CZ399599A3 - Nové piperidiny substituované v poloze 4 - Google Patents

Nové piperidiny substituované v poloze 4 Download PDF

Info

Publication number
CZ399599A3
CZ399599A3 CZ19993995A CZ399599A CZ399599A3 CZ 399599 A3 CZ399599 A3 CZ 399599A3 CZ 19993995 A CZ19993995 A CZ 19993995A CZ 399599 A CZ399599 A CZ 399599A CZ 399599 A3 CZ399599 A3 CZ 399599A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
methylpiperidine
phenyl
fluorophenoxy
yield
fluorophenyl
Prior art date
Application number
CZ19993995A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ296053B6 (cs
Inventor
Venero Aurelio Orjales
Avello Antonio Toledo
Duran Carmen Pumar
Original Assignee
Faes, Fabrica Espaňola De Productos Quimicos Y Farmaceuticos, S. A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Faes, Fabrica Espaňola De Productos Quimicos Y Farmaceuticos, S. A. filed Critical Faes, Fabrica Espaňola De Productos Quimicos Y Farmaceuticos, S. A.
Publication of CZ399599A3 publication Critical patent/CZ399599A3/cs
Publication of CZ296053B6 publication Critical patent/CZ296053B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/12—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with only hydrogen atoms attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Nové piperidiny substituované v poloze 4
Oblast techniky
V posledních letech se začalo používat selektivních inhibitorů reuptake (vstřebávání) serotoninu (SSRI) pro léčbu depresí a ostatních poruch centrálního nervového systému, přičemž pozornost mezi nimi zasluhují zejména fluoxetin, citalopram, sertralin a paroxetin. Všechny mají odlišné chemické struktury, což napomáhá vysvětlit jejich rozdílná metabolická a farmakokinetická působení. Jejich účinnost jako antidepresantů je srovnatelná s účinností klasických tricyklických sloučenin, ale jejich výhoda je, že jsou bezpečnější a lépe tolerovány.
Dosavadní stav techniky
Tento vynález se vztahuje k většímu množství nových piperidinů substituovaných v poloze 4 s aryloxylovou skupinou, které v důsledku vysoké afinity k příslušným neurotransmiterům účinně inhibují reuptake serotoninu a/nebo noradrenalinu. To z nich činí účinné antidepresanty v humánním lékařství. Dalšími možnými terapeutickými aplikacemi těchto sloučenin jsou léčebné postupy při nervové bulimii, alkoholismu, úzkostných stavech, obsesivně kompulzivních poruchách, panice, bolestech, předmenstruačním syndromu a sociální fóbii, stejně jako při profylaxi migrény. Odborná literatura rovněž popisuje ostatní deriváty piperidinů s aryloxyfunkcemi jako potenciální antidepresanty, i když s chemickou strukturou podstatně odlišnou od struktury popsaných sloučenin, protože piperidin je substituován v poloze 3. Je to případ například sloučenin jako 3-[(2-methoxyfenoxy)fenyl]methylpiperidin 1 (Melloni, P., Carniel,G., Della Torre, A., Bonsignalari, A.,
Buonamici, M., Pozzi, 0., Ricciardi, S., Rossi, A.C., Eur.
• · ··· ··· • · , · · · · t ·
J. Med. Chem. Chim. Ther. 1984, 3, ss. 235-242; Melloni, P, Della Torre, A., De Munari, S., Meroni, M., Tonani, R., Gazetta Chimica Italiana 1985, 115, ss. 159-163) a 3[(fenoxy)fenyl]methylpiperidin 2, (Fr. 2,010.615 CA 73; 66.442j; GB 1,203.149 CA 73; 120.509b). V těchto sloučeninách má substituce piperidinového kruhu v poloze 3 za následek vznik dalšího chirálního centra. Přítomnost dvou chirálních center vede ke vzniku diastereoisomerních směsí, což je forma, v níž se připravují popsané sloučeniny.
Ani v jednom případě se nepopisuje příprava a/nebo isolace čistých enantiomerů. Sloučeniny nárokované v této patentové přihlášce však mají jediné chirální centrum, protože jejich piperidinový kruh je substituován v poloze 4. Syntetickými způsoby odlišnými od přípravy sloučenin 1 a 2 se připravily jejich racemické směsi a čisté enantiomery.
Kromě toho byly jako možné antidepresanty popsány další deriváty piperidinů s aryloxyskupinou a s piperidinovým kruhem substituovaným v poloze 4 (vzorce _3 a 4). Například v případě sloučenin typu 3 (JP 96 40.999 CA 124; 343.333η),
• » • · • · · je aryloxyskupina přímo připojena na piperidinový kruh, zatímco v případě sloučenin typu 4 (JP 96 40.999 CA 124; 343.333a je uvedená skupina připojena na piperidinový kruh přes methylenovou skupinu, jež nemá další substituenty. Zde popsané sloučeniny se od nich velice liší, protože mají aryloxyskupinu připojenu na piperidinový kruh přes methylenovou skupinu, jejíž jeden vodík je ve všech případech substituován arylovou skupinou, substituovanou nebo nesubstituovanou, jak se uvádí v dalším. Tyto sloučeniny se proto strukturálně liší od sloučenin 3 a 4 a způsob syntézy použité při jejich přípravě je též zcela odlišný.
Podstata vynálezu
Nové piperidiny substituované v poloze 4 popsané v tomto vynálezu představuje vzorec (I), v němž skupiny Ri a R2 jsou nesubstituované arylové radikály nebo arylové radikály mono- nebo polysubstituované halogenem (fluor, chlor, brom, jod), alkylovou, alkoxy-, kyano-, trifluormethoxy-, trifluormethyl-, benzoyl -, fenyl-, nitro-, amino-, aminoalkyl-,aminoaryl- a karbonylaminoskupinou.
Η—N ω
Sloučeniny obecného vzorce (I) mají asymetrický střed a byly připraveny jako racemické směsi a jako čisté enantiomery. Tento vynález zahrnuje všechny optické isoméry sloučenin odpovídajících obecnému vzorci (I) a jejich racemické směsi. Tento vynález též zahrnuje farmaceuticky • · • · • · přijatelné soli těchto sloučenin s anorganickými kyselinami (jako je chlorovodíková kyselina, bromovodiková kyselina, dusičná kyselina, sírová kyselina a fosforečná kyselina) a s organickými kyselinami (jako je octová kyselina, fumarová kyselina, vinná kyselina, šťavelová kyselina, citrónová kyselina, p-toluensulfonová kyselina a methansulfonová kyselina).
Racemické sloučeniny obecného vzorce (I) se připravily za použití dobře známých preparačních způsobů se sloučeninou obecného vzorce (II) jako výchozí látkou.
