KR20080100383A

KR20080100383A - 세로토닌 수송체 억제제 및 뉴로키닌-1 수용체 길항제로 유용한 피페리딘 유도체

Info

Publication number: KR20080100383A
Application number: KR1020087024162A
Authority: KR
Inventors: 크리스토프 그룬드쇼버; 패트릭 슈나이더
Original assignee: 에프. 호프만-라 로슈 아게
Priority date: 2006-04-03
Filing date: 2007-03-26
Publication date: 2008-11-17
Also published as: ES2367219T3; EP2004605A1; US20110105561A1; US20070232652A1; CA2648065C; ATE514677T1; CN101460460B; KR101101107B1; WO2007113153A1; EP2004605B1; US8580821B2; CN101460460A; MX2008012634A; IL194392A; JP2009532409A; JP5027208B2; AU2007233812A1; AU2007233812B2; IL194392A0; CA2648065A1

Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 트랜스-유도체 및 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가염에 관한 것으로, 이때 R¹은 수소, 할로겐 또는 저급 알킬이고; R²는 수소, 저급 알킬 또는 -(CH₂)_nCN이고; R³은 수소 또는 CF₃이고; n은 1 또는 2이고; 점선은 결합이거나 결합이 아닐 수 있다. 하기 화학식 IA 및 IB의 화합물들도 본 발명의 화학식 I에 포함된다. 화학식 I의 화합물은 세로토닌 수용체의 양호한 억제제(SERT 억제제)이며, 동시에 NK-1 수용체에 양호한 활성을 가진다(이중 활성능). 본 발명의 화합물은, SERT 억제제로서의 그 효능으로 인해, CNS 장애 및 정신적 장애의 치료, 구체적으로는 우울증 상태의 치료 또는 예방 및/또는 불안의 치료에 특히 유용하다.

화학식 I

화학식 IA

화학식 IB

Description

세로토닌 수송체 억제제 및 뉴로키닌-1 수용체 길항제로 유용한 피페리딘 유도체{PIPERIDINE DERIVATIVES USEFUL AS SEROTONIN TRANSPORTER INHIBITORS AND NEUROKININ-1 RECEPTOR ANTAGONISTS}

본 발명은 하기 화학식 I의 트랜스-유도체 및 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가염에 관한 것이다:

상기 식에서,

R¹은 수소, 할로겐 또는 저급 알킬이고;

R²는 수소, 저급 알킬 또는 -(CH₂)_nCN이고;

R³은 수소 또는 CF₃이고;

n은 1 또는 2이고;

점선은 결합이거나 결합이 아닐 수 있다.

하기 화학식 IA 및 IB의 화합물들도 본 발명의 화학식 I에 포함된다.

화학식 I의 화합물은 세로토닌 수용체의 양호한 억제제(SERT 억제제)이며, 동시에 NK-1 수용체에 양호한 활성을 가진다(이중 활성능). 본 발명의 화합물은, SERT 억제제로서의 그 효능으로 인해, CNS 장애 및 정신적 장애의 치료, 구체적으로는 우울증 상태의 치료 또는 예방, 및/또는 불안의 치료에 특히 유용하다.

선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI)라고도 불리는 선택적 세로토닌 수송체 억제제를 포함하는 SERT 억제제는 가장 빈번하게 처방되는 항우울증 약물이다. 이는 해마 및 전두엽 피질과 같은 세로토닌성 말단 부위에서 세포외 5-HT 수치를 증 가시킴으로써 그 효과를 발휘하는 것으로 생각된다. 그러나, 환자의 약 30%는 SSRI 치료에 내성이 있는 것으로 보인다. 또한, SSRI 치료로 혜택을 받은 환자들은 종종 성기능 장애, 소화 곤란(gastrointestinal distress), 불면증 및 일부 경우에 모든 5-HT 수용체의 (5-HT 수치의 증가를 통한) 간접적 활성으로 인한 불안발생(anxiogenesis)을 포함하는 여러 부작용을 보인다. 더욱이, 최근 항우울증 요법의 일반적인 문제는, 치료의 시작과 증상 완화 사이에 보통 약 4주간의 지연이 관찰되기 때문에 작용의 개시가 느리다는 점이다. 상기 지연은 세포체 수상돌기 5HT_1A 수용체의 점진적 탈감작(desensitization)과 병행하여 세로토닌성 작용을 증가시키므로 우울증을 완화시키는 것으로 보인다.

따라서, 본 발명의 목적은 작용의 개시에 추가적인 유리한 효과를 가지면서 SERT 억제 활성을 갖고, 예를 들어 불안발생 또는 심지어 불안완화 감소 프로파일을 갖는 SSRI-내성 환자들을 주로 호전시키는 화합물들을 찾아내는 것이었다.

놀랍게도, 본 발명의 화학식 I의 화합물은 SERT 억제제로서 우수한 활성을 가지며, 부수적으로 NK-1 수용체 길항제로서 활성임이 밝혀졌다. NK-1 길항제는 노르아드레날린성 경로를 통해 간접적으로 5-HT 기능을 조절하는 것으로 여겨지고, 시냅스전 5-HT_1A 수용체 기능을 저하시키는 것으로 밝혀졌다(문헌[Bioorg. Med. Chem., Lett. 12, (2002), 261-264]).

따라서, 세로토닌 흡수 억제와 NK-1 길항작용의 조합은 개선된 작용 개시 활성 및 우울/불안완화 상태의 처리 중에 더욱 우수한 효능을 갖는 화합물을 초래할 수 있다.

본 발명의 화합물은 세로토닌 수송체 억제 및 NK-1 길항작용을 조합한다.

최근의 보고에 따르면, SSRI와 NK-1 길항제의 조합은 비교적 적은 투여량으로도 기니아-피그 새끼의 모체 분리 발성과 같은 불안과 우울증 동물 모델에서 유익한 반응을 나타내는 것으로 나타났다(문헌[WO98/47514; Bioorg. Med. Chem. Lett. 12(2), 261-264 (2002) 및 Bioorg. Med. Chem. Lett. 12(21), 3195-3198 (2002)] 참조).

