JP4667552B2 - 新規な４−置換ピペリジン - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
ヒトのうつ病やその他の中枢神経系の疾患の治療のための、セロトニン再吸収阻害剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
近年、選択的セロトニン再吸収阻害剤（ＳＳＲＩｓ）、特にフルオキセチン（ｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅ）、シタロプラム（ｃｉｔａｌｏｐｒａｍ）、サートラリン（ｓｅｒｔｒａｌｉｎｅ）、およびパロキセチン（ｐａｒｏｘｅｔｉｎｅ）等が、うつ病やその他の中枢神経系の疾患の治療のために使用され始めている。それらは全て異なる化学構造を持ち、このことはそれらの異なる代謝や薬物動態学的な特徴を説明するのに役立っている。それらの抗うつ薬としての性能は、古典的な三環系化合物の抗うつ薬と比較されるが、それらの利点はより安全で薬剤耐性により優れていることである。
【０００３】
本発明は、アリールオキシ官能基を持ち、かつニューロン輸送体への高い親和性のためにセロトニンおよび／またはノルアドレナリンの再吸収を阻害する効力を持つ新規の４位置換ピペリジンに関するものである。この特徴によって、本発明は、ヒトの治療において増強した抗うつ薬への応用が期待される。これらの化合物の他の有効な治療の応用は、神経性過食、飲酒癖、不安、強迫神経症、パニック、痛み、月経前神経症、および社会恐怖症の治療法であり、偏頭痛予防も同様である。参考文献には、有効な抗うつ薬としてのアリールオキシ官能基を持つ、他のピペリジン誘導体も開示されているが、そのピペリジンは３位を置換されていることから、ここで請求しているものとは本質的に化学的性質が異なる。例えば式１で表される３−［（２−メトキシフェノキシ）フェニル］メチル−ピペリジン（Ｍｅｌｌｏｎｉ，Ｐ．、Ｃａｒｎｉｅｌ，Ｇ．、Ｄｅｌｌａ Ｔｏｒｒｅ，Ａ．、Ｂｏｎｓｇｎａｌａｒｉ，Ａ．、Ｂｏｕｎａｍｉｃｉ，Ｍ．、Ｐｏｚｚｉ，Ｏ．、Ｒｉｃｃｉａｒｄｉ，Ｓ．、Ｒｏｓｓｉ，Ａ．Ｃ．、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｃｈｉｍ．Ｔｈｅｒ．１９８４年、３号、２３５〜２４２頁：Ｍｅｌｌｏｎｉ，Ｐ．、Ｄｅｌｌａ Ｔｏｒｒｅ，Ａ．、Ｄｅ Ｍｕｎａｒｉ，Ｓ．、Ｍｅｒｏｎｉ，Ｍ．、Ｔｏｎａｎｉ，Ｒ．、Ｇａｚｅｔｔａ Ｃｈｉｍｉｃａ Ｉｔａｌｉａｎａ、１９８５年、１１５号、１５９〜１６３頁）および式２で表される３−［（フェノキシ）フェニル］メチル−ピペリジン（ＦＲ２，０１０，６１５ＣＡ７３；６６４４２ｊ；ＧＢ１，２０３，１４９ ＣＡ７３：１２０５０９ｂ）である。
【０００４】
【化２】
【０００５】
これらの化合物において、ピペリジン環の３位を置換することによって、追加のキラル中心が生じる。二つのキラル中心の存在により、ジアステレオ異性体混合物を生じ、それらの化合物の調製が開示されている。純粋な鏡像異性体の調製および／または単離はどのケースでも全く開示されていない。
【０００６】
しかしながら、本発明の化合物は、それらが４位で置換されたピペリジン環を持つために、単一のキラル中心を持つ。それらは式１および２の調製方法とは異なる合成方法を用いて、ラセミ混合物および純粋な鏡像異性体として調製された。
【０００７】
下記式３および４に示すように、アリールオキシ官能基を持ち、４位が置換されているピペリジン環を持つ他のピペリジン誘導体が、可能性のある抗うつ薬として説明されている（特開平８−４０９９９号公報他）。
【０００８】
【化３】
【０００９】
このように、式３の化合物の場合、アリールオキシ基は直接ピペリジン環に結合しており、一方で式４の化合物の場合、アリールオキシ基は置換基を持たないメチレン基を介してピペリジン環に結合している。
【００１０】
本発明の化合物は、メチレン基を介してピペリジン環に結合したアリールオキシ基を持ち、かつ全ての場合において、該メチレン基の水素の一つが、置換基を有するかまたは置換基を有しないアリール基によって置換されている点で、これらの化合物と大きく異なる。それゆえにこれらの化合物は、構造的に３および４と異なり、それらの調製に用いる合成方法論も完全に異なる。
【００１１】
【発明が解決しようとする課題】
そこで本発明の目的は、上記の既知のピペリジン化合物に比べ、より安全性、治療効果が高く、かつ薬剤耐性に優れた新規のピペリジン化合物を提供することである。
【００１２】
【課題を解決するための手段】
上記目的は、本発明の一般式（Ｉ）：
【００１３】
【化４】
【００１４】
（式中、Ｒ1およびＲ2は、置換されていないアリール基、または単一もしくは複数の、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、シアノ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ベンゾイル、フェニル、ニトロ、アミノ、アミノアルキル、アミノアリール、もしくはカルボニルアミノで、置換されたアリール基である。）である４−置換ピペリジン、または
それらの医薬的に許容できる塩により達成される。
【００１５】
本発明はまた、ラセミ混合物、および純粋な鏡像異性体として得られるものである前記置換ピペリジンである。
【００１６】
さらに本発明は、ラセミ混合物または純粋な鏡像異性体として得られる、
４−［（フェノキシ）フェニル］メチル−ピペリジン、
４−［（４−フルオロフェノキシ）フェニル］メチル−ピペリジン、
４−［（４−メトキシフェノキシ）（４−フルオロフェニル）］メチル−ピペリジン、
４−［（４−フルオロフェノキシ）（４−フルオロフェニル）］メチル−ピペリジン、
４−［（４−フルオロフェノキシ）（４−クロロフェニル）］メチル−ピペリジン、
４−［（４−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル］メチル−ピペリジン、
４−［（４−トリフルオロメトキシフェノキシ）（４−フルオロフェニル）］メチル−ピペリジン、
４−［フェノキシ（４−クロロフェニル）］メチル−ピペリジン、
４−［（４−ベンゾイルフェノキシ）フェニル］メチル−ピペリジン、
４−［（４−トリフルオロメトキシフェノキシ）フェニル］メチル−ピペリジン、
４−［（４−シアノフェノキシ）フェニル］メチル−ピペリジン、
４−［（３−トリフルオロフェノキシ）フェニル］メチル−ピペリジン、
４−［（３−フルオロフェノキシ）フェニル］メチル−ピペリジン、
４−［（４−ブロモフェノキシ）フェニル］メチル−ピペリジン、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−［［（４−ピペリジニル）フェニル］メチル］オキシ−ベンズアミド、
４−［（４−ニトロフェニルオキシ）フェニル］メチル−ピペリジン、
４−［（４−クロロフェニル）（１−ナフチロキシ）］メチル−ピペリジン、
４−［（１−ナフチロキシ）フェニル］メチル−ピペリジン、
４−［（２−フルオロフェノキシ）フェニル］メチル−ピペリジン、
４−［（３−シアノフェノキシ）フェニル］メチル−ピペリジン、
４−［（３−クロロフェノキシ）フェニル］メチル−ピペリジン、
４−［（２−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル］メチル−ピペリジン、
４−［（２−シアノフェノキシ）フェニル］メチル−ピペリジン、
４−［［（２−ビフェニル）オキシ］フェニル］メチル−ピペリジン、
４−［（３−フルオロフェノキシ）（３−フルオロフェニル）］メチル−ピペリジン、
４−［（２−フルオロフェノキシ）（３−フルオロフェニル）］メチル−ピペリジン、
４−［（４−フルオロフェノキシ）（３−フルオロフェニル）］メチル−ピペリジン、
４−［［（４−ビフェニル）オキシ］フェニル］メチル−ピペリジン、
４−［（３−ブロモフェノキシ）フェニル］メチル−ピペリジン、
４−［（４−イオドフェノキシ）フェニル］メチル−ピペリジン、
４−［（３−イオドフェノキシ）フェニル］メチル−ピペリジン、
４−［（３，５−ジフルオロフェノキシ）フェニル］メチル−ピペリジン、
４−［（３−フルオロ−２−メチルフェノキシ）フェニル］メチル−ピペリジン、
４−［（３−クロロ−４−シアノフェノキシ）フェニル］メチル−ピペリジン、
４−［（５−クロロ−２−メチルフェノキシ）フェニル］メチル−ピペリジン、
４−［（３−クロロ−２−メチルフェノキシ）フェニル］メチル−ピペリジン、
４−［（３，４−ジクロロフェノキシ）フェニル］メチル−ピペリジン、
４−［（３−メトキシ−５−フルオロフェノキシ）フェニル］メチル−ピペリジン、
および４−［（３−フルオロ−５−シアノフェノキシ）フェニル］メチル−ピペリジン
である前記４−置換ピペリジン、またはそれらの医薬的に許容される塩である。
【００１７】
さらに本発明は、前記一般式（Ｉ）の化合物、またはそれらの医薬的に許容される塩を含む医薬である。
【００１８】
さらに本発明は、中枢神経系疾患予防または治療剤である前記医薬である。
【００１９】
さらに本発明は、うつ病、神経性過食、強迫神経症、飲酒癖、不安、パニック、痛み、月経前神経症、社会恐怖症、および頭痛の予防または治療剤である前記医薬である。
【００２０】
さらに本発明は、抗うつ薬である前記医薬である。
【００２１】
【発明の実施の形態】
本発明で開示した新規な４−置換ピペリジンは、一般式（Ｉ）：
【００２２】
【化５】
【００２３】
で表される。ここでＲ1およびＲ2は、非置換アリール基、または単一または複数の、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素）、アルキル、アルコキシ、シアノ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ベンゾイル、フェニル、ニトロ、アミノ、アミノアルキル、アミノアリール、またはカルボニルアミノで置換したアリール基である。
【００２４】
一般式（Ｉ）の化合物は、キラル中心を持ち、ラセミ混合物として、および純粋な鏡像異性体として調製される。本発明は一般式（Ｉ）の化合物の全ての光学異性体、およびそれらのラセミ混合物を含む。本発明はまた、これらの化合物と、例えば、塩酸、臭酸、硝酸、硫酸、リン酸等の無機酸、および例えば、酢酸、フマル酸、酒石酸、シュウ酸、クエン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタノスルホン酸等の有機酸との医薬的に許容される塩を含む。
【００２５】
一般式（Ｉ）のラセミ化合物は一般式（II）：
【００２６】
【化６】
【００２７】
（式中、Ｒ1は、一般式（Ｉ）で開示されているように置換された、またはされていないアリール基であり、かつＲ3は水素、またはＲ4であり、Ｒ4はアルコキシカルボニル基、好ましくはエトキシカルボニルまたはｔ−ブトキシカルボニルである）
の化合物から開始する周知の合成方法を用いて調製した。
【００２８】
一般式（Ｉ）の化合物のアルキルアリールエーテル基は、Ｒ2−ＯＨ（Ｒ2は、一般式（Ｉ）で開示されているような置換された、またはされていないアリール基である）で示されるフェノール、および一般式（II）の化合物を用いたミツノブ反応（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ，Ｏ．、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９８１年，Ｉ；Ｈｕｇｈｅｓ，Ｄ．Ｌ．、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ、４２号、３３５項）により合成することができる。
【００２９】
該アルキルアリールエーテル基はまた、上記で定義した一般式（II）の化合物、およびＲ2−Ｆ（Ｒ2は、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素）、アルキル、アルコキシ、シアノ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ベンゾイル、フェニル、ニトロ、アミノ、アミノアルキル、アミノアリール、およびカルボニルアミノで単一置換、または複数置換されたアリール基である。）で示されるフッ素化物誘導体を用いた芳香族求核性置換反応によって調製できる。一般式（II）の化合物は、一般式（III）：