Alkylaryléterová skupina se vytvořila za použití reakce Mitsunobu (Mitsunobu, 0., Synthesis 1981, 1; Hughes, D.L., Organic Reactíons 42, s. 335) s fenoly R2-0H, kde R2 je arylový radikál substituovaný nebo nesubstituovaný v souladu s obecným vzorcem (I) a se sloučeninami s obecným vzorcem (II), ve kterých je Rx arylový radikál, substituovaný nebo nesubstituovaný, jak uvedeno v obecném vzorci (I), a R3 je vodík nebo R4, což je alkoxykarbonylový radikál, výhodně ethoxykarbonyl nebo terč.butoxykarbonyl.
Alkylaryléterová skupina byla též připravena za použití aromatické nukleofilní substituční reakce (Berglund, R.A., Org. Proč. Dev. 1997, 1, ss. 328-330) sloučenin obecného vzorce (II) definovaného výše a fluorovaných derivátů R2-F, v nichž R2 je arylový radikál mono- nebo polysubstituovaný halogenem (fluor, chlor, brom, jod), alkyl-, alkoxy-, kyano, trifluormethoxy-, trifluormethyl-, benzoyl-, fenyl-, nitro-, • · amino-, aminoalkyl-, aminoaryl- a karbonylaminoskupinou. Sloučeniny obecného vzorce (II) se připravily za použití konvenčních syntetických postupů vycházejících ze sloučenin obecného vzorce (III) (Duncan, R.L., Helsley, G.C., Welstead, W.J., DaVanzo, J.P., Funderburk, W.H., Lunsford
C.D., J. Med. Chem. 1970, 13 (1), 1), v níž R5 je acetylový radikál nebo ethoxykarbonyl a R6 je kyano- nebo karboxyskupina.
Sloučeniny obecného vzorce (III) definované výše se konvertovaly na sloučeniny obecného vzorce (IV), v němž je Ri arylový radikál substituovaný nebo nesubstituovaný,
jak je popsáno u sloučenin obecného vzorce (I) a R7 je vodík, acetyl nebo R4, což je alkoxykarbonylový radikál, výhodně ethoxykarbonyl a terč.butoxykarbonyl. Tato transformace se provedla za pomoci dvou typů reakcí: a) Friedel-Craftsovou reakcí kyselých chloridů odvozených od sloučenin obecného vzorce (III), v nichž R5 je acetyl nebo ethoxykarbonyl a R6 je karboxyskupina (Duncan, R.L., Helsley, G.C., Welstead, W.J., DaVanzo, J.P., Funderburk,
W.H., Lunsford, C.D., J.Med.Chem. 1970, 13 (1), 1) s β
benzenem nebo jeho vhodně substituovanými deriváty; nebo b) Grignardovou addiční reakcí vhodně substituovaných arylhalidů na sloučeniny obecného vzorce (III), v nichž je R5 acetyl, ethoxykarbonyl nebo terc.butoxykarbonyl a R6 je kyanoskupina (Duncan, R.L., Helsley, G.C., Welstead, W. J., DaVanzo, J.P., Fuderburk, W.H., Lunsford, C.D., J.Med. Chem. 1970, 13 (1), 1). Redukce popsaných sloučenin obecného vzorce (IV) dává výše popsané alkoholy obecného vzorce (II).
Enantiomery tvořící racemické směsi obecného vzorce (I) se získaly dvěma rozdílnými cestami: a) rozdělením odpovídající racemické směsi štěpnou krystalizací diastereoisomernich solí připravených s chirálními kyselinami (D- nebo L-dibenzoylvinná, D- nebo L-vinná, Dnebo L-di-p-toluylvinná a D- nebo L-mandlová) a b) enantioselektivní syntézou. V druhém případě se získaly enantiomery obecného vzorce (I) reakcí fenolů R2-OH nebo fluorovaných aromatických derivátů R2-F uvedených výše s enantiomery alkoholů obecného vzorce (II), jak bylo popsáno pro racemické směsi obecného vzorce (I). V enantiomerních alkoholech obecného vzorce (II) je Ri arylový radikál substituovaný nebo nesubstituovaný, jak bylo uvedeno u sloučenin obecného vzorce (I) a R3 je vodík nebo R4, což je alkoxykarbonylový radikál, výhodně ethoxykarbonyl a terc.butoxykarbonyl. Výše uvedené enantiomerní alkoholy obecného vzorce (II) byly získány enantioselektivní redukcí (Ramachandran, P.V., Teodorovic, A.V., Rangaishenvi, M.V., Brown, H.C., J.Org.Chem., 1992, 57, ss. 2379-2386) sloučenin obecného vzorce (IV) (Duncan, R.I.., Helsley, G.C., Welstead, W.J., DaVanzo, J.P., Funderburk, W.H., Lunsford, C.D.,
J.Med. Chem. 1970, 13 (1), 1), v níž RT je arylový radikál, substituovaný nebo nesubstituovaný, jak bylo uvedeno u sloučenin obecného vzorce (I), a R7 je vodík nebo R4 • ·
definovaný výše.
Farmakologická aktivita sloučenin obecného vzorce (I) se stanovila za použiti osvědčených farmakologických způsobů in vitro a in vivo. Afinita sloučenin k receptorům serotoninového reuptake (5HT) se hodnotila v mozkové kůře krys (full rat cerebral cortex) za použiti značeného (3H]~ paroxetinu jako radioaktivního ligandu (Habert, E., Graham,
D., Tahraoui, L., Claustre, Y., Langer, S.Z.,
Eur.J.Pharmacol. 1985, 118, SS. 107-=-114)/ výsledkem byly hodnoty Ki v rozmezí 0,5 až 500 nmol/1. Afinita sloučenin k receptorům noradrenalinového (NA) reuptake se hodnotila v mozkové kůře krys za použití značeného [3H]-nisoxetinu jako radioaktivního ligandu (Tejani-Butt, S.M.,
J. Pharmacol.Exp.Ther. 1992, 260, 1, ss. 427-436) a výsledkem byly hodnoty Ki v rozmezí 1 až 500 nmol/1. Pro zjišťování antidepresivní aktivity bylo použito těchto method: suspenze z myších ocásků (Stéru, L., Chermat, R., Thierry, B., Mico, J.A., Lenégre, A., Stéru, M., Simon, P., Porsolt, R.D.,
Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychíat. 1987, 11, ss. 659-671), chování desperovaných krys a myší (Porsolt, R.D., Anton, G., Blavet, N., Jalfre, Μ., Eur. J.Pharmacol. 1978, 48, ss. 379-394) a podpora yohimbinem indukované úmrtnosti krys (Quinton, R.M., Brit.J.Pharmacol. 1963, 21, ss. 51-66). Sloučeniny s Ki v rozmezí 0,5 až 40 nmol/1 pro jeden transmiter nebo oba měly vynikající antidepresivní aktivitu ve všech třech modelových případech při orální, intraperitoneální nebo subkutánní administraci v dávkách od 1 do 30 mg/kg hmotnosti.
