JP5027208B2

JP5027208B2 - セロトニントランスポータ阻害剤およびニューロキニン−１受容体アンタゴニストとして有用なピペリジン誘導体

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Publication number: JP5027208B2
Application number: JP2009503526A
Authority: JP
Inventors: グルントショーバー，クリストフ; シュニダー，パトリック
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2006-04-03
Filing date: 2007-03-26
Publication date: 2012-09-19
Anticipated expiration: 2027-03-26
Also published as: EP2004605B1; IL194392A; US8580821B2; CA2648065C; JP2009532409A; ATE514677T1; KR20080100383A; WO2007113153A1; AU2007233812A1; AU2007233812B2; MX2008012634A; CN101460460B; IL194392A0; CN101460460A; CA2648065A1; US20070232652A1; ES2367219T3; US20110105561A1; EP2004605A1; BRPI0709742A2

Description

本発明は、式Ｉ：

（式中、
Ｒ^１は、水素、ハロゲンまたは低級アルキルであり；
Ｒ^２は、水素、低級アルキルまたは−（ＣＨ_２）_ｎＣＮであり；
Ｒ^３は、水素またはＣＦ_３であり；
ｎは、１または２であり；
点線は、結合であってもなくてもよい）
で示されるトランス誘導体、およびその薬学的に許容され得る酸付加塩に関する。

式ＩＡおよびＩＢ：

で示される化合物は、本発明の式Ｉの化合物に包含される。

式Ｉで示される化合物は、良好なセロトニントランスポータ阻害剤（ＳＥＲＴ阻害剤）であり、同時にそれは、ＮＫ−１受容体に対して良好な活性を有する（二重効果）。本発明の化合物は、ＳＥＲＴ阻害剤としての有効性により、ＣＮＳ障害および精神病性の障害の処置において、特にうつ状態の治療もしくは予防、および／または不安の治療において、特に有用である。

選択的セロトニントランスポータ阻害剤をはじめとするＳＥＲＴ阻害剤は、選択的セロトニン再取込み阻害剤（ＳＳＲＩ）とも呼ばれ、最も多く処方される抗うつ剤になった。それは、セロトニン作動性末端領域（例えば、海馬および前前頭皮質）での細胞外５−ＨＴレベルを上昇させることにより、効果を発揮すると考えられている。しかし、患者の約３０％は、ＳＳＲＩ処置に抵抗性があると思われる。加えて、ＳＳＲＩ処置の利益を受けるそれらの患者は、多くの場合、性機能障害、胃腸障害（gastrointestinal distress）、不眠症、そして場合により５−ＨＴ受容体全ての（５−ＨＴレベルの上昇を介した）間接的活性化による不安発症など、様々な副作用を呈する。更に、現行の抗うつ治療の共通問題は、作用開始が緩やかなことであり、通常、処置の開始と症状軽減との間に、約４週間の遅延が見られる。その遅延は、細胞体樹状突起の５ＨＴ_１Ａ受容体の進行的脱感作現象（セロトニン機能を上昇させ、これによりうつ症状を軽減する）と平行すると思われる。

それゆえ、本発明の目的は、ＳＥＲＴ阻害活性を有し、作用の開始に関する更なる有益効果を備え、かつ、例えば、不安発生の低下または抗不安プロファイルにより、ＳＳＲＩ抵抗性患者に対して大幅な改善を可能にする化合物を見出すことであった。

驚くべきことに、本発明の式Ｉで示される化合物が、ＳＥＲＴ阻害剤として良好な活性を有し、付随してＮＫ−１受容体アンタゴニストとして活性があることが見出された。ＮＫ−１アンタゴニストは、ノルアドレナリン作動性経路を介して５−ＨＴ機能を間接的に調整すると考えられており、シナプス前５ＨＴ_１Ａ受容体機能を減弱させることが示された（Bioorg. Med. Chem., Lett. 12, (2002), 261-264）。

つまり、セロトニン取込み阻害とＮＫ−１拮抗作用との組合わせは、うつ／不安状態の処置の際に作用開始が改善され、より良好な有効性を有する化合物が得られる可能性がある。

本発明の化合物は、セロトニントランスポータ阻害およびＮＫ−１拮抗作用を併せ持つ。

近年の報告により、ＳＳＲＩとＮＫ−１アンタゴニストとの組合わせは、比較的低用量で、不安およびうつの動物モデル、例えばモルモットの子の母子分離啼鳴などにおいて有利な応答を生じることが示された（WO98/47514;. Bioorg. Med. Chem. Lett. 12(2), 261-264(2002)およびBioorg. Med. Chem. Lett. 12(21), 3195-3198 (2002)）。

このことは、メカニズムの異なる二重のアプローチを採用することにより、２種の作用機序の間に相乗作用が生じ得て、応答を高めることを示唆している。これは、ＳＳＲＩ単独での処置に抵抗性の患者において有利なだけでなく、治療作用の開始の迅速性も改善する可能性がある。二重の作用機序を有する薬物は、２剤の併用に比較して、潜在的に投与量を低減し、それゆえ副作用のリスクを低下させる。