【００３０】
【化７】
【００３１】
（式中、Ｒ5はアセチル基、エトキシカルボニル基、およびＲ6はシアノ基またはカルボキシ基である。）
から開始して通常の合成方法を用いて調製される（Ｄｕｎｃａｎ，Ｒ．Ｌ．、Ｈｅｌｓｌｅｙ，Ｇ．Ｃ．、Ｗｅｌｓｔｅａｄ，Ｗ．Ｊ．、ＤａＶａｎｚｏ，Ｊ．Ｐ．、Ｆｕｎｄｅｒｂｕｒｇ，Ｗ．Ｈ．、Ｌｕｎｓｆｏｒｄ，Ｃ．Ｄ．、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９７０年、１３（１）、１）。
【００３２】
上記で定義した一般式（III）の化合物は、一般式（IV）：
【００３３】
【化８】
【００３４】
（式中、ここでＲ1は、一般式（Ｉ）で説明したように置換された、またはされていないアリール基で、Ｒ7は水素、アセチル、またはＲ4で、Ｒ4はアルコキシカルボニル基、好ましくはエトキシカルボニルおよびｔ−ブトキシカルボニルである。）の化合物に変換される。
【００３５】
このような変換は、ａ）一般式（III）の化合物（Ｒ5はアセチルまたはエトキシカルボニルであり、Ｒ6はカルボニルである）から得られる酸塩化物誘導体と、ベンゼンまたは都合よく機能化されたそれらの誘導体とのフリーデル−クラッツ反応（Ｄｕｎｃａｎ，Ｒ．Ｌ．、Ｈｅｌｓｌｅｙ，Ｇ．Ｃ．、Ｗｅｌｓｔｅａｄ，Ｗ．Ｊ．、ＤａＶａｎｚｏ，Ｊ．Ｐ．、Ｆｕｎｄｅｒｂｕｒｇ，Ｗ．Ｈ．、Ｌｕｎｓｆｏｒｄ，Ｃ．Ｄ．、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９７０年、１３（１）、１）；またはｂ）都合よく機能化されたアリールハロゲン化物から、一般式（III）の化合物（Ｒ5はアセチル、エトキシカルボニル、またはｔ−ブトキシカルボニル、およびＲ6はシアノである）へのグリニャール反応性の付加反応（Ｄｕｎｃａｎ，Ｒ．Ｌ．、Ｈｅｌｓｌｅｙ，Ｇ．Ｃ．、Ｗｅｌｓｔｅａｄ，Ｗ．Ｊ．、ＤａＶａｎｚｏ，Ｊ．Ｐ．、Ｆｕｎｄｅｒｂｕｒｇ，Ｗ．Ｈ．、Ｌｕｎｓｆｏｒｄ，Ｃ．Ｄ．、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９７０年、１３（１）、１）の二つの反応型を用いて行われる。上述の一般式（IV）の化合物の還元により、上記で定義した一般式（II）のアルコールを得る。
【００３６】
一般式（Ｉ）のラセミ混合物を構成する鏡像異性体は、ａ）キラル酸（ＤまたはＬ−ジベンゾイル酒石酸、ＤまたはＬ−酒石酸、ＤまたはＬ−ジ−ｐ−トルイル酒石酸およびＤまたはＬ−マンデル酸）で調製された、ジアステレオ異性体の塩のスプリット結晶化による、対応するラセミ混合物の分割、およびｂ）鏡像異性体選択的合成の二つの異なる経路によって得られる。後者の場合、一般式（Ｉ）の鏡像異性体は、一般式（Ｉ）のラセミ混合物で開示した方法と同様に、一般式（II）のアルコールの鏡像異性体と、Ｒ2−ＯＨで示されるフェノールまたはＲ2−Ｆで示されるフッ素化芳香族誘導体の反応によって得られる。一般式（II）のアルコールの鏡像異性体において、一般式（Ｉ）の化合物で定義したように、Ｒ1は置換されている、またはされていないアリール基で、Ｒ3は水素またはＲ4で、Ｒ4はアルコキシカルボニル基で、好ましくはエトキシカルボニルまたはｔ−ブトキシカルボニルである。上記で定義した一般式（II）のアルコールの鏡像異性体は、一般式（IV）の化合物（Ｒ1は、一般式（Ｉ）の化合物で定義したように、置換されている、またはされていないアリール基で、Ｒ7は、水素または上記で定義したＲ4である。）（Ｄｕｎｃａｎ，Ｒ．Ｌ．、Ｈａｌｓｌｅｙ，Ｇ．Ｃ．、Ｗｅｌｓｔｅａｄ，Ｗ．Ｊ．、ＤａＶａｎｚｏ，Ｊ．Ｐ．、Ｆｕｎｄｅｒｂｕｒｇ，Ｗ．Ｈ．、Ｌｕｎｓｆｏｒｄ，Ｃ．Ｄ．、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９７０年、１３（１）、１）の鏡像異性体選択的な反応によって得られる（Ｒａｍａｃｈａｎｄｒａｎ，Ｐ．Ｖ．、Ｔｅｏｄｒｏｖｉｃ，Ａ．Ｖ．、Ｒａｎｇａｉｓｈｅｎｖｉ，Ｍ．Ｖ．、Ｂｒｏｗｎ，Ｈ．Ｃ．、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９２年、５７号、２３７９〜２３８６頁）。
【００３７】
以下の実施例は本発明の範囲を説明したものであり、しかしながら本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【００３８】
【実施例】
以下、本発明の実施例により具体的に説明する。
【００３９】
実施例１
（＋／−）−４−［（４−トリフルオロメトキシフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）］メチル−ピペリジン、フマル酸塩
（＋／−）−４−［（４−トリフルオロメトキシフェニル）ヒドロキシ］メチル−１−ピペリジンカルボン酸、１，１−ジメチル−エチルエステル（２．２５ｇ、７．２７ｍｍｏｌ）、２−ピリジル−ジフェニルホスフィン（１．９０ｇ、７．２７ｍｍｏｌ）、および４−トリフルオロメトキシフェノール（１．３ｇ、７．４ｍｍｏｌ）の混合物をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）４０ｍＬに加えた溶液を、ジエチル−アザ−ジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）（１．１５ｍＬ）をＴＨＦ１０ｍＬに加えた溶液で処理した。その反応混合物を２０℃で４〜６時間撹拌し、濃縮した。その残留物をエチルエーテルに溶解し、塩酸（１０％）と水酸化ナトリウム水溶液（５％）で洗浄し、（無水硫酸ナトリウムで）乾燥し、ろ過し、濃縮した。得られたオイル２．４ｇ（７１％）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（２．１ｍＬ）をジクロロメタン溶液１０ｍＬに加えた溶液で処理した。２０℃で２０時間経過した後、これを水酸化ナトリウム水溶液（５％）と飽和塩化ナトリウム水溶液とで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。１．３ｇ（７１％）の生成物を得て、これを無水エーテル（６０ｍＬ）に懸濁し、フマル酸（０．４２ｇ）で処理し、融点１３０〜１３４℃のフマル酸塩１．０ｇを得た（収率６０％）。ＮＭＲ−1Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ6）は、４．３１ｐｐｍ（ｄ．Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨＯＡｒ）の特徴的なシグナルを示し、ＮＭＲ−13Ｃ（ＤＭＳＯ−ｄ6）は、ＣＨＯＡｒの炭素に対して７４．９ｐｐｍの特徴的なシグナルを示した。
【００４０】
実施例２
（＋／−）−４−［（４−フルオロフェノキシ）（４−フルオロフェニル）］メチルーピペリジン、塩酸塩
（＋／−）−４−［（４−フルオロフェニル）ヒドロキシ］メチル−１−ピペリジンカルボン酸、１，１−ジメチル−エチルエステル（１６．３３ｍｍｏｌ）、および４−フルオロフェノール（１．９ｇ）の混合物をＴＨＦ５０ｍＬに加えた溶液を、５．０ｇのトリフェニルホスフィンで処理し、次にＴＨＦ１０ｍＬにＤＥＡＤ３．４５ｍＬを加えた溶液に加えた。３時間後、その溶媒を蒸留し、残留オイルをヘキサンで処理し、沈殿物を得て、それをろ過した。そのろ過物を濃縮し、その残留物をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解し、ジクロロメタン３０ｍＬにトリフルオロ酢酸８ｍＬを加えた溶液で処理した。１５時間後、普通にその反応を行い、塩酸塩をＴＨＦ中で調製し、融点９０℃（ｄ）、アモルファスな、わずかに吸湿性の淡紅色の固体３．６ｇとして目的物を得た（収率７０％）。塩酸塩のＮＭＲ−1Ｈ（ＣＤＣｌ3）は、４．７２ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝５．８ Ｈｚ，ＣＨＯＡｒ）の特徴的なシグナルを示し、ＮＭＲ−13Ｃ（ＣＤＣｌ3）は、ＣＨＯＡｒの炭素に対して８３．１ｐｐｍのシグナルを示した。ここで上記“ｄ”は、融解中に分解すること（ｄｅｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ）を意味し、以下同様に用いる。
【００４１】
以下の化合物を同様にして調製した：
（＋／−）−４−［（４−フルオロフェノキシ）（４−クロロフェニル）］メチルーピペリジン、塩酸塩（収率５４％、吸湿性）、
（＋／−）−４−［（４−メトキシフェノキシ）（４−フルオロフェニル）］メチル−ピペリジン、フマル酸塩（収率６０％、融点１３９〜１４２℃）、
（＋／−）−４−［（４−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル］メチル−ピペリジン、塩酸塩（収率３６％、吸湿性）、
（＋／−）−４−［（フェノキシ）（４−クロロフェノキシ）］メチル−ピペリジン、塩酸塩（収率７２％、融点８０℃（ｄ））、
（＋／−）−４−［（４−ベンゾイルフェノキシ）フェニル］メチル−ピペリジン、塩酸塩（収率７４％、融点７０℃（ｄ））、
および（＋／−）−４−［（４−トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル−ピペリジン、フマル酸塩（収率５８％、融点７６℃（ｄ））。
【００４２】
実施例３
（＋／−）−４−［（４−フルオロフェノキシ）フェニル］メチル−ピペリジン、硫酸塩
ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）２０ｍＬ中に水素化ナトリウム（１．９５ｇ，６０％ミネラルウォーター）を懸濁した液を、（＋／−）−４−（４−フェニルヒドロキシ）メチル−１−ピペリジンカルボン酸、１，１−ジメチル−エチルエステル１３．８ｇ，４７ｍｍｏｌをＤＭＳＯ３６ｍＬに加えた溶液で処理した。安息香酸カリウム（７．５ｇ，４７ｍｍｏｌ）と、１，４−ジフルオロベンゼン（６．１ｍＬ，５６ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を固体がなくなり始めるまで８５℃に熱した。次にこれを飽和塩化ナトリウム水溶液で処理し、エチルエステルで抽出した。
【００４３】
その有機層の蒸留残留物をメタノール（２００ｍＬ）および塩酸（１０％，２００ｍＬ）で処理し、１時間還流した。その生成物を通常の方法で分離し、オイルを得た（９．６ｇ，収率７２％）。ＮＭＲ−1Ｈ（ＣＤＣｌ3）は、４．７０ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝７．１ Ｈｚ，ＣＨＯＡｒ）のシグナルを示し、ＮＭＲ−13Ｃ（ＣＤＣｌ3）は、ＣＨＯＡｒの炭素に対して８５．０ｐｐｍのシグナルを示した。そのオイルを、水９０ｍＬ中に濃硫酸１．８５ｍＬを加えた溶液で処理し、融点が１１８〜１２０℃（収率７５％）の固体として硫酸塩を得た。
【００４４】
実施例４
（＋／−）−４−［（３−フルオロフェノキシ）フェニル］メチル−ピペリジン、硫酸塩
ＤＭＳＯ６ｍＬ中に水素化ナトリウム（０．４０ｇ，６０％ミネラルウォーター）を懸濁した液を、（＋／−）−４−（４−フェニルヒドロキシ）メチル−１−ピペリジンカルボン酸、１，１−ジメチル−エチルエステル２．５５ｇ，８．７５ｍｍｏｌをＤＭＳＯ６ｍＬに加えた溶液で処理した。安息香酸カリウム（１．３５ｇ，８．４３ｍｍｏｌ）と、１，３−ジフルオロベンゼン（１．０５ｍＬ，１０．６ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を形がなくなり始めるまで８５℃に熱した。次にこれを飽和塩化ナトリウム水溶液で処理し、エチルエステルで抽出した。その有機層の蒸留残留物をメタノール（３０ｍＬ）および塩酸（１０％，３０ｍＬ）で処理し、１時間還流した。通常の反応実行プロセスにより、２．１６ｇのコハク油を得た（収率８８％）。ＮＭＲ−1Ｈ（ＣＤＣｌ3）は、４．７８ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨＯＡｒ）のシグナルを示し、ＮＭＲ−13Ｃ（ＣＤＣｌ3）は、ＣＨＯＡｒの炭素に対して８４．６ｐｐｍのシグナルを示した。そのオイルを、水１０ｍＬ中に濃硫酸０．２０ｍＬを加えた溶液で処理し、融点が７２〜７６℃の固体として硫酸塩を得た。