Následující příklady ilustrují předmět a rozsah tohoto vynálezu, který v žádném případě není na tyto příklady omezen.
Příklady provedení vynálezu
PŘÍKLAD 1
Fumarát (+/-)-4-[(4-trifluormethoxyfenoxy) -2-(4-fluorfenyl)] methylpiperidinu
Směs 1,1-dimethylethylesteru (+/—)—4—[(4— trifluormethoxyfenyl)hydroxy]methyl-l-piperidinkarboxylové kyseliny (2,25 g, 7,27 mmolu), 2-pyridyldifenylfosfinu (1,90 g, 7,27 mmolu) a 1,3 g (7,4 mmolu) 4-trifluormethoxyfenolu ve 40 ml tetrahydrofuranu (THF) reagovala s roztokem diethylazadikarboxylátu (DEAD) (1,15 ml) v 10 ml THF.
Reakční směs se 4-6 hodin míchala při 20 °C a zahustila. Zbytek se rozpustil v ethyléteru, promyl ve vodném roztoku HCI (10%) a vodném roztoku NaOH (5%), vysušil (bezvodý Na2SO4) , sfiltroval a zahustil. Získalo se 2,4 g (71 %) oleje, který se rozpustil v dichlormethanu (50 ml) a spojil s roztokem trifluoroctové kyseliny (2,1 ml) v 10 ml dichlormethanu. Po stání 20 hodin při 20 °C se promyl vodným roztokem NaOH (5%) a nasyceným vodným roztokem NaCI. Po vysušení (bezvodý Na2SO4) , filtraci a zahuštění se získal produkt v množství 1,3 g (71 %) , který se suspendoval v bezvodém éteru (60 ml) a přidáním 0,42 g kyseliny fumarové se získal 1,0 g fumarátu (60% výtěžek) s teplotou tání 130134 °C. RMN-1H (DMSO-d6) dával charakteristický signál při 4,31 ppm (d, J =5,9 Hz, 1H, CHOAr) a RMN-13C (DMSO-d6) měl při 74,9 ppm signál odpovídající uhlíku CHOAr.
PŘÍKLAD 2
Hydrochlorid (+/-) -4-[(4-fluorfenoxy) (4-fluorfenyl)] methylpíperidinu
Směs 1,1-dimethylethylesteru (+/—)—4—[(4— fluorfenyl)hydroxy]methyl-l-piperidinkarboxylové kyseliny (16,33 mmolu) a 1,9 g 4-fluorfenolu v 50 ml THF reagovala s 5,0 g trifenylfosfinu a potom se přidal roztok DEAD (3,45 ml) v 10 ml THF. Po 3 hodinách se rozpouštědlo oddestilovalo a výsledný olej reagoval s hexanem 2a vzniku sraženiny, jež se sfiltrovala. Filtrát se zahustil a zbytek se rozpustil v dichlormethanu (100 ml) a reagoval s roztokem trifluoroctové kyseliny (8 ml) v 30 ml dichlormethanu. Po 15 hodinách se reakce dokončila obvyklým způsobem a připravil se hydrochlorid v THF v množství 3,6 g jako amorfní a slabě hygroskopická narůžovělá pevná látka s výtěžkem 70 %, mající teplotu tání 90 °C (rozklad). RMN-1H (CDC13) hydrochloridu dával charakteristický signál při 4,72 ppm (d, J =5,8 Hz, CHOAr) a RMN-13C (CDC13) měl při 83,1 ppm signál odpovídající uhlíku CHOAr.
Analogicky byly připraveny následující sloučeniny: Hydrochlorid (+/-)-4-[(4-fluorfenoxy)(4-chlorfenyl)] methylpiperidinu, hygroskopický, výtěžek 54 %.
Fumarát (+/-)-4-[(4-methoxyfenoxy)(4-fluorfenyl)] methylpiperidinu, výtěžek 60 %, teplota tání 139-142 °C. Hydrochlorid ( + /-)-4-[(4-trifluormethylfenoxy)fenyl] methylpiperidinu, hygroskopický, výtěžek 36 %.
Hydrochlorid ( + /-)-4-[(fenoxy)(4-chlorfenyl)] methylpiperidinu, výtěžek 72 %, teplota tání 80 °C (rozklad).
Hydrochlorid (+/-)-4-((4-benzoylfenoxy)fenyl] methylpiperidinu, výtěžek 74 %, teplota tání 70 °C (rozklad) a
Fumarát (+/-)-4-[(4-trifluormethoxy)fenyl] methylpiperidinu, výtěžek 58 %, teplota táni 76 °C (rozklad).
PŘÍKLAD 3
Síran (+/-)-4-[(4-fluorfenoxy)fenyl]methylpiperidinu • ·
Suspenze NaH (1,95 g, 60% minerální voda) ve 20 ml dimethylsulfoxidu (DMSO) reagovala s roztokem 1,1dimethylethylesterij (+/-) -4- (fenylhydroxy)methyl-1piperidinkarboxylové kyseliny (13,8 g, 47 mmolu) v 36 ml DMSO. Přidalo se 7,5 g (47 mmolu) benzoátu draselného a 1,4difluorbenzenu (6,1 ml, 56 mmolu) a reakční směs se zahřívala na 85 °C do vymizení výchozí látky. Přidal se nasycený vodný roztok NaCl a následovala extrakce ethylesterem. Zbytek po odpaření organické fáze reagoval s methanolem (200 ml) a vodným roztokem HCI (10%, 200 ml) a hodinu se zahříval pod zpětným chladičem. Produkt se izoloval běžným způsobem jako olej (9,6 g, 72% výtěžek). RMN-1H (CDC13) dával charakteristický signál při 4,70 ppm (d,J = 7,1 Hz, CHOAr) a RMN-13C (CDC13) měl při 85,0 ppm signál odpovídající uhlíku CHOAr. Na olej se působilo 1,85 ml roztoku koncentrované H2SO4 v 90 ml vody a výtěžkem byl síran jako pevná látka s teplotou tání 118-120 °C (výtěžek 75 %) .
