HUT77948A - Heterociklusos tachikinin-receptor antagonisták - Google Patents

Description

A nemzetközi bejelentés száma: PCT/US95/08300. A nemzetközi közzététel száma: WO 96/01819.

A találmány tárgya azy(R)-3-(lH-indol-3-il)-1-[N-(2-metoxi-benzil)-acetil-amino]-2-[N-(2-(4-piperidin-l-il)-piperidin-l-il)-acetil)-amino]-propán-dihidroklorid-trihidrát.

A találmány szerinti vegyül etb^ecjt gyégyggorkóa7T'tmény előállításában alkalmazzák^—és—ezek) alkalmasak, számoskkozponti és perifériás idegrendszeri betegségek/ kezelésében történő felhasználásra, amelyek tachikinin felesleg jelenlétével kapcsolatosak. IA találmányszelinti vegyületek gyógyszeiészetben erlkalmaghaták·.¹)

u

TÁl

KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY ···· ···· ·

63.312/SZE

S.B.G. & K.

Nemzetközi Szabadalmi Iroda

H-1062 Budapest, Andrássy út 113. Telefon: 34-24-950, Fax: 34-24-323

Heterociklusos tachikinin receptor antagonisták

Eli Lilly and Company, INDIANAPOLIS, Indiana, AMERIKAI EGYESÜLT ÁLLAMOK

Feltalálók ·.

CHO, Sung-Yong, Stephen, MOUNTAIN VIEW, CA, COPP, James, Densmore, GREENWOOD, IN,

GINAH, Francis, Orerenyo, INDIANAPOLIS, IN, HANSEN, Guy, Joe, INDIANAPOLIS, IN,

HIPSKIND, Philip, Arthur, NEW PALESTINE, IN, HUFF, Bret, Eugene, MOORESVILLE, IN,

MARTINELLI, Michael, John, INDIANAPOLIS, IN, STASZAK, Michael, Alexander, INDIANAPOLIS, IN, THARPTAYLOR, Roger, William, NOBLESVILLE, IN,

AMERIKAI EGYESÜLT ÁLLAMOK

A bejelentés napja:

1995 .

Elsőbbsége:

1994. 07

AMERIKAI

12. (08/271,708),

EGYESÜLT ÁLLAMOK

A nemzetközi bejelentés száma: PCT/US95/08300.

A nemzetközi közzététel száma: WO 96/01819.

···· ···· ·

- 2 A tachikininek peptid molekulacsoportot képeznek, amelyek közös amidéit karboxil-terminális szekvenciával rendelkeznek. Ez a szekvencia az alábbi:

Phe-Xaa-Gly-Leu-Met-NH₂.

Ezt a szekvenciát a továbbiakban SEQ ID NO:1 számmal jelezzük.

A molekulacsoportból az első izolált anyag a P-szubsztancia volt; azonban ennek tisztítása és elsődleges szekvenciájának meghatározása csak a korai 1970-es években történt meg. A P-szubsztancia az alábbi aminosav-szekvenciával rendelkezik:

Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln-Phe-Phe-Gly-Leu-Met-NH₂, amelyet a továbbiakban SEQ ID NO: 2 számmal jelzünk.

Az 1983. és 1984. években számos kutatócsoport leírta két új emlős tachikinin izolálását, amelyeket neurokinin A (más néven K-szubsztancia, neuromedin L és neurokinin oí névvel is jelölnek), továbbá a neurokinin B (amelyet a továbbiakban még neuromedin K és neurokinin β névvel is jelölnek) vegyületek, lásd a J. E. Maggio, Peptides, 6_, 237 - 243. (1985) közleményt, amely ezen felfedezések összefoglalása. A neurokinin A az alábbi aminosav-szekvenciával rendelkezik:

His-Lys-Thr-Asp-Ser-Phe-Val-Gly-Leu-Met-NH₂, amelyet a továbbiakban SEQ ID NO:3 számmal jelölünk.

A neurokinin B szerkezete az alábbi aminosav-szekvencia :

Asp-Met-His-Asp-Phe-Phe-Val-Gly-Leu-Met-NH₂, amelyet a továbbiakban SEQ ID NO:4 számmal jelölünk.

A tachikininek a központi és a perifériális idegrendszerben széles körben megtalálhatók, és általában az idegek bocsátják ki ezeket a vegyületeket; a tachikininek különféle biológiai hatást gyakorolnak, amelyek legtöbb esetben a célsejtek membránján expresszált specifikus receptorok aktiválásától függnek. A tachikinineket számos nem idegi szövet is termeli.

Az emlős tachikininek a P-szubsztancia, a neurokinin A és a neurokinin B három fő receptor altípuson fejti ki hatását, amely receptorokat sorrendben NK-1, NK-2 és NK-3 receptoroknak nevezünk. Ezek a receptorok számos szervben megtalálhatók.

A P-szubsztanciáról feltételezik, hogy egyebek között a fájdalomérzetek neurotranszmissziójában játszik szerepet, beleértve a migrénes fejfájással és az ízületi gyulladással kapcsolatos fájdalomérzetet is. Ezek a peptidek továbbá szerepet játszanak a gasztrointesztinális betegségekben, valamint a gasztrointesztinális traktus betegségeiben, mint például a gyulladásos bélbetegség. A tachikininek továbbá szerepet játszanak számos egyéb betegség kialakulásában, amelyeket az alábbiakban bemutatunk.

- 4 Mivel a tachikininek feleslegével számos klinikai betegség kapcsolatos, a tachikinin receptor antagonista anyagok kifejlesztése alkalmas arra, hogy különféle klinikai betegségeket kezeljünk. A legkorábbi tachikinin receptor antagonista anyag peptid-származék volt. Ezek az antagonisták kimutathatóan gyógyszerészetileg csak limitáltan alkalmazhatók, mivel metabolítikuson instabilak.

Újabb kutatásokban kidolgoztak egy nem-peptid típusú tachikinin receptor antagonista molekulacsoportot, amely általában nagyobb orális biológiai abszorpcióval rendelkezik, továbbá metabolítikus stabilitás nagyobb, mint a korábbi tachikinin receptor antagonista anyagoknak. Az ilyen, nem-peptid tachikinin receptor antagonista típusú anyagok példáit írták le az 5 328 927 számú, 1994. július 12-én benyújtott amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésben; az 5 360 820 számú, 1994. november 1-én benyújtott amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésben; az 5 344 830 számú, 1994. szeptember 6-án benyújtott amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésben; az 5 331 089 számú, 1994. július 19-én benyújtott amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésben; az 591 040 Al számú, 1994. április 6-án közzétett európai szabadalmi bejelentésben; a WO 94/01402 számú PCT, 1994. január 20-án közzétett szabadalmi bejelentésben; a WO 94/04494 számú, 1994. március 3-án közzétett PCT szabadalmi bejelentésben; és a WO 93/011609 számú, 1993. január 21-én közzétett PCT szabadalmi bejelentésben.

• · · · ·

A találmány tárgya eljárás egy hatásos, nem-peptid típusú tachikinin receptor antagonista előállítására. A találmány szerinti vegyület - mivel nem-peptid típusú - nem rendelkezik a különféle hátrányos jellemzőkkel; a metabolítikus instabilitással, amely a peptid-alapú tachikinin receptor antagonisták esetében fennáll.

A találmány tárgya az (I) képletű új vegyület, amelynek kémiai neve:

(R)-3-(lH-indol-3-il)-1-[N-(2-metoxi-benzil)-acetil-amino]-2-[N-(2-(4-piperidin-l-il)-piperidin-l-il) -acetil)-amino]-propán-dihidroklorid-trihidrát.

A találmány tárgya továbbá az (I) általános képletű vegyületek, valamint gyógyszerészetileg elfogadható sóik vagy szolvátjaik előállítására, ahol m és n jelentése egymástól függetlenül 0-6 közötti egész szám,

Z jelentése -(CHR⁴)p-(CHR⁶)általános képletű csoport, ahol p jelentése 0 vagy 1 egész szám, q jelentése 0 vagy 1 egész szám, és

R⁴ és R⁶ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport,

Y jelentése (a) képletű csoport, (b) képletű csoport, (c) képletű csoport, (d) képletű csoport, (e) képletű csoport, (f) képletű csoport, N-R^a általános képletű csoport vagy CH-NR^R^c általános képletű csoport, ahol • · · · · • · · · · · • · · · · · · ··· · «···

R^a, és R^c jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, és

R¹ és R² jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, 1-6 szénatomos alkil-tio-csoport, nitrocsoport, trifluor-metil-csoport vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, melynek során a (II) általános képletű vegyületet a (III) általános képletű vegyülettel vagy sójával reagáltatjuk, kívánt esetben valamely bázis jelenlétében.

A találmány tárgya előnyösen új eljárás az (I) általános képletű vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója vagy szolvátja előállítására, ahol m és n jelentése egymástól függetlenül 0-6 közötti egész szám,

Z jelentése -(CHR⁴)p-(CHR^)g- általános képletű csoport, ahol p jelentése 0 vagy 1 egész szám, q jelentése 0 vagy 1 egész szám, és

R⁴ és R⁶ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, jelentése (a) képletű csoport, (b) képletű csoport, (c) képletű csoport, (d) képletű csoport, (e) képletű csoport, (f) képletű csoport, N-R^a általános képletű csoport vagy CH-NR^R^c általános képletű csoport, ahol • · · · · * · • ·····« · • · · ·»♦»·» ···· ·· ··· · ·»··

R^a, és R^c jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, és

R¹ és R² jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, 1-6 szénatomos alkil-tio-csoport, nitrocsoport, trifluor-metil-csoport vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, melynek során a (II) általános képletű vegyületet vagy sóját megfelelő halo-formiáttal reagáltatjuk, majd a kapott közbenső terméket a (III) általános képletű vegyülettel vagy sójával, kívánt esetben valamely bázis jelenlétében reagáltatjuk.

A találmány tárgya továbbá a (Illa) általános képletű, új közbenső termékek, ahol m jelentése 0-6 közötti egész szám,

Z jelentése -(CHR⁴)p-(CHR⁶)g- általános képletű csoport, ahol p jelentése 0 vagy 1 egész szám, q jelentése 0 vagy 1 egész szám, és

R⁴ és R⁶ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, és

R¹ és R² jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, 1-6 szénatomos alkil-tio-csoport, nitrocsoport, trifluor-metil-csoport vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport.

A találmány tárgya továbbá a (II) általános képletű, új közbenső termékek vagy ezek sói.

