JPS59139384A - 脂環式誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、中枢神経抑制作用を有し、医薬として有用な
、一般式 で表わされる新規な脂環式誘導体及びその塩に関する。

上記式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ’　は同−又は異なっ
て水素、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素−又は
異って水素、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等
で、好ましくは、フッ素、塩素、臭素である）から選ば
れた基を示す。

ｎは１，２を、ｍは０，１を示す（好ましくは、ｎが１
の場合ｍは０，１であり、ｎが２の場合ｍは０である）
。

一般式ＣＩ）の化合物は、以下の１〜５の方法により製
造される。

方法Ｉ 〔上記式中、Ｒ、Ｒ、Ｒ、Ｒ，ｎ、ｍ、環への点線は前
記を意味する。Ｘは反応性活性エステル基を示し、クロ
ル、ブロム、ヨードなどのハロゲン亭 Ｊｌ−、メチルスホニルオキシ、バラトルエンスルホニ
ルオキシなどの有機スルホニルオキシなどがあげられる
が、好適にはクロル、ブロム、メチルスルホニルオキシ
、バラトルエンスルホニルオキシである。Ｒ５、Ｒ６は
前記を意味する。〕上記反応式の方法は、適当かつ不活
性な希釈剤の存在下、又は不存在下に実施されうるが、
好ましくは、希釈剤を使用するのが良い。希釈剤として
メチルアルコール、エチルアルコール等のアルコール系
溶媒、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン性溶媒
、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒
、メチレンクロライド、クロロホルム等のハロゲン化炭
化水素溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族
炭化水素溶媒、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホ
キサイド、ヘキサメチルホスホルアミド（ＨＭＰＡ）、
Ｎ−メチルピロリドン等の非プロトン性極性溶媒等が使
用されうる。、更に反応を円滑にするため、副生ずる酸
を除去するために適当な脱酸剤を使用するのが好ましい
。脱酸剤として、無機塩基、有機塩基のいずれも使用す
ることが出来る。無機塩基として炭酸水素ナトリウム、
炭酸水素カリウム、炭酸リチウム、炭酸カルシウム、水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等が
使用される。

有機塩基としてアルカリ金属アルコキサイド、例えばソ
ジウムメチラート、ソジウムエチラート、ソジウムター
シャリーグチレート等、酢酸ソーダ、酢酸カリ、トリエ
チルアミン、ピリジン等が使用される。反応温度は１０
〜２００℃で、一般に希釈剤を使用しないと１００〜２
００℃の高温になる。反応時間は、使用する希釈剤、反
応温度によって異なるが、３０分〜７２時間である。好
適には４０〜６０℃で２４〜７２時間である。

方法２ 一般式ＣＩ）において、ｍが０の場合に好ましく適用さ
れる製造法である。

ＣＷ〕 〔上記式中の記号はすべて前記を意味する。但しｌは０
．１を示す。〕 反応は、適当かつ不活性な希釈剤の存在下、または不存
在下をこ実施されうるが、好ましくは、方法１で述べた
如き希釈剤を使用するのがよい。

縮合反応条件は、個々の反応によって異なり、希釈剤の
存在下、室温から２００°Ｃの範囲で行なわれるが、反
応を円滑に促進するために、鉱酸（塩化水素、硫酸など
）、有機酸（パラトルエンスルホン酸など）等の酸類が
触媒として使用される。

一般式〔ｖ〕であられされる中間体（エナミン）−を単
離する場合、常法通り、希釈剤、酸類を除去し、蒸留、
再結晶、クロマトグラフィー等の操作により精製するこ
とができる。中間体（エナミン）を単離しない場合、縮
合に使用した希釈剤の存在下、あるいは希釈剤を適当に
交換して、接触、あるいは化学的還元に付すことが出来
る。接触還元の際の触媒としてパラジウム、白金、ロジ
ウム、ニッケル、ルテニウム、コバルト等の金属に活性
炭、アルミナ、硫酸バリウム、炭酸カルシウム、）ｌ蚤 炭酸ストロンチウム等の不活性な担尚を付着させたもの
が使用される。反応時間は、水素圧、反応温度等によつ
【左右され、大気圧、室温では一般に長時間を要す。化
学的に還元を行う場合、有機酸であるギ酸（またはその
誘導体）や水素化金属化合物等が使用される。前者のギ
酸を使用する還元的アミノ化反応は、一般にロイカルト
反応（Ｍｏｏｒｅ、Ｍ、Ｌ、　：Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｒｅ
ａｃｔｉｏｎｓ　５，３０１（１９４９）を参照）と呼
ばれるもので、一般式〔ｆｆ）で表わされるケトン誘導
体にギ酸を加え、適温（一般に高温）に保つことによつ
【目的を達することができる。水素化金属化合物による
還元には、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素
リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素（ボ
ラン、ジボランなど）、ジヒドロ−ビス（２−メトキシ
エトギシ）アルミン酸ナトリウム専、さら（こ（よ水紮
化アルミニウムリチウムー塩化アルミニウム、水素化ホ
ウ素ナトリウム−塩化アルミニウムなどの組合せも使用
される。特をニ一般式〔ｖ〕にお（・て環Ａ（こ二重Ｉ
ｉ：Ｍ合が存在する場合には、好ましくは接触還元より
も、水素化ホウ素すｌ−’）ラム、ギ１俊などを使用す
る化学的還元が使用される。

方法３ 〔〜゛１１〕 一以下余山一 〔上記式中、使用した記号はすべて前記を意味する。但
し、Ｍはアルカリ金属（リチウム、カリウ」ユ記反応方
法で工程ｌは、いわゆるストレッカー型の反応で一般に
アミノニドｌ）ルの製造に応用されるものである。使用
溶媒としては、水、酢酸、メタノール、エタノール、プ
ロパノールナどの水溶性溶媒、テトラヒドロフラン、ジ
オキサンなどの水溶性エーテル系溶媒、ジメチルホルム
アミド、ジメチルスルホキサイドなどの非プロトン１生
４玉性溶媒、あるいはこれらの混合溶媒（たとえば水−
酢酸）が挙げられるが、好適には水、酢酸、メタノール
などの水溶性溶媒である。ＭＣＮ（シアノ化合物）とし
てはシアン化カリウム、シアン化ナトリウムが好適であ
る。反応温度、反Ｊ７ｉ５時間は個々の反応により異な
るが、一般にＯ〜１００°Ｃ１１〜４８時間が適当であ
る。