【００４５】
以下の化合物を同様にして調製した：
（＋／−）−４−［（フェノキシ）フェニル］メチル−ピペリジン、塩酸塩（収率７３％、吸湿性）、
（＋／−）−４−［（４−シアノフェノキシ）フェニル］メチル−ピペリジン、フマル酸塩（収率８１％、融点７６℃（ｄ））、
（＋／−）−４−［（３−トリフルオロフェノキシ）フェニル］メチル−ピペリジン、塩酸塩（収率７２％、融点５８℃（ｄ））、
（＋／−）−４−［（４−ブロモフェノキシ）フェニル］メチル−ピペリジン、硫酸塩（収率７０％、融点９９〜１０３℃）、
（＋／−）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−［［（４−ピペリジニル）フェニル］メチル］オキシ−ベンズアミド、塩酸塩（収率７２％、融点４５℃（潮解性））、
（＋／−）−４−［（４−ニトロフェニロキシ）フェニル］メチル−ピペリジン、塩酸塩（収率８０％、融点８０℃（ｄ））、
（＋／−）−４−［（４−クロロフェニル）（１−ナフチロキシ）］メチル−ピペリジン、硫酸塩（収率７２％、融点１８６℃（ｄ））、
（＋／−）−４−［（１−ナフチロキシ）フェニル］メチル−ピペリジン、硫酸塩（収率７０％、融点１５２℃（ｄ））、
（＋／−）−４−［（２−フルオロフェノキシ）フェニル］メチル−ピペリジン、硫酸塩（収率７２％、融点７６℃（ｄ））、
（＋／−）−４−［（３−シアノフェノキシ）フェニル］メチル−ピペリジン、塩酸塩（収率８０％、融点８２℃（ｄ））、
（＋／−）−４−［（３−クロロフェノキシ）フェニル］メチル−ピペリジン、硫酸塩（収率６０％、融点１０１〜１０４℃）、
（＋／−）−４−［（２−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル］メチル−ピペリジン、硫酸塩（収率８０％、融点１１０℃（ｄ））、
（＋／−）−４−［（２−シアノフェノキシ）フェニル］メチル−ピペリジン、シュウ酸塩（収率８０％、融点１０５℃（ｄ））、
（＋／−）−４−［［（２−ビフェニル）オキシ］フェニル］メチル−ピペリジン、塩酸塩（収率８４％、融点８４〜８７℃）、
（＋／−）−４−［［（４−ビフェニル）オキシ］フェニル］メチル−ピペリジン、塩酸塩（収率８２％、融点１３０℃（ｄ））、
（＋／−）−４−［（３−ブロモフェノキシ）フェニル］メチル−ピペリジン、硫酸塩（収率７５％、融点９８℃（ｄ））、
（＋／−）−４−［（４−イオドフェノキシ）フェニル］メチル−ピペリジン、硫酸塩（収率５７％、融点１０５℃（ｄ））、
（＋／−）−４−［（３−イオドフェノキシ）フェニル］メチル−ピペリジン、硫酸塩（収率３７％、融点１２７℃（ｄ））、
（＋／−）−４−［（３，５−ジフルオロフェノキシ）フェニル］メチル−ピペリジン、硫酸塩（収率８６％、融点２０６〜２０８℃）、
（＋／−）−４−［（３−フルオロ−２−メチルフェノキシ）フェニル］メチル−ピペリジン、硫酸塩（収率８０％、融点１２５℃（ｄ））、
（＋／−）−４−［（３−クロロ−４−シアノフェノキシ）フェニル］メチル−ピペリジン、塩酸塩（収率７０％、融点１２５℃（ｄ））、
（＋／−）−４−［（５−クロロ−２−メチルフェノキシ）フェニル］メチル−ピペリジン、硫酸塩（収率７５％、融点１０５℃（ｄ））、
（＋／−）−４−［（３−クロロ−２−メチルフェノキシ）フェニル］メチル−ピペリジン、硫酸塩（収率８９％、融点１３０℃（ｄ））、
（＋／−）−４−［（３，４−ジクロロフェノキシ）フェニル］メチル−ピペリジン、硫酸塩（収率９１％、融点１０８℃（ｄ））、
（＋／−）−４−［（３−メトキシ−５−フルオロフェノキシ）フェニル］メチル−ピペリジン、塩酸塩（収率６５％、融点２００〜２０３℃（ｄ））、
および（＋／−）−４−［（３−フルオロ−５−シアノフェノキシ）フェニル］メチル−ピペリジン、塩酸塩（収率７６％、融点７０℃（ｄ））。
【００４６】
実施例５
（＋／−）−４−［（３−フルオロフェノキシ）フェニル］メチル−ピペリジンの分割
Ｌ−（−）−ジベンゾイル酒石酸４．４５ｇを、エタノール１７５ｍＬ（９６％）に（＋／−）−４−［（３−フルオロフェノキシ）フェニル］メチル−ピペリジン７．１ｇ（２５ｍｍｏｌ）を溶解した溶液に添加した。白色固体が得られ（融点２１２℃（ｄ））、これを水酸化ナトリウム水溶液（５％）で処理し、クロロホルムで抽出し、左旋異性体を得た（９６％ｅｅ、融点５９〜６２℃、［α］546−１１．４，ｃ＝０．５７６、ＣＨＣｌ3）。ここで、上記“ｅｅ”は、鏡像体過剰率（ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｉｃ ｅｘｃｅｓｓ）を意味し、以下同様に用いる。
【００４７】
得られたろ液を濃縮し、水酸化ナトリウム水溶液（５％）およびクロロホルムで処理することで遊離塩基を抽出した。得られた生成物を、エタノールに溶解して、Ｄ−（＋）−ジベンゾイル酒石酸を用いて前述の方法により処理した。白色固体が得られ（融点２０８℃（ｄ））、これを水酸化ナトリウム（５％）水溶液で処理し、クロロホルムで抽出し、右旋異性体を得た（９８％ｅｅ、融点５９〜６２℃、［α］546＋１１．４，ｃ＝０．６１８、ＣＨＣｌ3）。
【００４８】
以下の化合物を同様にして調製した：
（＋）−４−［（４−フルオロフェノキシ）フェニル］メチル−ピペリジン（９６％ｅｅ、融点１００〜１０２℃、［α］546 ＋１４，ｃ＝０．２５９、ＣＨＣｌ3）、
（−）−４−［（４−フルオロフェノキシ）フェニル］メチル−ピペリジン（９６％ｅｅ、融点１００〜１０２℃、［α］546 −１４，ｃ＝０．２３７、ＣＨＣｌ3）、
（＋）−４−［（４−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル］メチル−ピペリジン、硫酸塩（９６％ｅｅ、融点８５℃（ｄ）、［α］365 ＋１７．８，ｃ＝０．５５６、ＣＨＣｌ3）、
（−）−４−［（４−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル］メチル−ピペリジン、硫酸塩（９６％ｅｅ、融点８５℃（ｄ）、［α］365 −１５．５，ｃ＝０．５０８、ＣＨＣｌ3）、
（＋）−４−［（４−ブロモフェノキシ）フェニル］メチル−ピペリジン（９６％ｅｅ、融点１２９〜１３１℃（ｄ）、［α］436 ＋５４，ｃ＝１．０１２、ＣＨＣｌ3）、
（−）−４−［（４−ブロモフェノキシ）フェニル］メチル−ピペリジン（９５％ｅｅ、融点１２９〜１３１℃（ｄ）、［α］436 −５４．１，ｃ＝１．０４８、ＣＨＣｌ3）、
（＋）−４−［（３−クロロフェノキシ）フェニル］メチル−ピペリジン、メタノ硫酸塩（９８％ｅｅ、融点２００〜２０２℃（ｄ）、［α］365 ＋１４．６，ｃ＝０．６４６、ＣＨＣｌ3）、
（−）−４−［（３−クロロフェノキシ）フェニル］メチル−ピペリジン、メタノ硫酸塩（９９％ｅｅ、融点２００〜２０２℃（ｄ）、［α］365 −１３．６，ｃ＝０．６９０、ＣＨＣｌ3）、
（＋）−４−［（３−シアノフェノキシ）フェニル］メチル−ピペリジン、塩酸塩（９５％ｅｅ、融点７０℃（ｄ）、［α］436 ＋２６．５，ｃ＝０．６００、ＣＨＣｌ3）、
（−）−４−［（３−シアノフェノキシ）フェニル］メチル−ピペリジン、塩酸塩（９８％ｅｅ、融点７０℃（ｄ）、［α］365 −２７．１，ｃ＝０．６８０、ＣＨＣｌ3）、
（＋）−４−［（３，５−ジフルオロフェノキシ）フェニル］メチル−ピペリジン、硫酸塩（９６％ｅｅ、融点７８℃（ｄ）、［α］436 ＋１９．４，ｃ＝０．８０、ＣＨＣｌ3）、
（−）−４−［（３，５−ジフルオロフェノキシ）フェニル］メチル−ピペリジン、硫酸塩（９８％ｅｅ、融点７８℃（ｄ）、［α］436 −１９．８，ｃ＝０．７２４、ＣＨＣｌ3）、
（＋）−４−［（３−フルオロフェノキシ）（３−フルオロフェニル）］メチル−ピペリジン、塩酸塩（９６％ｅｅ、融点７５℃（ｄ）、［α］546 ＋１５，ｃ＝０．１８３、ＣＨＣｌ3）、
および（−）−４−［（３−フルオロフェノキシ）（３−フルオロフェニル）］メチル−ピペリジン、塩酸塩（９５．４％ｅｅ、融点７８℃（ｄ）、［α］546−１６，ｃ＝０．１７、ＣＨＣｌ3）。
【００４９】
実施例６
（＋）−４−［（４−フルオロフェノキシ）フェニル］メチル−ピペリジン
４−ベンゾイル−ピペリジン２．０ｇ（１０．６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２０ｍＬ、乾燥）に、（＋）−Ｂ−クロロジイソピノカンフェイルボラン（（＋）−ＤＩＰ−ＣＩ）６．８ｇ（２１．２５ｍｍｏｌ）を加えて３〜４℃に冷却した溶液に添加した。７２時間反応後、アセトアルデヒド２．０ｍＬ（３５．４６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３時間撹拌した。水酸化ナトリウム水溶液（６Ｎ）２４ｍＬ、ジクロロメタン、および飽和塩化ナトリウム水溶液を添加した。層が分離し、有機層を通常の方法で処理し、（＋）−α−フェニル−４−ピペリジンメタノールを、融点６４〜６６℃、収率９０％（８４％ｅｅ）である白色固体として得た。
【００５０】
アミノアルコール（＋）−α−フェニル−４−ピペリジンメタノール１．８ｇ（９．６ｍｍｏｌ）をメタノール１０ｍＬに溶解した。その溶液を０℃に冷却し、ジｔ−ブチルジカーボネート（（Ｂｏｃ）2Ｏ）２．５ｇ（１１．２７ｍｍｏｌ）溶液を、１０ｍＬのメタノールに滴下して添加した。その混合物を２４時間、室温で撹拌し、メタノールを濃縮し、水を添加し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を通常の方法で処理し、所望のアルコールを、わずかに着色したオイルとして得た（収率９３％）。
【００５１】
上記で調製したアルコール（２．７ｇ，９．３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（２５ｍＬ）に溶解して、水素化ナトリウム（６０％、０．６ｇ）をＤＭＳＯ５ｍＬに懸濁した溶液に添加した。安息香酸カリウム（１．５３ｇ，９．６３ｍｍｏｌ）および１，４−ジフルオロベンゼン（１．３ｍＬ，１１．９ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を固形物がなくなり始めるまで加熱した（７０〜７５℃）。その反応混合物を水および飽和塩化ナトリウム水溶液に注ぎ込み、エーテルで抽出した。得られたオイルをメタノール（４０ｍＬ）および塩酸（４０ｍＬ）の混合物で１時間環流した。一般的な方法で生成物を分離し、（＋）−４−［（４−フルオロフェノキシ）フェニル］メチル−ピペリジンを、収率５４％のオイルとして得た。０．５ｇ（１．７５ｍｍｏｌ）のこのオイルを、Ｄ−ベンゾイル酒石酸のエタノール溶液（９６％，３０ｍＬ）で処理し、沈殿物を得て、これをろ過した（融点１９８〜１９９℃）。そのアミノエーテルを解離して、９６％ｅｅ、融点１０２〜１０４℃、および［α］546 ＋１５，ｃ＝０．１０５、ＣＨＣｌ3である白色固体を得た。
【００５２】
以下の化合物を同様にして調製した：
（＋）−４−［（４−ニトロフェノキシ）フェニル］メチル−ピペリジン、塩酸塩（９６％ｅｅ、融点５５℃（ｄ）、［α］436 ＋３６，ｃ＝０．０４５、エタノール）、
（−）−４−［（１−ナフチロシキ）フェニル］メチル−ピペリジン、塩酸塩（９８％ｅｅ、融点６５℃（ｄ）、［α］546 −１８０，ｃ＝０．０８０、ＣＨＣｌ3）、
および（＋）−４−［（２−フルオロフェノキシ）フェニル］メチル−ピペリジン、硫酸塩（９７．６％ｅｅ、融点１０５℃（ｄ）、［α］546 ＋３１，ｃ＝０．０８１、ＣＨＣｌ3）。
【００５３】
実施例７
（−）−４−［（４−フルオロフェノキシ）フェニル］メチル−ピペリジン
４−ベンゾイル−ピペリジン（７．３５ｇ，３９．０５ｍｍｏｌ）を、（−）−ＤＩＰ−ＣＩ２５ｇ（７８．１２５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（７５ｍＬ、乾燥）に溶解し０〜２℃に冷却した溶液に添加した。