···· ···· · • ······ · • · · ····· · ···· · · ··· · · ···

A találmány leírásában és a példákban alkalmazott elnevezések és rövidítések a szokásos jelentésükkel értendők, hacsak másképp nem jelöljük. Például a °C elnevezés alatt Celsius fokot értünk; az n elnevezés alatt normál vagy normál oldat elnevezést értünk; a mól elnevezés alatt mól vagy mólok elnevezést értünk; a mmól elnevezés alatt mmól-t vagy mmól-okat értünk; a g elnevezés alatt grammot vagy grammokat értünk; a kg elnevezés alatt kilogrammot vagy kilogrammokat értünk. Az 1 elnevezés alatt litert vagy litereket értünk; a ml elnevezés alatt millilitert vagy millilitereket értünk. Az m elnevezés alatt mólos vagy moláris oldatot értünk; az MS elnevezés alatt tömegspektroszópiát értünk, és az NMR elnevezés alatt magmágneses rezonancia spektroszkópiát értünk.

A leírásban az 1-6 szénatomos alkilcsoport elnevezés alatt egyenes vagy elágazó szénláncú, egy vegyértékű telített, alifás láncokat értünk, amelyet 1-6 szénatomot tartalmaznak, és lehetnek például nem-limitáltan metilcsoport, etilcsoport, propilcsoport, izopropilcsoport, butilcsoport, izobutilcsoport, tercier-butil-csoport, pentilcsoport, izopentilcsoport és hexilcsoport. Az 1-6 szénatomos alkilcsoport elnevezésbe beleértjük az 1-3 szénatomos alkilcsoport elnevezést is.

A halogénatom elnevezés alatt klóratomot, fluoratomot, brómatomot vagy jódatomot értünk.

A halo-formiát elnevezés alatt egy haló-hangyasav-észtert értünk, amely a (IV) általános képletű vegyület, ahol • ··· ···· ·

X jelentése halogénatom, és jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport.

Előnyös haló-formiátok a bróm-formiátok és a klór-formiátok. Különösen előnyös formiátok a klór-formiátok. Azok a halo-formiátok, ahol az általános képletben

R^ jelentése 3-6 szénatomos alkilcsoport, különösen előnyös reagensek. A legelőnyösebb ilyen reagens az izobutil-klór-formiát.

Az 1-6 szénatomos alkil-tio-csoport elnevezés alatt egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoportokat értünk, amelyek 1-6 szénatomot tartalmaznak, és kénatomhoz kapcsolódnak. Jellemző 1-6 szénatomos alkil-tio-csoportok lehetnek például a metil-tio-csoport, etil-tio-csoport, propil-tio-csoport, izopropil-tio-csoport, butil-tio-csoport, és hasonló csoportok.

Az 1-6 szénatomos alkoxicsoport elnevezés alatt egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoportokat értünk, amelyek 1-6 szénatomot tartalmaznak, és oxigénatomhoz kapcsolódnak. Jellemző 1-6 szénatomos alkoxicsoportok lehetnek például a metoxicsoport, etoxicsoport, propoxicsoport, izopropoxicsoport, butoxicsoport, tercier-butoxi-csoport, pentoxicsoport, és hasonló csoportok.

Az aminocsoport védőcsoport elnevezés alatt a leírásban az aminocsoport olyan szubsztituenseit értjük, amelyeket általában abból a célból alkalmaznak, hogy az aminocsoportot a más funkciós csoportok reakciója során a molekulában blokkolják tttt ··«· ·

- 10 vagy védjék. Ilyen aminocsoport védőcsoportok például a formilcsoport, tritilcsoport, ftálimidocsoport, triklór-acetil-csoport, klór-acetil-csoport, bróm-acetil-csoport, jód-acetil-csoport és az uretán-típusú védőcsoportok, mint például a benziloxi-karbonil-csoport, 4-fenil-benziloxi-karbonilcsoport, 2-metil-benziloxi-karbonil-csoport, 4-metoxi-benziloxi-karbonil-csoport, 4 - fluor-benziloxi-karbonil-csoport, 4-klór-benziloxi-karbonil-csoport, 3-klór-benziloxi-karbonil-csoport, 2-klór-benziloxi-karbonil-csoport, 2,4-diklór-benziloxi-karbonil-csoport, 4-bróm-benziloxi-karbonil-csoport, 3-bróm-benziloxi-karbonil-csoport,

4-nitro-benziloxi-karbonil-csoport, 4-ciano-benziloxi-karbonil-csoport, tercier-butoxi-karbonil-csoport, 1,1-difenil-et-l-iloxi-karbonil-csoport, 1,1-difenil-prop-1-iloxi-karbonil-csoport, 2-fenil-prop-2-iloxi-karbonil-csoport, 2-(p-toluil)-prop-2-iloxi-karbonil-csoport, ciklopentaniloxi-karbonil-csoport, 1-metil-ciklopentaniloxi-karbonil-csoport, ciklohexaniloxi-karbonil-csoport, 1-metil-ciklohexaniloxi-karbonil-csoport, 2-metil-ciklohexaniloxi-karbonil-csoport, 2-(4-toluil-szulfonil)-etoxi-karbonil-csoport, 2-(metil-szulfonil)-etoxi-karbonil-csoport,

2-(trifenil-foszfino)-etoxi-karbonil-csoport, fluorenil-metoxi-karbonil-csoport (FMOC), 2-(trimetil-szilil)-etoxi-karbonil-csoport, alliloxi-karbonil-csoport, 1-(trimetil-szilil-metil)-prop-1-eniloxi-karbonil-csoport, 5-benzizoxalil-metoxi-karbonil-csoport, 4-acetoxi-benziloxi-karbonil-csoport, 2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-csoport, 2-etinil-2-propoxi-karbonil-csoport, ciklopropil-metoxi-karbonil-csoport, 4-deciloxi- 11 -benziloxi-karbonil-csoport, izoborniloxi-karbonil-csoport, 1-piperidiloxi-karbonil-csoport, és hasonló csoportok; a benzoil -metil-szulfonil-csoport, 2-nitro-fenil-szülfenil-csoport, dif enil-foszfin-oxid-csoport, és hasonló aminocsoport védőcsoportok. Az alkalmazott aminocsoport védőcsoport típusa általában nem kritikus befolyású, mindaddig, amíg a származékká alakított aminocsoport a reakciókörülmények között stabil, amely reakciókörülményeket a molekulán található, más funkciós csoportok vagy a közbenső terméken található más funkciós csoportok reakciójában alkalmazunk, továbbá, amennyiben a szintézis megfelelő pontján szelektíven eltávolíthatók a védőcsoportok, anélkül, hogy az egyéb aminocsoport védőcsoportok megváltoztatását végeznénk. Előnyösen alkalmazható aminocsoport védőcsoportok a tritilcsoport, tercier-butoxi-karbonil-csoport (t-BOC), alliloxi-karbonil-csoport és a benziloxi-karbonil-csoport. Egyéb, megfelelő védőcsoportokat írtak le az E.

Hasiam, Protective Groups in Organic Chemistry, (J. G. W. McOmie, 1973), 2; és T. W. Greene és P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis (1991) 7.

A későbbiekben leírt előállítási eljárásokban a tritilezés vagy a tritilcsoport (trifenil-metil-csoport) bevezetés alatt igen gyakran azonos reakciót értünk. A leírás általában csak illusztratív jellegű, és a szakember felismeri, hogy a fent leírt egyéb aminocsoport védőcsoportok is alkalmazhatók a tritilcsoport helyett.

• · ··«······ ·· « · · · · · · • ······ · • · · · ···· · «··· ·· ··· · ····

A találmány szerinti eljárásban előállított, illetve alkalmazott vegyületek több aszimmetrikus centrumot is tartalmazhatnak. A királis centrumok jelenléte következtében a találmány szerinti vegyületek lehetnek racemátok, enantiomerek keverékei, illetve külön enantiomerek, valamint diasztereomerek és diasztereomerek keverékei. Az ilyen aszimmetrikus formák, egyes izomerek és izomer-kombinációk előállítását is beleértjük a találmány tárgykörébe.

Az R és S elnevezés alatt a leírásban az adott királis centrum specifikus konfigurációját leíró szokásos szerves kémiai nevezéktant értjük. Az R (rectus) elnevezés alatt azt értjük, hogy a királis centrumon a konfiguráció olyan, hogy a csoport-prioritások sorrendje óramutató irányú (a legnagyobbtól a második legalacsonyabbig). Amennyiben ezt az elhelyezkedést a legalacsonyabb prioritású csoport irányából nézzük. Az S (sinister) elnevezés alatt azt értjük, hogy a királis centrum konfigurációja a csoport-prioritások vonatkozásában az óramutató járásával ellentétes irányú (a legmagasabbtól a második legalacsonyabbig), amennyiben ezt az elhelyezkedést a legalacsonyabb prioritású csoport irányából tekintjük. Az egyes csoportok prioritása ezek atomszámától függ (a csökkenő atomszám irányába). A prioritások részleges listáját, illetve a sztereokémia bemutatását írták le a Nomenclature of Organic Compounds: Principles and Practice (J. H. Fletcher és munkatársai, 1974)

103 - 120. közleményben.

* · ·»·»····· • · · · · · · • »····· · ········· ♦· ♦·· · ··♦♦

- 13 A leírásban az (R)-(S) rendszeren kívül a D-L régebbi rendszert is alkalmazzuk az abszolút konfiguráció leírására, különösen az aminosavak esetében. Ebben a rendszerben egy Fischer-elrendezésű képletet a fő lánc egy szénatomja irányába fordítunk, amely szénatom a molekula tetején található. A D elnevezés alatt egy olyan izomer konfigurációt értünk, amelyben a funkcionális (meghatározó) csoport a királis központon a szénatom jobboldalán található, és az L elnevezés alatt azt az izomert értjük, amelyben ez a szubsztituens baloldalon található .

Mint korábban leírtuk, a találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű vegyületek sói, továbbá a (II) általános képletű vegyületek és (III) általános képletű vegyületek sói előállítására. A találmány szerinti eljárásban alkalmazott vagy előállított vegyület, amennyiben ez megfelelően savas vagy megfelelően bázikus jellegű, vagy mindkét funkciós csoportot tartalmazza, bármely szerves vagy szervetlen bázissal és szerves vagy szervetlen savval reagáltatható, és így gyógyszerészetileg elfogadható só formája állítható elő.

A gyógyszerészetileg elfogadható só elnevezés alatt a leírásban a fenti általános képletű vegyületek olyan származékait értjük, amelyek lényegében nem-toxikus hatásúak, és só formák a különféle szervezetek számára. Jellemző, gyógyszerészetileg elfogadható sók azok, amelyeket úgy állíthatunk elő, hogy a találmány szerinti vegyületeket gyógyszerészetileg elfő» · ··«* 999· · • ·« fl ·· ·

- 14 gadható ásványi vagy szerves savval vagy szervetlen vagy szerves bázissal reagáltatunk. Ilyen sók a savaddíciós só illetve bázisaddíciós só név alatt szerepelnek.