特許文献において、ＮＫ−１／ＳＳＲＩ併用アプローチは、肥満の潜在的処置としても提案された（WO98/47514）。

WO2005/032464には、タキキニン受容体アンタゴニストであるトランス−フェニルピロリジンエーテルが記載されている。驚くべきことに、本発明の式Ｉで示されるピペリジンまたはテトラヒドロピリジン誘導体のトランス誘導体のうちの小さな群が、ＳＥＲＴ阻害剤であり、同時に、それがＮＫ−１受容体アンタゴニストとして良好な活性を有することが、ここに見出された。二重の作用機序を有する薬物は、両方の受容体部位の利点を併せ持ち、それゆえ薬物の投与量を低減できるため、２剤併用に比較して副作用のリスクが低下する可能性がある。

式Ｉで示されるトランス−誘導体（ピペリジンまたはテトラヒドロピリジン）が、二重の活性を有し、それゆえそれが、上述の利点を有し得ることが示された。以下の表に、本発明の式Ｉで示されるトランス誘導体の化合物のＮＫ−１およびＳＥＲＴ活性を、本発明には含まれないが構造的に関連する式IIおよびIIIで示されるトランス誘導体と比較して示す。

式IIおよびIIIで示される関連の化合物は、ＮＫ−１受容体への高い選択性を有する（本発明の場合には望ましくない）。

データは、以下のアッセイにより作成したものである。

ｈＳＥＲＴＳＰＡ結合アッセイ
組換えヒトＳＥＲＴを安定発現するＨＥＫ−２９３細胞を、１０％ＦＢＳ、３００μg/ml Ｇ４１８および２mM Ｌ−グルタミンを含む高グルコースＤＭＥＭで保持し、５％ＣＯ_２と共に３７℃でインキュベートした。ＰＢＳを用いて、細胞を１〜２分間、培養フラスコから遊離させた。次に、細胞を１０００ｇで５分間遠心分離し、ＰＢＳで再懸濁させた後、膜の調製に用いた。

細胞を、５０mMトリス（pH７．４）中でPolytronを用いてホモジナイズした。４８，０００×ｇで１５分間遠心分離し、ペレットを新しい緩衝液で再懸濁させた。１秒間遠心分離した後、ペレットを再度ホモジナイズして、新しい緩衝液で再懸濁させた。代表的には、膜の一部を分取して３mg/ml（ｗ：ｖ）に調製し、−８０℃で貯蔵した。

Optiplate (Packard)（１００μl／ウェル）中で、５０mM Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、１２０mM ＮａＣｌ、５mM ＫＣｌ（pH７．４）でテスト化合物の希釈系列を調製し、［^３Ｈ］−シタロプラム放射性リガンド（比活性：６０〜８０Ci/mmol、最終濃度：１nM）を５０μl／ウェル添加した。０．６mgの PVT-WGA Amershamビーズ（Ｃａｔ＃ＲＰＱ０２８２Ｖ）をウェルごとに添加して、膜とビーズを５μg：０．６mgの比で調製した。膜／ビーズ混合物５０μlを、最終容量が２００μlになるようにアッセイプレートに添加した。混合物を室温で１時間放置し、その後、Packard TopCountでカウントした。

テストした各化合物について、％阻害率を計算した（１００％結合＝（化合物を含まずに緩衝液中で膜／ビーズおよび放射線リガンドをインキュベートして得られた値）−（１０μMフルオキセチンの存在下で測定された非特異的結合））。反復非線形曲線適合法を利用して、５０％阻害率を生じる濃度（IC_５０）を決定した。各化合物の阻害解離定数（Ki）は、Cheng-Prusoffの方法により決定した。

ｈＮＫ−１結合アッセイ
Semlikiウイルス発現系を用いてヒトＮＫ−１受容体をトランスフェクトし、［^３Ｈ］サブスタンスＰ（最終濃度０．６nM）で放射線標識したＣＨＯ細胞中のヒトＮＫ−１受容体で、ＮＫ−１受容体に対するテスト化合物の親和力を評価した。ＢＳＡ（０．０４％）、ロイペプチン（８μg/ml）、ＭｎＣｌ_２（３mM）およびホスホラミドン（２μM）を含むＨＥＰＥＳ緩衝液（５０mM、pH７．４）中で、結合アッセイを実施した。結合アッセイは、膜懸濁液２５０μl（１．２５×１０^５細胞/アッセイ試験管）、置換剤の緩衝液１２５μlおよび［^３Ｈ］サブスタンスＰ１２５μlで構成されていた。少なくとも１０の化合物濃度で、置換曲線を決定した。アッセイ試験管を室温で６０分間インキュベートし、その後、真空下で、ＰＥＩ（０．３％）を６０分間予浸したＧＦ／Ｃフィルターで試験管の内容物を迅速にろ過し、ＨＥＰＥＳ緩衝液（５０mM、pH７．４）２mlで２回洗浄した。フィルターに残留した放射能を、シンチレーションカウントにより測定した。アッセイは全て、少なくとも２度の別個の実験で２重測定として実施した。