【００５４】
７２時間反応後、アセトアルデヒド５．２ｍＬ（９２．２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３時間撹拌した。水酸化ナトリウム水溶液７１ｍＬ（６Ｎ）、ジクロロメタン、および飽和塩化ナトリウム水溶液を添加した。層が分離し、有機層を通常の方法で処理し、（−）−α−フェニル−４−ピペリジンメタノールを、融点４８〜５０℃、収率８５％（８６％ｅｅ）である白色固体として得た。
【００５５】
アミノアルコール（−）−α−フェニル−４−ピペリジンメタノール２ｇ（１０．７ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解した。その溶液を０℃に冷却し、（Ｂｏｃ）2Ｏ（２．６ｇ，１１．７３ｍｍｏｌ）溶液を、７ｍＬのメタノールに滴下して添加した。その混合物を２０時間、室温で撹拌し、メタノールを濃縮し、水を添加し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を通常の方法で処理し、所望のアルコールを、収率９０％でわずかに着色したオイルとして得た。
【００５６】
上記で調製した、アルコール（１．３ｇ，４．５ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１０ｍＬ）に溶解し、ＤＭＳＯ（５ｍＬ）に水素化ナトリウム（６０％、２１０ｇ）を懸濁した液に添加した。安息香酸カリウム（７１５ｇ，４．５ｍｍｏｌ）および１，４−ジフルオロベンゼン（０．７５ｍＬ，６．８６ｍｍｏｌ）を添加し、の混合物を固形物がなくなり始めるまで加熱した（７０〜７５℃）。その反応混合物を水および飽和塩化ナトリウム水溶液に注ぎ込み、エーテルで抽出した。得られたオイルを、メタノール（１７ｍＬ）および塩酸（１７ｍＬ）の混合物で１時間環流した。その反応を通常通りに進行させ、（−）−４−［（４−フルオロフェノキシ）フェニル］メチル−ピペリジンを、収率６４％のオイルとして得た。このオイルを、Ｌ−ジベンゾイル酒石酸のエタノール溶液（９６％，３５ｍＬ）で処理し、ろ過して沈殿物を得た（融点１９３〜１９４℃）。そのアミノエーテルを解離して、９８％ｅｅ、融点１００〜１０２℃、および［α］546 −１４，ｃ＝０．２、ＣＨＣｌ3である白色固体を得た。
【００５７】
以下の化合物を同様にして調製した：
（−）−４−［（４−ニトロフェノキシ）フェニル］メチル−ピペリジン、塩酸塩（９８．７％ｅｅ、融点５９℃（ｄ）、［α］436 −３１，ｃ＝０．０４２、エタノール）、
（＋）−４−［（１−ナフチロシキ）フェニル］メチル−ピペリジン、塩酸塩（９４％ｅｅ、融点１１５℃（ｄ）、［α］546、＋１５６，ｃ＝０．１２８、ＣＨＣｌ3）、
および（−）−４−［（２−フルオロフェノキシ）フェニル］メチル−ピペリジン、硫酸塩（９７．６％ｅｅ、融点９０（ｄ）℃、［α］546 −３１，ｃ＝０．１４０、ＣＨＣｌ3）。
【００５８】
実施例８
（＋／−）−４−［（３−フルオロフェノキシ）（３−フルオロフェニル）］メチル−ピペリジン、硫酸塩
４−シアノピペリジン（５ｇ，４０．９２ｍｍｏｌ）、（Ｂｏｃ）2Ｏ（１１．７ｇ，５３．７ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム（１１．７ｇ，１３９．３ｍｍｏｌ）、および水（１１７ｍＬ）の混合物を室温で１７時間撹拌した。これをジクロロメタンで抽出し、有機層を乾燥させ（無水硫酸ナトリウム）、ろ過し、濃縮した。その結果物のオイルを、フラッシュクロマトグラフィーで精製し（Ｓｔｉｌｌ，Ｗ．Ｃ．、Ｋａｈｎ，Ｍ．、Ｍｉｔｒａ，Ａ．、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ，１９７８年、４３号、２９２３）、４−シアノ−１−ピペリジンカルボン酸、１，１−ジメチル−エチルエステルを、黄色のオイルとして得た（収率４３％）。
【００５９】
マグネシウム（０．５ｇ）をエーテル（乾燥、２２ｍＬ）に懸濁した懸濁液を、１−ブロモ−３−フルオロベンゼン（２．１５ｍＬ，１９．４ｍｍｏｌ）をエーテル（乾燥、１６ｍＬ）に添加した溶液数ミリリットル（およそ全量の１／４）と、ヨウ素の結晶で処理した。これを、滑らかな還流が得られ色がなくなるまで加熱した。次に溶液の残りを滴下して加え、緩やかな還流を維持した。最後まで添加して、これを１時間３０分環流し、室温まで冷却した。４−シアノ−１−ピペリジンカルボン酸、１，１−ジメチル−エチルエステル（２．７ｇ，１２．８４ｍｍｏｌ）溶液を、乾燥エーテル（２７ｍＬ）に滴下して加え、結果の混合物を３時間環流した。飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）を添加し、エーテルで抽出した。有機層を通常の方法で処理し、オイルを得て、フラッシュクロマトグラフィーで精製し（Ｓｔｉｌｌ，Ｗ．Ｃ．、Ｋａｈｎ，Ｍ．、Ｍｉｔｒａ，Ａ．、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ，１９７８年、４３号、２９２３）、２．４ｇ（収率６１％）の４−（３−フルオロベンゾイル）−１−ピペリジンカルボン酸、１，１−ジメチル−エチルエステルを黄色のオイルとして得た。
【００６０】
上記で得られた生成物（２．４ｇ，７．８ｍｍｏｌ）をメタノール（３０ｍＬ）に溶解し、ＮａＢＨ4（０．２ｇ）を水３．５ｍＬに溶解したに溶解した。その混合物を油浴で２時間加熱し（５０〜６０℃）、生成物を通常の方法で分離し、（＋／−）−４−［（３−フルオロフェノキシ）ヒドロキシル］メチル−１−ピペリジンカルボン酸、１，１−ジメチル−エチルエステルを、定量的な収率でかなり濃い黄色のオイルとして得た。
【００６１】
上記で調製したラセミ体のアルコール（２．４ｇ，７．８ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（２５ｍＬ）に溶解した溶液を、水素化ナトリウム（６０％）（０．６２ｇ）をＤＭＳＯ（１５ｍＬ）に懸濁した懸濁液に滴下して添加した。安息香酸カリウム（１．５３ｇ， ９．５５ｍｍｏｌ）および１，３−ジフルオロベンゼン（１．２ｍＬ，１１．９ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を固形物がなくなるまで油浴で加熱した（６５〜７０℃）。これを次に飽和塩化ナトリウム（５０ｍＬ）溶液と水（３９ｍＬ）の混合物に注ぎ入れた。これをエーテルで抽出し、エーテル層を通常の処理を行いオイルを得て、このオイルをメタノール（４０ｍＬ）および塩酸（１０％，４０ｍＬ）の混合物で１時間３０分環流した。所望の生成物である（＋／−）−４−［（３−フルオロフェノキシ）（３−フルオロフェニル）］メチル−ピペリジンを、収率５０％のコハク油として得た。この生成物のＮＭＲ−1Ｈ（ＣＤＣｌ3）は、４．５５ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，ＣＨＯＡｒ）でシグナルを示し、ＮＭＲ−13Ｃ（ＣＤＣｌ3）は、ＣＨＯＡｒの炭素に対して８３．９ｐｐｍのシグナルを示した。上記で調製したオイルは、濃硫酸０．２２ｍＬを水（１６．５ｍＬ）に加えた溶液で処理して、わずかに着色した固体として硫酸塩を得た（融点１５８℃（ｄ））。
【００６２】
以下の化合物を同様にして調製した：
（＋／−）−４−［（２−フルオロフェノキシ）（３−フルオロフェニル）］メチル−ピペリジン、塩酸塩（収率６２％、融点９０℃）、
および（＋／−）−４−［（４−フルオロフェノキシ）（３−フルオロフェニル）］メチル−ピペリジン、塩酸塩（収率３０％、融点６５℃）。
【００６３】
このような化合物の薬理学的活性を、周知のインビトロ、およびインビボの薬理学的プロセスを用いて決定した。セロトニン（５ＨＴ）再吸収レセプターに対する化合物の親和性は、［3Ｈ］−パロキセチン（ｐａｒｏｘｅｔｉｎｅ）を放射性リガンドとして用いて、成熟ラットの大脳皮質において評価し（Ｈａｂｅｒｔ，Ｅ．、Ｇｒａｈａｍ．Ｄ．、Ｔａｈｒａｏｕｉ，Ｌ．、Ｃｌａｕｓｔｒｅ，Ｙ．、Ｌａｎｇｅｒ，Ｓ．Ｚ．、Ｅｕｒ Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９８５年、１１８号、１０７〜１１４頁）、０．５〜５００ｎｍｏｌ／ｌの範囲のＫｉ値を得た。ノルアドレナリン（ＮＡ）再吸収レセプターに対する該化合物の親和性は、［3Ｈ］−ニソクセチン（ｎｉｓｏｘｅｔｉｎｅ）を放射性リガンドとして用いて、成熟ラットの大脳皮質において評価し（Ｔｅｊａｎｉ−Ｂｕｔｔ，Ｓ．Ｍ．、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．１９９２年、２６０号、１、４２７〜４３６頁）、１〜５００ｎｍｏｌ／ｌの範囲のＫｉ値を得た。マウスの尾の懸濁液による方法（Ｓｔｅｒｕ，Ｌ．、Ｃｈｅｒｍａｔ，Ｒ．、Ｔｈｉｅｒｒｙ，Ｂ．、Ｍｉｃｏ，Ｊ．Ａ．、Ｌｅｎｅｇｒｅ，Ａ．、Ｓｔｅｒｕ，Ｍ．、Ｓｉｍｏｎ，Ｐ．、Ｐｏｒｓｏｌｔ，Ｒ．Ｄ．、Ｐｒｏｇ．Ｎｅｕｒｏｐｈｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔ．１９８７年、１１号、６５９〜６７１頁）、ラットまたはマウスの絶望行動による方法（Ｐｏｒｓｏｌｔ，Ｒ．Ｄ．、Ａｎｔｏｎ，Ｇ．、Ｂｌａｖｅｔ，Ｎ．、Ｊａｌｆｒｅ，Ｍ．、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９７８年、４８号、３７９〜３９４頁）、および致死率を誘導する、ラットヨヒンビンの増強による方法（Ｑｕｉｎｔｏｎ，Ｒ．Ｍ．、Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９６３年、２１号、５１〜６６頁）を用いて本発明の化合物の抗うつ活性を評価した。０．５〜４０ｎｍｏｌ／ｌの範囲のＫｉを持つ化合物は、トランスポーターのうちの一つ、または両方に対して、１〜３０ｍｇ／Ｋｇの範囲内で、経口的に、腹膜内に、または皮下に投与した場合の３つのモデルで、優れた抗うつ活性を示した。
【００６４】
【発明の効果】
以上より、本発明の新規な４−置換ピペリジンは、セロトニン再吸収レセプターに対して高い親和性を持つことがわかった。この特性により本発明は、医薬として、特に中枢神経系疾患、例えばうつ病、神経性過食、強迫神経症、飲酒癖、不安、パニック、痛み、月経前神経症、社会恐怖症、および頭痛の予防または治療剤として有用である。
【発明の属する技術分野】
ヒトのうつ病やその他の中枢神経系の疾患の治療のための、セロトニン再吸収阻害剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
近年、選択的セロトニン再吸収阻害剤（ＳＳＲＩｓ）、特にフルオキセチン（ｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅ）、シタロプラム（ｃｉｔａｌｏｐｒａｍ）、サートラリン（ｓｅｒｔｒａｌｉｎｅ）、およびパロキセチン（ｐａｒｏｘｅｔｉｎｅ）等が、うつ病やその他の中枢神経系の疾患の治療のために使用され始めている。それらは全て異なる化学構造を持ち、このことはそれらの異なる代謝や薬物動態学的な特徴を説明するのに役立っている。それらの抗うつ薬としての性能は、古典的な三環系化合物の抗うつ薬と比較されるが、それらの利点はより安全で薬剤耐性により優れていることである。
【０００３】
本発明は、アリールオキシ官能基を持ち、かつニューロン輸送体への高い親和性のためにセロトニンおよび／またはノルアドレナリンの再吸収を阻害する効力を持つ新規の４位置換ピペリジンに関するものである。この特徴によって、本発明は、ヒトの治療において増強した抗うつ薬への応用が期待される。これらの化合物の他の有効な治療の応用は、神経性過食、飲酒癖、不安、強迫神経症、パニック、痛み、月経前神経症、および社会恐怖症の治療法であり、偏頭痛予防も同様である。参考文献には、有効な抗うつ薬としてのアリールオキシ官能基を持つ、他のピペリジン誘導体も開示されているが、そのピペリジンは３位を置換されていることから、ここで請求しているものとは本質的に化学的性質が異なる。例えば式１で表される３−［（２−メトキシフェノキシ）フェニル］メチル−ピペリジン（Ｍｅｌｌｏｎｉ，Ｐ．、Ｃａｒｎｉｅｌ，Ｇ．、Ｄｅｌｌａ Ｔｏｒｒｅ，Ａ．、Ｂｏｎｓｇｎａｌａｒｉ，Ａ．、Ｂｏｕｎａｍｉｃｉ，Ｍ．、Ｐｏｚｚｉ，Ｏ．、Ｒｉｃｃｉａｒｄｉ，Ｓ．、Ｒｏｓｓｉ，Ａ．Ｃ．、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｃｈｉｍ．Ｔｈｅｒ．１９８４年、３号、２３５〜２４２頁：Ｍｅｌｌｏｎｉ，Ｐ．、Ｄｅｌｌａ Ｔｏｒｒｅ，Ａ．、Ｄｅ Ｍｕｎａｒｉ，Ｓ．、Ｍｅｒｏｎｉ，Ｍ．、Ｔｏｎａｎｉ，Ｒ．、Ｇａｚｅｔｔａ Ｃｈｉｍｉｃａ Ｉｔａｌｉａｎａ、１９８５年、１１５号、１５９〜１６３頁）および式２で表される３−［（フェノキシ）フェニル］メチル−ピペリジン（ＦＲ２，０１０，６１５ＣＡ７３；６６４４２ｊ；ＧＢ１，２０３，１４９ ＣＡ７３：１２０５０９ｂ）である。