PŘÍKLAD 4
Síran (+/-)-4-[(3-fluorfenoxy)fenyljmethylpiperidinu Suspenze NaH (0,40 g, 60% minerální voda) v 6 ml dimethylsulfoxidu (DMSO)reagovala s roztokem 1,1dimethylethylesteru (+/-)-4-(fenylhydroxy)methyl-1piperidinkarboxylové kyseliny (2,55 g, 8,75 mmolu) v 6 ml DMSO. Přidalo se 1,35 g (8,43 mmolu) benzoátu draselného a 1,3-difluorbenzen (1,05 ml, 10,6 mmolu) a reakční směs se zahřívala na 85 °C do vymizení výchozí látky. Přidal se nasycený vodný roztok NaCl a následovala extrakce ethylesterem. Zbytek po odpaření organické fáze reagoval s methanolem (30 ml) a vodným roztokem HCI (10%, 30 ml) a hodinu se zahříval pod zpětným chladičem. Produkt se • ·
..............
zpracoval běžným způsobem ηει 2,16 g žlutého oleje (88% výtěžek) . RMN-1!! (CDC13) dával charakteristický signál při 4,78 ppm (d,J =6,4 Hz, 1H, CHOAr) a RMN-13C (CDC13) měl při
84,6 ppm signál odpovídající uhlíku CHOAr. Na olej se působilo 0,20 ml roztoku koncentrované H2SO4 v 10 ml vody a získal se síran s teplotou tání 72-76 °C.
Analogicky byly připraveny tyto sloučeniny:
Hydrochlorid (+/-)-4-(fenoxyfenyl)methylpiperidinu, výtěžek 73 %, hygroskopický,
Fumarát (+/-)-4-[(4-kyanofenoxy)fenyl]methylpiperidinu, výtěžek 81 %, teplota táni 76 °C, rozklad,
Hydrochlorid (+/-)-4-((3trifluorfenoxy)fenyl]methylpiperidinu, výtěžek 72 %, teplota tání 58 °C, rozklad,
Síran (-+/-)-4-[ (4-bromfenoxy) fenyl]methylpiperidinu, výtěžek 70 %, teplota tání 99-103 °C,
Hydrochlorid (+/-)-N,N-dimethyl-4- [[(4— piperidinyl)fenyl]methyl]oxybenzamidu, výtěžek 72 %, teplota tání 45 °C, navlhavý,
Hydrochlorid (+/-)-4-((4nitrofenyloxy)fenyl]methylpiperidinu, výtěžek 80 %, teplota tání 80 °C, rozklad,
Síran ( + /-)-4-[ (4-chlorfenyl)(1-naftyloxy)] methylpiperidinu, výtěžek 72 %, teplota tání 186 °C, rozklad,
Síran ( + /-)-4-[(1-naftyloxy)fenyl]methylpiperidinu, výtěžek 70 %, teplota tání 152 °C, rozklad,
Síran (+/-)-4-((2-fluorfenoxy)fenyl]methylpiperidinu, výtěžek 72 %, teplota tání 76 °C, rozklad,
Hydrochlorid (+/-)-4-((3-kyanofenoxy)fenyl] methylpiperidinu, výtěžek 80 %, teplota tání 82 °C, rozklad, Síran ( + /-)-4-[(3-chiorfenoxy)fenyl]methylpiperidinu,
výtěžek 60 %, teplota tání 101-104°C,
Síran ( + /-)-4-[(2-trifluormethylfenoxy)fenyl] methylpiperidinu, výtěžek 80 %, teplota tání 110 °C, rozklad,
Šťavelan ( + /-)-4-[(2-kyanofenoxy)fenyl]methylpiperidinu, výtěžek 80 %, teplota táni. 105 °C, rozklad Hydrochlorid ( + /-)-4-[[(2-bifenyl)oxy]fenyl] methylpiperidinu, výtěžek 84 %, teplota tání 84-87 °C,
Hydrochlorid (+/-)-4-[[(4-bifenyl)oxy]fenyl] methylpiperidinu, výtěžek 82 %, teplota tání 130 °C, rozklad Síran (+/-)-4-[(3-bromfenoxy)fenyl]methylpiperidinu, výtěžek 75 %, teplota táni 98 °C, rozklad
Síran (+/-)-4-((4-jodfenoxy)fenyl]methylpiperidinu, výtěžek 57 %, teplota táni 105 °C, rozklad
Síran ( + /-)-4-[(3-jodfenoxy)fenyl]methylpiperidinu, výtěžek 37 %, teplota tání 127 °C, rozklad
Síran (+/-)-4-[(3,5-difluorfenoxy)fenyl]methylpiperidinu, výtěžek 86 %, teplota tání 206-208 °C,
Síran (+/-)-4-[(3-fluor-2-methyifenoxy)fenyl] methylpiperidinu, výtěžek 80 %, teplota tání 125 °C, rozklad Hydrochlorid (+/-)-4-[(3-chlor-4-kyanofenoxy)fenyl] methylpiperidinu, výtěžek 70 %, teplota tání 125 °C, rozklad Síran (+/—)—4—[(5-chlor-2-methylfenoxy)fenyl] methylpiperidinu, výtěžek 75 %, teplota tání 105 °C, rozklad Síran (+/—)—4—[(3-chlor-2-methylfenoxy)fenyl] methylpiperidinu, výtěžek 89 %, teplota tání 130 °C, rozklad Síran (+/-)-4-[(3,4-dichlorfenoxy)fenyl]methylpiperidinu, výtěžek 91 %, teplota tání 108 °C, rozklad Hydrochlorid ( + /-)-4-[(3-methoxy-5-fluorfenoxy)fenyl] methylpiperidinu, výtěžek 65 %, teplota tání 200-203 °C, rozklad a
Hydrochlorid (4-/—) -4- [ (3-fluor-5-kyanofenoxy) fenyl]
methylpiperidinu, výtěžek 76 %, teplota tání 70 °C, rozklad
PŘÍKLAD 5
Rozklad (+/-)-4-( (3-f luor fenoxy) fenyl] methylpiperidinu
4,5 g L-(-)-dibenzoylvinné kyseliny se přidalo k 7,1 g (25 mmolu) (+/-)-4-[(3-fluorfenoxy)fenyl]methylpiperidinu rozpuštěnému v 175 ml ethanolu (96 %). Získala se bílá pevná látka s teplotou tání 212 °C za rozkladu, na niž se působilo vodným roztokem NaOH (5%) a extrahovala se chloroformem, čímž se získal levotočivý izomér (výtěžek 96 % ee (s výjimkou omylu}, teplota tání 59-62 °C, [ct]546 - 11, 4, c =
0, 576, CHClj) .
Získaný kapalný filtrát se zahustil a volná báze se extrahovala působením vodného roztoku (5%) NaOH a chloroformem. Na získaný produkt rozpuštěný v ethanolu se působilo D-(+) -dibenzoylvinnou kyselinou za použití výše popsaných procedur. Získala se pevná bílá látka s bodem táni 208 °C za rozkladu, jež po přidáni vodného roztoku NaOH (5 %) a extrakci chloroformem poskytla pravotočivý isomér (výtěžek 98 %, teplota táni 59-62 °C, [α] 546 +11, 4, c = 0,618, CHC13) .