이는 기계론적으로 유사하지 않은 두 가지 접근법을 채택함으로써 두 가지 작용 모드 간의 시너지가 발생하여 반응(response)을 강화시킬 수 있다는 것을 암시한다. 이는 오직 SSRI만의 처리에 대해 내성인 환자에 유익할 수 있을 뿐만 아니라, 치료작용 개시의 신속성을 향상시키는 데도 유익하다. 두 가지 작용 모드를 갖는 약물은 잠재적으로 투여량을 감소시키므로, 두 가지 약물을 조합한 것에 비해 부작용의 위험이 줄어든다. 특허 문헌(WO98/47514)에서는, 조합된 NK-1/SSRI 접근이 또한 비만의 잠재적인 처리제로서 제안되었다.

WO2005/032464는 타키키닌(tachykinin) 수용체 길항제인 트랜스-페닐 피롤리딘 에터를 개시하고 있다. 이제, 본 발명의 화합물 I의 피페리딘의 트랜스-유도체 또는 테트라하이드로피리딘 유도체가 SERT 억제제이면서 동시에 NK-1 수용체 길항제로서 우수한 활성을 가지고 있음을 발견한 것은 놀라운 일이다. 이중 작용 모드를 갖는 약물은 두 수용체 부위의 장점들을 조합한 것이고, 약물의 투여량을 감소시킬 수 있으므로 결과적으로 두 가지 약물을 조합한 것에 비해 부작용의 위험을 줄일 수 있다.

화학식 I의 트랜스-유도체(피페리딘 또는 테트라하이드로피리딘)는 이중 활성능을 가지므로 위에 언급한 바와 같은 장점들을 공유할 수 있는 것으로 나타났다. 본 발명의 화학식 I의 트랜스-유도체 화합물의 NK-1 및 SERT 활성을, 본 발명에는 포함되지 않는 화학식 2 및 3의 구조적으로 관련된 트랜스-유도체와 비교한 것을 하기 표 1에 나타내었다.

화학식 I

화학식 2 및 3의 관련 화합물은 NK-1 수용체에 대해 높은 선택도를 가진다(본 발명의 경우에는 바람직하지 않음).

하기 분석법에 따라 데이타를 생성하였다.

hSERT SPA 결합 분석

재조합 인간 SERT를 안정적으로 발현하는 HEK-293 세포를 10% FBS, 300 ㎍/㎖ G418 및 2 mM L-글루타민을 갖는 DMEM 고농도의 글루코오스와 함께 보존하고 37℃에서 5% CO₂ 하에 배양한다. 1 내지 2분 동안 PBS를 사용하여 배양 플라스크로부터 세포를 방출시킨다. 이어서, 세포를 1,000 g에서 5분 동안 원심분리하고, 막(membrane) 제조에 사용하기 전에 PBS 중에서 재현탁시킨다.

50 mM 트리스(Tris)(pH 7.4) 중의 폴리트론(Polytron)을 사용하여 세포를 균질화시킨다. 48,000×g에서 15분 동안 원심분리하고, 펠렛을 새 완충액에 재현탁시킨다. 2번째 원심분리 후에, 펠렛을 재-균질화하고, 새 완충액에 재현탁시킨다. 전형적으로, 막 부분은 3 mg/㎖(w:v)로 분취하여 -80℃에서 저장한다.

50 mM 트리스-HCl, 120 mM NaCl, KCl 5 mM(pH 7.4) 중의 테스트 화합물을 흰색 옵티플레이트(Optiplate)(패커드(Packard))내에서 연속 희석시키고, 방사성리간드 ³[H] 씨탈로프램(Citalopram)(비-활성능: 60-86 Ci/mmol, 최종 농도: 1 nM)을 50 ㎕/웰(well)로 첨가한다. 막과 비드(bead)를 5 ㎍:0.6 mg의 비율로 제조하고, 0.6 mg PVT-WGA 아머샴(Amersham) 비드(카탈로그 번호 RPQ0282V)를 웰마다 첨가한다. 50 ㎕의 막/비드 혼합물을, 최종 부피가 200 ㎕가 되도록 분석판에 첨가한다. 혼합물을 1시간 동안 실온에 방치한 다음, 패커드 탑카운트(Packard TopCount) 상에서 계수한다.

각각의 테스트 화합물에 대한 %억제율을 계산한다(이때, 100% 결합율은, 화합물이 없는 완충액 중에서 막/비드 및 방사성 리간드를 배양하여 얻어진 값에서 10 μM 플루옥세틴의 존재하에서 측정된 비-특이적 결합을 뺀 값이다). 50% 억제율(IC₅₀) 생성 농도는 반복적인 비-선형 곡선 피팅(fitting)법을 사용하여 결정된다. 각 화합물의 억제 해리상수(Ki)는 쳉-프루소프(Cheng-Prusoff)의 방법에 따라 결정된다.

hNK-1 결합 분석

NK-1 수용체에 대한 테스트 화합물의 친화도는, 셈리키(Semliki) 바이러스 발현 시스템을 사용하여 인간 NK-1 수용체에 의해 형질감염되고 [³H]물질 P(최종 농도 0.6 nM)에 의해 방사성 표지된 CHO 세포 내의 인간 NK-1 수용체에서 평가하였다. 결합 분석은, BSA(0.04%), 루펩틴(8 ㎍/㎖), MnCl₂(3 mM) 및 포스포라미돈(2 μM)을 함유하는 HEPES 완충액(50 mM, pH 7.4) 중에서 수행하였다. 변위 곡선은 화합물의 10 이상의 농도에서 결정하였다. 분석 튜브를 실온에서 60분 동안 배양하고, 그후 그 튜브 함유물을, 세척용 HEPES 완충액(50 mM, pH 7.4)으로 세척하면서(2×2 ㎖), PEI(0.3%)에 60분간 미리-침지된 GF/C 필터를 통해 진공하에서 신속하게 여과시켰다. 필터 상에 남아있는 방사능은 섬광계수법에 의해 측정하였다. 모든 분석은 최소 2회 이상 개별 실험으로 두 번 수행되었다.