【０００４】
【化２】
これらの化合物において、ピペリジン環の３位を置換することによって、追加のキラル中心が生じる。二つのキラル中心の存在により、ジアステレオ異性体混合物を生じ、それらの化合物の調製が開示されている。純粋な鏡像異性体の調製および／または単離はどのケースでも全く開示されていない。
【０００６】
しかしながら、本発明の化合物は、それらが４位で置換されたピペリジン環を持つために、単一のキラル中心を持つ。それらは式１および２の調製方法とは異なる合成方法を用いて、ラセミ混合物および純粋な鏡像異性体として調製された。
【０００７】
下記式３および４に示すように、アリールオキシ官能基を持ち、４位が置換されているピペリジン環を持つ他のピペリジン誘導体が、可能性のある抗うつ薬として説明されている（特開平８−４０９９９号公報他）。
【０００８】
【化３】
このように、式３の化合物の場合、アリールオキシ基は直接ピペリジン環に結合しており、一方で式４の化合物の場合、アリールオキシ基は置換基を持たないメチレン基を介してピペリジン環に結合している。
【００１０】
本発明の化合物は、メチレン基を介してピペリジン環に結合したアリールオキシ基を持ち、かつ全ての場合において、該メチレン基の水素の一つが、置換基を有するかまたは置換基を有しないアリール基によって置換されている点で、これらの化合物と大きく異なる。それゆえにこれらの化合物は、構造的に３および４と異なり、それらの調製に用いる合成方法論も完全に異なる。
【００１１】
【発明が解決しようとする課題】
そこで本発明の目的は、上記の既知のピペリジン化合物に比べ、より安全性、治療効果が高く、かつ薬剤耐性に優れた新規のピペリジン化合物を提供することである。
【００１２】
【課題を解決するための手段】
上記目的は、本発明の一般式（Ｉ）：
【００１３】
【化４】
（式中、Ｒ1およびＲ2は、置換されていないアリール基、または単一もしくは複数の、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、シアノ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ベンゾイル、フェニル、ニトロ、アミノ、アミノアルキル、アミノアリール、もしくはカルボニルアミノで、置換されたアリール基である。）である４−置換ピペリジン、または
それらの医薬的に許容できる塩により達成される。
【００１５】
本発明はまた、ラセミ混合物、および純粋な鏡像異性体として得られるものである前記置換ピペリジンである。
【００１６】
さらに本発明は、ラセミ混合物または純粋な鏡像異性体として得られる、
４−［（フェノキシ）フェニル］メチル−ピペリジン、
４−［（４−フルオロフェノキシ）フェニル］メチル−ピペリジン、
４−［（４−メトキシフェノキシ）（４−フルオロフェニル）］メチル−ピペリジン、
４−［（４−フルオロフェノキシ）（４−フルオロフェニル）］メチル−ピペリジン、
４−［（４−フルオロフェノキシ）（４−クロロフェニル）］メチル−ピペリジン、
４−［（４−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル］メチル−ピペリジン、
４−［（４−トリフルオロメトキシフェノキシ）（４−フルオロフェニル）］メチル−ピペリジン、
４−［フェノキシ（４−クロロフェニル）］メチル−ピペリジン、
４−［（４−ベンゾイルフェノキシ）フェニル］メチル−ピペリジン、
４−［（４−トリフルオロメトキシフェノキシ）フェニル］メチル−ピペリジン、
４−［（４−シアノフェノキシ）フェニル］メチル−ピペリジン、
４−［（３−トリフルオロフェノキシ）フェニル］メチル−ピペリジン、
４−［（３−フルオロフェノキシ）フェニル］メチル−ピペリジン、
４−［（４−ブロモフェノキシ）フェニル］メチル−ピペリジン、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−［［（４−ピペリジニル）フェニル］メチル］オキシ−ベンズアミド、
４−［（４−ニトロフェニルオキシ）フェニル］メチル−ピペリジン、
４−［（４−クロロフェニル）（１−ナフチロキシ）］メチル−ピペリジン、
４−［（１−ナフチロキシ）フェニル］メチル−ピペリジン、
４−［（２−フルオロフェノキシ）フェニル］メチル−ピペリジン、
４−［（３−シアノフェノキシ）フェニル］メチル−ピペリジン、
４−［（３−クロロフェノキシ）フェニル］メチル−ピペリジン、
４−［（２−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル］メチル−ピペリジン、
４−［（２−シアノフェノキシ）フェニル］メチル−ピペリジン、
４−［［（２−ビフェニル）オキシ］フェニル］メチル−ピペリジン、
４−［（３−フルオロフェノキシ）（３−フルオロフェニル）］メチル−ピペリジン、
４−［（２−フルオロフェノキシ）（３−フルオロフェニル）］メチル−ピペリジン、
４−［（４−フルオロフェノキシ）（３−フルオロフェニル）］メチル−ピペリジン、
４−［［（４−ビフェニル）オキシ］フェニル］メチル−ピペリジン、
４−［（３−ブロモフェノキシ）フェニル］メチル−ピペリジン、
４−［（４−イオドフェノキシ）フェニル］メチル−ピペリジン、
４−［（３−イオドフェノキシ）フェニル］メチル−ピペリジン、
４−［（３，５−ジフルオロフェノキシ）フェニル］メチル−ピペリジン、
４−［（３−フルオロ−２−メチルフェノキシ）フェニル］メチル−ピペリジン、
４−［（３−クロロ−４−シアノフェノキシ）フェニル］メチル−ピペリジン、
４−［（５−クロロ−２−メチルフェノキシ）フェニル］メチル−ピペリジン、
４−［（３−クロロ−２−メチルフェノキシ）フェニル］メチル−ピペリジン、
４−［（３，４−ジクロロフェノキシ）フェニル］メチル−ピペリジン、
４−［（３−メトキシ−５−フルオロフェノキシ）フェニル］メチル−ピペリジン、
および４−［（３−フルオロ−５−シアノフェノキシ）フェニル］メチル−ピペリジン
である前記４−置換ピペリジン、またはそれらの医薬的に許容される塩である。
【００１７】
さらに本発明は、前記一般式（Ｉ）の化合物、またはそれらの医薬的に許容される塩を含む医薬である。
【００１８】
さらに本発明は、中枢神経系疾患予防または治療剤である前記医薬である。
【００１９】
さらに本発明は、うつ病、神経性過食、強迫神経症、飲酒癖、不安、パニック、痛み、月経前神経症、社会恐怖症、および頭痛の予防または治療剤である前記医薬である。
【００２０】
さらに本発明は、抗うつ薬である前記医薬である。
【００２１】
【発明の実施の形態】
本発明で開示した新規な４−置換ピペリジンは、一般式（Ｉ）：
【００２２】
【化５】
で表される。ここでＲ1およびＲ2は、非置換アリール基、または単一または複数の、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素）、アルキル、アルコキシ、シアノ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ベンゾイル、フェニル、ニトロ、アミノ、アミノアルキル、アミノアリール、またはカルボニルアミノで置換したアリール基である。
【００２４】
一般式（Ｉ）の化合物は、キラル中心を持ち、ラセミ混合物として、および純粋な鏡像異性体として調製される。本発明は一般式（Ｉ）の化合物の全ての光学異性体、およびそれらのラセミ混合物を含む。本発明はまた、これらの化合物と、例えば、塩酸、臭酸、硝酸、硫酸、リン酸等の無機酸、および例えば、酢酸、フマル酸、酒石酸、シュウ酸、クエン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタノスルホン酸等の有機酸との医薬的に許容される塩を含む。
【００２５】
一般式（Ｉ）のラセミ化合物は一般式（II）：
【００２６】
【化６】
（式中、Ｒ1は、一般式（Ｉ）で開示されているように置換された、またはされていないアリール基であり、かつＲ3は水素、またはＲ4であり、Ｒ4はアルコキシカルボニル基、好ましくはエトキシカルボニルまたはｔ−ブトキシカルボニルである）
の化合物から開始する周知の合成方法を用いて調製した。
【００２８】
一般式（Ｉ）の化合物のアルキルアリールエーテル基は、Ｒ2−ＯＨ（Ｒ2は、一般式（Ｉ）で開示されているような置換された、またはされていないアリール基である）で示されるフェノール、および一般式（II）の化合物を用いたミツノブ反応（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ，Ｏ．、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９８１年，Ｉ；Ｈｕｇｈｅｓ，Ｄ．Ｌ．、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ、４２号、３３５項）により合成することができる。
【００２９】
該アルキルアリールエーテル基はまた、上記で定義した一般式（II）の化合物、およびＲ2−Ｆ（Ｒ2は、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素）、アルキル、アルコキシ、シアノ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ベンゾイル、フェニル、ニトロ、アミノ、アミノアルキル、アミノアリール、およびカルボニルアミノで単一置換、または複数置換されたアリール基である。）で示されるフッ素化物誘導体を用いた芳香族求核性置換反応によって調製できる。一般式（II）の化合物は、一般式（III）：
【００３０】
【化７】
（式中、Ｒ5はアセチル基、エトキシカルボニル基、およびＲ6はシアノ基またはカルボキシ基である。）
から開始して通常の合成方法を用いて調製される（Ｄｕｎｃａｎ，Ｒ．Ｌ．、Ｈｅｌｓｌｅｙ，Ｇ．Ｃ．、Ｗｅｌｓｔｅａｄ，Ｗ．Ｊ．、ＤａＶａｎｚｏ，Ｊ．Ｐ．、Ｆｕｎｄｅｒｂｕｒｇ，Ｗ．Ｈ．、Ｌｕｎｓｆｏｒｄ，Ｃ．Ｄ．、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９７０年、１３（１）、１）。
【００３２】
上記で定義した一般式（III）の化合物は、一般式（IV）：
【００３３】
【化８】
（式中、ここでＲ1は、一般式（Ｉ）で説明したように置換された、またはされていないアリール基で、Ｒ7は水素、アセチル、またはＲ4で、Ｒ4はアルコキシカルボニル基、好ましくはエトキシカルボニルおよびｔ−ブトキシカルボニルである。）の化合物に変換される。
【００３５】
このような変換は、ａ）一般式（III）の化合物（Ｒ5はアセチルまたはエトキシカルボニルであり、Ｒ6はカルボニルである）から得られる酸塩化物誘導体と、ベンゼンまたは都合よく機能化されたそれらの誘導体とのフリーデル−クラッツ反応（Ｄｕｎｃａｎ，Ｒ．Ｌ．、Ｈｅｌｓｌｅｙ，Ｇ．Ｃ．、Ｗｅｌｓｔｅａｄ，Ｗ．Ｊ．、ＤａＶａｎｚｏ，Ｊ．Ｐ．、Ｆｕｎｄｅｒｂｕｒｇ，Ｗ．Ｈ．、Ｌｕｎｓｆｏｒｄ，Ｃ．Ｄ．、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９７０年、１３（１）、１）；またはｂ）都合よく機能化されたアリールハロゲン化物から、一般式（III）の化合物（Ｒ5はアセチル、エトキシカルボニル、またはｔ−ブトキシカルボニル、およびＲ6はシアノである）へのグリニャール反応性の付加反応（Ｄｕｎｃａｎ，Ｒ．Ｌ．、Ｈｅｌｓｌｅｙ，Ｇ．Ｃ．、Ｗｅｌｓｔｅａｄ，Ｗ．Ｊ．、ＤａＶａｎｚｏ，Ｊ．Ｐ．、Ｆｕｎｄｅｒｂｕｒｇ，Ｗ．Ｈ．、Ｌｕｎｓｆｏｒｄ，Ｃ．Ｄ．、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９７０年、１３（１）、１）の二つの反応型を用いて行われる。上述の一般式（IV）の化合物の還元により、上記で定義した一般式（II）のアルコールを得る。