工程２の〃１１水分解は一般に酸性条件で行う場合、塩
酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸などが、
また塩基性条件下では、水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウム、水酸化バリウムなどの水酸化アルカリが用いられ
るが、好ｊ１ｊには硫酸、塩酸、水酸化カリウム、水酸
化ナトリウムなどである。

使用溶媒としては、水、メタノール、エタノール、プロ
パツール、エチレングリコールなどのアルコール系溶媒
、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸などの脂肪族
カルボン酸系溶媒、テトラヒドロフラン、ジオキサンな
どのエーテル系水溶性溶媒、ジメチルホルムアミド、ジ
メチルスルホキサイドなどの非プロトン性極性溶媒があ
げられる。

反応温度、反応時間は個々の反応により異なるが、一般
に０〜１５０℃、１０分〜２４時間が適当である。

かくして得られた一般式〔■〕のアミド化合物を閉環さ
せることにより前記一般式〔工〕の新規化合物を製造す
ることが出来る。縮合剤および溶媒は、ホルムアミド、
ホルムアルデヒド水溶液、バラホルムアルデヒドなどが
挙げられるが、好適（こはホルムアミド、ホルムアルデ
ヒドる。なお、反応を促進するために酸触媒としてギ酸
、濃硫酸を使用する場合もある。反応温度、反応時間は
個々の反応により異なるが、１００〜２５０°Ｃ１］〜
４８時間がノ起当である。

ツノ”法４ ａ）一般式 で示される化合物と一般式 で示されるベンゼン誘導体とをフリーデル・クラフト反
応条件下で反応させることによって一般式ＣＩ）で示さ
れる化合物を得る製造方法である。

ｂ）一般式 と一般式 のベンゼン誘導体とをフリーデル・クラフト反応条件下
反応させること（こよって一般式ＣＩ）で示される化合
物を得る製造方法である。

」１記式中使用した記号はすべて０１１記を；は味する
。

」−記ａ）、ｂ）の方法とも導入を′ｆ−足しているベ
ンゼン誘導体にフリーデル・クラフト反応型のルイス１
袈（塩化アルミニウム、温化第二ヌズ、塩１ヒ第二麩、
三フッ化ホウ素などが用いられるが好、＋ｌＩには塩化
アルミニウムである）を加え、一般式〔Ｘ）、（ＸＤ　
、（■〕をベンゼン誘導体の沸、鑞下をこ加えることに
よって反応を行うことが出来る。

全量を加えたのち、さらに加熱、還流することをこまっ
て反応をシロ結することが出来る。反応用］熱時間は使
用したベンゼン誘導体によって異なり、たとえばクロル
ベンゼンを使用した場合には約８〜ＩＯ時間である。

方法５ この製造方法は一般式（１）においてｍ＝Ｉの場合に適
用される製造方法である。

ＣＸ１ｌｌ　） 〔遊〕 １ 〔上記式中の記号はすべて前記を意味する。〕一般式〔
■〕の化合物において、環へがシクロ、々 ヘキセン環、シクロ吐ンテン環、あるいはシクロペンク
ン環の場合に、不斉炭素が生じ、通常光学的に不活性な
ラセミ体が得られる。このラセミ体は通常よく知られた
方法により光学活性体に分割することが出来る。

上記方法で製造された一Ｊ設式ＣＩ）の塩基は医薬的に
許容されうる酸付〃ｌ塩および四級塩をこすることが出
来る。塩を形成するための酸として、塩酸、臭化水素酸
、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸ｆＡおよびマレイン
酸、フマール酸、コハク酸、クエン酸、酒石酸などの有
機酸類から過ｊ【透択することが出来る。四ＭＬ塩化剤
としては、ジメチル硫酸、ジエチル硫酸、メチルアイオ
ダイド、エチルブロマイドなどが挙げられる。

−）般式〔１〕で表わされる不発りｊσ）１ヒイＹ１勿
１よ゛「ＩＩ゛頭で記載したごとく持説ｉ生の中枢神１
．ｆｉ糸Ｊ”ＩＪ　ｆｌｉ！ｉ　ｉ’μノ目、たとえば
４元アボモルヒ卑、条（＋回避ｉｔｉ　Ｉ＋ｉｌ−０）
　４１１１　ｔｉｌｆｔ　。

抗メタンフェタミン１．り用化、預通作用寺の楽ｊ！Ｉ
Ｉ占性を有し、ノ１０ペリドール、ある（Ｘｉよビモジ
ｌ：よりかなりチ（時間作用すると（・うζ「はを・１
＝ｉする。したがって奄発明によるーナ役式〔■〕で衣
Ｊつさイルる１ヒ合物は、たとえば抗梢神柄楽、汎」く
安搗ｊ１１Ｊ■・）ｌ悉づ瓜鋲痛薬等の艮１埒間作用型
の医・衾としてイ了ノｔ」−Ｑある。

−）般式ＣＩ）で表わされる化合物は次の万ｌ云Ｑこよ
って試験した。

（１）仇アボモルヒイ・試験はＪａｎｓｓｅｎ　、Ｐ、
ＡＪ　、・ｌｌｘ　（Ａｒｚｎｅｉｍ−Ｆｏｒｓｃｈ、
１７＋８４１　＋　（１９６７）　）の万ｖｈ＋こ準じ
、１犠′比ラツトを目１Ｆ７１へとし−〔使用し°′Ｃ
１ｒつた。これに一般式〔■〕で表わされる化合；勿を
１．；玉１−１投句・し、６〜４８時間後にアボモルヒ
イ・の１２５ＩＩｋ ｎｌ　／　Ｋｇを静脈内投与し、５３よび２０ノ）後の
噴行ＱＪＪ　（ｇｎａｗｉｎｇ　ｂｅｈａｖｉｏｒ　）
の抑制率を求めた。最大効果時のＪＱＩ　１ｉｉｌｊ率
から各化合物の５０％有効敏、ＥＤ５ｏ［直を求めた。

