイス酸の存在下において、反応させることを特徴とす る式 (4)
[0012] [化 4]
Figure imgf000005_0001
[0013] (式中、 R1は前記に同じ。 )
で表される光学活性体またはその塩の製造方法を提供するものである。
[0014] また、本発明は式（1)
[0015] [化 5]
/0H
（"
P 、Ph
[0016] で表される化合物またはその光学活性体、式（2' )
[0017] [化 6]
Figure imgf000005_0002
[0018] (式中、 X1はメタンスルホ -ル基または p—トルエンスルホ-ル基を示す。 )
で表される化合物またはその光学活性体、式 (3' ) [0019] [化 7]
Figure imgf000006_0001
[0020] で表される化合物またはその光学活性体を提供するものである。
[0021] さらに、本発明は、式 (4' )
[0022] [化 8]
Figure imgf000006_0002
[0023] (式中、 R11はべンジル基、フエネチル基、ベンジルォキシカルボ-ル基、メトキシフエ -ル基、ジフヱ-ルメチル基またはトリチル基を示す。 )
で表される化合物、その光学活性体またはそれらの塩および式 (5 ' )
[0024] [化 9]
Figure imgf000006_0003
[0025] (式中、 R11はべンジル基、フエネチル基、ベンジルォキシカルボ-ル基、メトキシフエ -ル基、ジフヱニルメチル基またはトリチル基を示し、 Rはァミノ基の保護基を示す。 ) で表される化合物またはその光学活性体、そして式 (7) [0026] [化 10]
Figure imgf000007_0001
一 ¾ NRI 1 ( 7 )
(7)
[0027] で表される化合物を提供するものである。
発明の効果 MR- 1
[0028] MRSAに優れた殺菌力を示す等抗菌力に優れたキノロン誘導体の原料として有 用な光学活性な式 (6)で表される製造中間体を、短 、工程でかつ光学分割をするこ となく容易に合成できる。
発明を実施するための最良の形態
[0029] 本発明の各種中間体は、下記化学式に示す経路で製造される。
[0030] [化 11] CN チタニウム（IV)試薬/
.、、、 0' X
シァノ化剤 アルキル金属化合物
(ルイス酸)
Figure imgf000007_0002
(1)
Figure imgf000007_0003
(4) (5) (6)
[0031] (式中、 Rおよび R1はァミノ基の保護基を示し、 Xはアルキルスルホ -ル基またはァリ 一ルスルホニル基を示す。 )
[0032] すなわち、光学活性ピロリジノール（1)から得られる化合物（2)を立体反転させた光 学活性-トリル体 (3)に変換後、チタニウム (IV)試薬とアルキル金属化合物とから調 製される反応試剤に、所望によりルイス酸を存在させて、反応させることによって立体 保持したままの光学活性化合物 (4)を得、さらに該光学活性ィ匕合物 (4)のアミノ基を 保護基 Rで保護して化合物 (5)を製造する。
光学活性な式 (6)の化合物は、この化合物（5)のァミノ基の保護基 R1を脱離するこ とにより製造できる。
[0033] 化合物（1)は（3S)—ヒドロキシピロリジンとアルデヒド体もしくはケトン体とを縮合させ て還元することにより容易に合成される。本反応はルイス酸を添加しても進行する。さ らに（3S)— 3—ヒドロキシピロリジンにハロゲン化アルキル（このアルキル基は、ァリー ル基によって置換されていてもよい。）または酸クロリド、酸無水物等のァシル化剤を 反応させても化合物（1)を得ることができる。これらの反応の溶媒としては反応を阻害 しな 、ものであればどの溶媒を用いてもよ!、。
またィ匕合物（1)は、 N 置換 3 ピロリンィ匕合物を通常知られている不斉ヒドロボレ ーシヨン反応 (J. Org. Chem. , 47, 5074 (1982)； J. Org. Chem. , 5 1, 4296 (1986)；特開 2003— 040863号公報；特開 2003— 286255号公報）に 付すことによって選択的に得ることができる。 N 置換 3 ピロリンィ匕合物のうちで、 1 ージフエ-ルメチルー 3—ピロリンはイソプロピルエーテルで晶析精製が可能であり、特 に工業的に有利である。さらに、ここで使用される N 置換 3—ピロリンィ匕合物は、シ ス— 1, 4—ジクロロ— 2—ブテンとアルキルアミンまたはァラルキルァミンとを反応させて 得ることができる。