NK-1에 대한 각 화합물의 억제 해리상수(Ki)를 hSERT에 대해 전술한 바와 같이 결정하였다.

참조문헌

- Froger, N., Gardier, A.M., Moratalla, R., et al., 5-HTlA autoreceptor adaptive changes in substance P (Neurokinin 1) receptor knock-out mice mimic antidepressant-induced desensitization. J. Neuroscience, 21(20), 8188-8197 (2001).

- Kramer M.S., Cutler, N., Feighner, J. et al., Distinct Mechanism of antidepressant activity by blockade of central substance P receptors. Science 281, 1640-1645 (1998).

- Millan, M.J., Lejeune, F., de Nanteuil, G. and Gobert, A., A selective blockade of neurokinin NKl receptors facilitates the activity of adrenergic pathways projecting to the frontal cortex and dorsal hippocampus in rats. J. Neurochem., 76, 1949-1954 (2001).

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- Ryckmans, T., Balancon, L, Berton, O., et al., First dual NKl antagonists- serotonin reuptake inhibitors: synthesis and SAR of a new class of potential antidepressants. Bioorg. Med. Chem. Lett. 12(2), 261-264 (2002).

- Ryckmans, T., Berton, O., Grimee, R., et al., Dual NKl Antagonists- serotonin reuptake inhibitors as potential antidepressants. Part 2: SAR and activity of benzyloxyphenethyl piperazine derivatives. Bioorg. Med. Chem. Lett. 12(21), 3195-3198 (2002).

- WO98/47514 Al. Use of an NKl receptor antagonist and an SSRI for treating obesity.

- WO03/015784 Al. 2-Substituted 1-arylpiperazines as tachykinin antagonists and/or serotonin reuptake inhibitors.

본 발명의 목적은, 화학식 I의 화합물 자체, 세로토닌 수송체(SERT)의 활성과 관련된 질병의 치료, 예를 들어 우울증 및 불안 치료용 약제를 제조하기 위한 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염의 용도, 이들의 제조 방법, 본 발명에 따른 화합물에 기초한 약제 및 그 제조 방법, 및 우울증 및 불안과 같은 질환의 제어 또는 예방에 있어서 화학식 I의 화합물의 용도이다.

본 발명은 트랜스-유도체 및 그의 약학적으로 활성인 염 모두를 포함한다.

본원에 사용된, 용어 "저급 알킬"은 1 내지 7개의 탄소 원자를 함유하는 포화된 직쇄 기 또는 분지쇄 기를 나타내며, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, n-부틸, i-부틸, 2-부틸, t-부틸 등이다. 바람직한 알킬기는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 기이다.

용어 "할로겐"은 염소, 요오드, 불소 및 브롬을 나타낸다.

용어 "약학적으로 허용가능한 산 부가염"은 무기 및 유기산, 예컨대 염산, 질산, 황산, 인산, 시트르산, 포름산, 푸마르산, 말레산, 아세트산, 숙신산, 타르타르산, 메테인-설폰산, p-톨루엔설폰산 등에 의한 염을 포함한다.

화학식 I의 바람직한 화합물은 화학식 IA의 화합물이며, 예를 들면 하기의 화합물들이다:

(-)-(3S,4R)-3-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질옥시메틸)-4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘,

(-)-[(3S,4R)-3-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질옥시메틸)-4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-아세토나이트릴,

(-)-(3S,4R)-4-(4-플루오로-페닐)-3-(3-트라이플루오로메틸-벤질옥시메틸)-피페리딘,

(3SR,4RS)-3-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질옥시메틸)-4-페닐-피페리딘 또는

(-)-(트랜스)-3-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질옥시메틸)-4-o-톨릴-피페리딘.

화학식 I의 바람직한 화합물은 화학식 IB의 추가의 화합물이며, 예를 들면 하기의 화합물이다:

5-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질옥시메틸)-4-o-톨릴-1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘.

신규한 화학식 I의 트랜스-유도체 및 그의 약학적으로 허용가능한 염은 당업계에 공지된 방법, 예를 들면 하기 기술되는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다:

a) 하기 화학식 II의 화합물을 나트륨 하이드라이드 및 하기 화학식 III의 화합물과 반응시킨 다음, HCl 또는 트라이플루오로아세트산과 같은 산으로 처리하여 하기 화학식 I1의 화합물을 수득하는 단계:

(상기 식에서,

X는 Cl, Br 또는 I이고,

R¹ 및 R³은 전술한 바와 같다),

b) 하기 화학식 I1의 화합물을 화학식 R^2'CHO의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I2의 화합물을 수득하는 단계:

화학식 I1

(상기 식에서,

R^2'는 (CH₂)_nCN(여기서, n은 1 또는 2이다), 또는 메틸을 제외한 저급 알킬이고,

다른 치환체들은 전술한 바와 같다),

c) 하기 화학식 I1의 화합물을 화학식 R²X의 화합물(여기서, X는 할라이드이다)과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계:

화학식 I

화학식 I1

, 또는

d) 하기 화학식 VII의 화합물을 탈보호시켜 하기 화학식 IBa의 화합물을 수득하는 단계:

(상기 식에서, R¹은 전술한 바와 같다), 및

필요한 경우, 상기 수득된 화합물을 약학적으로 허용가능한 산 부가염으로 전환시키는 단계.

반응식 1 내지 4는 화학식 I의 화합물의 제조를 상세하게 보여준다. 반응식 1 내지 4에 사용된 출발 물질은 공지의 화합물이거나 당업계에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.