A savaddíciós sók előállítása céljából általában alkalmazható savak lehetnek például szervetlen savak, mint például a sósav, hidrogén-bromid, hidrogén-jodid, kénsav, foszforsav és hasonlók, továbbá szerves savak, mint például a p-toluol-szulfon sav, metán-szulfonsav, oxálsav, p-bróm-fenil-szulfonsav, karbonsav, borostyánkősav, citromsav, benzoesav, ecetsav és hasonló savak. Gyógyszerészetileg elfogadható sók lehetnek például a szulfát, piroszulfát, hidrogén-szulfát, szulfit, hidrogén-szulfit, foszfát, monohidrogén-foszfát, dihidrogén-foszfát, metafoszfát, pirofoszfát, bromid, jodid, acetát, propionát, dekanoát, kaprilát, akrilát, formiát, hidroklorid, dihidroklorid, izbutirát, kaproát, heptanoát, propiolát, oxalát, malonát, szukcinát, szuberát, szebacát, fumarát, maleát, butin-1,4-dioát, hexin-1,6-dioát, benzoát, klór-benzoát, metil-benzoát, hidroxi-benzoát, metoxi-benzoát, italát, xilol-szulfonát, fenil-acetát, fenil-propionát, fenil-butirát, citrát, laktát, gamma-hidroxi-butirát, glikolát, tartarát, metán-szulfonát, propán-szulfonát, naftalin-l-szulfonát, naftalin-2-szulfonát, mandelát és hasonló sók. Előnyös, gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sók azok, amelyeket ásványi savakkal, mint például sósavval és hidrogén-bromiddal, valamint szerves savakkal, mint például maleinsavval és metán-szulfonsavval képezünk.

0· ···· ·*»· · ·» • · · · · · · • ······ · • · · ·*···« ···« ·· *·· * ···»

A leírásba beleértendő, hogy a találmány szerinti bármely só formában található partner-ion általában nem kritikus befolyású, mindaddig, amíg a partner-ion a sónak nem kölcsönöz nem-kívánt jellemzőket.

A találmány tárgya továbbá magában foglalja az eljárást az (I) általános képletű vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható szolvátjai előállítására. Számos (I) általános képletű vegyület oldószerekkel, mint például vízzel, metanollal, etanollal és acetonitrillel egyesül, és gyógyszerészetileg elfogadható szolvát formát képez, mint például hidrát, metanolét, etanolát és acetonitrilát formát alakít ki.

A kívánt esetben valamely bázis jelenlétében elnevezés alatt azt értjük, hogy a reakciót valamely bázis jelenlétében hajthatjuk végre; azonban a reakció előrehaladásához ennek a bázisnak a jelenléte nem elengedhetetlenül szükséges. Előnyösen alkalmazható bázisok lehetnek egy vagy több nitrogénatomot tartalmazó szerves bázisok, mint például az

N-metil-morfolin, etil-amin, dietil-amin, trietil-amin, etil-diizopropil-amin, polivinil-piridin, piridin és hasonló bázisok. Különösen előnyösen alkalmazható bázis az N-metil-morfolin és a piridin. A bázis elhagyása általában előnyös.

A találmány szerinti előnyös eljárások és megvalósítási módok azok, amelyekben olyan (I) általános képletű vegyületeket nyerünk, amelyben az általános képletben

R¹ és R² legalább egyikének jelentése halogénatom, metilcsoport, etilcsoport, trifluor-metil-csoport, metoxi···· ·*’»* « « · · « · * « ·«···« · • · · · ·*«· · ··«· »« ·* · · ··· ·

- 16 csoport vagy etoxicsoport.

Különösen előnyös, találmány szerinti eljárások, amelyekben olyan vegyületet nyerünk, ahol az általános képletben

R¹ és R² egyikének jelentése hidrogénatom, és a másik jelentése metoxicsoport, klóratom, trifluor-metil-csoport vagy metilcsoport.

Másik előnyös, találmány szerinti eljárás az, amelyben olyan vegyületet nyerünk, ahol

R¹ és R² jelentése egymástól függetlenül klóratom, metilcsoport, metoxicsoport vagy trifluor-metil-csoport.

A találmány szerinti, különösen előnyös eljárás az, amelyben olyan vegyületet nyerünk, ahol az általános képletben R¹ és R² egyikének jelentése hidrogénatom, és a másik jelentése klóratom, metilcsoport, metoxicsoport vagy trifluor-metil-csoport, és amely a fenilcsoport 2-helyzetében szubsztituált.

Másik, különösen előnyös, találmány szerinti eljárás, amelyben olyan vegyületet nyerünk, ahol az (I) általános képletben

R¹ és R² jelentése egymástól függetlenül klóratom, metilcsoport, metoxicsoport vagy trifluor-metil-csoport, és ezek a fenilcsoport 3- és 5-helyzetében találhatók.

A találmány szerinti előnyös eljárások azok, amelyekben olyan (I) általános képletű vegyületet nyerünk, ahol az általános képletben

Y jelentése, amennyiben a nitrogéntartalmú heterociklusos ··· V

- 17 csoporttal kombinált, egy oldalláncot képez, amely oldallánc lehet 4-(piperidin-l-il)-piperidin, 4-fenil-piperidin, 4-fenil-piperazin, 4-ciklohexil-piperazin, 4-ciklohexil-piperidin, 4-(N,N-dimetil-amino)-piperidin és 4-(N,N-dietil-amino)-piperidin.

A találmány szerinti eljárást általában valamely nem reaktív oldószerben hajtjuk végre, megfelelő oldószert választunk ahhoz, hogy a reakció hőmérsékletét biztosítsuk. Általában előnyösen alkalmazhatók a nem-poláros oldószerek, mint például különösen előnyösen a diklór-metán.

A (III) általános képletű vegyületeket különféle szakirodalomban leírt eljárásokkal állíthatjuk elő. Az előállítás két tipikus eljárását írjuk le az I. reakcióvázlatban és a II. reakcióvázlatban. Az I. reakcióvázlatban APG jelentése aminocsoport védőcsoport, Ph jelentése R¹,R²-szubsztituált fenilcsoport, és Ind jelentése indolcsoport.

A szubsztituált amin kapcsolási reakcióját számos szakirodalomban leírt eljárás segítségével hajthatjuk végre. Ez az eljárás függ attól, hogy milyen vegyületet alkalmazunk kiindulási anyagként, valamint, hogy a kapcsolásis reakcióban milyen szubsztituált amint használunk. A kapcsolási reakciók gyakran szokásosan alkalmazott kapcsoló reagenseket használnak, amelyek lehetnek például 1,1-karbonil-diimidazol, l-etil-3-(3-dimetil-amino-propil)-karbodiimid-monohidrát, diciklohexil-karbodiimid, dietil-azodikarboxilát, 1-hidroxi-benzotriazol, alkil-klór18 ·· ·Φ»4 · ·· , k · · · · · * ♦ · ··· · « * • · · · ···· · • »«r ·· ··« * »···

-formiát és valamely amin-bázis elegye, fenil-diklór-foszfát és klór-szulfonil-izocianát. Az ilyen eljárások példáit az alábbiakban ismertetjük.

A közbenső termék amidokat szokásosan alkalmazott eljárásokkal aminokká redukáljuk. A reakciókat például úgy hajthatjuk végre, hogy lítium-alumínium-hidrid redukálószert alkalmazunk, de alkalmazhatunk számos más, alumínium-alapú hidrid reagenst is. Különösen előnyösen alkalmazható reagens a redukciós eljárásban a RED-AL^R, amely kereskedelmi név, és 3,4 m toluolos oldat nátrium-bisz(2-metoxi-etoxi)-alumínium-hidrid-oldatot jelent. Más eljárás segítségével az amidokat katalitikus hidrogénezés segítségével is redukálhatjuk; azonban a reakcióhoz ebben az esetben magas hőmérséklet és nyomás alkalmazása szükséges.

A redukciós eljárásban továbbá alkalmazhatunk nátrium-bór-hidrid és egyéb reagensek kombinációját is. A borán-komplexek, mint például a borán-dimetil-szulfid-komplex különösen előnyösen alkalmazhatók a fenti redukciós reakcióban.

A másodrendű amin acilezési reakcióját számos, a szakirodalomban szokásosan alkalmazott eljárással végrehajthatjuk. Az egyik ilyen reakció egy szubsztitúciós reakció, amelyben valamely anhidridet, mint például ecetsav-anhidridet alkalmazunk. Más reakcióban a másodrendű amin acilezésére például karbonsavakat valamely aktiváló reagens jelenlétében alkalmazunk. Az amino-dealkoxilezési típusú reakció észtereket alkalmaz, és így acilezi az amint. Az aktivált észterek, amelyek megnövelt • · · · · · · • ······ · • · · ····· · ···· ·· ··· · ····

- 19 szelektivitásúak, különösen előnyösen alkalmazható acilező reagensek. Egy ilyen előnyösen alkalmazható aktivált észter a p-nitro-fenil-észter, mint például a p-nitro-fenil-acetát.

Abból a célból, hogy előnyösen egy optikai izomert állítsunk elő a másik enantiomerrel szemben, a szakember a két eljárás közül valamelyiket alkalmazhatja. A szakember először előállíthatja az enantiomerek keverékét, majd a két enantiomert elválaszthatja. A racém keverék reszolválására szokásosan alkalmazott eljárás (vagy az enantiomerek keverékének reszolválására) az enantiomerek első lépésben történő diasztereomerré való átalakítása úgy, hogy optikailag aktív savval vagy bázissal ezekből sót képezünk. Ezeket a diasztereomereket ezt követően az eltérő oldhatóság, a frakcionált kristályosítás, kromatográfia vagy hasonló eljárások segítségével elválaszthatjuk. További részleteket írtak le az ilyen típusú reszolválási enantiomer keverékek esetében alkalmazott eljárásról a J. Jacques és munkatársai, Enantiomers, Racemates, and Resolutions (1991) közleményben.