Analogicky byly připraveny tyto sloučeniny:
(+)-4-[(4-Fluorfenoxy)fenyl]methylpiperidin, výtěžek 96 % ee, teplota tání 100-102 °C, [α] 546 +14, c = 0,259, CHC13 (-)-4-[(4-Fluorfenoxy)fenyl]methylpiperidin, výtěžek 96 % ee, teplota tání 100-102 ’C, [a] 546 -14, c = 0,237, CHC13
Síran (+)-4-[(4-trifluormethylfenoxy)fenyl]methylpiperidinu, výtěžek 96 % ee, teplota táni 85 °C (rozklad), [α] 365 +17,8, c = 0, 556, CHC13
Síran (—)—4—[(4-trifluormethylfenoxy)fenyl]methylpiperidinu, výtěžek 96 % ee, teplota táni 85 °C (rozklad), [ot]365 -15 , 5, c
= 0,508, CHC13 (+)-4-[(4-Bromfenoxy)fenyl]methylpiperidin, výtěžek 96 % ee, teplota tání 129 - 131 °C (rozklad), [oc] 436 +54, c = 1,012, CHC13 (-)~4-[(4-Bromfenoxy)fenyl]methylpiperidin, výtěžek 95 % ee, teplota tání 129 - 131 °C (rozklad), [a]436 -54,l,c = 1, 048, CHC13
Methansulfát (+)-4-[(3-chlorfenoxy)fenyl]methylpiperidinu, výtěžek 98 % ee, teplota tání 200 - 202 °C (rozklad), [oc]365 +14,6,c = 0,646, CHCI3
Methansulfát (—)—4—[(3-chlorfenoxy)fenyl]methylpiperidinu, výtěžek 99 % ee, teplota tání 200 - 202 °C (rozklad), [a] 3G5 -13,6,c = 0,690, CHC13
Hydrochlorid (+)-4-[(3-kyanfenoxy)fenyl]methylpiperidinu, výtěžek 95 % ee, teplota tání 70 °C (rozklad), [a]436 + 26 , 5, c = 0,600, CHCI3
Hydrochlorid (-)-4-[(3-kyanfenoxy)fenyl]methylpiperidinu, výtěžek 98 % ee, teplota tání 70 °C (rozklad), [ot]365 -27, 1, c = 0,680, CHCI3
Síran ( + ) -4-[(3,5-difluorfenoxy)fenyl]methylpiperidinu, výtěžek 96 % ee, teplota tání 78 °C (rozklad), [tx] 436 +19, 4, c = 0,80, CHC13
Síran (-)-4-[(3,5-difluorfenoxy)fenyl]methylpiperidinu, výtěžek 98 % ee, teplota táni 78 °C (rozklad), [ot] 436 -19, 8, c = 0,724, CHC13
Hydrochlorid (+)-4-[(3-fluorfenoxy)(3fluorfenyl]methylpiperidinu, výtěžek 96 % ee, teplota tání 75 °C (rozklad), [α]546 +15,c = 0,183, CHC13 Hydrochlorid (-)-4-[ (3-fluorfenoxy)(3fluorfenylJmethylpiperidinu, výtěžek 95,4 % ee, teplota tání 78 °C (rozklad), [a] 546 -16,c = 0,17, CHC13
PŘÍKLAD 6 ( + ) 4-[ (4-fluorfenoxy) fenyl]methylpiperidin 4-Benzoylpiperidin (2,0 g, 10,6 mmolu) se přidal k roztoku 6,8 g (+)-B-chlordiisopinokanfeilboranu((+)-DIP-C1) (21,25 mmolu) v dichlormethanu (20 ml, bezvodému) ochlazenému na 3-4 °C. Po 72 hodinové reakci se přidaly 2,0 inl acetaldehydu (35, 46 mmolu) a následovalo míchání při teplotě místnosti po dobu 3 hodin. Přidaly se 24 ml vodného roztoku NaOH (6N), dichlormethan a nasycený vodný roztok NaCl. Fáze se oddělily a běžným zpracováním organické fáze se získal (+)-a-fenyl-4-piperidinmethanol jako bílá pevná látka s teplotou tání 64-66 °C ve výtěžku 90 % (84 % ee).
1,8 g Aminoalkoholu (+)-a-fenyl-4-piperidinmethanolu (9,6 mmolu) se rozpustilo v methanolu (10 ml). Roztok se ochladil, na 0 °C a po kapkách se do 10 ml methanolu přidal roztok diterbutyldikarbonátu ((Boc) 20) (2,5 g, 11,27 mmolu).
Směs se míchala při pokojové teplotě 24 hodin, methanol se zahustil, přidala se voda a následovala extrakce dichlormethanem. Po normálním zpracování organické fáze se získal požadovaný alkohol jako slabě zbarvený olej ve výtěžku 93 %.
Výše uvedený alkohol (2,7 g, 9,3 mmoly) rozpuštěný v DMSO (25 ml) se přidal k suspenzi NaH (60 %, 0, 6 g) v DMSO (5 ml). Přidaly se benzoát draselný (1,53 g, 9,63 mmolu) a 1,4-difluorbenzen (1,3 ml, 11,9 mmolu) a směs se zahřívala (70-75 °C) do vymizení výchozí látky. Reakční směs se nalila do vody a nasyceného vodného roztoku NaCl a extrahovala éterem. Získaný olej se pod zpětným chladičem zahříval 1 hodinu se směsí methanolu (40 ml) a vodného roztoku chlorovodíkové kyseliny (40 ml). Isolace produktu běžnými způsoby poskytla (T)4-[(4-fluorfenoxy)fenyl)methylpiperidin ·· ·» ·· • 4
jako olej ve výtěžku 54 %. Působení D-benzoylvinné kyseliny v ethanolu (96 %, 30 ml) na 0,5 g (1,75 mmolu) tohoto oleje poskytlo sraženinu, jež se sfiltrovala (teplota tání 198-199 °C). Uvolnil se aminoether jako bílá pevná látka s teplotou tání 102-104 °C, [oc]s46 +15, c = 0,105, CHCI3, výtěžek 96 % ee.
Analogicky byly připraveny tyto sloučeniny:
Hydrochlorid ( + )4-[(4-nitrofenoxy)fenyl]methylpiperidinu, výtěžek 96 % ee, teplota tání 55 °C (rozklad), [a]43É +36, c = 0,045, ethanol.
Hydrochlorid (—)4—[(1-naftyloxy)fenyl]methylpiperidinu, výtěžek 98 % ee, teplota tání 65 °C (rozklad), [a] 546 -180, c = 0, 080, CHCI3 a
Síran (+)4-[(2-fluorfenoxy)fenyl]methylpiperidinu, výtěžek
97,6 % ee, teplota tání 105 °C (rozklad), [α] 546 + 31, c = 0,081, CHCI3.