[0034] また、ァミノ基の保護基 R1としては、第三級ブトキシカルボ-ル基、メトキシカルボ- ル基、エトキシカルボ-ル基、 2, 2, 2—トリクロ口カルボ-ル基等のアルコキシカルボ -ル基；ベンジルォキシカルボ-ル基、パラメトキシベンジルォキシカルボ-ル基、ノ ラ-トロべンジルォキシカルボ-ル基等のァラルキルォキシカルボ-ル基；ホルミル 基、ァセチル基、プロパノィル基、第三級ブチロイル基、ビバロイル基、ベンゾィル基 等のァシル基；ベンジル基、 α メチルベンジル基、トリチル基、ジフエ-ルメチル（ベ ンズヒドリル）基、パラ-トロベンジル基、パラメトキシベンジル基、フエネチル基等のァ ラルキル基;メトキシフエ-ル基；第三級ブトキシカルボ-ルァミノ基等のアルコキシ力 ルポニルァミノ基等が挙げられる。保護基としては、ベンジル基、フエネチル基、ベン ジルォキシカルボ-ル基、メトキシフエ-ル基、ジフヱ-ルメチル基またはトリチル基 等が好ましぐ特にジフエ-ルメチル基が好まし!/、。
[0035] 化合物（1)としては、 1ージフエ-ルメチルー 3—ヒドロキシピロリジン、特に（3S)— 1— ジフエ-ルメチルー 3—ヒドロキシピロリジンが好ましい。
[0036] 化合物（2)は通常行なわれる方法に従 、、化合物（1)と置換基を有して 、てもよ!/、 アルキルスルホユルクロリドまたは置換基を有して 、てもよ 、ァリールスルホユルクロリ ドとを塩基存在下に反応させて得ることが出来る。このようなアルキルスルホニルクロ リドとしては、メタンスルホユルク口リド、トリフルォロメタンスルホユルクロリド等が挙げら れる。また、ァリールスルホユルクロリドとしては、フエ-ルスルホ-ルクロリド、 p—トル エンスルホユルクロリド等が挙げられる。
化合物（2)は結晶であり、特開平 1 143852号公報に記載されているようなカラム クロマトグラフィーでの精製を省略できるため工業的に極めて有用な化合物である。 化合物（2)としては、 1ージフエ-ルメチルー 3—メシロキシピロリジン、 1ージフエ-ルメ チルー 3—トシロキシピロリジンが好ましい。特に、（3S)— 1—ジフエ-ルメチルー 3—メシ ロキシピロリジン、（3S)—1—ジフエ-ルメチルー 3—トシロキシピロリジンが好まし!/、。
[0037] 化合物（3)は化合物（2)をシァノ化剤と反応させることにより製造できる。シァノィ匕 剤としては青酸ナトリウム、青酸カリウム、テトラプチルアンモ-ゥムシアニド等が挙げ られる。反応溶媒は反応を阻害しないものであれば、どの溶媒を用いてもよい。
本反応は完全な立体反転を伴う反応であり、化合物 (2)の立体構造は化合物 (3) では完全に逆転する。
[0038] 化合物（3)の保護基 R1としては、ベンジル基、フエネチル基、ベンジルォキシカル ボニル基、メトキシフエ-ル基、ジフヱニルメチル基またはトリチル基等が好ましぐ特 にジフエ-ルメチル基が好まし 、。 3—シァノー 1— ( 1 , 1ージフエ-ルメチル）ピロリジン は結晶であり、精製が容易であり工業的に極めて有用な化合物である。
[0039] 化合物 (4)は化合物（3)、チタニウム (IV)試薬とアルキル金属化合物とを反応させ ることで得られる。また、この反応にはルイス酸を添カ卩してもよい。
チタニウム (IV)試薬およびアルキル金属化合物の使用量は、化合物（3)に対して チタニウム（IV)試薬は 1一 5倍モル、好ましくは 1一 3倍モル、ェチルグリニャール試 薬は 2— 20倍モル、好ましくは 2— 5倍モルでよい。また、ルイス酸を添加するときは 化合物（3)に対して 0. 5— 5倍モル、好ましくは 1一 3倍モル使用するのが好ましい。
[0040] チタニウム試薬としてはチタニウム（IV)アルコキシド類がよぐチタニウム (IV)テトラ アルコキシドゃ置換チタニウム（IV)トリアルコキシドを使用すればよいが、例えばチタ -ゥム（IV)テトライソプロポキシドゃメチルチタニウム（IV)トリイソプロポキシドゃクロ ルチタニウム (IV)トリイソプロボキシド等が使用できる。これらのうちではチタニウム (I V)テトラアルコキシドが好ましく、特にチタニウム (IV)テトライソプロボキシドが好まし い。