一般式ＣＩ）で表わされる化合物は、表目こ示すｊｌＴ
ｊす、強い抗アポモルヒネ作用を有する。

−以１・′余白− 衣　　　　　１ （２）抗アボモルヒイ・試験で得られたＥＤ５ｏ値を用
い、種々の時間に経口的に前処置し、作用の持続性を検
討した。

表２から一般式〔Ｉ〕で表わされる化合物、たとえば、
実施例番号４．１３は抗アポモルヒネ作用においてハロ
ペリドールやピモジドよりかなり作用持続時間が長い事
を示す。

一以下余白一 表　　　　２ （３）　　Ｓｉｄｍａｎ条件回避反応試験はＳｉｄｍａ
ｎ、Ｍ、（Ｓｃｉｅｎｃｅ。

１１８．１５７（１９５３））の方法を改変して行なっ
た。

すなわち電撃回避率が９０％以上を示す雄性ラットを１
群３匹として用い、一般式〔工〕で表わされる化汗物を
１蚤口投与した後の電Ｊ回避率からＪ歯大効果時での５
０％有効量、ＥＤ５ｏ値を求めた。

衣３に示す通り、一般式（Ｉ）で表わされる化合・吻た
とえば実施例−に号１３はラットのＳｉｄｍａｎ条昨回
避反応を強く抑制する。

（４）　　カタレプシー惹起性は雄１生ラットを１−計
５匹として使用し、Ｗｉｒｔｈ、Ｗ、他（Ａｒｃｈ、ｉ
ｎｔ、ｐｈａｒｍａ　−ｃｏｄｙｎ、＋ＩＩ５．＋（１
９５８））の方法に準じた評点法によってしらべた。動
物に一般式ＣＩ）で表わされる化合物を経口投与した後
のカタレプシーの強さから、最大効果時での５０％惹起
証、ＥＤ５ｏ値を求めた。表３に示す通り、一般式ＣＩ
）で表わされる化合物、たとえば実施例番号１３は弱い
カタレプシー惹起性を有する。

（５）抗メタンフェタミン群居后性試験はＦｉｎｋ、Ｇ
。

Ｂ９他（Ｊ　、ｐｈａｒｍａｃｏｌ、ｅｘｐ、Ｔｈｅｒ
、１３７−３６１ｆｆ（１９６２）　Ｊの方法に準じて
行なった。雄性マウスをｌ詳ｌＯ匹として使用し、これ
に一般式ＣＩ’）で表わされる化合物を種々の時間に経
口旧に処置したのちプラスチック　ポット（２００ｏｉ
、　　１８．７に高さ）内に群居させ、メタンフェタミ
ン９ｍｇ　／　Ｋｇを腹腔投与後５時間以内の致死率を
しらべた。使用した動物の９０％以上を生存させる有効
ｔ、ＥＤｇｏ（ｉ区を求めた。

表３に示す通り、一般式〔■〕で表わされる化合物、た
とえば実施例番号１３はメタンフェタミンの興′落致死
作用を防止する。

（６）急性毒性試験は雌性マウスを１！ｉ＊ｓ匹として
使用し、一般式〔Ｉ〕で表わされる化合物、たとえば実
施例番号１３を経口投与後５日以内の致死率から５０％
致死量、ＬＤ５ｏを求め、表３に示した。

一般式ＣＩ）で表わされる化合物又はその塩を医薬とし
て用いる場合、それ自体あるいは適宜の薬理的に許容さ
れる担体、賦形剤、希釈剤と混合し、顆粒剤、錠剤、カ
プセル剤、注射剤の形態で経口的または非経口的Ｑこ投
与することができる。

投与址は対象疾患、症状、化合物および製剤によって異
なるが、通常成人１週ごとに２．５〜５０ｍｇ程度であ
る。

次に、前記方法３で使用する、−ノ役式〔■〕を製造す
るための中間体として有用な、一般式〔式中の各記号は
前記と同義である。〕で表わされる化合物の製造法を参
考例として示す。

参考例１ ４，４−ジフェニル−１−（４，４−ジメトキシピペリ
ジノ）シクロヘキサン９．２ｇ１１０％温酸１５０ｍｅ
の混液を攪拌下３時間還流する。反応後、反応液を冷却
し、析出する沈殿を炉取し、冷水で洗い、イソプロピル
アルコールから再結晶すると、融点２０６〜２０９℃（
分Ｍ）の白色結晶として、４．４−ジフェニル−１−（
４−オキソピペリジノ）シクロヘキサン・塩酸塩が得ら
れる。この塩酸塩を常法番こより塩、４＋こもどし、リ
グロイン−ベンゼン（２：１）からｒ１ｒ結晶すると、
融点１０２〜１０５°Ｃの白色結晶が得られる。

原料として用いた新規な４，４−ジフェニル−１−（４
，４−ジメトキシピペリジノ）シクロヘキサンは次の方
法で調製される。： ４、４−　ジフェニルシクロへキサノン１２．５ｇ。

４−ビペリドンジメチルケクール８．７ｇ、パラトルエ
ンスルホン酸０１ｇ、ｌ・ルエン１５０ｍｅを、生成す
る水を除きながら４８８時間還流る。反応液を飽和食塩
水で洗浄し、乾燥後、トルエンを留去する。残留する油
状物をリグロインで処理して結晶化させ、粗結晶をリグ
ロインから再結晶すると、融点１０５〜１１１℃の白色
結晶として、４，４−ジフェニル−１−（４，４−ジメ
トキシピペリジノ）−１−シクロヘキセンが得られる。

４．４−ジフェニル−１−（４，４−ジメトキシピペリ
ジノ）−１−シクロヘキセンｌ　６．　ｓ　ｇ　ヲメタ
ノー）’４４０ｎｄ！、水２２ｍｅの混液に溶かし、水
冷下、水素化ホウ素ナトリウム１６．７　ｇを徐々に〃
■える。徐々に）ＪＩＩ熱して２時間還流させた後、メ
タノールを留去する。残光に水を加えて分解し、クロロ
ホルムで抽出する。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥
後、クロロホルムを留去する。残留する油状物をリグロ
インで処理して結晶化させ、（且結晶をリグロイン−ベ
ンゼン（１０：ｌ）から再結晶すると、融点１２５〜１
２９℃の白色結晶として、４．４−ジフェニル−１−（
４，４−ジメトキシピペリジノ）シクロヘキセンカ得ら
れる。