중간체 1

4-(4-플루오로-페닐)-5,6-다이하이드로-2H-피리딘-1,3-다이카복실산 1-3급-부틸 에스터

a) 4-트라이플루오로메테인설포닐옥시-5,6-다이하이드로-2 H -피리딘-1,3-다이카복실산 1- 3급 -부틸 에스터 3-메틸 에스터

230 ㎖ THF 중의 4-옥소-피페리딘-1,3-다이카복실산 1-3급-부틸 에스터 3-메틸 에스터(8.64 g, 33.5 mmol) 용액에 나트륨 하이드라이드(오일중 현탁액, 55%, 3.26 g, 74.6 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 0℃에서 30분 동안 교반한 후, N-페닐트라이플루오로메테인설폰이미드(20.4 g, 56.0 mmol)를 첨가하였다. 빙수 욕조를 제거하고, 반응 혼합물을 2일간 교반하였다. 얼음 급냉 후, 진공 농축하여 THF를 제거하였다. 잔사를 3급-부틸 메틸 에터로 희석하고 1M 수산화나트륨 수용액의 세 부분으로 세척하였다. 유기층을 염수로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조하였다. 진공 농축 결과, 조질의 표제 화합물을 순도 90%로 수득하였다(11.4 g, 26.4 mmol, 71%).

MS m/e (%): 334 (M+H⁺ -C₄H₈, 100).

b) 4-(4-플루오로-페닐)-5,6-다이하이드로-2H-피리딘-1,3-다이카복실산 1- 3급 -부틸 에스터 3-메틸 에스터

4-트라이플루오로메테인설포닐옥시-5,6-다이하이드로-2H-피리딘-1,3-다이카복실산 1-3급-부틸 에스터 3-메틸 에스터(10.1 g, 25.9 mmol), 4-플루오로페닐아연 브로마이드 용액(THF 중의 0.5 M, 86.3 ㎖, 43.1 mmol) 및 290 ㎖ THF의 혼합물에 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(0.83 g, 0.72 mmol)을 RT에서 첨가하였다. 상기 반응물을 6시간 동안 교반한 후, 얼음으로 급냉하였다. 상기 혼합물을 3급-부틸 메틸 에터로 희석하고 2M 탄산나트륨 수용액으로 세척하였다. 수성 층을 3급-부틸 메틸 에터의 두 부분으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조하고 진공 농축하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(헵테인/에틸)로 정제하여 연황색 비정질 잔사로서 표제 화합물을 수득하였다(6.8 g, 71%).

MS m/e (%): 336 (M+H⁺, 10).

c) 4-(4-플루오로-페닐)-5,6-다이하이드로-2 H -피리딘-1,3-다이카복실산 1- 3급 -부틸 에스터

4-(4-플루오로-페닐)-5,6-다이하이드로-2H-피리딘-1,3-다이카복실산 1-3급-부틸 에스터 3-메틸 에스터(6.8 g, 20 mmol), 100 ㎖ 1,4-다이옥세인 및 100 ㎖ 2M NaOH의 혼합물을 20시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 3급-부틸 메틸 에터의 두 부분으로 추출한 후, 합한 유기층을 1M 수산화나트륨 수용액(100 ㎖)으로 추출하였다. 합한 수성 층을 얼음(150 g)을 첨가하여 0℃로 냉각하고 빙냉의 4M 염산 수용액(70 ㎖)에 의해 pH 1로 산성화하였다. 수성 층을 150 ㎖씩 세 부분으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(50 ㎖)로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조하고 진공 농축하였다. n-헵테인과 에틸 아세테이트의 혼합물(19:1, 120 ㎖)로부터 조질의 산(6.4 g)을 결정화하여 백색 결정으로서 표제 화합물을 수득하였다(5.1 g, 78%).

MS m/e (%): 320 (M-H⁺, 100).

중간체 2

4-페닐-5,6-다이하이드로-2H-피리딘-1,3-다이카복실산 1-3급-부틸 에스터

4-(4-플루오로-페닐)-5,6-다이하이드로-2H-피리딘-1,3-다이카복실산 1-3급-부틸 에스터에 대해 전술한 절차에 따라, 다만 단계 b)에서 4-플루오로페닐아연 브로마이드 대신 페닐아연 아이오다이드를 사용하여, 백색 결정으로서 표제 화합물을 동등 수율로 수득하였다.

MS m/e (%): 302 (M-H⁺, 100).

중간체 3

4-o-톨릴-5,6-다이하이드로-2H-피리딘-1,3-다이카복실산 1-3급-부틸 에스터

a) 4- o -톨릴-5,6-다이하이드로-2 H -피리딘-1,3-다이카복실산 1- 3급 -부틸 에스터 3-메틸 에스터

THF 중의 o-톨릴마그네슘 클로라이드 1M 용액에 무수 THF(200 ㎖) 중의 건조된 아연 클로라이드(8.48 g, 62.2 mmol)의 새로 제조된 용액을 적가하였다. 첨가 완료 후, 반응 혼합물을 1시간에 걸쳐 실온으로 천천히 가온하였다. 상기 혼합물에 THF(270 ㎖) 중의 4-트라이플루오로메테인설포닐옥시-5,6-다이하이드로-2H-피리딘-1,3-다이카복실산 1-3급-부틸 에스터 3-메틸 에스터(10.7 g, 27.5 mmol) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(0.96 g, 0.83 mmol)의 용액을 첨가하였다. 실온에서 6시간 동안 교반한 후, 반응물을 얼음으로 급냉하였다. 반응 혼합물을 3급-부틸 메틸 에터로 희석하고, 2M 탄산나트륨 수용액으로 세척하였다. 수성 층을 3급-부틸 메틸 에터의 두 부분으로 추출하였다. 합한 유기 층을 물과 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고 진공 농축하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(헵테인/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 연황색 점성 오일로서 표제 화합물을 수득하였다(6.31 g, 69%).