ＮＫ１のための各化合物の阻害解離定数（Ki）を、ｈＳＥＲＴに関して先に記載されたとおり決定した。

参考文献
− Froger, N., Gardier, A. M., Moratalla, R., et al., 5-HT1A autoreceptor adaptive changes in substance P (Neurokinin 1)receptor knock-out mice mimic antidepressant-induced desensitization. J. Neuroscience, 21(20), 8188-8197 (2001).
− Kramer M. S., Cutler, N., Feighner, J. et al., Distinct Mechanism of antidepressant activity by blockade of central substance P receptors. Science 281, 1640-1645 (1998).
− Millan, M. J., Lejeune, F., de Nauteuil, G. and Gobert, A. selective blockade of neurokinin NK1 receptors facilitates the activity of adrenergic pathways projecting to the frontal cortex and dorsal hippocampus in rats. J. Neurochem., 76, 1949-1954 (2001).
− Rupniak, N. M. J. New Insights into the antidepressant actions of substance P (NK1 receptor) antagonists. N. M. J Can. J. Physiol. Pharmacol. 80, 489-494 (2002).
− Rupniak, N. M. J. Elucidating the antidepressant actions of substance P (NK1 receptor) antagonists. Current Opinion in Investigational Drugs, 3(2), 257-261 (2002).
− Ryckmans, T., Balancon, L., Berton, O., et al., First dual NK1 antagonists-serotonin reuptake inhibitors: synthesis and SAR of a new class of potential antidepressants. Bioorg. Med. Chem. Lett. 12(2), 261-264 (2002).
− Ryckmans, T., Berton, O., Grimee, R., et a,. Dual NK1 Antagonists-serotonin reuptake inhibitors as potential antidepressants. Part 2: SAR and activity of benzyloxyphenethyl piperazine derivatives. Bioorg. Med. Chem. Lett. 12(21), 3195-3198 (2002).
− WO98/47514 A1. Use of an NK1 receptor antagonist and an SSRI for treating obesity.
− WO03/015784 A1. 2-Substituted 1-arylpiperazines as tachykinin antagonists and/or serotonin reuptake inhibitors.

本発明の目的は、式Ｉで示される化合物そのもの、セロトニントランスポータ（ＳＥＲＴ）の活性に関連する疾患の処置用（例えば、うつおよび不安の処置用）の医薬を製造するための、式Ｉで示される化合物およびその薬学的に許容され得る塩の使用、その製造、本発明の化合物を基にした医薬およびその製造、ならびにうつおよび不安などの疾病の制御または予防における式Ｉで示される化合物の使用である。

本発明は、トランス誘導体全て、およびその薬学的に活性の塩を包含する。

本明細書において使用される用語「低級アルキル」は、炭素原子を１〜７個含む飽和直鎖または分枝鎖基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、２−ブチル、ｔ−ブチルなどを示す。好ましいアルキル基は、炭素原子を１〜４個含む基である。

用語「ハロゲン」は、塩素、ヨウ素、フッ素および臭素を示す。

用語「薬学的に許容され得る酸付加塩」は、無機および有機酸、例えば、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩を包含する。

好ましい式Ｉで示される化合物は、式ＩＡで示されるもの、例えば、以下の化合物：
（−）−（３Ｓ，４Ｒ）−３−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン、
（−）−（３Ｓ，４Ｒ）−３−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン、
（−）−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−アセトニトリル、
（−）−（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロ−フェニル）−３−（３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル）−ピペリジン、
（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル）−４−フェニル−ピペリジン、または
（−）−（トランス）−３−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル）−４−ｏ−トリル−ピペリジン、
である。

さらに、好ましい式Ｉで示される化合物は、式Ｉ−Ｂで示されるもの、例えば、以下の化合物：
５−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル）−４−ｏ−トリル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン、
である。

新規な式Ｉで示されるトランス誘導体およびその薬学的に許容され得る塩は、当該技術分野で公知の方法、例えば、以下に示す方法により調製され得、この方法は、
ａ）式II：

で示される化合物を、水素化ナトリウムおよび式III：

で示される化合物と反応させ、次に酸（例えば、ＨＣｌまたはトリフルオロ酢酸）で処理して、式Ｉ−１：

（式中、Ｘは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、Ｒ^１およびＲ^３は、先に記載されたとおりである）で示される化合物を得る工程、または
ｂ）式Ｉ−１：

で示される化合物を式：

で示される化合物と反応させて、式Ｉ−２：

（式中、Ｒ^２’は、ｎを１もしくは２とする（ＣＨ_２）_ｎＣＮ、またはメチル以外の低級アルキルであり、他の置換基は、先に記載されたとおりである）で示される化合物を得る工程、または
ｃ）式Ｉ−１：

で示される化合物を式Ｒ^２Ｘ（式中、Ｘは、ハライドである）で示される化合物と反応させて、式Ｉ：

で示される化合物を得る工程、または
ｄ）式VII：

で示される化合物を脱保護して、式Ｉ−Ｂ’：

（式中、Ｒ^１は、先に記載されたとおりである）で示される化合物を得る工程、及び
所望の場合、得られた化合物を薬学的に許容され得る酸付加塩に変換する工程を含む。

スキーム１〜４は、式Ｉで示される化合物の製造をより詳細に示している。スキーム１〜４で用いられる出発原料は、公知の化合物であるか、または当該技術分野で公知の方法により製造され得る。