[0041] アルキル金属化合物としては、グリニャール試薬ゃジアルキル亜鉛化合物を使用 することができる。またアルキル金属化合物としては、ェチル金属化合物が好ましぐ ェチルグリニャール試薬ゃジェチル亜鉛を使用するのが好まし 、。アルキル金属化 合物としてはアルキルダリ二ヤール試薬を使用するのが好ましぐェチルグリニャール 試薬を使用するのが好ましい。
ェチルグリニャール試薬としてはェチルマグネシウムクロリド、ェチルマグネシウムブ 口ミドが使用でき、ジェチルエーテルゃテトラヒドロフラン等の溶液状態での使用も可 能である。ェチルグリニャール試薬としてはェチルマグネシウムブロミドが好まし 、。 ジアルキル亜鉛ィ匕合物としてはジェチル亜鉛が好ましぐこれは溶液状態で使用す ることができる。溶液状態で使用するときは、エーテル溶液あるいはテトラヒドロフラン 溶液等として使用すればょ ヽ。
[0042] ルイス酸としてはトリフルォロボロン'エーテル錯体、例えばトリフルォロボロン'ジェ チルエーテル錯体、トリフルォロボロン'テトラヒドロフラン錯体、ハロゲン化金属、例え ば塩ィ匕アルミニウム等、そして、ヨウ化リチウム等のアルカリ金属塩が挙げられる力 ト リフルォロボロン.エーテル錯体が好ましい。
[0043] 溶媒としてはテトラヒドロフラン、ジェチルエーテル、ジォキサン、ジメトキシェタン等 のエーテル系化合物、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族化合物または塩化メ チレン、クロ口ホルム等の塩素系化合物が挙げられる力 特にエーテル系溶媒が好ま しい。
[0044] 反応温度は 30— 170°C、好ましくは 0— 110°Cの範囲で行われ、反応時間は化 合物（3)、チタニウム (IV)試薬とェチルグリニャール試薬とを 30分一 3時間反応させ ればよい。ルイス酸を添加するときには、化合物（3)、チタニウム (IV)試薬とェチルダ リニヤール試薬を同時に添加する力、またはー且これらの 3者を 30分一 3時間反応さ せた後に添加するかの 、ずれかの方法で行うことができる。
[0045] 反応は窒素ガスやアルゴンガス等の不活性ガス雰囲気下で行う。化合物（3)、チタ -ゥム (IV)試薬とェチルグリニャール試薬とを全て一度に混和して反応させてもよ!ヽ し、チタニウム (IV)試薬とェチルグリニャール試薬を混和した後に化合物（3)を添カロ してもよい。また、ルイス酸添カ卩時にナトリウムエトキシド、ナトリウムイソプロボキシド等 のアルコキシドを添カ卩してもょ 、。
化合物 (4)は原料である化合物（3)の立体が完全に保持される。
[0046] 化合物（4)としては、保護基 R1がべンジル基、フエネチル基、ベンジルォキシカル ボニル基、メトキシフエ-ル基、ジフヱ-ルメチル基またはトリチル基であるのが好まし い。
さらに、 3— (1—アミノシクロプロピル)一 1— (1, 1ージフエ-ルメチル）ピロリジン、特に (3R)— 3— (1—アミノシクロプロピル）— 1— (1, 1ージフエ-ルメチル）ピロリジンが好まし い。
[0047] 化合物 (4)の塩としては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩等の無機酸塩またはシユウ酸塩 、酒石酸塩、マンデル酸塩等のカルボン酸塩等の有機酸塩が挙げられる。
[0048] 化合物（5)は、化合物 (4)のアミノ基を保護することにより合成される。ァミノ基の保 護基 Rとしては、第三級ブトキシカルボ-ル基、メトキシカルボ-ル基、エトキシカルボ ニル基、 2, 2, 2—トリクロ口カルボ-ル基等のアルコキシカルボ-ル基；ベンジルォキ シカルボニル基、パラメトキシベンジルォキシカルボ-ル基、パラ-トロベンジルォキ シカルボ-ル基等のァラルキルォキシカルボ-ル基；ホルミル基、ァセチル基、プロ パノィル基、第三級ブチロイル基、ビバロイル基、ベンゾィル基等のァシル基；ベンジ ル基、 α—メチルベンジル基、トリチル基、ジフエ-ルメチル（ベンズヒドリル）基、パラ ニトロべンジル基、パラメトキシベンジル基、フエネチル基等のァラルキル基；メトキシ フエニル基；第三級ブトキシカルボニルァミノ基等のアルコキシカルボ-ルァミノ基等 が挙げられる。保護基 Rとしては、アルコキシカルボ-ル基、ァシル基が好ましい。