MS m/e (%): 332 (M+H⁺, 16).

b) 4-o-톨릴-5,6-다이하이드로-2 H -피리딘-1,3-다이카복실산 1- 3급 -부틸 에스터

4-(4-플루오로-페닐)-5,6-다이하이드로-2H-피리딘-1,3-다이카복실산 1-3급-부틸 에스터에 대해 전술한 절차에 따라, 다만 단계 c)에서 4-(4-플루오로-페닐)-5,6-다이하이드로-2H-피리딘-1,3-다이카복실산 1-3급-부틸 에스터 3-메틸 에스터 대신 4-o-톨릴-5,6-다이하이드로-2H-피리딘-1,3-다이카복실산 1-3급-부틸 에스터 3-메틸 에스터를 사용하여, n-헵테인/에틸 아세테이트(19:1)로부터의 결정화하여 백색 결정으로서 표제 화합물을 동등 수율로 수득하였다.

실시예 1

(-)-(3S,4R)-3-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질옥시메틸)-4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘 하이드로클로라이드

a) (+)-(3R,4R)-4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-1,3-다이카복실산-1- 3급 -부틸 에스터

글로브 박스(glove box)(2 ppm 이하의 O₂ 함량)에서, 유리 삽입체 및 교반용 자석 막대가 장착된 오토클레이브를 4-(4-플루오로-페닐)-5,6-다이하이드로-2H-피리딘-1,3-다이카복실산-1-3급-부틸 에스터(0.300 g, 0.934 mmol), [Ru(OAc)₂((S)-3,5-Xyl-4-MeO)-MeOBIPHEP](9.67 mg, 0.00936 mmol), 트라이에틸아민(15 mg, 0.16 mmol, 0.16 당량) 및 5 ㎖의 메탄올로 충전하였다. 40 바(bar)의 수소하에서 80℃에서 42시간 동안 비대칭 수소화반응을 수행하였다. 실온으로 냉각 후에 오토클레이브로부터 압력을 방출하고, 메탄올 용액을 50 ㎖의 3급-부틸 메틸 에터로 희석하고 1M 수산화나트륨 수용액 50 ㎖씩 두 부분으로 추출하였다. 수성 층을 얼음 위에 붓고, 빙냉의 2M 염산 수용액을 사용하여 pH 1로 산성화하고, 에틸 아세테이트 100 ㎖씩 두 부분으로 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공 농축하여, (+)-(3R,4R)-4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-1,3-다이카복실산-1-3급-부틸 에스터를 89%의 수율(0.27 g)과 96.6% ee로 수득하였다.

MS m/e (%): 322 (M-H⁺, 100).

ee 결정을 위한 GC 방법:

2 mg의 표제 화합물 시료를 실온에서 다이에틸 에터 중의 약 0.5M 다이아조메테인 용액 0.5 ㎖로 처리하여 메틸 에스터로 전환시켰다. 완만한 흐름의 아르곤 하에서 과잉의 다이아조메테인 및 다이에틸 에터를 증발시킨 후, 그 잔사를 1 ㎖의 에틸 아세테이트에 용해시켰다. BGB-175 컬럼, 10 m*0.1 mm*df0.1 ㎛, 수소 230 kPa, 분할 비율 1:300; 온도 구배 100 내지 200℃, 2℃/분의 프로그램; 주입기 온도 200℃, 검출기 온도 210℃. 체류 시간: 46.59분((+)-산의 메틸 에스터), 46.76분((-)-산의 메틸 에스터).

b) (+)-(3R,4R)-4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-1,3-다이카복실산 1- 3급 -부틸 에스터 3-메틸 에스터

70 ㎖ 테트라하이드로퓨란 중의 트라이페닐포스핀(3.82 g, 14.6 mmol) 용액에 다이에틸 아조다이카복실레이트(2.53 g, 14.6 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 30분 후에 후속적으로 메탄올(4.55 ㎖, 112.0 mmol), 및 30 ㎖ 테트라하이드로퓨란 중의 (+)-(3R,4R)-4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-1,3-다이카복실산 1-3급-부틸 에 스터(3.62 g, 11.2 mmol, 93.6% ee) 용액을 0 내지 5℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 물로 급냉시킨 다음, 3급-부틸 메틸 에터(3×100 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하고, 플래시 크로마토그래피(n-헵테인/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다(3.55 g, 94%).

MS m/e (%): 338 (M+H⁺, 28).

[α]_D=+68.69(c=0.310, CHCl₃)

[α]₅₇₈=+71.27(c=0.310, CHCl₃)

[α]₃₆₅=+221.60(c=0.310, CHCl₃)

c) (-)-(3S,4R)-4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-1,3-다이카복실산 1- 3급 -부틸 에스터

(+)-(3R,4R)-4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-1,3-다이카복실산 1-3급-부틸 에 스터 3-메틸 에스터(3.55 g, 10.5 mmol)과, 100 ㎖ 무수 톨루엔 중의 나트륨 메톡사이드(1.14 g, 21.1 mmol)의 혼합물을 밤새 가열 환류시켰다. 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물을 물로 급냉시키고 진공 농축시켰다. 잔사를 100 ㎖ 1,4-다이옥세인과 50 ㎖ 2M 수산화나트륨 수용액의 혼합물에 용해시켰다. 5시간 동안 RT에서 교반한 후, 혼합물을 물로 희석하고 3급-부틸 메틸 에터의 두 부분으로 세척하였다. 수성 층을 0℃로 냉각하고, 빙냉의 1M 염산 수용액을 사용하여 pH 1 내지 2로 산성화하고, 3급-부틸 메틸 에터의 세 부분으로 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨 상에서 건조하고 진공 농축하였다. 헵테인/에틸 아세테이트(9:1, 30 ㎖)로부터의 플래시 크로마토그래피 및 결정화하여 백색 결정으로서 표제 화합물을 수득하였다(1.76 g, 52%, 97.5% ee).