A fenti eljáráson kívül a szakember olyan eljárást is választhat, amely enantio-specifikus, és a (III) általános képletű vegyületeket szolgáltatja. Az ilyen eljárás során olyan szintetikus módszert alkalmazunk, amely a kiindulási anyagban található királis centrumot a kívánt orientációban tartja. Az ilyen reakció során általában olyan terméket nyerünk, amelyben a cím szerinti vegyület 95 %-ban a kívánt enantiomer formában ···· ···· ·

- 20 • · · ····»· ···· ·· ··· · ···· található. Az ilyen eljárás során általában egy enantiomerből indulunk ki, amely lehet például (R)-(+)-triptofán (amely más néven D-triptofán). Az ezt követő reakciólépéseket úgy hajtjuk végre, hogy a kiralitást ne változtassuk. Az ilyen enantio-specifikus szintézist a találmány szerinti előnyös eljárásnak tekinthetjük. Az ilyen eljárások egyik példáját írjuk le a III.

reakcióvázlatban.

A találmány szerinti eljárást az alábbi előállításokban és példákban részletesen bemutatjuk. A példák és az előállítások nem jelentik a találmány tárgykörének korlátozását.

• · ········· ·· • ······ · • · · ·····« ···· ·· · · · · ····

1. előállítás

Tritilezés

3-(lH-Indol-3-il)-2-(N-trifenil-metil-amino)-propán-amid előállítása

26,43 g (0,130 mól) triptofán-amidot szuszpendálunk 260 ml diklór-metánban, majd az elegyet nitrogénnel átöblítjük, és argon atmoszféra alá helyezzük. Ezt követően 38,06 g (0,136 mól) tritil-kloridot oldunk 75 ml diklór-metánban. A tritil-klorid-oldatot 25 perc időtartam alatt jeges fürdővel történő hűtés mellett a kevert triptofán-amid-oldathoz hozzáadagoljuk.

A reakcióelegyet ezt követően éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük.

A reakcióelegyet ezután választótölcsérbe töltjük, majd 250 ml vízzel, utána 250 ml telített sóoldattal mossuk. Ezután a szerves fázist nátrium-szulfáton szűréssel megszárítjuk, és a kapott szürletről így szilárd anyag válik ki. A szürletet összegyűjtjük, majd az oldószert elpárologtatjuk.

Ezt követően a maradékhoz, illetve az egyesített szilárd anyaghoz etil-acetátot adagolunk, majd az elegyet keverjük, és ezután éjszakán át hűtőszekrényben hűtjük. A következő napon a kivált szilárd anyagot leszűrjük, hideg etil-acetáttal többször mossuk, majd vákuumban megszárítjuk. A termelés

49,76 g (85,9 %).

• · · · • ·

- 22 2. előállítás

Karbonilcsoport redukálása l-Amino-3-(lH-indol-3-il)-2-(N-trifenil-metil-amino)-propán előállítása

48,46 g (0,108 mól) 3-(lH-indol-3-il)-2-(N-trifenil-metil-amino)-propán-amidot szuszpendálunk 270 ml tetrahidrofuránban. Az elegyet visszafolyatás melletti forráshőmérsékletre melegítjük, majd a reakcióelegyhez lassan hozzáadagolunk 41,3 g (0,543 mól) borán-metil-szulfid-komplexet. A beadagolás során a kiindulási amid teljes mennyisége oldódik. Az oldatot ezután 83°C hőmérsékletű olaj fürdőn éjszakán át keverjük.

A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, majd az elegyhez 1 : 1 arányú tetrahidrofurán : víz (összesen 75 ml) keveréket adagolunk. A kapott keverékhez 230 ml 5 n nátrium-hidroxid-oldatot adunk, majd a keveréket körülbelül 30 percen át visszafolyatás melletti forráshőmérsékletre melegítjük.

Ezt követően a vizes és a szerves fázist elválasztjuk, majd a szerves fázist gyűjtjük. A vizes fázist tetrahidrofuránnal extraháljuk. A szerves oldatokat egyesítjük, majd az oldószert elpárologtatjuk. A kapott folyékony maradékot ezután etil-acetát és telített sóoldat között megosztjuk, majd a szerves oldatot másodszor telített sóoldattal mossuk. Az oldatot ezután nátrium-szulfáton megszárítjuk, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. így 48,68 g kívánt közbenső terméket nyerünk.

·

- 23 3. előállítás

Primer amin alkilezése

1-[N-(2-metoxi-benzil)-amino]-3-(lH-indol-3-il)-2-(N-trifenil-metil-amino)-propán előállítása

48,68 g (0,109 mól) l-amino-3-(lH-indol-3-il)-2 -(N-trifenil-metil-amino)-propánt oldunk 1,13 1 toluolban, majd az oldathoz 23,12 g (0,169 mól) 2-metoxi-benzaldehidet adagolunk. A 2-metoxi-benzaldehidet előzetesen bázikus mosással tisztítjuk.

A reakcióelegyet éjszakán át keverjük, majd az oldószereket vákuumban elpárologtatjuk.

A kapott szilárd anyagot 376 ml 1 : 1 arányú tetrahidrofurán : metanol elegyében oldjuk. Az oldathoz 6,83 g (0,180 mól) nátrium-bór-hidridet adagolunk. A reakcióelegyet körülbelül 4 órán át jeges fürdőben keverjük. Ezt követően az oldószert elpárologtatjuk. A maradék folyékony anyagot 1200 ml etil-acetát és 1000 ml 1 : 1 arányú telített sóoldat : 2 n nátrium-hidroxid-oldat elegye között megosztjuk. A kapott vizes fázist kétszer 500 ml etil-acetáttal extraháljuk, majd a szerves oldatot nátrium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószert ezután bepároljuk. A bepárlást éjszakán át végezzük, és így 67,60 g (> 98 % termelés) kívánt terméket nyerünk.

FDMS-spektrum: 552 (M⁺¹).

4. előállítás

Tritilezés • · · ·

- 24 (R)-3-(lH-Indol-3-il)-2-(N-trifenil-metil-amino)-propánsav [N-tritil-triptofán] előállítása

100,0 g (0,490 mól) D-triptofán 800 ml vízmentes diklór-metánban készült oldatához nitrogén atmoszférában keverés közben, lassú sebességgel 70,0 ml (0,527 mól) klór-trimetil-szilánt adagolunk. Az elegyet 4,25 órán át keverjük, majd ezt követően 147 ml (1,055 mól) trietil-amint adagolunk hozzá. Ezután a keverékhez 147,0 g (0,552 mól) trifenil-metil-klorid 400 ml diklór-metánban készült oldatát adagoljuk. Az adagolást adagolótölcsérből végezzük, majd a kapott keveréket nitrogén atmoszférában, szobahőmérsékleten, legalább 20 órán át keverjük. Ezután a reakciót 500 ml metanol adagolásával leállítjuk.

Az oldatot rotációs bepárlón bepároljuk, közel szárazra pároljuk, majd a kapott keveréket diklór-metánban és etil-acetátban újra oldjuk. Ezután 5 %-os citromsav-oldat (2 x) és telített sóoldat (2 x) mosófolyadék alkalmazásával a szerves oldatot mossuk. A szerves oldatot ezt követően vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük, majd rotációs bepárlón szárazra pároljuk. A szilárd anyagot forró dietil-éterben oldjuk, majd az oldathoz hexánt adagolunk, és így a kristályosodást elősegítjük. Az eljárással 173,6 g (0,389 mól) analítikailag tiszta (R)-3-(1H-indol-3-il)-2-(N-trifenil-metil-amino)-propánsavat nyerünk. A termék két részletben nyerhető: fehér, szilárd anyag, összes termelés: 79 %.

FDMS-spektrum: 446 (M⁺).

• ·· ·

- 25 ¹H-NMR-spektrum (DMSO-dg), delta: 2,70 (m, 1H), 2,83 (m, 2H),

3,35 (m, 1H), 6,92 - 7,20 (m, 12H), 7,30 - 7,41 (m,

8H), 10,83 (s, 1H), 11,73 (br S, 1H).

Analízis a ^30^Η26^Ν2θ2 képlet alapján: számított: C: 80,69, H: 5,87, N: 6,27;

talált: C: 80,47, H: 5,92, N: 6,10.

5. előállítás

Kapcsolás (R)-3-(lH-Indol-3-il)-N-(2-metoxi-benzil)-2-(N-trifenil-metil-amino)-propán-amid előállítása

179,8 g (0,403 mól) (R)-3-(lH-indol-3-il)-2-(N-trifenil-metil-amino)-propánsav, 56,0 ml (0,429 mól) 2-metoxi-benzil -amin és 57,97 g (0,429 mól) hidroxi-benzotriazol-hidrát 1,7 1 vízmentes tetrahidrofurán és 500 ml vízmentes N,N-dimetil- formamid elegyében készült oldatához nitrogén atmoszférában 0°C hőmérsékleten 60,0 ml (0,430 mól) trietil-amint és 82,25 g (0,429 mól) 1-(3-dimetil-amino-propil)-3-etoxi-karbodiimid-hidrokloridot adagolunk. A reakcióelegyet nitrogén atmoszférában hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, és legalább 20 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk. Ezt követően az elegyet rotációs bepárlón bepároljuk, majd a maradékot diklór-metánban oldjuk. Az elegyet 5 % citromsav-oldat (2 χ), telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldat (2 x) és telített sóoldat (2 x) mosófolyadék alkalmazásával extraháljuk. Ezután a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton ···· ·«·· ·

- 26 megszárítjuk, majd rotációs bepárlón szárazra pároljuk. A kívánt terméket ezt követően forró etil-acetátból átkristályosítjuk, és így 215,8 g (0,381 mól, 95 % termelés) analítikailag tiszta, cím szerinti vegyületet kapunk.

FDMS-spektrum: 446 (M⁺).

¹H-NMR-spektrum (CDCI3), delta: 2,19 (dd, J = 6,4 Hz, = 14,4 « « · · · · · • ·····» · • · · ····· · ···· ·· ··· · ····

Hz, 1H), 2,64	(d	, J =	6,5 Hz,	1H) , 3	,19	(dd, J	= 4,3
Hz, =14,4	Hz	, 1H)	, 3,49 (m	., 1H) ,	3,	63 (s.	3H) ,
3,99 (dd, J =	5,	4 Hz,	= 14,	2 Hz,	1H)	, 4,25	(dd,
J = 7,1 Hz,	=	14,2	Hz, 1H),	6,64	(d,	J = 2,	1 Hz,
1H), 6,80 (d,	J	= 8,2	Hz, 1H),	6,91	(d,	J = 7,	4 Hz, 1H)
7,06 - 7,38 (m,	21H) ,	7,49 (d,	J = 7	,9	Hz, 1H)	z

7,75 (s, 1H).

Analízis a ^C38^H35^N3°2 képlet alapján:

számított:	C:	80,68,	H:	6,24,	N:	7,43;
talált:	C:	80,65,	H:	6,46,	N:	7,50.