中間体１
４−（４−フルオロ−フェニル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１，３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル
ａ）４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１，３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル３−メチルエステル

ＴＨＦ２３０ml中の４−オキソ−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル３−メチルエステル（８．６４ｇ、３３．５mmol）の溶液に、水素化ナトリウム（油中懸濁液、５５％、３．２６ｇ、７４．６mmol）を０℃で添加した。０℃で３０分間撹拌した後、Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（２０．４ｇ、５６．０mmol）を添加した。氷水浴を取り除いて、反応混合物を２日間撹拌した。氷でクエンチし、次に真空濃縮して、ＴＨＦを除去した。残渣をtert−ブチルメチルエーテルで希釈し、３部の１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。真空濃縮して、粗表題化合物を純度９０％（１１．４ｇ、２６．４mmol、７１％）で得た。
ＭＳｍ／ｅ（％）：３３４（Ｍ＋Ｈ^＋−Ｃ_４Ｈ_８，１００）

ｂ）４−（４−フルオロ−フェニル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１，３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル３−メチルエステル

４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１，３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル３−メチルエステル（１０．１ｇ、２５．９mmol）と、臭化４−フルオロフェニル亜鉛溶液（ＴＨＦ中の０．５Ｍ、８６．３ml、４３．１mmol）と、ＴＨＦ２９０mlとの混合物に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．８３ｇ、０．７２mmol）を室温で添加した。６時間撹拌した後、反応物を氷でクエンチした。混合物をtert−ブチルメチルエーテルで希釈して、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。水層を２部のtert−ブチルメチルエーテルで抽出した。ひとまとめにした有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／エチル）により精製して、表題化合物を淡黄色非晶質残渣（６．８ｇ、７１％）として得た。
ＭＳｍ／ｅ（％）：３３６（Ｍ＋Ｈ^＋，１０）

ｃ）４−（４−フルオロ−フェニル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１，３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル

４−（４−フルオロ−フェニル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１，３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル３−メチルエステル（６．８ｇ、２０mmol）と、１，４−ジオキサン１００mlと、２ＭＮａＯＨ１００mlとの混合物を、室温で２０時間撹拌した。反応混合物を２部のtert−ブチルメチルエーテルで抽出した後、ひとまとめにした有機層を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１００ml）で抽出した。ひとまとめにした水層に氷（１５０ｇ）を添加して０℃に冷却し、氷冷した４Ｍ塩酸水溶液（７０ml）でpH１に酸性化した。水層を３部の酢酸エチル各１５０mlで抽出した。ひとまとめにした有機層をブライン（５０ml）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空濃縮した。ｎ−ヘプタンと酢酸エチルとの混合物（１９：１、１，１２０ml）から粗酸（crude acid）（６．４ｇ）を結晶化させて、表題化合物を白色結晶（５．１ｇ、７８％）として得た。
ＭＳｍ／ｅ（％）：３２０（Ｍ−Ｈ^＋，１００）

中間体２
４−フェニル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１，３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル

工程ｂ）の臭化４−フルオロフェニル亜鉛の代わりにヨウ化フェニル亜鉛を用いて、４−（４−フルオロ−フェニル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１，３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステルの製造に関する前記の手順により、表題化合物を白色結晶として同等の収率で得た。
ＭＳｍ／ｅ（％）：３０２（Ｍ−Ｈ^＋，１００）

中間体３
４−ｏ−トリル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１，３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル
ａ）４−ｏ−トリル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１，３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル３−メチルエステル

ＴＨＦ中の塩化ｏ−トリルマグネシウムの１Ｍ溶液（６．２６ml、４１．５mmol）に、乾燥ＴＨＦ（２００ml）中の乾燥塩化亜鉛（８．４８ｇ、６２．２mmol）の新たに調製した溶液（８．４８ｇ、６２．２mmol）を０℃で滴下した。添加が完了した後、反応混合物を放置して、１時間かけて室温に緩やかに昇温させた。この混合物に、ＴＨＦ（２７０ml）中の４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１，３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル３−メチルエステル（１０．７ｇ、２７．５mmol）の溶液およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．９６ｇ、０．８３mmol）を添加した。室温で６時間撹拌した後、反応物を氷でクエンチした。混合物をtert−ブチルメチルエーテルで希釈し、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。水層を２部のtert−ブチルメチルエーテルで抽出した。ひとまとめにした有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル）により精製して、表題化合物を淡黄色粘性油状物（６．３１ｇ、６９％）として得た。
ＭＳｍ／ｅ（％）：３３２（Ｍ＋Ｈ^＋，１６）

ｂ）４−ｏ−トリル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１，３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル

工程ｃ）の４−（４−フルオロ−フェニル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１，３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル３−メチルエステルの代わりに４−ｏ−トリル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１，３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル３−メチルエステルを用いて、４−（４−フルオロ−フェニル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１，３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステルの製造に関する前記の手順により、ｎ−ヘプタン／酢酸エチル１９：１から結晶化させた後、表題化合物を白色結晶として同等の収率で得た。
ＭＳｍ／ｅ（％）：３１６（Ｍ−Ｈ^＋，１００）

実施例１
（−）−（３Ｓ，４Ｒ）−３−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン塩酸塩
ａ）（＋）−（３Ｒ，４Ｒ）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル

グローブボックス（Ｏ_２量≦２ppm）内で、１５mlガラス挿入部および磁気撹拌棒を備えた３５mlオートクレーブに、４−（４−フルオロ−フェニル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１，３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル（０．３００ｇ、０．９３４mmol）、［Ｒｕ（ＯＡｃ）_２（（Ｓ）−３，５−Ｘｙｌ−４−ＭｅＯ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ］（９．６７mg、０．００９３６mmol）、トリエチルアミン（１５mg、０．１６mmol、０．１６当量）およびメタノール５mlを充填した。不斉水素化を、水素４０バールの下、８０℃で４２時間実施した。室温に冷却した後、オートクレーブから圧力を放出し、メタノール溶液をtert−ブチルメチルエーテル５０mlで希釈し、２部の１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液各５０mlで抽出した。水層を氷に注ぎ、氷冷した２Ｍ塩酸水溶液でpH１に酸性化して、２部の酢酸エチル各１００mlで抽出した。ひとまとめにした有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して真空濃縮し、（＋）−（３Ｒ，４Ｒ）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸−１−tert−ブチルエステルを収率８９％（０．２７ｇ）および９６．６％ｅｅで得た。
ＭＳｍ／ｅ（％）：３２２（Ｍ−Ｈ^＋，１００）

ｅｅ決定のためのＧＣ法
表題化合物の２mg試料を、室温でジエチルエーテル中のジアゾメタンの約０．５Ｍ溶液０．５mlで処理して、メチルエステルに変換した。穏やかなアルゴン気流の下で過剰のジアゾメタンおよびジエチルエーテルを蒸発させた後、残渣を酢酸エチル１mlに溶解した。ＢＧＢ−１７５カラム、１０ｍ^＊０．１mm^＊ｄｆ０．１μm、水素２３０kPa、スプリット比１：３００；温度勾配１００−２００℃、２℃/分のプログラム；インジェクター温度２００℃、検出器温度２１０℃。保持時間：４６．５９分（（＋）−酸のメチルエステル）、４６．７６分（（−）−酸のメチルエステル）。

ｂ）（＋）−（３Ｒ，４Ｒ）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル３−メチルエステル

テトラヒドロフラン７０ml中のトリフェニルホスフィン（３．８２ｇ、１４．６mmol）の溶液に、アゾジカルボン酸ジエチル（２．５３ｇ、１４．６mmol）を０℃で添加した。３０分後、メタノール（４．５５ml、１１２．０mmol）およびテトラヒドロフラン３０ml中の（＋）−（３Ｒ，４Ｒ）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル（３．６２ｇ、１１．２mmol、９３．６％ｅｅ）の溶液を、０〜５℃で連続して添加した。反応混合物を室温で２０時間撹拌した。水でクエンチし、次にtert−ブチルメチルエーテルで抽出した（１００mlで３回）。ひとまとめにした有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル）により精製して、表題化合物（３．５５ｇ、９４％）を無色油状物として得た。
ＭＳｍ／ｅ（％）：３３８（Ｍ＋Ｈ^＋，２８）
［α］_Ｄ＝＋６８．６９（ｃ＝０．３１０，ＣＨＣｌ_３）
［α］_５７８＝＋７１．２７（ｃ＝０．３１０，ＣＨＣｌ_３）
［α］_３６５＝＋２２１．６０（ｃ＝０．３１０，ＣＨＣｌ_３）

ｃ）（−）−（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル

無水トルエン１００ml中の（＋）−（３Ｒ，４Ｒ）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル３−メチルエステル（３．５５ｇ、１０．５mmol）とナトリウムメトキシド（１．１４ｇ、２１．１mmol）との混合物を、一晩加熱還流した。室温に冷却した後、反応混合物を水でクエンチし、真空濃縮した。残渣を１，４−ジオキサン１００mlと２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液５０mlとの混合物に溶解した。室温で５時間撹拌した後、混合物を水で希釈し、２部のtert−ブチルメチルエーテルで洗浄した。水層を０℃に冷却し、氷冷した１Ｍ塩酸水溶液でpH１〜２に酸性化し、３部のtert−ブチルメチルエーテルで抽出した。ひとまとめにした有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーおよびヘプタン／酢酸エチル９：１（３０ml）からの結晶化により、表題化合物を白色結晶（１．７６ｇ、５２％、９７．５％ｅｅ）として得た。
ＭＳｍ／ｅ（％）：３２２（Ｍ−Ｈ^＋，１００）
［α］_Ｄ＝−０．６５０（ｃ＝０．１５４，ＣＨＣｌ_３）

ｅｅ決定のためのＨＰＬＣ法
Chiralpak-OD-Hカラム、２５cm^＊４．６mm、９５％ｎ−ヘプタン＋０．１％トリフルオロ酢酸を含む５％２−プロパノール、流速０．７ml/分、３０℃、注入容積０．００１ml、２１０nm、保持時間：（−）−酸で９．５分、（＋）−酸で１１．５分。