参考例２ ４．４−ビス（４−フルオロフェニル）−１−（４，４
−ジェトキシピペリジノ）シクロヘキサン１．７ｇ、１
０％塩酸ＬＯｍｅの混液を攪拌下２時間還流する。反応
後、反応液をアルカリ性にし、クロロホルムで抽出する
。抽出液を乾燥後、溶媒を留去する。残留する油状物を
常法によりＪ３ｊＬ酸塩とし、含水エタノールから再結
晶すると、融点２１４〜２１７°Ｃの白色結晶として、
４，４−ビス（４−フルオロフェニル）−１−（４−オ
キソピペリジノ）シクロへ午サン・塩酸塩が得られる。

原料として用いた新規な４，４−ビス（４−フルオロフ
ェニル）−１−（４，４−ジェトキシピペリジノ）シク
ロヘキサンは次の方法で調製される：４．４−ビス（４
−フルオロフェニル）シクロヘキサノールトシレート（
融点１２０〜１２ピＣ）８．８ｇ、４−ピペリジンジエ
チルケタール塩酸塩３．６ｇｓ炭酸カリ６．０ｇ、ジメ
チルホルムアミド６０ｍｅの混液を７０℃で２４時時間
Ｍ拌する。放冷後、反応液を水に注ぎ、クロロホルムで
抽出する。

抽出液を水洗し、乾燥後、溶媒を留去する。残留する油
状物をシリカゲルクロマト（展開溶媒としてクロロホル
ムを使用）で分離＞Ｗ　８１する。かくして、融点１２
７〜１３０℃（イソプロピルエーテル−ヘキサン（Ｍｌ
）から再結晶）の４，４−ビス（４−フルオロフェニル
）−１−（４，４−ジエトキシビペリジノ）シクロヘキ
サンが母られる。

上記参考例と同様な操作により、次の化合物が製造され
る。

＠４，４−ビス（４−フルオロフェニル）−１−（４−
オキソピペリジノ）シクロ−２−ヘキセン、融点１１２
〜１１４°Ｃ ◎　３，３−ビス（４−フルオロフェニル）−１＝（４
−オキソピペリジノ）シクロペンタペ塩酸塩・１／２水
和物の融点１２０−１２４°Ｃ＠４，４−ヒ、ｌ＜（４
−ト１，１フルオロメチ）レフェニル）−１−（４−オ
キソピペリジノ）シクロヘキサン、蓚酸塩の融点１７１
〜１７３°ＣＯ４，４−ビス（４−クロロフェニル）−
１−（４−オキソピペリジノ）シクロヘキサン、融点１
４３〜１４６°Ｃ ◎　４，４−ビス（４−クロロフェニル）−１−（４−
オキソピペリジノ）シクロ−２−ヘキセン、融点１２２
〜１２６℃ ０４．４−ビス（２，４−ジフルオロフェニル）−１−
（４−オキソピペリジノ）シクロヘキサン、融点１１２
〜１１５°Ｃ ◎　４，４−ビス、（３，４−ジフルオロフェニル）−
１−（４−オキソピペリジノ）シクロヘキサン、融点１
６１〜１６４℃ ＠４，４−ビス（２，４−ジフルオロフェニ）Ｖ）−１
−（４−オキソピペリジノ）シクロ−２−ヘキセン、融
点１３８〜１３９°Ｃ ◎　３，３−ビス（４−フルオロフェニル）−１−（４
−オキソピペリジノメチル）シクロペンタンマレイン酸
塩の融点１０３〜１０５°Ｃ◎　４，４−ビス（２−フ
ルオロフェニルオキソピペリジノ）シクロ−２−ヘキセ
ン　融点１４３〜１４５℃ 以下実施例により本発明を具体的に説明する。

実施例１（方法１による製法） ４．４−ビス（４−フルオロフェニル）シクロ−２−へ
キセニルクロライド３．７ｇ、１−（４−ブロモフェニ
ル）　−１，３，８−）リアザスビロ〔４，５〕デカン
−４−オン３．１ｇ、炭酸カリウム１．７ｇ。

ヨウ化カリウム２ｇ１ジメチルホルムアミド２５ｍｅの
混合物を６５〜７５°Ｃにて３時間半加熱攪拌する。水
中へそそぎ、析出する粉末を沢取し、光分水をきった後
、メタノールに溶かし、ある程度濃縮し、アセトンを加
え、冷却する。析出する結晶を枦取し、もう一度同じ様
にして再結晶すれば、融点２１９〜２２１　”Ｃの８−
Ｃ４，４−ビス（４−フルオロフエニ）Ｖ）シクロ−２
−へキセニル〕−１−（４−グロモフエニ／ｌ／）　−
１，３，８−トリアザスピロ（：４．５）デカン−４−
オンが白色結晶として得られる。な七、原料として使用
した１−（４−ブロモフェニル）　−１，３，８−トリ
アザスピロＣ４，５〕デカン−４−オンは以下のように
して調製する。