[0049] 光学活性な式 (6)の化合物は、化合物（5)のァミノ基の保護基 R1を脱離して製造さ れる。
この脱離反応は、保護基の種類に応じて特開 2002-322148号公報記載の方法 を適宜用いればよい。保護基であるエステルは、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、 炭酸水素ナトリウム等の塩基の存在下における加水分解反応によればよい。ベンジ ルォキシカルボ-ル基のようなエステルである場合には、還元条件下による加水分 解によればよい。
[0050] 製造される光学活性シクロプロピルアミン誘導体 (6)は、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩 等の無機酸塩または光学活性ではないシユウ酸塩、酒石酸塩、マンデル酸塩等の力 ルボン酸塩等の有機酸塩にすると精製が容易であり、かつ光学純度を高めることが できる点で好ましく、特に、シユウ酸塩、塩酸塩が好ましい。
実施例
[0051] 以下に実施例を挙げて本発明を具体例に説明するが、本発明はこれらの実施例に 限定されるものではない。
[0052] 実施例 1 (3S)—1—ジフエ二ルメチルー 3—ヒドロキシピロリジン
ベンゾフエノン（5. 47g)をアルゴン雰囲気下、テトラヒドロフランに溶解した。
チタニウム（IV)テトライソプロボキシド（13. 3mL)を室温下で添カ卩した。 0. 25時間 後、テトラヒドロフラン（5. 5mL)に溶解させた（3S)— 3—ヒドロキシピロリジン（2. 61g) を滴下し、室温下で 1時間攪拌した。 1時間後、ポリメチルヒドロシロキサン（5. 8mL) を加え、攪拌した。 19時間後 28重量％水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (60mL)加え 0. 5時 間還流した。室温まで冷却後、トルエンを加え抽出した。分離した水層に再度トルェ ンを加え抽出後、全ての有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで 乾燥し、乾燥剤をろ取後、ろ液を減圧濃縮し、残渣結晶を得た。得られた残渣はシリ 力ゲルクロマトグラフィに付し、 目的物 (4. 65g、収率 61. 2%)を得た。得られた目的 物はイソプロピルアルコールで再結晶することによって精製した。
[0053] 'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ : 1. 72—1. 78 ( 1Η, m) , 2. 12—2. 26 (2H
3
, m) , 2. 44 (1H, dd, J = 5. 0, 10. 4 Hz) , 2. 62-2. 64 (1H, m) , 2. 76— 2. 81 (1H, m) , 4. 21 (1H, s) , 4. 31 (1H, s) , 7. 14— 7. 45 (10H, m) [0054] 実施例 2 (3S)—1—ジフエ二ルメチルー 3—メシロキシピロリジン (3S)—1ージフエ-ルメチルー 3—ヒドロキシピロリジン（1. 10g)を塩化メチレン（1 lm L)に溶解した。トリェチルァミン（1. lmL)を滴下後、氷冷攪拌した。
メタンスルホニルクロリド (0. 5mL)を滴下後、室温まで昇温させた。 3時間後、飽和 炭酸水素ナトリウム（13mL)を滴下し、塩化メチレン層を抽出した。分離した水層に 再度塩化メチレンを加え抽出後、全ての塩化メチレン層を合わせ、飽和食塩水で洗 浄した。
硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ取後、ろ液を減圧濃縮し、 目的物（1. 52g、定 量的)を得た。
[0055] 'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ : 2. 04—2. 12 ( 1Η, m) , 2. 25—2. 34 ( 1Η
3
, m) , 2. 37-2. 43 (1Η, m) , 2. 66-2. 72 (1H, m) , 2. 75-2. 83 (2H, m ) , 2. 96 (3H, s) , 4. 24 (1H, s) , 5. 15— 5. 19 (1H, m) , 7. 16—7. 45 (1 OH, m)
[0056] 実施例 3 (3R)ー3—シァノー 1一べンジルピロリジン