絶対配置の帰属
以下の通り、旋光、およびChiralpak-OD-HカラムでのHPLC分析での保持時間を、（−）−（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−ピペリジン−３−カルボン酸メチルエステル（WO0129031に記載されたとおり製造）から誘導された（−）−（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステルの試料の値と比較することにより、表題化合物の絶対配置を（３Ｓ，４Ｒ）として帰属した。

１，２−ジクロロエタン５ml中の（−）−（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−ピペリジン−３−カルボン酸メチルエステル（５７５mg、２．２９mmol）およびクロロギ酸１−クロロエチル（３９３mg、２．７５mmol）の溶液を、４時間加熱還流した。室温に冷却し、溶媒を真空で蒸発させた後、残渣をメタノール５mlに溶解した。溶液を１時間加熱還流し、次に室温に冷却して、真空濃縮した。残渣を２Ｍ塩酸水溶液１１．５mlに溶解し、一晩加熱還流した。反応混合物を氷水浴で０℃に冷却した後、３２％水酸化ナトリウム水溶液２．８ml、および１，４−ジオキサン１５ml中の二炭酸ジ−tert−ブチル（１．００ｇ、４．５８mmol）の溶液を連続して添加した。添加が完了した後、氷水浴を取り除き、室温で４時間撹拌し続けた。反応混合物のpHを、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液の添加により８に調整した。２部のtert−ブチルメチルエーテルで洗浄し、次にひとまとめにした有機層を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で逆抽出した。ひとまとめにした水層を０℃に冷却し、氷冷した４Ｍ塩酸水溶液でpH１に酸性化して、３部の酢酸エチルで抽出した。ひとまとめにした有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて真空濃縮し、（−）−（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル（５９０mg、８０％）を９３．８％ｅｅで得た。
ＭＳｍ／ｅ（％）：３２２（Ｍ−Ｈ^＋，１００）
［α］_Ｄ＝−０．８６７（ｃ＝０．４６２，ＣＨＣｌ_３）

ｄ）（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロ−フェニル）−３−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル

ＴＨＦ３５ml中の（−）−（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル（１．７１ｇ、５．２９mmol）の溶液に、ＴＨＦ（５．４４ml、１０．９mmol）中の２Ｍボランジメチルスルフィド錯体溶液を０℃で添加した。混合物を０℃で１５分間撹拌し、その後、室温で一晩撹拌した。０℃に冷却した後、メタノールを添加して反応物をクエンチした。気体の発生が観察されなくなるまで、撹拌し続けた。反応混合物を水で希釈し、３部のtert−ブチルメチルエチルで抽出した。ひとまとめにした有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより、表題化合物を無色粘性油状物１．５８ｇ（９４％）として得た。
ＭＳｍ／ｅ（％）：３１０（Ｍ＋Ｈ^＋，３２）

ｅ）（−）−（３Ｓ，４Ｒ）−３−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル

ＤＭＦ３０ml中の（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロ−フェニル）−３−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１．５８ｇ、５．１１mmol）の溶液に、水素化ナトリウム０．２９ｇ（６．０mmol）（鉱物油中の５０％）を０℃で添加した。反応混合物を室温に昇温させた。２０分後に、臭化３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル（３．１４ｇ、１０．２mmol）を添加した。室温で２時間撹拌した後、水でクエンチし、３部のtert−ブチルメチルエーテルで抽出した。ひとまとめにした有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン／酢酸エチル）で精製して、表題化合物３．４ｇ（＞１００％）を白色固体として得た。
ＭＳｍ／ｅ（％）：５３６（Ｍ＋Ｈ^＋，１３）
［α］_Ｄ＝−５．２６（ｃ＝０．３６２，ＣＨＣｌ_３）

ｆ）（−）−（３Ｓ，４Ｒ）−３−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン塩酸塩

メタノール（１６．４ml、３．３mmol）中の１．２５Ｍ塩酸溶液中の（−）−（３Ｓ，４Ｒ）−３−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１．１０mg、２．０５mmol）の溶液を、４０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、残渣をtert−ブチルメチルエーテルと１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で分別した。３部のtert−ブチルメチルエーテルで抽出した後、ひとまとめにした有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮して表題化合物０．８９０ｇ（９９．５％）を無色白色固体として得た。
ＭＳｍ／ｅ（％）：４３６（Ｍ＋Ｈ^＋，１００）
［α］_Ｄ＝−４０．８（ｃ＝０．３８５，ＣＨＣｌ_３）

実施例２
（−）−（３Ｓ，４Ｒ）−３−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン

メタノール５ml中の（−）−（３Ｓ，４Ｒ）−３−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン（１２１mg、０．２７８mmol）およびパラホルムアルデヒド（６７mg、２．２mmol）の溶液を、２．５時間加熱還流した。混合物を０℃に冷却し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３７mg、０．５６mmol）で処理して、３０分間撹拌した。２Ｍ塩酸水溶液でクエンチし、次に２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液でpH１４に塩基性化して、３部のtert−ブチルメチルエーテルで抽出した。ひとまとめにした有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、表題化合物８５mg（６８％）を無色非晶質固体として得た。
ＭＳｍ／ｅ（％）：４５０（Ｍ＋Ｈ^＋，１００）
［α］_Ｄ＝−３７．８（ｃ＝０．５５８，ＣＨＣｌ_３）