４−オキソ−１−ベンジルピペリジン６９．８ｇ。

４−ブロモアニリン６３．５ｇを酢酸２８０＋＋＋ｅに
溶かし、室温にて、シアン化カリウム２６．４　ｇを水
１４ｍｅに溶かした溶酸を１時間かけて滴下する。

全量滴下後、室温にて１６時間攪拌する。反応混合４勿
を、アンモニア水１００ｎｌｅ、氷７００ｇ中にそそぎ
、遊離する油をクロロホルムにて抽出する。

芒硝乾燥後、溶媒を留去すれば、結晶が析出する。

これをイソプロピルエーテルにて洗い、乾燥させると、
融点１４８〜１５１℃の１−ベンジ）ｖ−４−シアノ−
４−（４−ブロモアニリン）ピペリジンカ謝１結晶とし
て得られる。次いで氷３５ｇに濃硫酸２１０ｍｔを徐々
に加え、ドライアイス−メタノールやこて内温θ℃に冷
却し、先をこ得られた１−ベンジ／Ｌ’−４−シアノ−
４−（４−７−ロモアニリノ）ピペリジン４４．４　ｇ
を徐々に加える。全量添加後、層温をこて１時間、次い
で内温を徐々にあげ内温７０°Ｃにて１時間〃■熱攪拌
する。今後、反応混合物を氷水中へあけ、炭酸カリウム
にてアルカリ化する。析出する結晶を枦取し、これをク
ロロホルムにて抽出する。常法処理後、得られた油にイ
ソプロピルエーテルと少量のアセトンを加え、冷却する
と、融点１７５〜１７７℃の１−ベンジル−４−カルバ
モイル−４−（４−７”ロモアニリノ）ピペリジンが得
られる。次いでホルムアミド６５、３　ｇを冷却下、濃
硫酸１３．８　ｇを徐々に滴下し、３０分攪拌する。こ
れに１−ベンジル−４−カルバモイル−４−（４−ブロ
モアニリノ）ピペリジン３４２ｇを冷却下、徐々に加え
る。全Ｍ’６５％／ＪＯ後、内温を徐々に上昇させ、内
温１７０〜１８０°Ｃにて１時間加熱攪拌する。反応物
を氷水中にあけ、炭酸カリウムにてアルカリ化し、クロ
ロホルム抽出する。クロロホルム不溶物（副産物）は炉
去し、芒硝乾燥、溶媒留去する。残光にクロロホルム二
メタノール−９＝１の混合溶媒をｂ１１工、完全にとか
し、溶媒をある程度濃縮する。これにエタノールを加え
、冷却すると、融点２１７〜２２０℃の８−ベンジル−
１−（４−ブロモフェニル）　−］、　３．８−　トリ
アザスピロＣ４，５）デカン−４−オンが粗結晶として
得られる。次いで８−ベンジル−１−（４−グロモフェ
ニ／Ｌ／　）　−１，３，８−トリアザスピロ（：４．
５）デカン−４−オン７２ｇ、）ルエン５００ｍｅの混
合物を攪拌還流させ、これにクロル炭酸エチルエステ／
Ｉ／４９．３ｇを徐々（二部下させる。全址滴下後、４
時間攪拌還流し、冷却する。析出する結晶（原料塩を俊
塩）を′Ｐ去し、溶媒を「Ｂ表する。残光にアセトン−
イソプロピルエーテルの混合溶媒を）Ｊｌｌえ、冷却す
ると、４．ｐ１点１５２〜１５３°Ｃの８−エトキシカ
ルボニル−１−（４−ブロモフェニル）　−１，３，８
−トリアザスピロ（４，５Ｅデカン−４−オンが白色結
晶として得られる。次いで８−エトキシカルボニル−１
−（４−ブロモフェニル）　−１，３，８−）リアザス
ビロ（４，５）デカン−４−オン４９ｇ、イソプロピル
アルコール１５ｍｅ、水酸化カリウム３６ｇの混合物を
９時間上攪拌還流させろ。今後、溶媒留去し、氷水を加
えて、液塩１竣にて酸性化し、もう一度炭酸カリウムを
こてアルカリ化する。析出する結晶を炉取し、充分水を
切った後、クロロホルム二メタノール−９：１の混合溶
媒に溶かし、ある程度濃縮し、アセトンを〃ｌえる。冷
却下、析出結晶を枦取すれば、融点２０４〜２０７°Ｃ
の１−（４−ブロモフェニル）−１，３，８−）　ＩＪ
アザスピロＣ４，５，：）デカン−４−オンが得られる
。

実施例２（方法１による製法） ４．４−ヒス（４−クロロフェニル）シクロ−２−へキ
セニルクロライＦ４．９ｇ、１−フェニル−１、３，８
−１−リアザスビロＣ４，５１：ｌデカン−４−オンｚ
、３ｇ、炭酸カリウム１．４ｇ、ヨウ化カリウムｉ、７
ｇ、ジメチルホルムアミド２５ｍｅの混合物を６５〜ｂ へそそぎ、析出する粉本を枦取し、充分水を切った後、
クロロホルム：メタノール−９；１の混合溶媒に溶かし
、ある程度濃縮する。冷却下、析出する結晶を枦取し、
もう一度同じ方法で再結晶すれば、融点２１７〜２２０
°Ｃの８−Ｃ４，４−ビス（４−クロロフェニル）シク
ロ−２−へキセニル〕−１−フ：ｒ−＝）ｖ　−１，３
，８−トリアザスピロ〔４゜５〕デカン−４−オンが白
色結晶として得られる。

これを常法により塩酸塩とすれば融点２５７〜２６０℃
の白色、結晶となる。

実施例３（方法１による製法） ４．４−ビス（４−フルオロフエニ）Ｖ　）シクロヘキ
サノール・トジレー）　７．１　ｇｌｌ−（２，４−ジ
フルオロフェニル）　−１，３，８−トリアザスピロ〔
４，５〕デカン−４−オン（融点ｉｓｏ〜１８２’ｃ）
３．６ｇ、炭酸カリウム２．２ｇ１ヨウ化カリウム２．
６ｇ、ジメチルホルムアミド３０ｍｅの混合物を７５〜
８０℃にて４８時間加熱攪拌する。水中へそそぎ、クロ
ロホルムにて抽出し、充分水洗する。常法処理後、得ら
れた油をアセトンに溶かし、アルコール−塩酸を加え、
塩酸塩とする。析出する結晶を炉取し、メタノール−ア
セトンの混合溶媒から再結晶すると、融点２７４〜２７
６°Ｃの８−〔４，４−ビス（４−フルオロフェニル）
シクロヘキシル〕−１−（２，４−ジフルオロフェニル
）−１３，８−トリアザスピロＣ４、５〕デカン−４−
オン塩酸塩が白色結晶として得られる。常法（・こより
塩基にもどし、エーテル−アセトンより再結晶すれば、
融点２１４〜２１７℃の目的物塩基が母られる。