【００３６】
一般式（Ｉ）のラセミ混合物を構成する鏡像異性体は、ａ）キラル酸（ＤまたはＬ−ジベンゾイル酒石酸、ＤまたはＬ−酒石酸、ＤまたはＬ−ジ−ｐ−トルイル酒石酸およびＤまたはＬ−マンデル酸）で調製された、ジアステレオ異性体の塩のスプリット結晶化による、対応するラセミ混合物の分割、およびｂ）鏡像異性体選択的合成の二つの異なる経路によって得られる。後者の場合、一般式（Ｉ）の鏡像異性体は、一般式（Ｉ）のラセミ混合物で開示した方法と同様に、一般式（II）のアルコールの鏡像異性体と、Ｒ2−ＯＨで示されるフェノールまたはＲ2−Ｆで示されるフッ素化芳香族誘導体の反応によって得られる。一般式（II）のアルコールの鏡像異性体において、一般式（Ｉ）の化合物で定義したように、Ｒ1は置換されている、またはされていないアリール基で、Ｒ3は水素またはＲ4で、Ｒ4はアルコキシカルボニル基で、好ましくはエトキシカルボニルまたはｔ−ブトキシカルボニルである。上記で定義した一般式（II）のアルコールの鏡像異性体は、一般式（IV）の化合物（Ｒ1は、一般式（Ｉ）の化合物で定義したように、置換されている、またはされていないアリール基で、Ｒ7は、水素または上記で定義したＲ4である。）（Ｄｕｎｃａｎ，Ｒ．Ｌ．、Ｈａｌｓｌｅｙ，Ｇ．Ｃ．、Ｗｅｌｓｔｅａｄ，Ｗ．Ｊ．、ＤａＶａｎｚｏ，Ｊ．Ｐ．、Ｆｕｎｄｅｒｂｕｒｇ，Ｗ．Ｈ．、Ｌｕｎｓｆｏｒｄ，Ｃ．Ｄ．、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９７０年、１３（１）、１）の鏡像異性体選択的な反応によって得られる（Ｒａｍａｃｈａｎｄｒａｎ，Ｐ．Ｖ．、Ｔｅｏｄｒｏｖｉｃ，Ａ．Ｖ．、Ｒａｎｇａｉｓｈｅｎｖｉ，Ｍ．Ｖ．、Ｂｒｏｗｎ，Ｈ．Ｃ．、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９２年、５７号、２３７９〜２３８６頁）。
【００３７】
以下の実施例は本発明の範囲を説明したものであり、しかしながら本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【００３８】
【実施例】
以下、本発明の実施例により具体的に説明する。
【００３９】
実施例１
（＋／−）−４−［（４−トリフルオロメトキシフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）］メチル−ピペリジン、フマル酸塩
（＋／−）−４−［（４−トリフルオロメトキシフェニル）ヒドロキシ］メチル−１−ピペリジンカルボン酸、１，１−ジメチル−エチルエステル（２．２５ｇ、７．２７ｍｍｏｌ）、２−ピリジル−ジフェニルホスフィン（１．９０ｇ、７．２７ｍｍｏｌ）、および４−トリフルオロメトキシフェノール（１．３ｇ、７．４ｍｍｏｌ）の混合物をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）４０ｍＬに加えた溶液を、ジエチル−アザ−ジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）（１．１５ｍＬ）をＴＨＦ１０ｍＬに加えた溶液で処理した。その反応混合物を２０℃で４〜６時間撹拌し、濃縮した。その残留物をエチルエーテルに溶解し、塩酸（１０％）と水酸化ナトリウム水溶液（５％）で洗浄し、（無水硫酸ナトリウムで）乾燥し、ろ過し、濃縮した。得られたオイル２．４ｇ（７１％）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（２．１ｍＬ）をジクロロメタン溶液１０ｍＬに加えた溶液で処理した。２０℃で２０時間経過した後、これを水酸化ナトリウム水溶液（５％）と飽和塩化ナトリウム水溶液とで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。１．３ｇ（７１％）の生成物を得て、これを無水エーテル（６０ｍＬ）に懸濁し、フマル酸（０．４２ｇ）で処理し、融点１３０〜１３４℃のフマル酸塩１．０ｇを得た（収率６０％）。ＮＭＲ−1Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ6）は、４．３１ｐｐｍ（ｄ．Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨＯＡｒ）の特徴的なシグナルを示し、ＮＭＲ−13Ｃ（ＤＭＳＯ−ｄ6）は、ＣＨＯＡｒの炭素に対して７４．９ｐｐｍの特徴的なシグナルを示した。
【００４０】
実施例２
（＋／−）−４−［（４−フルオロフェノキシ）（４−フルオロフェニル）］メチルーピペリジン、塩酸塩
（＋／−）−４−［（４−フルオロフェニル）ヒドロキシ］メチル−１−ピペリジンカルボン酸、１，１−ジメチル−エチルエステル（１６．３３ｍｍｏｌ）、および４−フルオロフェノール（１．９ｇ）の混合物をＴＨＦ５０ｍＬに加えた溶液を、５．０ｇのトリフェニルホスフィンで処理し、次にＴＨＦ１０ｍＬにＤＥＡＤ３．４５ｍＬを加えた溶液に加えた。３時間後、その溶媒を蒸留し、残留オイルをヘキサンで処理し、沈殿物を得て、それをろ過した。そのろ過物を濃縮し、その残留物をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解し、ジクロロメタン３０ｍＬにトリフルオロ酢酸８ｍＬを加えた溶液で処理した。１５時間後、普通にその反応を行い、塩酸塩をＴＨＦ中で調製し、融点９０℃（ｄ）、アモルファスな、わずかに吸湿性の淡紅色の固体３．６ｇとして目的物を得た（収率７０％）。塩酸塩のＮＭＲ−1Ｈ（ＣＤＣｌ3）は、４．７２ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝５．８ Ｈｚ，ＣＨＯＡｒ）の特徴的なシグナルを示し、ＮＭＲ−13Ｃ（ＣＤＣｌ3）は、ＣＨＯＡｒの炭素に対して８３．１ｐｐｍのシグナルを示した。ここで上記“ｄ”は、融解中に分解すること（ｄｅｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ）を意味し、以下同様に用いる。
【００４１】
以下の化合物を同様にして調製した：
（＋／−）−４−［（４−フルオロフェノキシ）（４−クロロフェニル）］メチルーピペリジン、塩酸塩（収率５４％、吸湿性）、
（＋／−）−４−［（４−メトキシフェノキシ）（４−フルオロフェニル）］メチル−ピペリジン、フマル酸塩（収率６０％、融点１３９〜１４２℃）、
（＋／−）−４−［（４−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル］メチル−ピペリジン、塩酸塩（収率３６％、吸湿性）、
（＋／−）−４−［（フェノキシ）（４−クロロフェノキシ）］メチル−ピペリジン、塩酸塩（収率７２％、融点８０℃（ｄ））、
（＋／−）−４−［（４−ベンゾイルフェノキシ）フェニル］メチル−ピペリジン、塩酸塩（収率７４％、融点７０℃（ｄ））、
および（＋／−）−４−［（４−トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル−ピペリジン、フマル酸塩（収率５８％、融点７６℃（ｄ））。
【００４２】
実施例３
（＋／−）−４−［（４−フルオロフェノキシ）フェニル］メチル−ピペリジン、硫酸塩
ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）２０ｍＬ中に水素化ナトリウム（１．９５ｇ，６０％ミネラルウォーター）を懸濁した液を、（＋／−）−４−（４−フェニルヒドロキシ）メチル−１−ピペリジンカルボン酸、１，１−ジメチル−エチルエステル１３．８ｇ，４７ｍｍｏｌをＤＭＳＯ３６ｍＬに加えた溶液で処理した。安息香酸カリウム（７．５ｇ，４７ｍｍｏｌ）と、１，４−ジフルオロベンゼン（６．１ｍＬ，５６ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を固体がなくなり始めるまで８５℃に熱した。次にこれを飽和塩化ナトリウム水溶液で処理し、エチルエステルで抽出した。
【００４３】
その有機層の蒸留残留物をメタノール（２００ｍＬ）および塩酸（１０％，２００ｍＬ）で処理し、１時間還流した。その生成物を通常の方法で分離し、オイルを得た（９．６ｇ，収率７２％）。ＮＭＲ−1Ｈ（ＣＤＣｌ3）は、４．７０ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝７．１ Ｈｚ，ＣＨＯＡｒ）のシグナルを示し、ＮＭＲ−13Ｃ（ＣＤＣｌ3）は、ＣＨＯＡｒの炭素に対して８５．０ｐｐｍのシグナルを示した。そのオイルを、水９０ｍＬ中に濃硫酸１．８５ｍＬを加えた溶液で処理し、融点が１１８〜１２０℃（収率７５％）の固体として硫酸塩を得た。
【００４４】
実施例４
（＋／−）−４−［（３−フルオロフェノキシ）フェニル］メチル−ピペリジン、硫酸塩
ＤＭＳＯ６ｍＬ中に水素化ナトリウム（０．４０ｇ，６０％ミネラルウォーター）を懸濁した液を、（＋／−）−４−（４−フェニルヒドロキシ）メチル−１−ピペリジンカルボン酸、１，１−ジメチル−エチルエステル２．５５ｇ，８．７５ｍｍｏｌをＤＭＳＯ６ｍＬに加えた溶液で処理した。安息香酸カリウム（１．３５ｇ，８．４３ｍｍｏｌ）と、１，３−ジフルオロベンゼン（１．０５ｍＬ，１０．６ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を形がなくなり始めるまで８５℃に熱した。次にこれを飽和塩化ナトリウム水溶液で処理し、エチルエステルで抽出した。その有機層の蒸留残留物をメタノール（３０ｍＬ）および塩酸（１０％，３０ｍＬ）で処理し、１時間還流した。通常の反応実行プロセスにより、２．１６ｇのコハク油を得た（収率８８％）。ＮＭＲ−1Ｈ（ＣＤＣｌ3）は、４．７８ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨＯＡｒ）のシグナルを示し、ＮＭＲ−13Ｃ（ＣＤＣｌ3）は、ＣＨＯＡｒの炭素に対して８４．６ｐｐｍのシグナルを示した。そのオイルを、水１０ｍＬ中に濃硫酸０．２０ｍＬを加えた溶液で処理し、融点が７２〜７６℃の固体として硫酸塩を得た。
【００４５】
以下の化合物を同様にして調製した：
（＋／−）−４−［（フェノキシ）フェニル］メチル−ピペリジン、塩酸塩（収率７３％、吸湿性）、
（＋／−）−４−［（４−シアノフェノキシ）フェニル］メチル−ピペリジン、フマル酸塩（収率８１％、融点７６℃（ｄ））、
（＋／−）−４−［（３−トリフルオロフェノキシ）フェニル］メチル−ピペリジン、塩酸塩（収率７２％、融点５８℃（ｄ））、
（＋／−）−４−［（４−ブロモフェノキシ）フェニル］メチル−ピペリジン、硫酸塩（収率７０％、融点９９〜１０３℃）、
（＋／−）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−［［（４−ピペリジニル）フェニル］メチル］オキシ−ベンズアミド、塩酸塩（収率７２％、融点４５℃（潮解性））、
（＋／−）−４−［（４−ニトロフェニロキシ）フェニル］メチル−ピペリジン、塩酸塩（収率８０％、融点８０℃（ｄ））、
（＋／−）−４−［（４−クロロフェニル）（１−ナフチロキシ）］メチル−ピペリジン、硫酸塩（収率７２％、融点１８６℃（ｄ））、
（＋／−）−４−［（１−ナフチロキシ）フェニル］メチル−ピペリジン、硫酸塩（収率７０％、融点１５２℃（ｄ））、
（＋／−）−４−［（２−フルオロフェノキシ）フェニル］メチル−ピペリジン、硫酸塩（収率７２％、融点７６℃（ｄ））、
（＋／−）−４−［（３−シアノフェノキシ）フェニル］メチル−ピペリジン、塩酸塩（収率８０％、融点８２℃（ｄ））、
（＋／−）−４−［（３−クロロフェノキシ）フェニル］メチル−ピペリジン、硫酸塩（収率６０％、融点１０１〜１０４℃）、
（＋／−）−４−［（２−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル］メチル−ピペリジン、硫酸塩（収率８０％、融点１１０℃（ｄ））、