6. előállítás

Karbonilcsoport redukció (R)-3-(lH-Indol-3-il)-1-[N-(2-metoxi-benzil)-amino]-2-(N-trifenil-metil-amino)-propán előállítása

228,6 g (0,404 mól) fent előállított (R)-3-(lH-indol-3-il)-N-(2-metoxi-benzil)-2-(N-trifenil-metil-amino)-propán-amid acilezett termék 1 1 vízmentes tetrahidrofuránban készült oldatához nitrogén atmoszférában adagolótölcsér alkalmazásával, ···· ···· ·

- 27 • · · · · · · • ·····« # • · · ······ ·«· · ·· ··· · ··«· visszafolyatás melletti forráshőmérsékleten hozzáadagoljuk 235 ml (1,819 mól) 400 ml vízmentes tetrahidrofuránban készült RED-AL oldatát (amely 3,4 m toluolos nátrium-bisz(2-metoxi-etoxi)-alumínium-hidrid-oldat). A reakcióelegy bíborvörös oldattá válik, majd a reakciót legalább 20 órán át keverjük, és ezt követően lassú, telített Rochelle sóoldat adagolásával leállítjuk (nátrium-kálium-tartarát-tetrahidrát-oldat). A szerves fázist elválasztjuk, majd telített sóoldattal kétszer mossuk, és ezután vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk. Az elegyet leszűrjük, majd bepároljuk, és rotációs bepárló alkalmazásával olajos maradékot nyerünk. A terméket további tisztítás nélkül alkalmazzuk a következő reakciólépésben.

7, előállítás

Másodrendű amin acilezése (R)-3-(lH-Indol-3-il)-1-[N-(2-metoxi-benzil)-acetil-amino]-2-(N-trifenil-metil-amino)-propán előállítása

0,404 mól (R)-3-(lH-indol-3-il)-1-[N-(2-metoxi-benzil)-amino] -2-(N-trifenil-metil-amino)-propán 1,2 1 vízmentes tetrahidrofuránban készült oldatához nitrogén atmoszférában 0°C hőmérsékleten keverés közben hozzáadagolunk 66,5 ml (0,477 mól) trietil-amint és 45,0 ml (0,477 mól) ecetsav-anhidridet. Az elegyet 4 órán át keverjük, majd rotációs bepárlón bepároljuk. A maradékot diklór-metán és etil-acetát elegyében újra oldjuk, majd az elegyet kétszer vízzel és kétszer telített sóoldattal mossuk.

·· · ·· · ···· ·

- 28 Ezután a szerves oldatot vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük, majd rotációs bepárlón szilárd anyaggá bepároljuk. A kapott szilárd anyagot kloroformban oldjuk, majd szilikagél 60 (230 - 400 mesh) oszlopon 1 : 1 etil-acetát : hexán eluens alkalmazásával, kromatográfia segítségével tisztítjuk. Ezután a kapott terméket etil-acetát/hexán oldószer-elegyből átkristályosítjuk. A kapott terméket, amely az (R)-3-(lH-indol-3-il)-1-[N-(2-metoxi-benzil)-acetil-amino]-2-(N-trifenil-metil-amino)-propán, kristályosítjuk, majd három adagban izoláljuk, és így 208,97 g (87 % termelés) analítikailag tiszta, cím szerinti vegyületet kapunk.

Analízis a képlet alapján:

számított: C: 80,91, H: 6,62, N: 7,08;

talált: C: 81,00, H: 6,69, N: 6,94.

8. előállítás

Védőcsoport eltávolítása (R)-2-Amino-3-(lH-indol-3-il)-1-[N-(2-metoxi-benzil)-acetil-amino]-propán előállítása

14,11 g (23,763 mmól) (R)-3-(lH-indol-3-íl)-1-[N-(2-metoxi-benzil)-acetil-amino]-2-(N-trifenil-metil-amino)-propán vízmentes diklór-metánban készült oldatához nitrogén atmoszférában, 0°C hőmérsékleten, keverés közben 9,0 ml (238,540 mmól) hangyasavat adagolunk. Az elegyet 4 órán át keverjük, majd ezt követően rotációs bepárlón bepároljuk. A kapott olajos maradékot • ·· ·

- 29 dietil-éter és 1,0 n sósav elegyében újra oldjuk. A vizes fázist kétszer dietil-éterrel mossuk, majd nátrium-hidroxid segítségével nagyobb mint 12 pH-értékre lúgosítjuk. A terméket négyszer diklór-metánnal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, majd vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük, és rotációs bepárlón bepároljuk. így fehér, habos anyagot nyerünk, amely 7,52 g, 21,397 mmól (90 % termelés) (R)-2-amino-3-(1H-indol-3-il)-1-[N-(2-metoxi-benzil)-acetil-amino]-propán. A további tisztítás nem szükséges.

1. példa (R)-2-Amino-3-(lH-indol-3-il)-1-[N-(2-metoxi-benzil)-acetil-amino]-propán-dihidroklorid előállítása (R)-3-(lH-indol-3-il)-1-[N-(2-metoxi-benzil)-acetil-amino]-2-(N-trifenil-metil-amino)-propán 2 térfogatnyi diklór-metánban készült oldatát keverés közben -40 - -50°C közötti hőmérsékletre hütjük. Ezt követően az oldatba olyan sebességgel vezetünk hidrogén-gázt, hogy a reakció hőmérséklete a 0°C értéket ne haladja meg. A reakcióelegyet ezután 30 perc - 1 óra időtartamon át 0 - 10°C értéken keverjük.

A reakcióelegyhez 2 térfogatnyi metil-tercier-butil-étert adagolunk, majd a kapott keveréket 30 perc - 1 óra időtartamon át 0 - 10°C hőmérsékleten keverjük. A kapott kristályos anyagot leszűrjük, majd metil-tercier-butil-éterrel mossuk. A reakcióterméket 50°C hőmérsékleten vákuumban megszárítjuk (termelés nagyobb mint 98 %).

··>· ··*» • · * · · « · «·····«· • · · · · · · · · ···· ·· ··« * ····

- 30 Analízis a C21^H25^N3°2 képlet alapján:

számított: C: 59,44, H: 6,41, N: 9,90;

talált: C: 60,40, H: 6,60, N: 9,99.

2, példa

2-[(4-Ciklohexil)-piperazin-l-il]-ecetsav-kálimsó-hidrát előállítása térfogatmennyiségű diklór-metánhoz szobahőmérsékleten 10,0 g (0,059 mól) ciklohexil-piperazint adagolunk. Az elegyhez ezt követően 36 ml 2 n oldat (0,072 mól) nátrium-hidroxidot és 1,3 g (0,004 mól) tetrabutil-ammónium-bromidot adagolunk. A nátrium-hidroxid és a tetrabutil-ammónium-bromid beadagolása után a reakcióelegyhez 7,0 ml (0,073 mól) metil-bróm-acetátot adunk, majd a reakcióelegyet 6 órán át keverjük. A reakció előrehaladását gázkromatográfiás analízis segítségével követjük.

Ezután a szerves fázist elválasztjuk, majd a vizes fázist diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, majd kétszer ionmentes vízzel, egyszer telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, és végül telített sóoldattal mossuk. A szerves fázist ezután magnézium-szulfáton megszárítjuk, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. Ily módon sárgás, olajs metil-2-[(4-ciklohexil)-piperazin-l-il]-acetát terméket kapunk.

A cím szerinti vegyületet úgy állítjuk elő, hogy 10,0 g (0,042 mól) metil-2-[(4-ciklohexil)-piperazin-l-il]-acetát fent ·· ·

- 31 nyert terméket 10 térfogatmennyiségű dietil-éterben oldunk. Ezt követően az oldatot 15°C hőmérsékletre hűtjük, majd 5,9 g (0,044 mól) kálium-trimetil-szilanoátot adagolunk hozzá. A kapott elegyet 4-6 órán át keverjük. Ezután a reakció termékét leszűrjük, majd kétszer ötszörös térfogatú dietil-éterrel, majd kétszer ötszörös térfogatú hexánnal mossuk. Végül a terméket vákuumban, 50°C hőmérsékleten 12 - 24 órán át szárítjuk.

Analízis a 0^2^21^2^2 · -*-'5 ^2® képlet alapján:

számított: C: 49,63, H: 7,98, N: 9,65;

talált: C: 49,54, H: 7,72, N: 9,11.

3. példa (R)-2-[N-(2-[(4-Ciklohexil)-piperazin-l-il] -acetil)-amino]-3-(lH-indol-3-il)-1- [N-(2-metoxi-benzil)-acetil-amino]-propán előállítása

A cím szerinti vegyületet úgy állítjuk elő, hogy 2-[(4-ciklohexil)-piperazin-l-il]-ecetsav-káliumsó 5 térfogatnyi vízmentes diklór-metánban készült oldatát -8 - -15°C közötti hőmérsékletre hűtjük. Ehhez az oldathoz ezután izobutil-klór-formiátot adagolunk olyan sebességgel, hogy az elegy hőmérséklete a -8°C értéket ne haladja meg. A kapott reakcióelegyet körülbelül 1 órán át -8 - -15°C közötti hőmérsékleten keverjük.

Ezután az elegyhez (R)-2-amino-3-(lH-indol-3-il)-1-[N-(2-metoxi-benzil)-acetil-amino]-propán-dihidrokloridot adagolunk olyan sebességgel, hogy az elegy hőmérséklete a 0°C-t ne haladja ·· · ·· «

·*·· • ··*· · • · * ·»· a « · ···· * »· - 32 meg. Ezt követően az elegyhez N-metil-morfolint adunk olyan sebességgel, hogy az elegy hőmérséklete a 0°C értéket ne haladja meg. A reakcióelegyet ezt követően körülbelül 1 órán át

-15 - -8°C közötti hőmérsékleten keverjük.

A reakciót 5 térfogatnyi mennyiségű víz adagolásával ezt követően leállítjuk, majd a szerves fázist egyszer telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. Ezután a szerves oldatot vízmentes kálium-karbonáton megszárítjuk, majd leszűrjük A szürlethez 2 ekvivalens tömény sósavat adagolunk, majd ezt követően 1 térfogat mennyiségű izopropanolt adunk. A diklór-metánt ezután izopropanolra cseréljük vákuumban, desztilláció segítségével.

Az izopropanol végső térfogatát ezután 3 térfogat mennyiségre vákuumban bepároljuk. A reakcióelegyet 20 - 25°C közötti hőmérsékletre hűtjük, majd a terméket legalább 1 órán át kristályosodni hagyjuk. A kapott terméket ezután leszűrjük, majd megfelelő mennyiségű izopropanollal mossuk, és így egy színtelen szürletet nyerünk. A kristálylepényt ezután 50°C hőmérsékleten vákuumban szárítjuk.