実施例４（方法１による製法） ４．４−ビス（４−フルオロフェニル）シクロヘキサノ
ール・メシレート１６ｇ、１−（４−フルオロフェニル
）　−１，３，８−）リアザスピロ〔４，５〕デカン−
４−オン（融点２３４〜２３４．５℃）１０ｇ１炭酸カ
リウム６．１ｇ、ヨウ化カリウム７．３ｇ１ジノチルホ
ルムアミド１００ｍ１！の混合物を７０〜８０°Ｃにて
５０時間加熱４畳拌する。水中へそそぎ、次いでイソプ
ロピルエーテルを加え、しばらく攪拌する。析出する結
晶を枦取し、充分水を切っり後、これをクロロホルム：
メタノール−９：１の混合溶媒に溶かす。溶媒をある程
度濃縮し、氷冷すれば、結晶が析出する。これをもう一
度同じ方法で再結晶すれば、融点２３７〜２４０℃の１
３−〔４，４−ビス（４−フルオロフェニル）シクロヘ
キシル）−１−（４−フルオロフェニル）−１、３，８
−トリアザスピロＣ４，５〕デカン−４−オンが白色結
晶として得られる。

実施例５（方法ｌによる製法） ４．４−ビス（４−フルオロフェニル）シクロ−２−へ
ギセニルクロライド３．７　ｇ、　　ｌ−（３，４−ジ
クロロフェニル）　−１，３，８−）　’ｊアザスピロ
〔４，５〕デカン−４−オン（融点２１７〜２１９’Ｃ
）３．０ｇ、炭酸カリウム１．７ｇ、ヨウ化カリウム２
．０ｇ、ジメチルホルムアミド２５ｍ１の混合物を７０
℃で２時間力日熱攪拌する。水中へそそぎ、析出する粉
末を枦取し、充分水を切った後、メタノール−クロロホ
ルムの混合溶媒に溶かし、冷却する。析出する結晶を炉
取し、酢酸エチル−クロロホルムの混合溶媒から再結晶
すれば、融点２２６〜２２７°Ｃの８−Ｃｌ４．４−ビ
ス（４−フルオロフェニル）シクロ−２−ヘキセニア＋
、’：）−１−（３，４−ジクロロフェニル）　−１，
３，８−）リアザスピロＣ４，５）デカン−４−オンが
白色結晶として得られる。

実施例６（方法１による製法） ４．４−ビス（４−フルオロフェニ／ｌ／　）シクロヘ
キサノール・メシレートｌ’ｔ、８　ｇ、　　１−（３
，４−ジクロロフェニル）−１，３，８−）リアザスビ
ロ〔４゜５〕デカン−４−オン６ｇｓ炭酸カリウム３．
３　ｇ　Ｎメチルエチルグトンｌ　５　Ｑ　ｍｌ：の混
合物を１４０時１１旧提拌還流する。反応後、溶媒留去
し、クロロホルムにて抽出する。溶媒留去後、得られた
油を、展開溶媒クロロホルム二メタノール−２０：１に
てシリカゲルカラムクロマトを行う。かくして得られた
精製物（固体）をクロロホルム：メタノール−９＝１の
混合溶媒に溶かし、溶媒を濃縮、氷冷する。析出する結
晶を炉腹し、もう一度同じ溶媒から再結晶すれば、融点
２４１〜２４４℃の８−［４，４−ビス（４−フルオロ
フェニル）シクロへ’Ｆシ）Ｌｙ〕Ｉ　　（３，４−ジ
クロロフェニル）−１、３，８−ｈリアザスビロ（４、
５：）デカン−４−オンが白色結晶として得られる。

実施例７（方法１番こよる製法） ４．４−ビス（４−フルオロフェニル）シクロへ午ザノ
ール・メシレート８．８ｇ、１−（４−グロモフエニ／
ｌ／　）　−１，３，８−トＩＪ７ｆスピ０［４，５〕
デカン−４−オン６．２ｇ１炭酸カリウム３．３ｇｓヨ
ウ化カジカリウム４ジメチルポルムアミド５゜ｍｅの混
合物を７０〜８０℃にて９０時間加熱攪拌する。水中へ
そそぎ、析出する粉末を炉腹し、充分水洗する。これを
乾燥させ、クロロホルム：メタノール−９：ｌの混合溶
媒に溶かし、溶媒を濃縮、氷冷する。析出する結晶を炉
腹し、もう１度同じ溶媒から再結晶すれば、融点２５５
〜２５９°Ｃの８下〔４，４−ビス（４−フルオロフェ
ニル）シクロヘキシル）−１−（４−ブロモフェニル）
−１，３，８−）リアザスピロ〔４，５）デカン−４−
オンが白色結晶として得られる。

なお、原料として使用した４、４−ビス（４−フルオロ
フェニル）シクロヘキサノール・メシレートは新規化合
物で以下のようにして調製する。

４．４−ヒス（４−フルオロフェニル）シクロヘキサノ
ール（融点８４〜８６℃）６８ｇをピリジン３００ｍｅ
ｌｔこ溶かし、水冷攪拌下メタンスルホニルクロライド
３０ｇを少量ずつ力ｌえる。全量添加後、徐々に室温に
もどし、室温（約２５℃）にて３時間攪拌する。氷水中
にあけ、遊離した油を酢酸エチルにて抽出し、充分水洗
する。乾燥、溶媒留去し、得られた油にイソプロピルエ
ーテル、ヘキサンを〃１１え、氷冷する。析出する結晶
を炉腹し、イソプロピルエーテルより内９結晶すれば、
副（点８８〜９０℃の４，４−ビス（４−フルオロフェ
ニル）シクロヘキサノール・メシレートを得る。

実施例８（方法１による製法） ４．４−ビス（４−フルオロフェニル）シクロヘキサノ
ール・トシレー）　１０．６　ｇ、　　Ｉ−（’３−ク
ロロー４−フルオロフェニル）　−１，３，８−トリア
ザスピロＣ４，５Ｅデカン−４−オン（融点１９４．５
〜１９６．５℃）５．７ｇ、炭酸カリウム３１ｇ。