MS m/e (%): 322 (M-H⁺, 100).

[α]_D=-0.650(c=0.154, CHCl₃)

ee 결정을 위한 HPLC 방법

키랄팩(Chiralpak)-OD-H 컬럼, 25 ㎝*4.6 ㎜, 95% n-헵테인 + 5% 2-프로판올 및 0.1% 트라이플루오로아세트산, 유속 0.7 ㎖/분, 30℃, 0.001 ㎖ 주입 부피, 210 nm. 체류 시간: (-)-산 9.5분, (+)-산 11.5분.

절대 구조 지정

표제 화합물의 절대 구조는, 하기와 같이 (-)-(3S,4R)-4-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-피페리딘-3-카복실산 메틸 에스터(WO0129031에 기술된 바와 같이 제조됨)로부터 유도된 (-)-(3S,4R)-4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-1,3-다이카복실산 1-3급-부틸 에스터 시료의 값을 사용하여 키랄팩-OD-H 컬럼 상에서 HPLC 분석에 의해 광회전 및 체류 시간을 비교함으로써 (3S,4R)로 지정되었다.

(-)-(3S,4R)-4-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-피페리딘-3-카복실산 메틸 에스터(575 mg, 2.29 mmol)와, 5 ㎖ 1,2-다이클로로에테인 중의 1-클로로에틸 클로로포메이트(393 mg, 2.75 mmol)의 용액을 4시간 동안 가열 환류시켰다. 실온으로 냉각하고 용매를 진공 하에 증발시킨 후, 잔사를 5 ㎖ 메탄올에 용해시켰다. 상기 용액을 1시간 동안 가열 환류시킨 다음, 실온으로 냉각하고 진공 농축하였다. 잔사를 2M 염산 수용액 11.5 ㎖에 용해시키고 밤새 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 빙수 욕조 상에서 0℃로 냉각한 후 2.8 ㎖의 32% 수산화나트륨 수용액, 및 15 ㎖ 1,4-다이옥세인 중의 다이-3급-부틸 다이카보네이트(1.00 g, 4.58 mmol) 용액을 이어서 첨가하였다. 첨가를 완료한 후 빙수 욕조를 제거하고 4시간 동안 실온에서 계속 교반하였다. 반응 혼합물의 pH를 1M 수산화나트륨 수용액의 첨가에 의해 8로 조절하였다. 3급-부틸 메틸 에터의 두 부분으로 세척한 다음, 합한 유기층을 1M 수산화나트륨 수용액으로 역-추출하였다. 합한 수성 층을 0℃로 냉각하고, 빙냉의 4M 염산 수용액에 의해 pH 1로 산성화하고, 에틸 아세테이트의 세 부분으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 진공 농축하여 (-)-(3S,4R)-4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-1,3-다이카복실산 1-3급-부틸 에스 터(590 mg, 80%)를 93.8% ee로 수득하였다.

MS m/e (%): 322 (M-H⁺, 100)

[α]_D=-0.867(c=0.462, CHCl₃)

d) (3S,4R)-4-(4-플루오로-페닐)-3-하이드록시메틸-피페리딘-1-카복실산 3급 -부틸 에스터

35 ㎖ THF 중의 (-)-(3S,4R)-4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-1,3-다이카복실산 1-3급-부틸 에스터(1.71 g, 5.29 mmol) 수용액에 THF(5.44 ㎖, 10.9 mmol) 중의 2M 보레인 다이메틸설파이드 복합 용액을 0℃에서 첨가하였다. 그 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반한 다음, 밤새 실온에서 교반하였다. 그 반응물을 0℃로 냉각한 후, 메탄올의 첨가에 의해 급냉하였다. 기체 발생이 더이상 관찰되지 않을 때까지 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 3급-부틸 메틸 에틸의 세 부분으로 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨 상에서 건조하고 진공 농축하였다. 플래시 크로마토그래피에 의해 무색 점성 오일로서 표제 화합물을 수득하였다(1.58 g, 94%).

MS m/e (%): 310 (M+H⁺, 32)

e) (-)-(3S,4R)-3-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질옥시메틸)-4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-1-카복실산 3급 -부틸 에스터

30 ㎖ DMF 중의 (3S,4R)-4-(4-플루오로-페닐)-3-하이드록시메틸-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터(1.58 g, 5.11 mmol) 수용액에 0.29 g(6.0 mmol) 나트륨 하이드라이드(광유 중의 50%)를 0℃에서 첨가하였다. 그 반응 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 20분 후, 3,5-비스(트라이플루오로메틸)벤질 브로마이드(3.14 g, 10.2 mmol)를 첨가하였다. 2시간 동안 실온에서 교반한 다음, 물로 급냉시키고 3급-부틸 메틸 에터의 세 부분으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조하고 진공 농축하였다. 조질의 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헵테인/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(3.4 g, >100%).

MS m/e (%): 536 (M+H⁺, 13)

f) (-)-(3S,4R)-3-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질옥시메틸)-4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘 하이드로클로라이드

메탄올(16.4 ㎖, 3.3 mmol) 중의 염산 용액 1.25M 중의 (-)-(3S,4R)-3-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질옥시메틸)-4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터 용액을 40℃에서 30분 동안 교반하였다. 그 반응 혼합물을 농축 건조하고, 잔사를 3급-부틸 메틸 에터와 1M 수산화나트륨 수용액 사이에 분배하였다. 3급-부틸 메틸 에터의 세 부분으로 추출한 후, 합한 유기층을 황산 나트륨 상에서 건조하고, 진공 농축하여 무색의 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(0.890 g, 99.5%).