(3S)—1—べンジルー 3—メシロキシピロリジン（2. 56g)をァセトニトリル（3. 6mL)に 溶解した。テトラプチルアンモ-ゥムシアニド (4. 95g)を添加し、 65°Cで 6. 5時間攪 拌した。飽和炭酸水素ナトリウム（13mL)とトルエンを滴下し、有機層を抽出した。有 機層を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ取後、ろ液を減圧濃縮し、残渣 を得た。得られた残渣はシリカゲルクロマトグラフィに付し、 目的物を淡黄色油状（1. 42g、収率 76. 2%)として得た。
[0057] 実施例 4 (3R)— 3—シァノ— 1— (1. 1—ジフエニルメチル）ピロリジン
(3S)—1—ジフエ-ルメチルー 3—メシロキシピロリジン（1. 25g)をァセトニトリル（1. 7 5mL)に溶解した。テトラプチルアンモ-ゥムシアニド（1. 87g)を添カ卩し、 65°Cで 12 時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム（7mL)とトルエンを滴下し、有機層を抽出し た。有機層を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ取後、ろ液を減圧濃縮し 、残渣結晶を得た。得られた残渣はシリカゲルクロマトグラフィに付し、 目的物を白色 結晶（0. 766g、収率 77. 4%)として得た。
[0058] 'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ : 2. 07—2. 25 (2Η, m) , 2. 50—2. 63 (2Η
3
, m) , 2. 68-2. 78 (2Η, m) , 2. 97-3. 02 (1H, m) , 4. 25 (1H, s) , 7. 1 7-7. 45 (10H, m)
[0059] 実施例 5 (3R) -3- ( 1 アミノシクロプロピル) 1— ( 1. 1—ジフエニルメチル）ピロリジ
(3R)— 3—シァノー 1— (1, 1ージフエ-ルメチル）ピロリジン（0. 70g)をアルゴン雰囲 気下、テトラヒドロフランに溶解した。チタニウム (IV)テトライソプロボキシド (0. 86mL )、ェチルマグネシウムブロミド（1. 78mL 3molZLエーテル溶液）を室温下で添カロ した。 0. 5時間後、トリフルォロボロン'ジェチルエーテル錯体（0. 67mL)を滴下し、 室温下で攪拌した。 18時間後 2molZL水酸ィ匕ナトリウム水溶液（30mL)をカ卩ぇ 0. 2 5時間攪拌した。析出物をろ過後抽出した。分離した水層に再度酢酸ェチルを加え 抽出後、全ての有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、 乾燥剤をろ取後、ろ液を減圧濃縮し、残渣結晶を得た。得られた残渣はシリカゲルク 口マトグラフィに付し、 目的物（0. 374g、収率 48%)を得た。
[0060] 'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ : 0. 36—0. 52 (4Η, m) , 1. 56—1. 68 (3Η
3
, m) , 1. 90-1. 95 (2Η, m) , 2. 35-2. 49 (2H, m) , 2. 50-2. 56 (2H, m ) , 4. 13 (1H, s) , 7. 15-7. 45 (10H, m)
[0061] 実施例 6 ( 3R) -3-「 1 (第三級ブトキシカルボニルアミノ）シクロプロピル Ί -!-(!,
-、、フ 二 キ °Γ7ΐΙ
(3R)— 3— (1 アミノシクロプロピル)— 1— (1, 1ージフエ-ルメチル）ピロリジン（0. 3 4g)を第三級ブチルアルコール（1. 7mL)に溶解し、 lmol/L水酸ィ匕ナトリウム水溶 液（3. OmL)加え攪拌した。二炭酸ジ-第三級ブチル (0. 40mL)を添加し室温下で 7時間攪拌した。クロ口ホルムをカ卩ぇ抽出した。分離した水層に再度クロ口ホルムをカロ え抽出後、全ての有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し 、乾燥剤をろ取後、ろ液を減圧濃縮し、残渣結晶を得た。得られた残渣はシリカゲル クロマトグラフィに付し、 目的物（0. 336g、収率 74%)を淡黄色結晶として得た。