ヨウ化カリウム４ｇ、ジメチルホルムアミド５０ｍｅの
混合物を７５〜８０℃にて５０時間加熱攪拌する。水中
へそそぎ、析出する粉末を炉腹し、乾燥する。これをク
ロロホルム：メタノール−９＝１の混合溶媒に溶かし、
ある程度濃縮し、冷却する。析出する結晶をＦ取し、も
う一度同じ様にして再結晶すれば、融点２０１〜２０３
℃の８−〔４，４−ビス（４−フルオロフェニル）シク
ロヘキシル）−１−（３−クロロ−４−フルオロフェニ
ル）−１，３，８−）リアザスピロ（４，５〕デカン−
４−オンが白色結晶として得られる。

実施例９（方法ｌによる製法） ４．４−ビス（４−フルオロフェニル）シクロ−２−へ
キセニルクロライド３．７ｇ、１−（４−フルオロフェ
ニル）　−１，３，８−トリアザスピロ〔４゜５〕デカ
ン−４−オン２．５ｇ、ｉ炭酸カリウム１．７ｇ１ヨウ
化力リウム２ｇ、ジメチルホルムアミド２５〃ｆの混合
物を６５〜７０℃にて４時間攪拌加熱する。水中へそそ
ぎ、遊離した油をクロロホルムにて抽出し、光分水洗し
、芒硝乾燥後、溶媒留去する。残油にイソプロピルエー
テルを加え、冷却すると結晶が析出する。結晶を炉腹し
、これをメタノ−ルーア七トンの混合溶媒から再結晶す
ると、融点１９４〜１９６°Ｃの８−（４，４−ビス（
４−フルオロフェニル）シクロ−２−へキセニル）−１
−（４−フルオロフエニ／Ｌ／）　−１，３，ｓ−トリ
アザスピロ（４，５）デカン−４−オンが白色結晶とし
て得られる。

実施例１０（方法ｌによる製法） ４．４−ビス（４−トリフルオロメチルフェニル）シク
ロヘキサノール・メシレート（融点１２３〜１２４℃）
３．７ｇ、ｌ−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ
（４，５）デカン−４−オン＋、９ｇ１炭（Ｉカリウム
１．１ｇ、ヨウ化カリウムｊｉｇ、ジメチルホルムアミ
ド２５ｒａｅの混合物を７０〜８０℃をこて７２時間加
熱攪拌する。水中へそそぎ、析出する粉末を炉腹し、こ
れをクロロホルムをこ溶かし、水洗する。芒硝乾燥、溶
媒留去し、得られた油をアセトンに溶かし塩酸塩とする
。エタノールから再結晶すると、融点２６８〜２７１℃
の８−〔４，４−ビス（４−トリフルオロメチルフェニ
ル）シクロヘキシルシー１−フェニル−１，３，８−ト
リアザスピロ（４，５）デカン−４−オン塩酸塩が白色
結晶として得られる。

実施例１１（方法目こよる製法） ４．４−ビス（４−フルオロフェニル）シクロ−２−へ
キセニルクロライド（融点３９〜４２°Ｃ）３．１ｇ１
１−（４−クロロフエニ／ｌ／　）　−１，３，ｓ　−
トリアザスピロ（４、５）デカン−４−オン２，６ｇｓ
炭酸カリウム１．４ｇｓ　ヨウ化カリウム１．７ｇｔジ
メチルポルムアミド２５ｍ、ｅの混合物を６５〜７０°
Ｃヲこて２時間半加熱攪拌する。水中へそそぎ、析出す
る粉末を炉腹し、乾燥する。粉末をクロロホルムをこ溶
かし、水洗し、常法処理後、得られた油をアセトンに溶
かし、アルコール−塩酸を加え、塩酸塩とする。冷却下
、析出した結晶を枦取し、これをクロロボルム：メタノ
ールの混合溶媒から１１結晶すると、融点２６６〜２６
９°Ｃの８−（４，４−ビス（４−フルオロフェニル）
シクロ−２−へキセニル）−１−（４−クロロフエニ／
ｌ／　）　−１，３８−トリアザスピロ（４，５）デカ
ン−４−オン塩酸塩が白色結晶として得られる。

実施例１２（方法ｌによる製法） ４．４−ビス（４−フルオロフェニル）シクロ−２−へ
キセニルクロライド３．７ｇ％　１−（３−クロロ−４
−フルオロフェニル）　−１，３，８−トリアザスピロ
（４，５）デカン−４−オン２．８ｇ１炭酸カリウム１
．７ｇ、ヨウ化カリウム２ｇ、ジメチルホルムアミドＺ
５ｍｅの混合物を６０〜７０℃に−（２時間加熱攪拌す
る。水中へそそぎ、析出する粉末を枦取し、充分水を切
った後、メタノールに溶かし、ある程度濃縮し、アセト
ンを加え、冷却する。析出する結晶を炉腹し、もう一度
同じ様をこして再結晶ずれば、融点２２０−２２ピＣの
８−Ｃ４，４−ビス（４−フルオロフェニル）シクロ−
２−へキセニル）−１−（３−クロロ−４−フルオロフ
ェニル）　−Ｌ　３．８−　トリアザスピロ〔４゜５〕
デカン−４−オンが白色結晶として寿られる。

実施例１３（方法ｌによる製法） ４．４−ビス（４−フルオロフェニル）シクロヘキサノ
ール・トシレート８．８５ｇ、１−（４−クロロフェニ
ル）−Ｌ　３．８−　トリアザスピロ〔４゜５〕デカン
−４−オン４．５ｇ、炭酸カリウム２．８ｇ、ヨウ化カ
リウム３３ｇ、ジメチルホルムアミド５０ｍｅの混合物
を７０〜７５°Ｃにて７２時間加熱攪拌する。水中へそ
そぎ、析出する粉末を枦取し、乾燥する。これをクロロ
ホルム：メタノール＝９：１の混合溶媒に溶かし、溶媒
を濃縮する。