FDMS-spektrum: 560 (M⁺l).

•'H-NMR-spektrum (CDCl-j), delta: 1,09 - 1,28 (m, 5H) , 1,64 (d,

J = 10 Hz, 1H), 1,80 - 1,89 (m, 4H), 2,10 (s, 3H),

2,24	- 2,52 (m, 9H), 2,90 (s, 2H), 2,95 (d, J = 7 Hz,
1H) ,	3,02	(d, J = 7 Hz,	1H) ,	3,12 (dd, J = 5, 14 Hz,
1H) ,	3,77	(s, 3H), 4,01	(dd,	J = 10, 14 Hz, 1H9,

- 33 4,49 (ABq, J = 17 Hz, 43 Hz, 2H), 4,56 (m, 1H),

6,79 - 6,87 (m, 3H), 7,05 - 7,24 (m, 4H),

7,34 - 7,41 (m, 2H), 7,67 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,22 (s, 1H).

Analízis a C33H45N5O3 képlet alapján:

számított: C: 70,81, H: 8,10, N: 12,51;

talált: C: 70,71, H: 8,21, N: 12,42.

4. példa (R)-3-(lH-Indol-3-il)-1-[N-(2-metoxi-benzil)-acetil-amino]-2-[N-(2-(4-piperidin-l-il)-piperidin-l-il-acetil)-amino]-propán előállítása

A cím szerinti vegyületet úgy állítjuk elő, hogy 50,0 g (0,118 mmól) (R)-3-(lH-indol-3-il)-1-[N-(2-metoxi-benzil)-acetil-amino]-propán-dihidrokloridot 100 ml diklór-metánban, nitrogén atmoszférában oldunk.

Egy másik lombikba nitrogén atmoszférában 62,3 g (0,236 mól) 2-(4-(piperidin-l-il)-piperidin-l-il)-ecetsav-káliumsót adagolunk 600 ml diklór-metánhoz. A kapott elegyet körülbelül 10°C hőmérsékletre hütjük, és a keverést folytatjuk. Az elegyhez ezután 23 ml (0,177 mól) izobutil-klór-formiátot csepegtetünk olyan módon, hogy a 2-(4-(piperidin-l-il)-piperidin-l-il)-ecetsav-káliumsó elegy hőmérséklete semmilyen időpontban jelentősen ne emelkedjen.

A reakcióelegyet körülbelül -10°C hőmérsékleten körülbelül 1,5 órán át keverjük. Ezen idő alatt a fent előállított • ···

- 34 (R)-2-amino-3-(lH-indol-3-il)-1-[N-(2-metoxi-benzil)-acetil-amino]-propán-dihidroklorid elegyét lassan hozzáadagoljuk a

2-(4-(piperidin-l-il)-piperidin-l-il)-ecetsav-káliumsó/izobutil-klór-formiát/diklór-metán oldathoz. A kapott reakcióelegyet ezután körülbelül 1 órán át -15 - -8°C hőmérsékleten keverjük.

A reakcióelegyet ezt követően a hűtőfürdőből eltávolítjuk, és hagyjuk 15 - 20°C hőmérsékletre emelkedni, majd a reakciót 200 ml víz hozzáadásával leállítjuk. Az oldat pH-értékét 1 n kénsav adagolásával 2,3 - 2,7 közötti értékre állítjuk be.

Ezt követően a fázisokat elválasztjuk, majd a vizes fázist 100 ml diklór-metánnal mossuk.

A szerves frakciókat egyesítjük, majd 100 ml vízzel mossuk. A vizes mosófolyadékot 50 ml diklór-metánnal extraháljuk. Ezután a fenti vizes fázissal egyesítjük. Az egyesített vizes fázisokhoz 500 ml diklór-metánt adagolunk, majd az elegyet 15 percen át szobahőmérsékleten keverjük, miközben az elegyet 2 n nátrium-hidroxid-oldat segítségével 9,8 - 10,2 pH-értékre lúgosítjuk.

A szerves és a vizes fázist elválasztjuk, majd a vizes fázist diklór-metánnal mossuk, és a diklór-metánt a szerves frakcióhoz adjuk. A szerves frakciót ezt követően 100 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldat és 50 ml víz elegyével mossuk.

A hidrogén-karbonátos mosófolyadékot a szerves fázistól elválasztjuk, majd 50 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves oldatot a korábbi diklór-metános oldatokkal egyesítjük, majd az • · · · · · ·

- 35 egyesített frakciókat magnézium-szulfáton megszárítjuk. A magnézium-szulfátot leszűrjük, majd az illékony oldószert vákuumdesztilláció segítségével elpárologtatjuk. 72,5 g (nagyobb mint % termelés) habos, cím szerinti vegyületet kapunk.

MS-spektrum: 559 (M⁺¹).

^H-NMR-spektrum (DMSO-dg 3 : 2 amid rotamer keverék), delta:

• · · · · · • ······ · • · · ······ ···· ·· ··· · · · ·

1,25	- 1,	70	(m,	10H), 1,77	- 2	, 00	(m, 2H),	1,95 (s,
3/5 .	3H)	, 2	,04	(s, 2/5 .	3H) ,	2,	10 - 2,97	(m, 9H),
3,10	- 3,	65	(m,	3H), 3,72	(s,	2/5	. 3H), 3	,74 (s,
3/5 .	3H)	, 4	, 26	- 4,58 (m,	3H)	, 6	,76 - 7,1	2 (m, 6H)
7,13	- 7,	35	(m,	2H), 7,42	- 7,	66	(m, 2H),	10,80 (br
1H) .

Analízis a C₃₃H₄₅N₅O₃ képlet alapján:

számított: C: 70,81, H: 8,10, N: 12,51;

talált: C: 70,57, H: 8,05, N: 12,39.

5. példa (R)-3-(lH-Indol-3-il)-1-[N-(2-metoxi-benzil)-acetil-amino]-2-[N-(2-(4-piperidin-l-il)-piperidin-l-il-acetil) -amino] -propán-dihidroklorid előállítása

Nitrogén atmoszférában oldunk 2-(4-(piperidin-l-il)-piperidin-l-il)-ecetsav-káliumsót 10 térfogat mennyiségű vízmentes diklór-metánban, majd az oldatot -8 - -15°C közötti hőmérsékletre hűtjük. Az elegyhez ezután izobutil-klór-formiátot adagolunk olyan sebességgel, hogy a reakcióelegy hőmérséklete a

-8°C értéket sohase haladja meg. Az izobutil-klór-formiát beadagolása után a reakcióelegyet körülbelül 90 percen át keverjük, miközben a hőmérsékletét -15 - -8°C közötti értéken tartjuk.

Ezt követően a reakcióelegyet -37 - -32°C közötti értékre hűtjük. A lehűtött elegyhez szilárd anyagként (R)-2-amino-3-(lH-indol-3-il)-1-[N-(2-metoxi-benzil)-acetil-amino]-propánt adagolunk olyan sebességgel, hogy a reakció hőmérséklete a -20°C értéket ne haladja meg. A beadagolás befejezése után a reakcióelegyet körülbelül 1 órán át keverjük, miközben hőmérsékletét -30 - -20°C közötti értéken tartjuk.

Ezt követően a reakciót ötszörös térfogat mennyiségű ionmentes víz beadagolásával leállítjuk. A reakcióelegy pH-értékét 5 n nátrium-hidroxid-oldat segítségével 12,8 - 13,2 értékre lúgosítjuk. A vizes fázist elválasztjuk, majd 1 térfogat mennyiségű diklór-metánnal extraháljuk. A diklór-metános oldatokat egyesítjük, majd ötszörös térfogatú vizet adagolunk hozzá, és a pH-értéket 5 n nátrium-hidroxid-oldattal ismét 12,8 - 13,2 értékre lúgosítjuk.

A diklór-metán és a vizes fázis elegyét alaposan elkeverjük, majd a fázisokat elválasztjuk, és a vizes fázist diklór-metánnal mossuk. A diklór-metános mosófolyadékot a szerves oldathoz adagoljuk, majd a kapott szerves oldatot négyszer ionmentes vízzel, és egyszer telített sóoldattal mossuk. A szerves frakciót ezután magnézium-szulfáton megszárítjuk, a magnézium-szulfátot leszűrjük, majd a diklór-metánt desztillációval

- 37 acetonra cseréljük. A kapott elegyhez 6 n sósavat és 13 térfogat mennyiségű acetont adagolunk. Eközben kristálybeoltást is végzünk. A kristályos szuszpenziót körülbelül 1 órán át keverjük, majd a kapott szuszpenziót leszűrjük, és a szilárd anyagot acetonnal mossuk. A termék dihidroklorid-sóját vákuumban 5 0°C hőmérsékleten szárítjuk (nagyobb mint 98 % termelés).

A 4. példában nyert dihidrokloridsó terméket könnyen szabad bázissá alakíthatjuk a szokásos eljárások szerint. Az egyik előnyös eljárás szerint a dihidrokloridsót tartalmazó oldathoz nátrium-hidroxidot adagolunk mindaddig, amíg az oldat pH-értéke 11 - 12 közötti értéket ér el. Ezt követően a szabad bázist szerves oldószerrel extraháljuk, és a korábbiakban leírtaknak megfelelően tisztítjuk.

9. előállítás

Tritilezés (R)-3-(lH-Indol-3-il)-2-(N-trifenil-metil-amino)-propánsav előállítása

1,75 kg (8,57 mól) D-triptofánt és 1196 ml (9,43 mól) klór-trimetil-szilánt adagolunk nitrogén atmoszférában 8,75 1 tetrahidrofuránhoz. Az elegyet keverés közben körülbelül 4 órán át visszafolyatás melletti forráshőmérsékletre melegítjük. Ezt követően a reakcióelegyet 25°C hőmérsékletre hűtjük, majd az elegyhez 2,51 1 (17,9 mól) trietil-amint, és ezt követően 2,63 kg (9,43 mól) tritil-kloridot adagolunk. A kapott reakcióelegyet • · • · ·

- 38 12 - 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakciót ezután

385 ml metanol adagolásával leállítjuk, majd a keveréket 15 percen át elegyítjük.

Az oldathoz 8,75 1 metil-tercier-butil-étert, 437,5 g (2,27 mól) citromsavat és 8,75 1 ionmentes vizet adagolunk. A kapott keveréket 15 percen át szobahőmérsékleten elegyítjük, majd a fázisokat elválasztjuk, és a szerves oldatot másodszor 437,5 g (2,27 mól) citromsav és 8,75 1 ionmentes víz elegyével mossuk. A vizes fázisokat eldobjuk.