（＋／−）−４−［（２−シアノフェノキシ）フェニル］メチル−ピペリジン、シュウ酸塩（収率８０％、融点１０５℃（ｄ））、
（＋／−）−４−［［（２−ビフェニル）オキシ］フェニル］メチル−ピペリジン、塩酸塩（収率８４％、融点８４〜８７℃）、
（＋／−）−４−［［（４−ビフェニル）オキシ］フェニル］メチル−ピペリジン、塩酸塩（収率８２％、融点１３０℃（ｄ））、
（＋／−）−４−［（３−ブロモフェノキシ）フェニル］メチル−ピペリジン、硫酸塩（収率７５％、融点９８℃（ｄ））、
（＋／−）−４−［（４−イオドフェノキシ）フェニル］メチル−ピペリジン、硫酸塩（収率５７％、融点１０５℃（ｄ））、
（＋／−）−４−［（３−イオドフェノキシ）フェニル］メチル−ピペリジン、硫酸塩（収率３７％、融点１２７℃（ｄ））、
（＋／−）−４−［（３，５−ジフルオロフェノキシ）フェニル］メチル−ピペリジン、硫酸塩（収率８６％、融点２０６〜２０８℃）、
（＋／−）−４−［（３−フルオロ−２−メチルフェノキシ）フェニル］メチル−ピペリジン、硫酸塩（収率８０％、融点１２５℃（ｄ））、
（＋／−）−４−［（３−クロロ−４−シアノフェノキシ）フェニル］メチル−ピペリジン、塩酸塩（収率７０％、融点１２５℃（ｄ））、
（＋／−）−４−［（５−クロロ−２−メチルフェノキシ）フェニル］メチル−ピペリジン、硫酸塩（収率７５％、融点１０５℃（ｄ））、
（＋／−）−４−［（３−クロロ−２−メチルフェノキシ）フェニル］メチル−ピペリジン、硫酸塩（収率８９％、融点１３０℃（ｄ））、
（＋／−）−４−［（３，４−ジクロロフェノキシ）フェニル］メチル−ピペリジン、硫酸塩（収率９１％、融点１０８℃（ｄ））、
（＋／−）−４−［（３−メトキシ−５−フルオロフェノキシ）フェニル］メチル−ピペリジン、塩酸塩（収率６５％、融点２００〜２０３℃（ｄ））、
および（＋／−）−４−［（３−フルオロ−５−シアノフェノキシ）フェニル］メチル−ピペリジン、塩酸塩（収率７６％、融点７０℃（ｄ））。
【００４６】
実施例５
（＋／−）−４−［（３−フルオロフェノキシ）フェニル］メチル−ピペリジンの分割
Ｌ−（−）−ジベンゾイル酒石酸４．４５ｇを、エタノール１７５ｍＬ（９６％）に（＋／−）−４−［（３−フルオロフェノキシ）フェニル］メチル−ピペリジン７．１ｇ（２５ｍｍｏｌ）を溶解した溶液に添加した。白色固体が得られ（融点２１２℃（ｄ））、これを水酸化ナトリウム水溶液（５％）で処理し、クロロホルムで抽出し、左旋異性体を得た（９６％ｅｅ、融点５９〜６２℃、［α］546−１１．４，ｃ＝０．５７６、ＣＨＣｌ3）。ここで、上記“ｅｅ”は、鏡像体過剰率（ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｉｃ ｅｘｃｅｓｓ）を意味し、以下同様に用いる。
【００４７】
得られたろ液を濃縮し、水酸化ナトリウム水溶液（５％）およびクロロホルムで処理することで遊離塩基を抽出した。得られた生成物を、エタノールに溶解して、Ｄ−（＋）−ジベンゾイル酒石酸を用いて前述の方法により処理した。白色固体が得られ（融点２０８℃（ｄ））、これを水酸化ナトリウム（５％）水溶液で処理し、クロロホルムで抽出し、右旋異性体を得た（９８％ｅｅ、融点５９〜６２℃、［α］546＋１１．４，ｃ＝０．６１８、ＣＨＣｌ3）。
【００４８】
以下の化合物を同様にして調製した：
（＋）−４−［（４−フルオロフェノキシ）フェニル］メチル−ピペリジン（９６％ｅｅ、融点１００〜１０２℃、［α］546 ＋１４，ｃ＝０．２５９、ＣＨＣｌ3）、
（−）−４−［（４−フルオロフェノキシ）フェニル］メチル−ピペリジン（９６％ｅｅ、融点１００〜１０２℃、［α］546 −１４，ｃ＝０．２３７、ＣＨＣｌ3）、
（＋）−４−［（４−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル］メチル−ピペリジン、硫酸塩（９６％ｅｅ、融点８５℃（ｄ）、［α］365 ＋１７．８，ｃ＝０．５５６、ＣＨＣｌ3）、
（−）−４−［（４−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル］メチル−ピペリジン、硫酸塩（９６％ｅｅ、融点８５℃（ｄ）、［α］365 −１５．５，ｃ＝０．５０８、ＣＨＣｌ3）、
（＋）−４−［（４−ブロモフェノキシ）フェニル］メチル−ピペリジン（９６％ｅｅ、融点１２９〜１３１℃（ｄ）、［α］436 ＋５４，ｃ＝１．０１２、ＣＨＣｌ3）、
（−）−４−［（４−ブロモフェノキシ）フェニル］メチル−ピペリジン（９５％ｅｅ、融点１２９〜１３１℃（ｄ）、［α］436 −５４．１，ｃ＝１．０４８、ＣＨＣｌ3）、
（＋）−４−［（３−クロロフェノキシ）フェニル］メチル−ピペリジン、メタノ硫酸塩（９８％ｅｅ、融点２００〜２０２℃（ｄ）、［α］365 ＋１４．６，ｃ＝０．６４６、ＣＨＣｌ3）、
（−）−４−［（３−クロロフェノキシ）フェニル］メチル−ピペリジン、メタノ硫酸塩（９９％ｅｅ、融点２００〜２０２℃（ｄ）、［α］365 −１３．６，ｃ＝０．６９０、ＣＨＣｌ3）、
（＋）−４−［（３−シアノフェノキシ）フェニル］メチル−ピペリジン、塩酸塩（９５％ｅｅ、融点７０℃（ｄ）、［α］436 ＋２６．５，ｃ＝０．６００、ＣＨＣｌ3）、
（−）−４−［（３−シアノフェノキシ）フェニル］メチル−ピペリジン、塩酸塩（９８％ｅｅ、融点７０℃（ｄ）、［α］365 −２７．１，ｃ＝０．６８０、ＣＨＣｌ3）、
（＋）−４−［（３，５−ジフルオロフェノキシ）フェニル］メチル−ピペリジン、硫酸塩（９６％ｅｅ、融点７８℃（ｄ）、［α］436 ＋１９．４，ｃ＝０．８０、ＣＨＣｌ3）、
（−）−４−［（３，５−ジフルオロフェノキシ）フェニル］メチル−ピペリジン、硫酸塩（９８％ｅｅ、融点７８℃（ｄ）、［α］436 −１９．８，ｃ＝０．７２４、ＣＨＣｌ3）、
（＋）−４−［（３−フルオロフェノキシ）（３−フルオロフェニル）］メチル−ピペリジン、塩酸塩（９６％ｅｅ、融点７５℃（ｄ）、［α］546 ＋１５，ｃ＝０．１８３、ＣＨＣｌ3）、
および（−）−４−［（３−フルオロフェノキシ）（３−フルオロフェニル）］メチル−ピペリジン、塩酸塩（９５．４％ｅｅ、融点７８℃（ｄ）、［α］546−１６，ｃ＝０．１７、ＣＨＣｌ3）。
【００４９】
実施例６
（＋）−４−［（４−フルオロフェノキシ）フェニル］メチル−ピペリジン
４−ベンゾイル−ピペリジン２．０ｇ（１０．６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２０ｍＬ、乾燥）に、（＋）−Ｂ−クロロジイソピノカンフェイルボラン（（＋）−ＤＩＰ−ＣＩ）６．８ｇ（２１．２５ｍｍｏｌ）を加えて３〜４℃に冷却した溶液に添加した。７２時間反応後、アセトアルデヒド２．０ｍＬ（３５．４６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３時間撹拌した。水酸化ナトリウム水溶液（６Ｎ）２４ｍＬ、ジクロロメタン、および飽和塩化ナトリウム水溶液を添加した。層が分離し、有機層を通常の方法で処理し、（＋）−α−フェニル−４−ピペリジンメタノールを、融点６４〜６６℃、収率９０％（８４％ｅｅ）である白色固体として得た。
【００５０】
アミノアルコール（＋）−α−フェニル−４−ピペリジンメタノール１．８ｇ（９．６ｍｍｏｌ）をメタノール１０ｍＬに溶解した。その溶液を０℃に冷却し、ジｔ−ブチルジカーボネート（（Ｂｏｃ）2Ｏ）２．５ｇ（１１．２７ｍｍｏｌ）溶液を、１０ｍＬのメタノールに滴下して添加した。その混合物を２４時間、室温で撹拌し、メタノールを濃縮し、水を添加し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を通常の方法で処理し、所望のアルコールを、わずかに着色したオイルとして得た（収率９３％）。
【００５１】
上記で調製したアルコール（２．７ｇ，９．３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（２５ｍＬ）に溶解して、水素化ナトリウム（６０％、０．６ｇ）をＤＭＳＯ５ｍＬに懸濁した溶液に添加した。安息香酸カリウム（１．５３ｇ，９．６３ｍｍｏｌ）および１，４−ジフルオロベンゼン（１．３ｍＬ，１１．９ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を固形物がなくなり始めるまで加熱した（７０〜７５℃）。その反応混合物を水および飽和塩化ナトリウム水溶液に注ぎ込み、エーテルで抽出した。得られたオイルをメタノール（４０ｍＬ）および塩酸（４０ｍＬ）の混合物で１時間環流した。一般的な方法で生成物を分離し、（＋）−４−［（４−フルオロフェノキシ）フェニル］メチル−ピペリジンを、収率５４％のオイルとして得た。０．５ｇ（１．７５ｍｍｏｌ）のこのオイルを、Ｄ−ベンゾイル酒石酸のエタノール溶液（９６％，３０ｍＬ）で処理し、沈殿物を得て、これをろ過した（融点１９８〜１９９℃）。そのアミノエーテルを解離して、９６％ｅｅ、融点１０２〜１０４℃、および［α］546 ＋１５，ｃ＝０．１０５、ＣＨＣｌ3である白色固体を得た。
【００５２】
以下の化合物を同様にして調製した：
（＋）−４−［（４−ニトロフェノキシ）フェニル］メチル−ピペリジン、塩酸塩（９６％ｅｅ、融点５５℃（ｄ）、［α］436 ＋３６，ｃ＝０．０４５、エタノール）、
（−）−４−［（１−ナフチロシキ）フェニル］メチル−ピペリジン、塩酸塩（９８％ｅｅ、融点６５℃（ｄ）、［α］546 −１８０，ｃ＝０．０８０、ＣＨＣｌ3）、
および（＋）−４−［（２−フルオロフェノキシ）フェニル］メチル−ピペリジン、硫酸塩（９７．６％ｅｅ、融点１０５℃（ｄ）、［α］546 ＋３１，ｃ＝０．０８１、ＣＨＣｌ3）。
【００５３】
実施例７
（−）−４−［（４−フルオロフェノキシ）フェニル］メチル−ピペリジン
４−ベンゾイル−ピペリジン（７．３５ｇ，３９．０５ｍｍｏｌ）を、（−）−ＤＩＰ−ＣＩ２５ｇ（７８．１２５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（７５ｍＬ、乾燥）に溶解し０〜２℃に冷却した溶液に添加した。
【００５４】
７２時間反応後、アセトアルデヒド５．２ｍＬ（９２．２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３時間撹拌した。水酸化ナトリウム水溶液７１ｍＬ（６Ｎ）、ジクロロメタン、および飽和塩化ナトリウム水溶液を添加した。層が分離し、有機層を通常の方法で処理し、（−）−α−フェニル−４−ピペリジンメタノールを、融点４８〜５０℃、収率８５％（８６％ｅｅ）である白色固体として得た。
【００５５】
アミノアルコール（−）−α−フェニル−４−ピペリジンメタノール２ｇ（１０．７ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解した。その溶液を０℃に冷却し、（Ｂｏｃ）2Ｏ（２．６ｇ，１１．７３ｍｍｏｌ）溶液を、７ｍＬのメタノールに滴下して添加した。その混合物を２０時間、室温で撹拌し、メタノールを濃縮し、水を添加し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を通常の方法で処理し、所望のアルコールを、収率９０％でわずかに着色したオイルとして得た。
【００５６】
上記で調製した、アルコール（１．３ｇ，４．５ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１０ｍＬ）に溶解し、ＤＭＳＯ（５ｍＬ）に水素化ナトリウム（６０％、２１０ｇ）を懸濁した液に添加した。安息香酸カリウム（７１５ｇ，４．５ｍｍｏｌ）および１，４−ジフルオロベンゼン（０．７５ｍＬ，６．８６ｍｍｏｌ）を添加し、の混合物を固形物がなくなり始めるまで加熱した（７０〜７５℃）。その反応混合物を水および飽和塩化ナトリウム水溶液に注ぎ込み、エーテルで抽出した。得られたオイルを、メタノール（１７ｍＬ）および塩酸（１７ｍＬ）の混合物で１時間環流した。その反応を通常通りに進行させ、（−）−４−［（４−フルオロフェノキシ）フェニル］メチル−ピペリジンを、収率６４％のオイルとして得た。このオイルを、Ｌ−ジベンゾイル酒石酸のエタノール溶液（９６％，３５ｍＬ）で処理し、ろ過して沈殿物を得た（融点１９３〜１９４℃）。そのアミノエーテルを解離して、９８％ｅｅ、融点１００〜１０２℃、および［α］546 −１４，ｃ＝０．２、ＣＨＣｌ3である白色固体を得た。