析出する結晶を炉底し、もう一度同じ溶媒から再結晶す
れば、融点２５８〜２６＋’Ｃの８−〔４，４−ビス（
４−フルオロフェニル）シクロヘキシル）−１−（４−
クロロフェニル）　−１，３，８−１−リアザスピロ（
４，５１）デカン−４−オンが白色結晶として得られる
。

実施例！４（方法３による製法） １．１−ビス（４−フルオロフエニ）ｖ）　−４（４−
オキソピペリジノ）シクロヘキサン１６．３　ｇ（０，
０４４モ／Ｌ／）、アニリン４．１　ｇ　（０，０４４
モル）、酢酸４０ｍ１をとり、室温にて攪拌しながら、
シアン化カリウム２．９　ｇ　（０，０４４モル）を水
８ｍｅに溶かした溶液を徐々に滴加する。室温にて６時
間攪拌後、−晩室温にて放置する。氷水中にあけ、炭酸
カリウム（こてアルカリ化し、クロロホルムにて抽出す
る。水洗、芒硝乾燥後、溶媒留去し、得られた残油をア
セトンに溶かし、２０％アルコール塩酸を加え、しばら
く冷却する。析出する結晶を炉底し、これを常法により
塩基にもどす。得られた結晶を、アセトン−石油エーテ
ルの混合溶媒から再結晶すれば、融点１３９〜１４０℃
の１．１−ビス（４−フルオロフェニル）−４−Ｃ（，
４−シアノ−４−アニリノ）ピペリジノジシクロヘキサ
ンが白色結晶として得られる。次いで１．　ｌ−ビス（
４−フルオロフェニル）−４−Ｃ（４−シアノ−４−ア
ニリノ）ピペリジノジシクロヘキサン１６、５　ｇ　（
０，０３５モル）に、濃硫酸１８０　ｇｓ氷水　（］　
ｍｅの溶液を、冷時化々に加える。全虚加えた後７０°
Ｃ（こて１時間別温する。冷浸、これを氷水中へそそぎ
、析出する粉末をＰａする。水を〃（１工、炭酸カリウ
ムにてアルカリ化し、クロロホルムをこて抽出する。水
洗、芒硝乾燥後、溶媒を留去すると、結晶が析出する。

これを、クロロホルム−アセトンの混合溶媒からＩＪ１
結晶すれば、融点２２４〜２２７°Ｃの１，１−ビス（
４−フルオロフェニル）−４−Ｃ（４−カルバモイル−
４−アニリノ）ピペリジノジシクロヘキサンが白色か古
島として得られる。次いでｌ　ｌ−ビス（４−フルオロ
フェニル）−４−（（４−カルバモイル−４−アニリノ
）ピペリジノジシクロヘキサン＋６ｇ（０，０３モル）
にホルムアミド３０ｇを力１１え、徐々に加温し、１７
０℃にて１４時間反応させる。冷浸、水を加え、クロロ
ホルムなこて抽出する。水洗、芒硝乾燥後、溶媒を濃縮
すると結晶が析出する。これを枦取し、クロロホルムか
ら再結晶すれば、融点２４９〜２５３８Ｃの８−Ｃ４，
４−Ｌ−ビス（４−フルオロフェニル）シクロヘキシル
クー１−フェニル−Ｌ　３．８−　トリアザスピロ（４
，５）デカン−４−オンが白色結晶として得られる。

上記諸例と同様（こして製造される化合物の例：（＋５
）　　８−（４，４−ビス（４−フルオロフェニル）シ
クロ−２−へキセニル）−１−フェニル−１゜３、８−
トリアザスピロ〔４，５〕デカン−４−オン、融点１９
３〜１９６°Ｃ （１６）　　８−Ｃ３，３−ビス（４−フルオロフェニ
ルメトＩし ）シクロペンｆ）ン〒１ｌ−（４−フルオロフェニル）
　−１，３，８−トリアザスピロ［４，５：ｌデカン−
４−オン、塩酸塩の融点２５０〜２５３°Ｃ（１７）　
　８−（１，４−ビス（３，４−ジフルオロフェニル）
シクロへキシル）−１−（４−フルオロフエニ−／ｌ／
　）　−１，３，８−１−リアザスピロＣ４，５）デカ
ン−４−オン、１水和物の融点２４５〜２４７℃、塩酸
塩の融点２８８〜２８９°Ｃ ＜１８）　　８−Ｃ４，４−ビス（３，４−ジフルオロ
フェニル）シクロ−２−ヘキセニル）−１−（，４−フ
ルオロフエニ／Ｉｚ　）　−１，３，８−１’リアザス
ピロ〔４５〕デカン−４−オン、融点２０９〜２１２°
Ｃ（１９）　　８−（４，４−ビス（２，４−ジフルオ
ロフェニル）シクロヘキシル〕−１−（４−フルオロフ
ｘ＝）ｖ　）　−１，３，８−トリアザスピロ（４，５
）デカン−４−オン、塩酸塩・１水和物の融点２５５〜
２５６℃（分解） （２０）　　８−Ｃ４，４−ビス（２，４−ジフルオロ
フェニル）シクロ−２−へキセニル〕−１−（４−フル
オロフェニル）　−１，３，８−）リアザスピロ〔４，
５〕デカン−４−オン、融点２０９〜２１０℃、塩酸塩
の融点２６７〜２６８°Ｃ （２１）　　８−Ｃ４，，４−ビス（２，４−ジフルオ
ロフェニル）シクロへ午シル）−１−（４−クロロフェ
ニル）　−１，３，８−トリアザスピロ〔４，５）デカ
ン−４−オン、塩酸塩・ｌ水和物の融点２８１〜２８３
８Ｃ（分解） 代理人　弁理士　高宮城　　勝 第１頁の続き ＠発　明　者　権丈武徳 福岡県築上郡吉富町大字広津１３

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 で表わされる脂環式誘導体及びその塩。 上記式中、各記号は次の通りである。 Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は同−又は異なって水素、ノＡ
   ロケン、トリフルオロメチルから選ばれた基を、Ｒ５、
   Ｒ６は同−又は異なって水素、ノ１０ゲンから選ばれた
   基を示す。 ｎは１．２を、ｍは０＃１を示す。 環への点線は、この部分が二重結合を形成していてもよ
   いことを示す。