A szerves fázist telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük, és rotációs bepárlón bepároljuk. Habos maradékot kapunk, amelyet 8,75 1 technikai éterrel és 8,75 1 heptánnal szobahőmérsékleten elegyítünk. A kapott szilárd anyagot leszűrjük, majd 5,0 1 heptánnal mossuk. Egy második adag terméket nyerünk úgy, hogy a szűrletet rotációs bepárló alkalmazásával szárazra pároljuk, majd a maradékot 1 1 éterrel és 1,5 1 heptánnal elegyítjük. A kapott csapadékot leszűrjük. Ezután mindkét adag anyagot megszárítjuk, és így 3688,6 g (96,6 % termelés) (R)-3-(lH-indol-3-il)-2-(N-trifenil-metil-amino)-propánsav terméket kapunk, amely fehér, szilárd anyag.

10. előállítás

Kapcsolás (R)-3-(lH-Indol-3-il)-N-(2-metoxi-benzil) -2-(N-trifenil-metil-amino)-propán-amid előállítása • · · ·

- 39 Nitrogén atmoszférában 1,6 kg (3,58 mól) (R)-3-(lH-indol-3-il)-2-(N-trifenil-metil-amino)-propánsavat, 522,45 g (3,87 mól) 1-hidroxi-benzotriazol-monohidrátot, 505,14 ml (3,87 mól) 2-metoxi-benzil-amint, 539,35 ml (3,87 mól) trietil-amint és 741,9 g (3,87 mól) 1-etil-3-(3-dimetil-amino-propil)-karbodiimid-hidrokloridot oldunk 12 1 tetrahidrofuránban. A kapott oldatot 20 - 28 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezt követően az oldószereket vákuumban elpárologtatjuk, és így olajos maradékot kapunk.

A maradékot 10,5 1 diklór-metánban oldjuk, majd az oldatot kétszer 4,0 1 0,26 m citromsavval, majd telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, és végül telített sóoldattal mossuk. A szerves oldatot ezt követően vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A szilárd maradékot 6,4 1 etil-acetátban oldjuk, majd az oldatot 15 - 30 percen át szobahőmérsékleten, majd 1-24 órán át -5 - -10°C hőmérsékleten keverjük. A kapott szilárd anyagot leszűrjük, majd hideg 2,0 1 etil-acetáttal mossuk. Ezután az anyagot megszárítjuk, és így 1809,7 g (89,6 % termelés) (R)-3-(lH-indol-3-il)-N-(2-metoxi-benzil)-2-(N-trifenil-metil-amino)-propán-amidot kapunk.

11. előállítás

Karbonil-redukció és másodrendű amin acilezése (R)-3-(lH-Indol-3-il)-1-[N-(2-metoxi-benzil)-acetil-amino]-2-(N-trifenil-metil-amino)-propán előállítása • ·

- 40 Nitrogén atmoszférában 1166 g (2,06 mól) (R)-3-(lH-indol-3-il)-N-(2-metoxi-benzil)-2-(N-trifenil-metil-amino)-propán-amidot oldunk 8,25 1 toluolban. Ezt követően az oldathoz lassú ütemben hozzáadagolunk 2728 ml (9,27 mól) RED-AL^R reagenst [3,4 m toluolos oldata a nátrium-bisz(2-metoxi-etoxi)-alumínium-hidridnek]. A kapott oldatot 1-8 órán át visszafolyatás melletti forráshőmérsékleten keverjük. Ezután a reakcióelegyet 0 - 10°C hőmérsékletre hűtjük, majd a reakciót

1,4 1 ionmentes víz adagolásával leállítjuk. A kapott reakcióelegyet 0°C - szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten 15 - 30 percen át keverjük. A kapott szilárd anyagot leszűrjük, majd 1 1 toluolban mossuk, és eldobjuk.

A szürletet és a mosófolyadékot egyesítjük, majd vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk. A kapott oldatot 0 - 5°C hőmérsékletre hűtjük, majd 311,7 ml (2,25 mól) trietil-amint és 211,1 ml (2,25 mól) ecetsav-anhidridet adagolunk hozzá

Az adagolást lassan végezzük, 0°C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten. A beadagolás befejezése után az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd 1-24 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakciót ezután 2,0 1 ionmentes víz adagolásával leállítjuk. A rétegeket elválasztjuk, majd a vizes oldatot eldobjuk.

A szerves frakciót ezt követően kétszer 2 1 telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd 2,0 1 telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves frakciót ezután vízmentes

- 41 ·· ········· · • · · · * . · · · · · · • · · »···· · magnézium-szulfáton megszárítjuk, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, és így olajos maradékot nyerünk. Az olajos maradékot 5,0 1 etil-acetátban oldjuk, majd 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezt követően az elegyhez 0,5 1 heptánt adagolunk. A kapott szilárd anyagot leszűrjük, majd 1,5 1 teljes térfogatú 2 : 1 arányú etil-acetát : heptán eleggyel mossuk. Ezután a szilárd anyagot megszárítjuk, és így 976,7 g (80,1 % termelés) (R)-3-(lH-indol-3-il)-1-[N-(2-metoxi-benzil)-amino]-2-(N-trifenil-metil-amino)-propánt kapunk.

6. példa

Detritilezés (R)-2-Amino-3-(lH-indol-3-il)-1-[N-(2-metoxi-benzil)-amino]-propán-dihidroklorid előállítása

Nitrogén atmoszférában 975 g (1,64 mól) (R)-3-(1H-indol-3-il)-1- [N-(2-metoxi-benzil)-amino]-2-(N-trifenil-metil-amino)-propánt oldunk 1,95 1 diklór-metánban, majd az oldatot -40 - -50°C közötti hőmérsékletre hűtjük. Ezt követően az oldathoz vízmentes hidrogén-kloridot (0,28 kg, 7,67 mól) adagolunk, majd a kapott keveréket 30 - 60 percen át -10 - 0°C közötti hőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyhez 1,95 1 metil-tercier-butil-étert adunk, majd a kapott keveréket további 30 - 60 percen át -10 - 0°C közötti hőmérsékleten keverjük. A kapott szilárd anyagot leszűrjük, majd 1,5 1 metil-tercier-butil -éterrel mossuk. Ezután a kapott terméket megszárítjuk, és így

659,4 g (94,6 % termelés) (R)-2-amino-3-(lH-indol-3-il)-1-[N-(2-metoxi-benzil)-amino]-propán-dihidrokloridot kapunk.

7. példa

2-(4-Piperidin-l-il)-(piperidin-l-il)-ecetsav-káliumsó előállítása

1,20 kg (7,13 mól) 4-(piperidin-l-il)-piperidint oldunk 12,0 1 diklór-metánban, nitrogén atmoszférában. Ezután az oldathoz 0,150 kg (0,47 mól) tetrabutil-ammónium-bromidot és 1,7 1 (5 n oldat, 8,5 mól) nátrium-hidroxidot adunk. A reakcióelegyet 10 - 15°C közötti hőmérsékletre hűtjük, majd az elegyhez 1,17 kg (7,65 mól) metil-bróm-acetátot adagolunk. A kapott reakcióelegyet minimálisan 16 órán át keverjük.

Ezt követően az elegyhez 1,2 1 ionmentes vizet adunk, majd a rétegeket elválasztjuk. A vizes fázist 2,4 1 diklór-metánnal extraháljuk. Ezt követően a szerves oldatokat egyesítjük, majd háromszor 1,2 1 ionmentes vízzel 1,1 1 telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, és végül 1,1 1 telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázisokat ezután egyesítjük, majd vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, és rotációs bepárlón bepároljuk. Olajos maradékot kapunk, amely 1,613 kg (93,5 % termelés) metil-2-(4-piperidin-l-il)-(piperidin-l-il)-acetátot kapunk.

0,662 kg (10,0 mól, 85 %-os tisztaságú) kálium-hidroxid 10,5 1 metanolban készült oldatához nitrogén atmoszférában hozzá···· ·*·· ·

- 43 adagoljuk 2,395 kg (9,96 mól) metil-2-[4-(piperidin-l-il)-piperidin-l-il] -acetát 2,4 1 metanolban készült oldatát. Ezt követően a reakcióelegyet minimálisan 16 órán át 45 - 50°C közötti hőmérsékleten keverjük.

Az oldószert metanolról 15,0 1 acetonra cseréljük, rotációs bepárló alkalmazásával. A kapott oldatot ezután lassan 16 órán át szobahőmérsékletre hűtjük. A kapott szilárd anyagot leszűrjük, majd 5,0 1 acetonnal mossuk, és megszárítjuk. 2,471 kg (93,8 % termelés) 2-(4-piperidin-l-il)-piperidin-l-il-ecetsav-káliumsót kapunk.

MS-spektrum: 265 (M⁺-*-) .

8. példa előállítása

0,75 kg (2,84 mól) 2-(4-piperidin-l-il)-piperidin-1-il-ecetsav-káliumsó oldatát képezzük 7,5 1 diklór-metánban, nitrogén atmoszférában. A kapott oldatot -15 - -8°C hőmérsékletre hűtjük, majd az oldathoz 0,29 kg (2,12 mól) izobutil-klór-formiátot adagolunk olyan sebességgel, hogy a reakcióelegy hőmérsékletét -8°C érték alatt tartsuk. Az adagolás után a kapott reakcióelegyet 90 percen át -15 - -8°C közötti hőmérsékleten keverjük.

Ezután a reakcióelegyet -35°C hőmérsékletre hűtjük, majd 0,60 kg (1,14 mól) szilárd (R)-2-amino-3-(lH-indol-3-il)-1-[N-(2-metoxi-benzil)-amino]-propán-dihidrokloridot adagolunk ·«*» ···· · ······· • ··««·« · • · « ♦····· ···· ·· ··· · ····

- 44 hozzá olyan sebességgel, hogy a reakcióelegy hőmérséklete -20 °C érték alatt maradjon. A beadagolás befejezése után az elegyet körülbelül 1 órán át -37 - -20°C közötti hőmérsékleten keverjük.

Ezután a reakciót 7,5 1 ionmentes víz adagolásával leállítjuk.

A kapott elegyet 5 n nátrium-hidroxid-oldat adagolásával pH = 12,8 - 13,2 értékre lúgosítjuk. A vizes fázist elválasztjuk, és megőrizzük. Ezt követően a szerves fázishoz további 3,75 1 ionmentes vizet adunk, és annyi 5 n nátrium-hidroxid-oldatot adagolunk, hogy a pH-értéket 12,8 - 13,2 közötti értékre állítsuk be.