実施例３
（−）−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−アセトニトリル

アセトニトリル４ml中の（−）−（３Ｓ，４Ｒ）−３−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン（１５０mg、０．３４５mmol）と、ブロモアセトニトリル（４５mg、０．３７mmol）と、炭酸カリウム（９５ｍｇ、０．６９mmol）との混合物を、室温で一晩撹拌した。水でクエンチし、次に３部のtert−ブチルメチルエーテルで抽出した。ひとまとめにした有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、表題化合物１６３mg（９９．７％）を白色固体として得た。
ＭＳｍ／ｅ（％）：４７５（Ｍ＋Ｈ^＋，１００）
［α］_Ｄ＝−４６．１６（ｃ＝０．４９６，ＣＨＣｌ_３）

実施例４
（−）−（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロ−フェニル）−３−（３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル）−ピペリジン塩酸塩

工程ｅ）の臭化３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルの代わりに臭化３−トリフルオロメチルベンジルを用いて、（−）−（３Ｓ，４Ｒ）−３−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン塩酸塩の製造に関する前記の手順の工程ｅ）およびｆ）により、表題化合物を淡黄色非晶質固体として同等の収率で得た。
ＭＳｍ／ｅ（％）：３６８（Ｍ＋Ｈ^＋，１００）
［α］_Ｄ＝−３９．９３（ｃ＝０．４３１，ＣＨＣｌ_３）

実施例５
（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル）−４−フェニル−ピペリジン塩酸塩

工程ｄ）の（−）−（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステルの代わりに（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−（フェニル）−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステルを用いて、（−）−（３Ｓ，４Ｒ）−３−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン塩酸塩の製造に関する前記の手順により、表題化合物を淡黄色非晶質固体として同等の収率で得た。
ＭＳｍ／ｅ（％）：４１８（Ｍ＋Ｈ^＋，１００）

実施例６
（−）−（トランス）−３−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル）−４−ｏ−トリル−ピペリジン塩酸塩
ａ）（＋）−（シス）−４−ｏ−トリル−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル

［Ｒｕ（ＯＡｃ）_２（（Ｓ）−３，５−Ｘｙｌ−４−ＭｅＯ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ］の代わりにＲｕ（ＯＡｃ）_２（（Ｓ）−ＢＩＴＩＡＮＰ）を用いて、上記の（＋）−（３Ｒ，４Ｒ）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステルの製造に関する前記の手順により、ｎ−ヘプタン／酢酸エチルから結晶化した後、表題化合物を白色結晶として９８．１％ｅｅで得た。
ＭＳｍ／ｅ（％）：３１８（Ｍ−Ｈ^＋，１００）
［α］_Ｄ＝＋７８．７１（ｃ＝０．７００，ＣＨＣｌ_３）

ｅｅ決定に関するＨＰＬＣ法
Chiralpak-ADHカラム、２５cm^＊４．６mm、８５％ｎ−ヘプタン＋１％トリフルオロ酢酸を含む１５％エタノール、流速０．７ml/分、２０℃、注入容積０．００５ml、２１５nm、保持時間：（−）−酸で８．１分、（＋）−酸で８．８分。

ｂ）（−）−（トランス）−３−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル）−４−ｏ−トリル−ピペリジン塩酸塩

工程ｂ）の（＋）−（３Ｒ，４Ｒ）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステルの代わりに（＋）−（シス）−４−ｏ−トリル−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステルを用いて、（−）−（３Ｓ，４Ｒ）−３−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン塩酸塩の製造に関する前記の手順の工程ｂ）〜ｆ）により、表題化合物を無色非晶質固体として同等の収率で得た。
ＭＳｍ／ｅ（％）：４３２（Ｍ＋Ｈ^＋，１００）
［α］_Ｄ＝−３３．３６（ｃ＝０．４０８，ＣＨＣｌ_３）

実施例７
５−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル）−４−ｏ−トリル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン塩酸塩
ａ）臭化１−ベンジル−３−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル）−４−ｏ−トリル−ピリジニウム

アセトニトリル３ml中の３−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル）−４−ｏ−トリル−ピリジン（DE10008042 A1に記載されたとおり製造；１５０mg、０．３５３mmol）と臭化ベンジル（６０mg、０．３５mmol）との溶液を、５時間加熱還流した。混合物を真空濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物１６３mg（７８％）を白色固体として得た。
ＭＳｍ／ｅ（％）：５１６（Ｍ^＋，１００）

ｂ）１−ベンジル−５−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル）−４−ｏ−トリル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン

エタノール６ml中の臭化１−ベンジル−３−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル）−４−ｏ−トリル−ピリジニウム（１６３mg、０．２７３mmol）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１０mg、０．２６mmol）を０℃で添加した。混合物を３５℃に加熱し、この温度で一晩撹拌した。別の水素化ホウ素ナトリウム（１０mg、０．２６mmol）を添加して、混合物を２時間５０℃に加熱した。室温に冷却し、水でクエンチした後、混合物を飽和炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、３部のtert−ブチルメチルエーテルで抽出した。ひとまとめにした有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、表題化合物７８mg（５５％）を淡黄色油状物として得た。
ＭＳｍ／ｅ（％）：５２０（Ｍ＋Ｈ^＋，１００）