【００５７】
以下の化合物を同様にして調製した：
（−）−４−［（４−ニトロフェノキシ）フェニル］メチル−ピペリジン、塩酸塩（９８．７％ｅｅ、融点５９℃（ｄ）、［α］436 −３１，ｃ＝０．０４２、エタノール）、
（＋）−４−［（１−ナフチロシキ）フェニル］メチル−ピペリジン、塩酸塩（９４％ｅｅ、融点１１５℃（ｄ）、［α］546、＋１５６，ｃ＝０．１２８、ＣＨＣｌ3）、
および（−）−４−［（２−フルオロフェノキシ）フェニル］メチル−ピペリジン、硫酸塩（９７．６％ｅｅ、融点９０（ｄ）℃、［α］546 −３１，ｃ＝０．１４０、ＣＨＣｌ3）。
【００５８】
実施例８
（＋／−）−４−［（３−フルオロフェノキシ）（３−フルオロフェニル）］メチル−ピペリジン、硫酸塩
４−シアノピペリジン（５ｇ，４０．９２ｍｍｏｌ）、（Ｂｏｃ）2Ｏ（１１．７ｇ，５３．７ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム（１１．７ｇ，１３９．３ｍｍｏｌ）、および水（１１７ｍＬ）の混合物を室温で１７時間撹拌した。これをジクロロメタンで抽出し、有機層を乾燥させ（無水硫酸ナトリウム）、ろ過し、濃縮した。その結果物のオイルを、フラッシュクロマトグラフィーで精製し（Ｓｔｉｌｌ，Ｗ．Ｃ．、Ｋａｈｎ，Ｍ．、Ｍｉｔｒａ，Ａ．、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ，１９７８年、４３号、２９２３）、４−シアノ−１−ピペリジンカルボン酸、１，１−ジメチル−エチルエステルを、黄色のオイルとして得た（収率４３％）。
【００５９】
マグネシウム（０．５ｇ）をエーテル（乾燥、２２ｍＬ）に懸濁した懸濁液を、１−ブロモ−３−フルオロベンゼン（２．１５ｍＬ，１９．４ｍｍｏｌ）をエーテル（乾燥、１６ｍＬ）に添加した溶液数ミリリットル（およそ全量の１／４）と、ヨウ素の結晶で処理した。これを、滑らかな還流が得られ色がなくなるまで加熱した。次に溶液の残りを滴下して加え、緩やかな還流を維持した。最後まで添加して、これを１時間３０分環流し、室温まで冷却した。４−シアノ−１−ピペリジンカルボン酸、１，１−ジメチル−エチルエステル（２．７ｇ，１２．８４ｍｍｏｌ）溶液を、乾燥エーテル（２７ｍＬ）に滴下して加え、結果の混合物を３時間環流した。飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）を添加し、エーテルで抽出した。有機層を通常の方法で処理し、オイルを得て、フラッシュクロマトグラフィーで精製し（Ｓｔｉｌｌ，Ｗ．Ｃ．、Ｋａｈｎ，Ｍ．、Ｍｉｔｒａ，Ａ．、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ，１９７８年、４３号、２９２３）、２．４ｇ（収率６１％）の４−（３−フルオロベンゾイル）−１−ピペリジンカルボン酸、１，１−ジメチル−エチルエステルを黄色のオイルとして得た。
【００６０】
上記で得られた生成物（２．４ｇ，７．８ｍｍｏｌ）をメタノール（３０ｍＬ）に溶解し、ＮａＢＨ4（０．２ｇ）を水３．５ｍＬに溶解したに溶解した。その混合物を油浴で２時間加熱し（５０〜６０℃）、生成物を通常の方法で分離し、（＋／−）−４−［（３−フルオロフェノキシ）ヒドロキシル］メチル−１−ピペリジンカルボン酸、１，１−ジメチル−エチルエステルを、定量的な収率でかなり濃い黄色のオイルとして得た。
【００６１】
上記で調製したラセミ体のアルコール（２．４ｇ，７．８ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（２５ｍＬ）に溶解した溶液を、水素化ナトリウム（６０％）（０．６２ｇ）をＤＭＳＯ（１５ｍＬ）に懸濁した懸濁液に滴下して添加した。安息香酸カリウム（１．５３ｇ， ９．５５ｍｍｏｌ）および１，３−ジフルオロベンゼン（１．２ｍＬ，１１．９ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を固形物がなくなるまで油浴で加熱した（６５〜７０℃）。これを次に飽和塩化ナトリウム（５０ｍＬ）溶液と水（３９ｍＬ）の混合物に注ぎ入れた。これをエーテルで抽出し、エーテル層を通常の処理を行いオイルを得て、このオイルをメタノール（４０ｍＬ）および塩酸（１０％，４０ｍＬ）の混合物で１時間３０分環流した。所望の生成物である（＋／−）−４−［（３−フルオロフェノキシ）（３−フルオロフェニル）］メチル−ピペリジンを、収率５０％のコハク油として得た。この生成物のＮＭＲ−1Ｈ（ＣＤＣｌ3）は、４．５５ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，ＣＨＯＡｒ）でシグナルを示し、ＮＭＲ−13Ｃ（ＣＤＣｌ3）は、ＣＨＯＡｒの炭素に対して８３．９ｐｐｍのシグナルを示した。上記で調製したオイルは、濃硫酸０．２２ｍＬを水（１６．５ｍＬ）に加えた溶液で処理して、わずかに着色した固体として硫酸塩を得た（融点１５８℃（ｄ））。
【００６２】
以下の化合物を同様にして調製した：
（＋／−）−４−［（２−フルオロフェノキシ）（３−フルオロフェニル）］メチル−ピペリジン、塩酸塩（収率６２％、融点９０℃）、
および（＋／−）−４−［（４−フルオロフェノキシ）（３−フルオロフェニル）］メチル−ピペリジン、塩酸塩（収率３０％、融点６５℃）。
【００６３】
このような化合物の薬理学的活性を、周知のインビトロ、およびインビボの薬理学的プロセスを用いて決定した。セロトニン（５ＨＴ）再吸収レセプターに対する化合物の親和性は、［3Ｈ］−パロキセチン（ｐａｒｏｘｅｔｉｎｅ）を放射性リガンドとして用いて、成熟ラットの大脳皮質において評価し（Ｈａｂｅｒｔ，Ｅ．、Ｇｒａｈａｍ．Ｄ．、Ｔａｈｒａｏｕｉ，Ｌ．、Ｃｌａｕｓｔｒｅ，Ｙ．、Ｌａｎｇｅｒ，Ｓ．Ｚ．、Ｅｕｒ Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９８５年、１１８号、１０７〜１１４頁）、０．５〜５００ｎｍｏｌ／ｌの範囲のＫｉ値を得た。ノルアドレナリン（ＮＡ）再吸収レセプターに対する該化合物の親和性は、［3Ｈ］−ニソクセチン（ｎｉｓｏｘｅｔｉｎｅ）を放射性リガンドとして用いて、成熟ラットの大脳皮質において評価し（Ｔｅｊａｎｉ−Ｂｕｔｔ，Ｓ．Ｍ．、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．１９９２年、２６０号、１、４２７〜４３６頁）、１〜５００ｎｍｏｌ／ｌの範囲のＫｉ値を得た。マウスの尾の懸濁液による方法（Ｓｔｅｒｕ，Ｌ．、Ｃｈｅｒｍａｔ，Ｒ．、Ｔｈｉｅｒｒｙ，Ｂ．、Ｍｉｃｏ，Ｊ．Ａ．、Ｌｅｎｅｇｒｅ，Ａ．、Ｓｔｅｒｕ，Ｍ．、Ｓｉｍｏｎ，Ｐ．、Ｐｏｒｓｏｌｔ，Ｒ．Ｄ．、Ｐｒｏｇ．Ｎｅｕｒｏｐｈｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔ．１９８７年、１１号、６５９〜６７１頁）、ラットまたはマウスの絶望行動による方法（Ｐｏｒｓｏｌｔ，Ｒ．Ｄ．、Ａｎｔｏｎ，Ｇ．、Ｂｌａｖｅｔ，Ｎ．、Ｊａｌｆｒｅ，Ｍ．、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９７８年、４８号、３７９〜３９４頁）、および致死率を誘導する、ラットヨヒンビンの増強による方法（Ｑｕｉｎｔｏｎ，Ｒ．Ｍ．、Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９６３年、２１号、５１〜６６頁）を用いて本発明の化合物の抗うつ活性を評価した。０．５〜４０ｎｍｏｌ／ｌの範囲のＫｉを持つ化合物は、トランスポーターのうちの一つ、または両方に対して、１〜３０ｍｇ／Ｋｇの範囲内で、経口的に、腹膜内に、または皮下に投与した場合の３つのモデルで、優れた抗うつ活性を示した。
【００６４】
【発明の効果】
以上より、本発明の新規な４−置換ピペリジンは、セロトニン再吸収レセプターに対して高い親和性を持つことがわかった。この特性により本発明は、医薬として、特に中枢神経系疾患、例えばうつ病、神経性過食、強迫神経症、飲酒癖、不安、パニック、痛み、月経前神経症、社会恐怖症、および頭痛の予防または治療剤として有用である。
Claims (3)
- 一般式（Ｉ）：
である４−置換ピペリジン、またはそれらの医薬的に許容できる塩。 - ラセミ混合物、および純粋な鏡像異性体として得られるものである、請求項１に記載の４−置換ピペリジン。
- ラセミ混合物または純粋な鏡像異性体として得られる、
４−［（フェノキシ）フェニル］メチル−ピペリジン、
４−［（４−フルオロフェノキシ）フェニル］メチル−ピペリジン、
４−［（４−メトキシフェノキシ）（４−フルオロフェニル）］メチル−ピペリジン、
４−［（４−フルオロフェノキシ）（４−フルオロフェニル）］メチル−ピペリジン、
４−［（４−フルオロフェノキシ）（４−クロロフェニル）］メチル−ピペリジン、
４−［（４−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル］メチル−ピペリジン、
４−［（４−トリフルオロメトキシフェノキシ）（４−フルオロフェニル）］メチル−ピペリジン、
４−［フェノキシ（４−クロロフェニル）］メチル−ピペリジン、
４−［（４−ベンゾイルフェノキシ）フェニル］メチル−ピペリジン、
４−［（４−トリフルオロメトキシフェノキシ）フェニル］メチル−ピペリジン、
４−［（４−シアノフェノキシ）フェニル］メチル−ピペリジン、
４−［（３−トリフルオロフェノキシ）フェニル］メチル−ピペリジン、
４−［（３−フルオロフェノキシ）フェニル］メチル−ピペリジン、
４−［（４−ブロモフェノキシ）フェニル］メチル−ピペリジン、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−［［（４−ピペリジニル）フェニル］メチル］オキシ−ベンズアミド、
４−［（４−ニトロフェニルオキシ）フェニル］メチル−ピペリジン、
４−［（４−クロロフェニル）（１−ナフチロキシ）］メチル−ピペリジン、
４−［（１−ナフチロキシ）フェニル］メチル−ピペリジン、
４−［（２−フルオロフェノキシ）フェニル］メチル−ピペリジン、
４−［（３−シアノフェノキシ）フェニル］メチル−ピペリジン、
４−［（３−クロロフェノキシ）フェニル］メチル−ピペリジン、
４−［（２−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル］メチル−ピペリジン、
４−［（２−シアノフェノキシ）フェニル］メチル−ピペリジン、
４−［［（２−ビフェニル）オキシ］フェニル］メチル−ピペリジン、
４−［（３−フルオロフェノキシ）（３−フルオロフェニル）］メチル−ピペリジン、
４−［（２−フルオロフェノキシ）（３−フルオロフェニル）］メチル−ピペリジン、
４−［（４−フルオロフェノキシ）（３−フルオロフェニル）］メチル−ピペリジン、
４−［［（４−ビフェニル）オキシ］フェニル］メチル−ピペリジン、
４−［（３−ブロモフェノキシ）フェニル］メチル−ピペリジン、
４−［（４−イオドフェノキシ）フェニル］メチル−ピペリジン、
４−［（３−イオドフェノキシ）フェニル］メチル−ピペリジン、
４−［（３，５−ジフルオロフェノキシ）フェニル］メチル−ピペリジン、
４−［（３−フルオロ−２−メチルフェノキシ）フェニル］メチル−ピペリジン、
４−［（３−クロロ−４−シアノフェノキシ）フェニル］メチル−ピペリジン、
４−［（５−クロロ−２−メチルフェノキシ）フェニル］メチル−ピペリジン、
４−［（３−クロロ−２−メチルフェノキシ）フェニル］メチル−ピペリジン、
４−［（３，４−ジクロロフェノキシ）フェニル］メチル−ピペリジン、
４−［（３−メトキシ−５−フルオロフェノキシ）フェニル］メチル−ピペリジン、
および４−［（３−フルオロ−５−シアノフェノキシ）フェニル］メチル−ピペリジン
である、請求項１または２に記載の４−置換ピペリジン、またはそれらの医薬的に許容される塩。
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