MS m/e (%): 436 (M+H⁺, 100)

[α]_D=-40.8(c=0.385, CHCl₃)

실시예 2

(-)-(3S,4R)-3-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질옥시메틸)-4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘

(-)-(3S,4R)-3-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질옥시메틸)-4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘(121 mg, 0.278 mmol)과, 메탄올 5 ㎖ 중의 파라포름알데하이드(67 mg, 2.2 mmol)의 용액을 25분 동안 가열 환류시켰다. 그 혼합물을 0℃로 냉각하고 나트륨 사이아노보로하이드라이드(37 mg, 0.56 mmol)로 처리하고 30분 동안 교반하였다. 2M 염산 수용액으로 급냉한 다음, 2M 수산화 나트륨 수용액을 사용하여 pH 14로 염기성화하고 3급-부틸 메틸 에터의 세 부분으로 추출하였다. 합한 유기층을 황산 나트륨 상에서 건조하고 진공 농축하였다. 플래시 크로마토그래피에 의해 무색의 비정질 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(85 mg, 68%).

MS m/e (%): 450 (M+H⁺, 100)

[α]_D=-37.8(c=0.558, CHCl₃)

실시예 3

(-)-[(3S,4R)-3-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질옥시메틸)-4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-아세토나이트릴

4 ㎖의 아세토나이트릴 중의 (-)-(3S,4R)-3-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질옥시메틸)-4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘(150 mg, 0.345 mmol), 브로모아세토나이트릴(45 mg, 0.37 mmol) 및 탄산 칼륨(95 mg, 0.69 mmol)의 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 물로 급냉한 다음, 3급-부틸 메틸 에터의 세 부분으로 추출하였다. 합한 유기층을 황산 나트륨 상에서 건조하고 진공 농축하였다. 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(163 mg, 99.7%).

MS m/e (%): 475 (M+H⁺, 100)

[α]_D=-46.16(c=0.496, CHCl₃)

실시예 4

(-)-(3S,4R)-4-(4-플루오로-페닐)-3-(3-트라이플루오로메틸-벤질옥시메틸)-피페리딘 하이드로클로라이드

(-)-(3S,4R)-3-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질옥시메틸)-4-(4-플루오로-메틸)-피페리딘 하이드로클로라이드의 제조를 위해 전술한 절차에 따라, 다만 단계 e)에서 3,5-비스(트라이플루오로메틸)벤질 브로마이드 대신 3-트라이플루오로메틸벤질 브로마이드를 사용하여, 연황색 비정질 고체로서 표제 화합물을 동등 수율로 수득하였다.

MS m/e (%): 368 (M+H⁺, 100)

[α]_D=-39.93(c=0.431, CHCl₃)

실시예 5

(3SR,4RS)-3-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질옥시메틸)-4-페닐-피페리딘 하이드로클로라이드

(-)-(3S,4R)-3-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질옥시메틸)-4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘 하이드로클로라이드의 제조를 위해 전술한 절차에 따라, 다만 단계 d)에서 (-)-(3S,4R)-4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-1,3-다이카복실산 1-3급-부틸 에스터 대신 (3SR,4RS)-4-(페닐)-피페리딘-1,3-다이카복실산 1-3급-부틸 에스터를 사용하여, 연황색 비정질 고체로서 표제 화합물을 동등 수율로 수득하였다.

MS m/e (%): 418 (M+H⁺, 100)

실시예 6

(-)-(트랜스)-3-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질옥시메틸)-4-o-톨릴-피페리딘 하이드로클로라이드

a) (+)-(시스)-4-o-톨릴-피페리딘-1,3-다이카복실산 1- 3급 -부틸 에스터

(+)-(3R,4R)-4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-1,3-다이카복실산 1-3급-부틸 에스터의 제조를 위해 전술한 절차에 따라, 다만 [Ru(OAc)₂((S)-3,5-Xyl-4-MeO)-MeOBIPHEP] 대신 Ru(OAc)₂((S)-BITIANP)를 사용하여, n-헵테인/에틸 아세테이트로부 터의 결정화하여 백색 결정으로 표제 화합물을 98.1% ee로 수득하였다.

MS m/e (%): 318 (M-H⁺, 100)

[α]_D=+78.71(c=0.700, CHCl₃)

ee 결정을 위한 HPLC 방법:

키랄팩-ADH 컬럼, 25 ㎝*4.6 ㎜, 85% n-헵테인 + 15% 에탄올 및 1% 트라이플루오로아세트산, 유속 0.7 ㎖/분, 20℃, 0.005 ㎖ 주입 부피, 215 nm. 체류 시간: (-)-산 8.1분, (+)-산 8.8분.

b) (-)-(트랜스)-3-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질옥시메틸)-4-o-톨릴-피페리딘 하이드로클로라이드

(-)-(3S,4R)-3-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질옥시메틸)-4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘 하이드로클로라이드의 제조를 위해 전술한 절차 중 단계 b) 내지 f)에 따라, 다만 단계 b)에서 (+)-(3R,4R)-4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-1,3-다이카복실산-1-3급-부틸 에스터 대신 (+)-(시스)-4-o-톨릴-피페리딘-1,3-다이카복실산 1-3급-부틸 에스터를 사용하여, 무색의 비정질 고체로서 표제 화합물을 동등 수율로 수득하였다.

MS m/e (%): 432 (M+H⁺, 100)

[α]_D=-33.36(c=0.408, CHCl₃)

실시예 7

5-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질옥시메틸)-4-o-톨릴-1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘 하이드로클로라이드

a) 1-벤질-3-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질옥시메틸)-4-o-톨릴-피리디늄 브로마이드

3 ㎖ 아세토나이트릴 중의 3-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질옥시메틸)-4-o-톨릴-피리딘(DE 10008042 A1에 기술된 바와 같이 제조됨; 150 mg, 0.353 mmol)과 벤질 브로마이드(60 mg, 0.35 mmol)의 용액을 5시간 동안 가열 환류시켰다. 상기 혼합물을 진공 농축하고, 잔사를 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 163 mg(78%)을 수득하였다.