[0062] 'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ : 0. 63—0. 89 (4Η, m) , 1. 44 (9Η, s) ,
3
1. 59-1. 65 (1H, m) , 1. 82— 1. 96 (1H, m) , 2. 19-2. 60 (5H, m) , 4. 14 (1H, m) , 5. 19 (1H, s) , 7. 14— 7. 45 (10H, m)
[0063] 実施例 7 (3R) -3- ( 1 アミノシクロプロピル) 1 ンジルピロリジン (3R)— 3—シァノー 1一べンジルピロリジン（1. 40g)をアルゴン雰囲気下、テトラヒドロ フラン（21. OmL)に溶解した。チタニウム（IV)テトライソプロポキシド（2. 40mL)、 ェ チルマグネシウムブロミド（5. 00mL、 3molZLエーテル溶液）を室温下で添カ卩した 。 0. 5時間後、トリフルォロボロン'ジェチルエーテル錯体（1. 90mL)を滴下し、室 温下で攪拌した。 4時間後 2molZL水酸ィ匕ナトリウム水溶液（30mL)カ卩ぇ 0. 25時 間攪拌した。析出物をろ過後抽出した。分離した水層に再度酢酸ェチルを加え抽出 後、全ての有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥 剤をろ取後、ろ液を減圧濃縮し、 目的物の未精製体（1. 65g)を得た。
[0064] 'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ : 0. 35—0. 55 (4Η, m) , 1. 62—1. 69 (3Η
3
, m) , 1. 90-1. 96 (2Η, m) , 2. 39 (1H, dd, J=6. 0, 9. 2Hz) , 2. 56—2. 59 (2H, m) , 2. 63 (1H, dd, J = 7. 6, 9. 2Hz) , 3. 59 (2H, abq, J= 12. 8, 23. 2 Hz) , 7. 23-7. 33 (5H, m)
[0065] 実施例 8 ( 3R) -3-「 1 (第三級ブトキシカルボニルアミノ）シクロプロピル Ί 1—ベン
?11
未精製の（3R) -3- ( 1—アミノシクロプロピル)—1一べンジルピロリジン（ 1. 65g)を 第三級ブチルアルコール（8. 3mL)に溶解し、 lmol/L水酸ィ匕ナトリウム水溶液（1 5. OmL)加え攪拌した。二炭酸ジー第三級ブチル（2. 60mL)を添カ卩し室温下で 12 時間攪拌した。酢酸ェチルを加え抽出した。分離した水層に再度酢酸ェチルを加え 抽出後、全ての有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、 乾燥剤をろ取後、ろ液を減圧濃縮し、残渣結晶を得た。得られた残渣はシリカゲルク 口マトグラフィに付し、 目的物（0. 675g、収率 28%)を黄色油状として得た。
[0066] 'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ : 0. 65—0. 87 (4Η, m) , 1. 44 (9Η, s) ,
3
1. 53-1. 68 (1H, m) , 1. 84— 1. 95 (1H, m) , 2. 24-2. 33 (2H, m) , 2. 45-2. 51 (1H, m) , 2. 54-2. 67 (1H, m) , 2. 68-2. 79 (1H, m) , 3. 58 ( 2H, s) , 5. 06 (1H, brs) , 7. 24—7. 32 (5H, m)
[0067] 実施例 9 (3R)— 3—「1— (第三級ブトキシカルボ二ルァ？ハ、ン々 マ。 レ 1 】ド- ン 1シユウ酸塩