PŘÍKLAD 7 (-) 4-[ (4-fluor fenoxy) feny 1 ] methy lpíperidin 4-Benzoylpiperidin (7,35 g, 39,05 mmolu) se přidal k roztoku 25 g (-)-DIP-Cl (78,125 mmolu) v dichlormethanu (75 ml, bezvodý) ochlazenému na 0-2 °C. Po 72 hodinové reakci se přidaly 5,2 ml acetaldehydu (92,2 mmolu) a následovalo míchání při teplotě místnosti po dobu 3 hodin. Přidaly se 71 ml vodného roztoku NaOH (6N), dichlormethan a nasycený vodný roztok NaCl. Fáze se oddělily a běžným zpracováním organické fáze se získal (-)-a-fenyl-4-piperidinmethanol jako bílá pevná látka s teplotou tání 48-50 ’C ve výtěžku 85 % (86 % ee) .
g Aminoalkoholů (-)-a-fenyl-4-piperidinmethanolu (10,7 mmolu) se rozpustily v methanolu (10 ml). Roztok se • · • · · · · · • ··* ····· • · · · · ··· ······· ·· ochladil na 0 °C a po kapkách se do 7 ml methanolu přidal roztok (Boc)20 (2,6 g, 11,73 mmolu). Směs se míchala při pokojové teplotě 20 hodin, methanol se zahustil, přidala se voda a následovala extrakce dichlormethanem. Po normálním zpracování organické fáze se získal požadovaný alkohol jako slabě zbarvený olej ve výtěžku 90 %.
Výše uvedený alkohol (1,3 g, 4,5 mmoly) rozpuštěný v DMSO (10 ml) se přidal k suspenzi NaH (60 %, 210 g) v DMSO (5 ml). Přidaly se benzoát draselný (715 g, 4,5 mmolu) a 1,4-difluorbenzen (0,75 ml, 6,86 mmolu) a směs se zahřívala (70-75 °C) do vymizeni výchozí látky. Reakční směs se nalila do vody a nasyceného vodného roztoku NaCl a extrahovala éterem. Získaný olej se pod zpětným chladičem zahříval 1 hodinu se směsí methanolu (17 ml) a vodným roztokem chlorovodíkové kyseliny (17 ml). Isolace produktu běžnými způsoby poskytla (-)4-[(4-fluorfenoxy)fenyl]methylpiperidin jako olej ve výtěžku 64 %. Působení L-benzoylvinné kyseliny v ethanolu (96 %, 35 ml) na tento olej poskytlo sraženinu, jež se sfiltrovala (teplota tání 193-194 °C). Uvolnil se aminoéter jako bílá pevná látka s teplotou tání 100-102 °C, [a] 546 -14 , c = 0,2, CHC13, výtěžek 98 % ee.
Analogicky byly připraveny tyto sloučeniny:
Hydrochlorid (-)4-[(4-nitrofenoxy)fenyl]methylpiperidinu, výtěžek 98,7 % ee, teplota tání 59 °C (rozklad), [01)436 -31, c = 0,042, ethanol.
Hydrochlorid ( +) 4- [(1-naftyloxy)fenyl]methylpiperidinu, výtěžek 94 % ee, teplota tání 115 °C (rozklad), [α]546 +156, c = 0,128, CHC13 a
Síran (-)4-[(2-fluorfenoxy)fenyl]methylpiperidinu, výtěžek
97,6 % ee, teplota tání 90 °C (rozklad), [a]546 -31, c =
0,140, CHCI3.
PŘÍKLAD 8
Síran (+/-)-4-( (3-fluorfenoxy) (3-fluorfenylJmethylpiperídínu
Směs 4-kyanopiperidinu (5 g, 40,92 mmolu) (Boc)20 (11,7 g, 53,7 mmolů) , hydrogenuhličitanu sodného (11,7 g, 139,3 mmolu) a vody (117 mmolů) se 17 hodin míchala při pokojové teplotě. Extrahovala se dichlormethanem, organická fáze se vysušila (bezvodý síran sodný), sfiltrovala a zahustila. Získaný olej se přečistil flešovou chromatografií (Still, W.C., Kahn, M., Mitra, A., J.Org.Chem. 1978, 43, 2923) a poskytl 1,1-dimethylethylester 4-kyano-lpiperidinkarboxylové kyseliny jako žlutý olej ve výtěžku 43
%.
Suspenze hořčíku (0,5 g) v éteru (bezvodý, 22 ml) se smísila s několika ml (asi 1/4 celku) roztoku l-brom-3fluorbenzenu (2,15 ml, 19,4 mmolu) v éteru (16 ml, bezvodý) a krystalem jodu. Zahřála se do plynulého refluxu a zmizení zbarvení. Potom se po kapkách přidal zbytek roztoku a udržoval se mírný reflux. Po ukončení přikapávání se směs zahřívala pod chladičem 1,5 hodin a ponechala při teplotě místnosti vychladnout. K bezvodému éteru (27 ml) se po kapkách přidal roztok (2,7 g, 12,84 mmolu) 1,1dimethylethylesteru 4-kyano-l-piperidinkarboxylové kyseliny a výsledná směs se 3 hodiny zahřívala pod zpětným chladičem. Přidal se nasycený vodný roztok NH4C1 (50 ml) a následovala extrakce éterem. Obvyklým zpracováním organické fáze se získal olej, který se přečistil flešovou chromatografií (Still, W.C., Kahn, M., Mit.ra, A., J.Org.Chem. 1978, 43, 2923) na 2,4 g (61 % výtěžek) 1,1-dimethylethylesteru 4-(3fluorbenzoyl)-1-piperidinkarboxylové kyseliny jako nažloutlý olej .
Výše uvedený získaný produkt (2,4 g, 7,8 mmolu) se rozpustil v methanolu (30 ml) a přidal se NaBH4 (0,2 g) rozpuštěný v 3,5 ral vody. Směs se zahřívala 2 hodiny v
• ·
olejové lázni (50-60 °C) a běžnými způsoby isolovaný produkt poskytl 1,1-dimethylethylester (+/-)-4-((3fluorfenyl)hydroxy]methyl-l-piperidinkarboxylové kyseliny jako velmi hustý nažloutlý olej v kvantitativním výtěžku.