MS m/e (%): 516 (M⁺, 100)

b) 1-벤질-5-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질옥시메틸)-4-o-톨릴-1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘

6 ㎖의 에탄올 중의 1-벤질-3-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질옥시메틸)-4-o-톨릴-피리디늄 브로마이드(163 mg, 0.273 mmol) 용액에 나트륨 보로하이드라이드(10 mg, 0.26 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 그 혼합물을 35℃로 가열하고 밤새 이 온도에서 교반하였다. 나트륨 보로하이드라이드(10 mg, 0.26 mmol)의 또 다른 부분을 첨가하고 그 혼합물을 2시간 동안 50℃로 가열하였다. 실온으로 냉각하고 물로 급냉한 후, 그 혼합물을 탄산 나트륨의 포화 수용액으로 희석하고 3급-부틸 메틸 에터의 세 부분으로 추출하였다. 합한 유기층을 황산 나트륨으로 건조하고 진공 농축하였다. 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 연황색 오일로서 표제 화합물 78 mg(55%)을 수득하였다.

MS m/e (%): 520 (M+H⁺, 100)

c) 5-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질옥시메틸)-4-o-톨릴-1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘 하이드로클로라이드

3 ㎖의 1,2-다이클로로에테인 중 1-벤질-5-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질옥시메틸)-4-o-톨릴-1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘(76 mg, 0.15 mmol), 탄산 칼륨(20 mg, 0.15 mmol) 및 1-클로로에틸 클로로포메이트(23 mg, 0.16 mmol)의 혼합물을 3시간 동안 50℃에서 가열하였다. 상기 혼합물을 여과하고 진공 농축하였다. 잔사를 2 ㎖의 메탄올에 용해시키고 밤새 가열 환류시켰다. 용매를 진공 하에 증발시킨 다음, 플래시 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 표제 화합물의 유리 염기(free base)를 수득하였다. 이것을 다이에틸 에터 중의 2M 염산 용액에 용해시키고, 진공 농축하여, 백색 고체로서 표제 화합물 57 mg(84%)을 수득하였다.

MS m/e (%): 430 (M+H⁺, 100)

Claims

하기 화학식 I의 트랜스-유도체 및 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가염:

화학식 I

상기 식에서,

R¹은 수소, 할로겐 또는 저급 알킬이고;

R²는 수소, 저급 알킬 또는 -(CH₂)_nCN이고;

R³은 수소 또는 CF₃이고;

n은 1 또는 2이고;

점선은 결합이거나 결합이 아닐 수 있다.
제 1 항에 있어서,

하기 화학식 IA의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가염:

화학식 IA

상기 식에서,

R¹은 수소, 할로겐 또는 저급 알킬이고;

R²는 수소, 저급 알킬 또는 -(CH₂)_nCN이고;

R³은 수소 또는 CF₃이고;

n은 1 또는 2이다.
제 1 항에 있어서,

하기 화학식 IB의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가염:

화학식 IB

상기 식에서,

R¹은 수소, 할로겐 또는 저급 알킬이고;

R²는 수소, 저급 알킬 또는 -(CH₂)_nCN이고;

R³은 수소 또는 CF₃이고;

n은 1 또는 2이다.
제 2 항에 있어서,

상기 화합물이,

(-)-(3S,4R)-3-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질옥시메틸)-4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘,

(-)-(3S,4R)-3-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질옥시메틸)-4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘,

(-)-[(3S,4R)-3-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질옥시메틸)-4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-아세토나이트릴,

(-)-(3S,4R)-4-(4-플루오로-페닐)-3-(3-트라이플루오로메틸-벤질옥시메틸)-피페리딘,

(3SR,4RS)-3-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질옥시메틸)-4-페닐-피페리딘 또는

(-)-(트랜스)-3-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질옥시메틸)-4-o-톨릴-피페리딘 인, 화학식 IA의 화합물.
제 3 항에 있어서,

상기 화합물이 5-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질옥시메틸)-4-o-톨릴-1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘인, 화학식 IB의 화합물.
a) 하기 화학식 II의 화합물을 나트륨 하이드라이드 및 하기 화학식 III의 화합물과 반응시킨 다음, HCl 또는 트라이플루오로아세트산과 같은 산으로 처리하여 하기 화학식 I1의 화합물을 수득하는 단계:

화학식 I1

화학식 II

화학식 III

(상기 식에서,

X는 Cl, Br 또는 I이고,

R¹ 및 R³은 전술한 바와 같다),

b) 하기 화학식 I1의 화합물을 화학식 R^2'CHO의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I2의 화합물을 수득하는 단계:

화학식 I1

화학식 I2

(상기 식에서,

R^2'는 (CH₂)_nCN(여기서, n은 1 또는 2이다), 또는 메틸을 제외한 저급 알킬이고,

다른 치환체들은 전술한 바와 같다),

c) 하기 화학식 I1의 화합물을 화학식 R²X의 화합물(여기서, X는 할라이드이다)과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계:

화학식 I

화학식 I1

, 또는

d) 하기 화학식 VII의 화합물을 탈보호시켜 하기 화학식 IBa의 화합물을 수득하는 단계:

화학식 IBa

화학식 VII

(상기 식에서, R¹은 전술한 바와 같다), 및

필요한 경우, 상기 수득된 화합물을 약학적으로 허용가능한 산 부가염으로 전환시키는 단계

를 포함하는, 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법.
제 1 항에 있어서,

제 6 항에 따른 방법 또는 이와 균등한 방법에 의해 제조된, 화합물.
제 1 항에 따른 화합물 하나 이상 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 함유하는 약 제.
제 8 항에 있어서,

세로토닌 수송체(SERT) 억제제에 기초한 질환의 치료를 위한 약제.
제 8 항 또는 제 9 항에 있어서,

상기 질환이 불안 및 우울증인, 약제.
불안 및 우울증 치료용 약제의 제조를 위한, 제 1 항에 따른 화합물의 용도.
본원에 전술된 바와 같은 방법.