ｃ）５−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル）−４−ｏ−トリル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン塩酸塩

１，２−ジクロロエタン３ml中の１−ベンジル−５−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル）−４−ｏ−トリル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン（７６mg、０．１５mmol）と、炭酸カリウム（２０mg、０．１５mmol）と、クロロギ酸１−クロロエチル（２３mg、０．１６mmol）との混合物を、５０℃で３時間加熱した。混合物をろ過して、真空濃縮した。残渣をメタノール２mlに溶解し、一晩加熱還流した。溶媒を真空蒸発させ、次にフラッシュカラムクロマトグラフィーにより表題化合物の遊離塩基を得た。ジエチルエーテル中の２Ｍ塩酸溶液に溶解して、真空濃縮し、表題化合物５７mg（８４％）を白色固体として得た。
ＭＳｍ／ｅ（％）：４３０（Ｍ＋Ｈ^＋，１００）

Claims

不安およびうつの処置用の医薬を製造するための、式Ｉ−Ａ：

（式中、
Ｒ^１が、水素、ハロゲンまたはＣ_１〜７アルキルであり；
Ｒ^２が、水素、Ｃ_１〜７アルキルまたは−（ＣＨ_２）_ｎＣＮであり；
Ｒ^３が、水素またはＣＦ_３であり；
ｎが、１または２である）
で示されるトランス誘導体の化合物、または
式Ｉ−Ｂ：

（式中、
Ｒ^１が、水素、ハロゲンまたはＣ_１〜７アルキルであり；
Ｒ^２が、水素、Ｃ_１〜７アルキルまたは−（ＣＨ_２）_ｎＣＮであり；
Ｒ^３が、水素またはＣＦ_３であり；
ｎが、１または２である）
で示される化合物、あるいはその薬学的に許容され得る酸付加塩の使用。
式Ｉ−Ａで示される化合物が、
（−）−（３Ｓ，４Ｒ）−３−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン、
（−）−（３Ｓ，４Ｒ）−３−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン、
（−）−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−アセトニトリル、
（−）−（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロ−フェニル）−３−（３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル）−ピペリジン、
（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル）−４−フェニル−ピペリジン、または
（−）−（トランス）−３−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル）−４−ｏ−トリル−ピペリジン、
である、請求項１記載の使用。
式Ｉ−Ｂ：

（式中、
Ｒ ^１が、水素、ハロゲンまたはＣ _１〜７アルキルであり；
Ｒ ^２が、水素、Ｃ _１〜７アルキルまたは−（ＣＨ _２） _ｎＣＮであり；
Ｒ ^３が、水素またはＣＦ _３であり；
ｎが、１または２である）
で示される化合物、またはその薬学的に許容され得る酸付加塩。
５−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル）−４−ｏ−トリル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジンである、請求項３記載の式Ｉ−Ｂで示される化合物。
式II：

で示される化合物を、水素化ナトリウムおよび式III：

で示される化合物と反応させ、次にＨＣｌまたはトリフルオロ酢酸などの酸で処理して、式Ｉ−１：

（式中、Ｘは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、Ｒ^１およびＲ^３は、請求項３に記載されたとおりであり、点線は、結合である）で示される化合物を得る工程、及び
所望の場合、得られた化合物を薬学的に許容され得る酸付加塩に変換する工程を含む、請求項３に記載の式Ｉ−Ｂで示される化合物を製造する方法。
式Ｉ−１：

で示される化合物を式：

で示される化合物と反応させて、式Ｉ−２：

（式中、Ｒ^２’は、ｎを０もしくは１とする（ＣＨ_２）_ｎＣＮ、またはメチル以外のＣ_１〜６アルキルであり、点線は、結合である、他の置換基は、請求項３に記載されたとおりである）で示される化合物を得る工程、及び
所望の場合、得られた化合物を薬学的に許容され得る酸付加塩に変換する工程を含む、請求項３に記載の式Ｉ−Ｂで示される化合物を製造する方法。
式Ｉ−１：

で示される化合物を式Ｒ^２Ｘ（式中、Ｒ ^２は、請求項３に記載されたとおりであり、Ｘは、ハライドであり、点線は、結合である）で示される化合物と反応させて、式Ｉ：

で示される化合物を得る工程、及び
所望の場合、得られた化合物を薬学的に許容され得る酸付加塩に変換する工程を含む、請求項３に記載の式Ｉ−Ｂで示される化合物を製造する方法。
式VII：

で示される化合物を脱保護して、式Ｉ−Ｂ’：

（式中、Ｒ^１は、請求項３に記載されたとおりである）で示される化合物を得る工程、及び
所望の場合、得られた化合物を薬学的に許容され得る酸付加塩に変換する工程を含む、請求項３に記載の式Ｉ−Ｂで示される化合物を製造する方法。
請求項３に記載の式Ｉ−Ｂで示される化合物および薬学的に許容され得る賦形剤を含む医薬。
不安およびうつを処置するための、請求項１記載の式Ｉ−Ａまたは式Ｉ−Ｂで示される化合物１種以上および薬学的に許容され得る賦形剤を含む医薬。