脱ベンジル法 (3R)— 3— [1— (第三級ブトキシカルボ-ルァミノ）シクロプロピル]— 1一べンジルピロ リジン（2. 90g、 9. 16mmol)をエタノール（29. OmL)に溶解し、 5%パラジウム炭素 をピロリジンの同量添加した。水素雰囲気下 (常圧)、 50°Cで 4時間攪拌した (参照特 開 2002— 322148号公報)。原料消失後、放冷し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮した。 残渣にイソプロピルアルコール (4. 4mL)をカ卩え、氷冷した。ここにシユウ酸二水和物 (825mg、 9. 16mmol)を加え、イソプロピルエーテル（29. OmL)をカ卩え、 1時間攪 拌した。析出した結晶をろ過し、得られた結晶を減圧乾燥し、 目的物（2. 18g、収率 75. 2%)を得た c
[0068] 脱ジフヱ-ルメチル法
(3R)— 3— [1— (第三級ブトキシカルボ-ルァミノ）シクロプロピル]— 1— (1, 1ージフ ェ -ルメチル）ピロリジン（250mg、 0. 64mmol)をエタノール（2. 50mL)に溶解し、 5%パラジウム炭素をピロリジンの同量添加した。水素雰囲気下（常圧）、 50°Cで 3時 間攪拌した (特開 2002— 322148号公報参照)。原料消失後、放冷し、ろ過した。ろ 液を減圧濃縮した。残渣にイソプロピルアルコール (0. 38mL)をカ卩え、氷冷した。こ こにシユウ酸二水和物（57. 6mg、 0. 64mmol)をカ卩え、イソプロピルエーテル（2. 5 OmL)を加え、 1時間攪拌した。析出した結晶をろ過し、得られた結晶を減圧乾燥し、 目的物（163. 5mg、収率 80. 8%)を得た。
[0069] 'H-NMR (400MHZ, d— DMSO) δ : 0. 64 (4H, s) , 1. 36 (9H, s) , 1
6
. 57-1. 68 (1H, m) , 1. 82— 1. 92 (1H, m) , 2. 81— 2. 86 (1H, m) , 3. 0 1-3. 08 (1H, m) , 3. 15—3. 24 (2H, m)
[0070] 実施例 10 (3S)—1—ジフエ二ルメチルー 3—ヒドロキシピロリジン
(3S)— 3—ヒドロキシピロリジン（2. Og)を氷冷下でァセトニトリル（10. OmL)に溶解 した。トリェチルァミン (4. 8mL)を添カ卩し、ァセトニトリル（10. OmL)に溶解させたブ ロモジフエ-ルメタン（5. 7g)を滴下し、室温下で 4. 5時間攪拌した。反応後、不溶 物をろ過し、水、トルエンを加えて有機層を抽出した。分離した水層に再度トルエンを 加えて抽出後、全ての有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナト リウムで乾燥し、乾燥剤をろ取後、ろ液を減圧濃縮し、残渣結晶を得た。得られた残 渣はシリカゲルクロマトグラフィーに付し、 目的物（5. 2g、収率 89. 7%)を得た。この ものはへキサン 酢酸ェチル、アルコール一水等を使用して処理することで結晶化さ せることができる。
[0071] 実施例 11 (3S)—1—ジフエ二ルメチルー 3—トシロキシピロリジン
(3S)—1—ジフエ-ルメチルー 3—ヒドロキシピロリジン（4. 00g)を塩化メチレン（11m L)に溶解して氷冷下に攪拌した。トリェチルァミン（3. 3mL)を滴下後、 p—トルエンス ルホニルクロリド（3. 61g)を滴下し、 12時間室温で攪拌した。その後、 40°Cにて 4. 5時間攪拌した。原料が残存していたのでさらにトリェチルァミン（1. lmL)、 p トル エンスルホユルクロリド（1. 5g)を追カ卩し、 24時間攪拌した。反応液に水、クロ口ホル ムを加え、有機層を抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ取後、ろ液を減圧 濃縮し、残渣結晶を得た。得られた残渣はシリカゲルクロマトグラフィーに付し、 目的 物（4. 40g、収率 68. 5%)を得た。得られた目的物はイソプロピルアルコールで再 結晶することにより精製した。
[0072] 'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ : 1. 93—1. 99 ( 1Η, m) , 2. 09—2. 14 ( 1
3
H, m) , 2. 29-2. 35 (1H, m) , 2. 41 (3H, s) , 2. 60—2. 64 (3H, m) , 4. 17 (1H, s) , 4. 95— 4. 98 (1H, m) , 7. 13— 7. 40 (12H, m) , 7 . 75 (2H, J = 7. 6Hz, d) .