Roztok racemického alkoholu připraveného jak výše uvedeno (2,4 g, 7,8 mmolu) v DMSO (25 ml) se po kapkách přidal k suspenzi NaH (60 %) (0,62 g) v DMSO (15 ml). Přidal se benzoát draselný (1,53 g, 9,55 mmolu) a 1,3-difluorbenzen (1,2 ml, 11,9 mmolu) a směs se zahřívala v olejové lázni (65-70 °C) do vymizení výchozí látky. Réakční směs se nalila do směsi vody a nasyceného vodného roztoku NaCl (50 ml) a vody (39 ml). Následovala extrakce éterem a běžný způsob zpracování frakce v éteru poskytl olej, který se pod zpětným chladičem zahříval 1 hodinu 30 minut se směsí methanolu (40 ml) a vodného roztoku chlorovodíkové kyseliny (10%, 40 ml). Požadovaný produkt (+/-)4-[(3-fluorfenoxy)(3fluorfenyl]methylpiperidin se získal jako olej jantarové barvy ve výtěžku 50 %. RMN-1H (CDC13) tohoto produktu dával charakteristický signál při 4,55 ppm (d,J =6,1 Hz, CHOAr) a RMN-13C (CDC13) měl při 83,9 ppm signál odpovídající uhlíku CHOAr. Olej připravený jak uvedeno výše reagoval s 0,22 ml roztoku koncentrované kyseliny sírové v 16,5 ml vody za vzniku síranu jako slabě zbarvené pevné látky s teplotou tání 158 °C (rozklad).
Analogicky byly připraveny následující sloučeniny: Hydrochlorid (+/-)4-[(2-fluorfenoxy)(3fluorfenyl)]methylpiperidinu, výtěžek 62 %, teplota tání 90 °C (rozklad).
Hydrochlorid (+/-)4-((4-fluorfenoxy)(3fluorfenyl)]methylpiperidinu, výtěžek 30 %, teplota tání 65

Claims (5)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Piperidiny substituované v poloze 4 obecného vzorce (I)
    R2
    H-N
    -Ri (I) kde radikály Ri a R2 jsou arylové radikály mono- nebo polysubstituované halogenem (fluor, chlor, brom, jod), alkyl-, alkoxy-, kyano-, trifluormethoxy-, trifluormethyl-, benzoyl-, fenyl-, nitro-, amino-, aminoalkyl-, aminoaryl- a karbonylaminovou skupinou, a jejich farmaceuticky přijatelné soli s anorganickými a organickými kyselinami.
  2. 2. Piperidiny substituované v poloze 4 obecného vzorce (I) podle nároku 1, získané jako racemické směsi a jako čisté enantiomery.
  3. 3. Piperidiny substituované v poloze 4 obecného vzorce (I) podle nároku 1 a 2, uvedené v následujícím seznamu, získané jako racemické směsi a čisté enantiomery a jejich farmaceuticky přijatelné soli:
  4. 4-(fenoxyfenyl]methylpiperidin
    4-[(4-fluorfenoxy)fenyl]methylpiperidin
    4-[(4-methcxyfenoxy)(4-fluorfenyl]methylpiperidin
    4-[(4-fluorfenoxy)(4-fluorfenyl]methylpiperidin
    4-[(4-fluorfenoxy)(4-chlorfenyl]methylpiperidin
    4-[(4-trifluormethylfenoxy)fenyl]methylpiperidin
    4-[(4-trifluormethoxyfenoxy) (4-fluorfenyl]methylpiperidin 4-[fenoxy(4-chlorfenyl]methylpiperidin • ·
    4-[(4-benzoylfenoxy)fenylJmethylpiperidin
    4-[(4-trifluormethoxyfenoxy)fenyl]methylpiperidin 4-[(4-kyanofenoxy)fenyl]methylpiperidin 4-[(3-trifluorfenoxy)fenyl]methylpiperidin 4-[(3-fluorfenoxy)fenyl]methylpiperidin 4-[(4-bromfenoxy)fenyl]methylpiperidin
    N,N-dimethyl-4-[[(4-piperidinyl)fenyl]methyl]oxybenzamid
    4-[(4-nitrofenyloxy)fenyl]methylpiperidin
    4-[(4-chlorfenyl)(1-naftyloxy)Jmethylpiperidin
    4-[(1-naftyloxy)fenyljmethylpiperidin
    4-[(2-fluorfenoxy)fenyl]methylpiperidin
    4-[(3-kyanofenoxy)fenyl]methylpiperidin
    4-[(3-chlorfenoxy)fenyl]methylpiperidin
    4-[(2-trifiuormethylfenoxy)fenyl]methylpiperidin
    4-[(2-kyanofenoxy)fenyl]methylpiperidin
    4-[[(2-bifenyl)oxy]fenyl]methylpiperidin
    4-[(3-fluorfenoxy)(3-fluorfenyl]methylpiperidin
    4-[(2-fluorfenoxy)(3-fluorfenyl]methylpiperidin
    4-[(4-fluorfenoxy)(3-fluorfenyl]methylpiperidin
    4-[[(4-bifenyl)oxy]fenyl]methylpiperidin
    4-[(3-bromfenoxy)fenyl]methylpiperidin
    4-[(4-jodfenoxy)fenyl]methylpiperidin
    4-[(3-j odfenoxy)fenyl]methylpiperidin
    4-((3,5-difluorfenoxy)fenyl]methylpiperidin
    4-[(3-fluor-2-methylfenoxy)fenyl]methylpiperidin
    4-[(3-chlor-4-kyanofenoxy)fenyl]methylpiperidin
    4-[(5-chlor-2-methylfenoxy)fenyl]methylpiperidin
    4-[(3-chlor-2-methylfenoxy)fenyl]methylpiperidin
    4-((3,4-dichlorfenoxy)fenyl]methylpiperidin
    4-[(3-methoxy-5-fluorfenoxy)fenyl]methylpiperidin a
    4-[(3-fluor-5-kyanofenoxy)fenyl]methylpiperidin
    4. Farmaceutické kompozice, vyznačuj ící tím, že obsahují terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce (I) podle předcházejících nároků ve směsi s farmaceuticky přijatelnými excipienty pro orální, parenterální nebo topické podávání.
  5. 5. Způsob léčby poruch centrálního nervového systému lidí, zvláště depresí, nervové bulimie, obsesivněkompulsivních poruch, alkoholismu, úzkosti, panických stavů, bolestí, prementruačního syndromu, sociální fóbie a profylaxe migrény, vyznačující se tím, že se podává terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce (I) podle předcházejících nároků.
CZ19993995A 1998-11-18 1999-11-10 4-Substituované piperidiny CZ296053B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ES009802420A ES2157148B1 (es) 1998-11-18 1998-11-18 Nuevas piperidinas 4-sustituidas.

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ399599A3 true CZ399599A3 (cs) 2000-08-16
CZ296053B6 CZ296053B6 (cs) 2005-12-14

Family

ID=8305832

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19993995A CZ296053B6 (cs) 1998-11-18 1999-11-10 4-Substituované piperidiny

Country Status (21)

Country Link
EP (1) EP1002794B1 (cs)
JP (1) JP4667552B2 (cs)
KR (1) KR100646675B1 (cs)
AR (1) AR028805A1 (cs)
AT (1) ATE422199T1 (cs)
AU (1) AU757177B2 (cs)
BR (1) BR9905634B1 (cs)
CA (1) CA2288533C (cs)
CY (1) CY1108955T1 (cs)
CZ (1) CZ296053B6 (cs)
DE (1) DE69940378D1 (cs)
DK (1) DK1002794T3 (cs)
ES (2) ES2157148B1 (cs)
HR (1) HRP990354B1 (cs)
HU (1) HU227558B1 (cs)
IL (1) IL132862A0 (cs)
NO (1) NO314401B1 (cs)
PL (1) PL196329B1 (cs)
PT (1) PT1002794E (cs)
RU (1) RU2232753C2 (cs)
TR (1) TR199902839A2 (cs)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003101443A1 (en) * 2002-05-30 2003-12-11 Head Explorer A/S The use of milnacipran for the treatment of tension-type headache
UA77536C2 (en) * 2002-07-03 2006-12-15 Lundbeck & Co As H Secondary aminoaniline piperidines as mch1 antagonists and their use
EP1735302B1 (en) 2004-02-27 2010-06-16 Eli Lilly And Company 4-amino-piperidine derivatives as monoamine uptake inhibitors
CN1968932A (zh) 2004-06-18 2007-05-23 惠氏公司 制备6－烷基－5－芳基磺酰基－二氢菲啶的方法
EP1854785A1 (en) * 2006-05-12 2007-11-14 Faes Farma, S.A. 4-[(3-fluorophenoxy)phenylmethyl]piperidine methanesulfonate: uses, process of synthesis and pharmaceutical compositions
CN101506164A (zh) * 2006-08-23 2009-08-12 辉瑞产品公司 哌啶衍生物
DK2358674T3 (da) * 2008-11-14 2013-04-08 Theravance Inc Fremgangsmåde til fremstilling af 4-[2-(2-fluorphenoxymethyl)phenyl]piperidinforbindelser
WO2010120910A1 (en) * 2009-04-15 2010-10-21 Theravance, Inc. 3-(phenoxypyrrolidin-3-yl-methyl)heteroaryl, 3-(phenylpyrrolidin-3-ylmethoxy)heteroaryl, and 3-(heteroarylpyrrolidin-3-ylmethoxy)heteroaryl compounds
WO2011147780A1 (en) 2010-05-24 2011-12-01 Faes Farma, S.A. Flufenoxine derivatives for the treatment and prevention of amiloyd pathologies
EP2390248A1 (en) 2010-05-24 2011-11-30 Faes Farma, S.A. Flufenoxine derivatives for the treatment and prevention of amiloyd pathologies

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1203149A (en) * 1968-06-10 1970-08-26 Ici Ltd Piperidine derivatives
JPH0615529B2 (ja) * 1985-04-01 1994-03-02 エーザイ株式会社 新規ピペリジン誘導体
JPH0840999A (ja) * 1994-08-04 1996-02-13 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd フルオロインダン誘導体
CO5150201A1 (es) * 1998-09-07 2002-04-29 Hoffmann La Roche Derivados de piperidina

Also Published As

Publication number Publication date
BR9905634B1 (pt) 2012-09-04
EP1002794B1 (en) 2009-02-04
HU227558B1 (en) 2011-08-29
NO995643L (no) 2000-05-19
ATE422199T1 (de) 2009-02-15
IL132862A0 (en) 2001-03-19
EP1002794A1 (en) 2000-05-24
PT1002794E (pt) 2009-03-25
JP2000154176A (ja) 2000-06-06
AU757177B2 (en) 2003-02-06
CA2288533C (en) 2009-01-06
KR20000035525A (ko) 2000-06-26
HRP990354B1 (en) 2008-11-30
DE69940378D1 (de) 2009-03-19
ES2157148A1 (es) 2001-08-01
PL196329B1 (pl) 2007-12-31
ES2157148B1 (es) 2002-03-01
CY1108955T1 (el) 2014-07-02
HUP9904086A2 (hu) 2000-11-28
CA2288533A1 (en) 2000-05-18
AR028805A1 (es) 2003-05-28
TR199902839A3 (tr) 2000-09-21
TR199902839A2 (xx) 2000-09-21
PL336607A1 (en) 2000-05-22
NO314401B1 (no) 2003-03-17
NO995643D0 (no) 1999-11-17
KR100646675B1 (ko) 2006-11-17
BR9905634A (pt) 2000-09-26
ES2323742T3 (es) 2009-07-23
RU2232753C2 (ru) 2004-07-20
DK1002794T3 (da) 2009-04-14
HUP9904086A3 (en) 2001-11-28
CZ296053B6 (cs) 2005-12-14
JP4667552B2 (ja) 2011-04-13
HRP990354A2 (en) 2000-06-30
HU9904086D0 (en) 2000-01-28
AU5936699A (en) 2000-05-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6610711B2 (en) 4-phenylpiperidines for the treatment of pruritic dermatoses
US4294841A (en) Derivatives of 1-phenyl 3-(4-piperidyl) 1-propanone usable as drugs
JP4667366B2 (ja) セロトニン再取り込み阻害剤としての４−（２−フェニルスルファニル−フェニル）−ピペリジン誘導体
EP2032534B1 (en) 4-[(3-fluorophenoxy)phenylmethyl]piperidine methanesulfonate: uses, process of synthesis and pharmaceutical compositions
US6518284B2 (en) 4-substituted piperidines
CZ399599A3 (cs) Nové piperidiny substituované v poloze 4
JPH06500076A (ja) ピペリジン化合物、その合成およびその使用方法
JP2009528976A (ja) ピペリジン誘導体及びピペラジン誘導体
US5703239A (en) Indanylpiperidines as melatonergic agents
JP2006508110A (ja) 新規な２，３−ジヒドロ−４（１ｈ）−ピリジノン誘導体、それらの製造方法およびそれらを含む医薬組成物
MXPA99010525A (en) 4-[(aryl)(aryloxy)methyl]piperidine derivatives and their use as serotonin and/or noradrenaline reuptake inhibitors
KR101107536B1 (ko) 세로토닌 재흡수 저해제로서의4-(2-페닐술파닐-페닐)-피페리딘 유도체
JPH08208595A (ja) スルホンアミド化合物、その製造法および剤
DK157853B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-benzyloxypiperidinderivater
JPS6155906B2 (cs)
CZ20003840A3 (cs) Způsob výroby piperidinylaminomethyl-trifluormethyl- cyklických etherových sloučenin
MXPA00011393A (en) Novel 4-phenylpiperidines for the treatment of pruritic dermatoses

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20131110