[0073] 参考例 1 1ージフエ二ルメチルー 3—ピロリン
シス一 1, 4—ジクロロ一 2—ブテン（15. 4g)をメタノーノレ（100. OmL)に溶解した。ァ ミノジフエ-ルメタン（18. 3g)、酢酸ナトリウム（16. 4g)、ヨウ化カリウム（1. Og)を添 加し、 65°Cで 6. 5時間攪拌した。反応液に塩化メチレンと ImolZL水酸ィ匕ナトリウム 水溶液を加えて有機層を抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ取後、ろ液 を減圧濃縮し、得られた残渣にイソプロピルエーテルを加えて加熱した。不溶物をろ 去した後、ろ液を濃縮し、結晶をろ過した。得られた結晶を更に小量のイソプロピル エーテルで洗浄することで目的物を白色結晶（11. 62g、収率 41%)として得た。
[0074] 'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ : 3. 38 (4Η, s) , 4. 57 ( 1Η, s) , 5. 79 (2Η
3
, s) , 7. 15 (2Η, J = 7. 6Hz, t) , 7. 27 (4Η, J = 7. 6Hz, t) , 7. 49 (4Η , J = 7. 6Hz, d)
[0075] 実施例 12 _(3S)_— 1ージフエ-ルメチルー 3—ヒビロキシピロリジン 水素化ホウ素ナトリウム（0. 235mg)をアルゴン気流下でテトラヒドロフラン（2. Om L)に懸濁させ、氷冷した。光学活性な α—ピネン (0. 63mL)、ボロントリフルオリド' エーテル錯体 (0. 25mL)を滴下し、 12時間攪拌した。ここに 1ージフエ-ルメチルー 3 -ピロリン (0. 24g)を添加し、さらに 9時間反応させた。その後 30%過酸加水素水（2 mL)、 6molZL水酸ィ匕ナトリウム水溶液（2mL)を滴下して攪拌した。 3時間後塩化メ チレンで抽出し、抽出した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ取後、ろ液 を減圧濃縮し、残渣結晶を得た。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し 、 目的物を (0. 200g、収率 79%)を得た。得られた目的物を HPLC分析 (ダイセル キラルパック AD-RH使用）にて分析した結果、光学純度は 72%eeであった。

Claims

請求の範囲 [1] 式 (3)
[化 1]
Figure imgf000019_0001
(式中、 R1はァミノ基の保護基を示す。 )
で表される光学活性体に、チタニウム (IV)試薬とアルキル金属化合物とから調製さ れる反応試剤を、所望によりルイス酸の存在下において、反応させることを特徴とす る式 (4)
[化 2]
Figure imgf000019_0002
(式中、 R1は前記に同じ。 )
で表される光学活性体またはその塩の製造方法。
[2] チタニウム (IV)試薬が、チタニウム (IV)アルコキサイドである請求項 1に記載の製 造方法。
[3] チタニウム (IV)試薬力 チタニウム (IV)テトライソプロポキシド、メチルチタニウム (I V)トリイソプロポキシドまたはクロルチタニウム（IV)トリイソプロポキシドである請求項 1 に記載の製造方法。
[4] アルキル金属化合物がェチル金属化合物である請求項 1一 3のいずれ力 1項記載 の製造方法。
[5] アルキル金属化合物力 アルキルグリニャール試薬またはジアルキル亜鉛である請 求項から 1一 3のいずれか 1項記載の製造方法。
[6] アルキルグリニャール試薬がェチルグリニャール試薬である請求項 5に記載の製造 方法
[7] ェチルグリニャール試薬力 ェチルマグネシウムクロリドまたはェチルマグネシウム プロミドである請求項 6に記載の製造方法。
[8] ェチルグリニャール試薬力 ェチルマグネシウムプロミドである請求項 7に記載の製 造方法。
[9] アルキル金属化合物がジェチル亜鉛である請求項 1一 3の 、ずれか 1項記載の製 造方法
[10] 式 (1)
[化 3]
Figure imgf000020_0001
で表される化合物またはその光学活性体。
[11] 式 (2' )
[化 4]
Figure imgf000020_0002
(式中、 X1はメタンスルホ -ル基または p—トルエンスルホ-ル基を示す。） で表される化合物またはその光学活性体。
[12] 式（3，)
[化 5]
( 3 ' )
Ρ 、Ph で表される化合物またはその光学活性体。
[13] 式 (4' )
[化 6]
Figure imgf000021_0001
(式中、 R11はべンジル基、フエネチル基、ベンジルォキシカルボニル基、メトキシフエ -ル基、ジフヱニルメチル基またはトリチル基を示す。 )
で表される化合物、その光学活性体またはそれらの塩。
[14] 式 (5，)
[化 7]
Figure imgf000021_0002
(式中、 R11はべンジル基、フエネチル基、ベンジルォキシカルボニル基、メトキシフエ -ル基、ジフヱニルメチル基またはトリチル基を示し、 Rはァミノ基の保護基を示す。 ) で表される化合物またはその光学活性体。 [15] 式 (7)
[化 8]
Figure imgf000022_0001
で表される化合物。
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