A két vizes frakciót ezután egyesítjük, majd 1,5 1 diklór-metánnal extraháljuk, majd eldobjuk. A szerves frakciókat egyesítjük, majd négyszer 3,5 1 ionmentes vízzel mossuk. Az extraktumokat ezután egyesítjük, majd 1,5 1 diklór-metánnal extraháljuk, és ezután eldobjuk. A két szerves oldatot egyesítjük, majd 3,7 1 telített nátrium-klorid-oldattal mossuk.

A szerves frakciókat ezután vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük, majd az oldószert diklór-metánról 3,75 1 acetonra cseréljük, rotációs bepárló alkalmazásával. Az elegyhez 0,48 1 6 n oldat (2,88 mól) sósavat és 2 g oltókristályt adagolunk, majd a keveréket 30 - 90 percen át elegyítjük. Ezután a keverékhez 13,2 1 acetont adagolunk, majd a szuszpenziót 1 órán át keverjük. A kapott szilárd anyagot leszűrjük, majd kétszer

1,4 1 acetonnal mossuk, és megszárítjuk. így 633 g (90 % termelés) (R)-3-(lH-indol-3-il)-1-[N-(2-metoxi-benzil)-acetil• · ···· ···· ·

- 45 -amino]-2-[Ν-(2-(4-(piperidin-l-il)-piperidin-l-il)-acetil)-amino]-propán-dihidroklorid-trihidrát terméket kapunk.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek alkalmasak tachikinin receptorkötő vegyületek. Ennek eredményeképpen ezek alkalmazhatók különféle tachikinin antagonista vagy agonista anyagként. A találmány szerinti vegyületek ebből eredően alkalmasak tachikinin-felesleg vagy -hiány következtében fellépő betegségek kezelésében vagy megelőzésében történő felhasználásra. A felesleg vagy hiány tachikinin-mennyiséggel kapcsolatos fiziológiai betegség elnevezés alatt azokat a betegségeket értjük, amelyek a tachikinin receptorok nem megfelelő stimulálásával járnak együtt, függetlenül attól, hogy az adott helyen milyen mennyiségű tachikinin található.

A kezelhető fiziológiai betegségek olyan központi idegrendszeri betegségek lehetnek, mint például a szorongás, depreszszió, pszichózis és skizofrénia; neuro-degeneratív betegségek, mint például a dementia, beleértve az Alzheimer-típusú szenil dementiát, az Alzheimer kórt, az AIDS-asszociált dementiát és a

Down szindrómát; velőképződés-ellenes betegségek, mint például a sclerosis multiplex és a laterális sclerosis izomsorvadás, továbbá egyéb neuropatológiai betegségeket, mint például a perifériás neuropátia, mint például a diabetes és kemoterápia-indukált neuropátia, a herpeszt követő és egyéb neuralgiák; az akut és krónikus obstruktív légzőrendszeri betegségeket, mint például •«·· ··«· «

- 46 a felnőtt légzőrendszeri distressz szindróma, a gócos tüdőgyulladás, hörgőgörcs, krónikus bronchitis, a diver köhögés és az asztma; a gyulladásos betegségeket, mint például a gyulladásos bélbetegség, psoriasis, fibrositis, osteoarthritis és a reumás arthritis; a csontváz-izomzat rendszer betegségei, mint például az osteoporosis; az allergiákat, mint például az ekcéma és a nátha; a hiperérzékenység betegségeket, mint például a szömörce; a szembetegségeket, mint például a kötőhártyagyulladás, a tavaszi kötőhártyagyulladás és hasonlók; a bőrbetegségek, mint például a kontakt dermatitis, atópiás dermatitis, a csalánkiütés és egyéb ekcémás dermatitisek; az addikt betegségek, mint például az alkoholizmus; a stresszel kapcsolatos szomatikus betegségek; a reflex szimpatikus dystrophia, mint például a váll/kéz szindróma; a depressziós betegségek; az immunrendszerrel kapcsolatos betegségek, mint például a transzplantált szövetek kivetése, illetve az immunrendszer megnövekedett vagy lecsökkent működésével kapcsolatos betegségek, mint például a szisztemikus lupus erythematosis.

Például a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek alkalmazhatók a központi idegrendszer betegségeinek kezelésére, amelyek lehetnek például szorongás, pszichózis és skizofrénia; a neurodegenetatív betegségek, mint például az Alzheimer kór és a Down kór kezelésére; a légzőrendszeri betegségek, mint például a hörgőgörcs és asztma kezelésére; a gyulladásos betegségek, mint például a gyulladásos bélbetegség, • · ·· ·*·· ·· ♦ · * » »······ • « ··4 · 4 · • · 4 4 · · · · · • ••4 ·· ··· · ···»

- 47 az osteoarthritis és a reumás arthritis kezelésére; az immunrendszerrel kapcsolatos betegségek kezelésére, mint például az átültetett szövetek kivetése; a gasztrointesztinális betegségek és a neuro-kontrollal kapcsolatos zsigeri betegségek kezelésére, mint például a fekélyes colitis, a Crohn kór és az irritábilis bélszindróma; a vizelet-visszatartás betegség kezelésére; a véráram betegség kezelésére, amelyet értágulás okoz; és a fájdalom vagy fájdalomérzet kezelésére, mint például a fenti betegségekkel kapcsolatos bármely fájdalom kezelésére, vagy a migrénnel kapcsolatos fájdalomátvitel kezelésére.

Számos kísérlet eredményez azt mutatja, hogy az (I) általános képletű találmány szerinti vegyület szelektív tachikinin receptor antagonista hatású. Ezek a vegyületek szelektíven egy tachikinin receptor altípushoz kötődnek, a többi ilyen receptorral összehasonlítva. Különösen előnyösen alkalmazhatók az ilyen vegyületek.

Például az NK-1 antagonista vegyületek különösen előnyösen alkalmazhatók a fájdalom, előnyösen a krónikus fájdalom, mint például a neuropátiás fájdalom, az operáció utáni fájdalom és a migrének, az ízületi gyulladással kapcsolatos fájdalom, a rákkal kapcsolatos fájdalom, a krónikus alsóháti fájdalom, a halmozott fejfájás, az övsömör neuralgia, a fantom végtag-fájdalom, a központi fájdalom, fogfájás, napégés fájdalma, a neuropátiás fájdalom, az opioid rezisztens fájdalom, a zsigeri fájdalom, a sebészeti fájdalom, a csontsérülés fájdalma, a • » « · * ·

- 48 szülési és szülés során fellépő fájdalom, az égésből származó fájdalom, a szülés utáni fájdalom, az anginás fájdalom és a húgyés ivarszervi traktussal kapcsolatos fájdalom, a hólyaggyulladást is beleértve, kezelésére.

Ezen túlmenően az NK-1 antagonista hatású anyagok különösen előnyösen alkalmazhatók a vizelet-visszatartás megszűnése megelőzésében és kezelésében; a jóindulatú prosztata hipertrophia szimptómák irritatív jelének kezelésében; a gasztrointesztinális traktus motilitás rendellenességének, mint például az irritábilis bélszindróma kezelésében, az akut és krónikus légrendszeri elzáródási betegségek, mint például a hörgőgörcs, a bronchopneumonia, asztma és a felnőttkori légzőrendszeri rendellenesség szindróma kezelésében; az atherosclerosis kezelésében; a gyulladásos betegségek, mint például a gyulladásos bélbetegség, a fekélyes vastagbélgyulladás, a Crohn betegség, a reumás izületi gyulladás, az osteoarthritis, a neurogén gyulladás, allergiák, nátha, köhögés, dermatitis, csalánkiütés, psoriasis, kötőhártyagyulladás, az irritáció-indukált miosisok; a szövetátültetés kivetés kezelésében; a citokin kemoterápiából és hasonlókból eredő plazma-elszivárgás kezelésére; a gerincagy trauma kezelésére; a gutaütés kezelésére; az agyi gutaütés (ischemia) kezelésére; az Alzheimer kór, a Parkinson kór, multiplex sclerosis kezelésére, az izomsorvadásos laterális sclerosis kezelésére; a skizofrénia, szorongás és a depresszió kezelésére .

Az NK-2 antagonista anyagok különösen előnyösen alkalmazhatók a vizelet-visszatartási hiány, a hörgőgörcs, asztma, felnőttkori légzőrendszeri distressz szindróma, a gasztrointesztinális traktus motilitás betegség, mint például az irritábilis bélszindróma és a fájdalom kezelésére.

Ezen túlmenően, a korábban leírt in vitro kötési tesztvizsgálatok azt mutatják, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket kezelték in vivő modellekben egy tachikinin felesleggel együttjáró betegség kezelésében. Az in vivő módon kezelt vegyületek közül számos a fenti betegségek kezelésében alkalmazható.

Claims (3)

1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK

   1. Az (R)-3-(lH-indol-3-il)-1-[N-(2-metoxi-benzil)-acetil-amino]-2-[N-(2-(4-piperidin-l-il)-piperidin-l-il)-acetil)-amino]-propán-dihidroklorid-trihidrát.
2. 2. Gyógyszerkészítmény, azzal j ellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti aktív hatóanyagot egy vagy több, gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyaggal, hígítóanyaggal vagy kiszerelőanyaggal gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk.
3. 3. Az 1. igénypont szerinti vegyület alkalmazása a tachikinin felesleggel kapcsolatos betegségek kezelésében.

   A meghatalmazott • · • · • 2 HCI • 3H₂O

   OH

   14/2 pq7 ηποε9 közzétételi

   Ο • ί \ '>·-ν₀^ (IV)

   Ν

   Ν —Ν )

   CH^_) ( | ) íQ. Szentpéteri Ádám 'adalmi íigtvivő leAiütközi iflBJSKia.

   ii 34-24-930: Fax: 34-24-323

   H-1062 Budai

   Telefon:

   • · • · · · · ·

   KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY

   1^/3 pg7ΟΟΟθ⁹

   1. Rcgkcióvazlat 0

   Ind-(CH_!)_rn^_c/C^_oH

   Ind-(CH₂)_m\ C\

   ΌΗ

   NH₂ Vedócsoport bevezetés

   NH

   I

   0 APS

   O

   Ind-(CH

   I

   NH

   I

   APG

   OH

   Ind-(CH₂)

   I

   NH

   APG •N

   H

   Ind-(CH₂)

   2/m\

   NH

   APG

   N'

   H

   Ind-(CH₂)_rn\

   C·

   NH

   APG

   N·

   H-»C

   Ind-CCHj)^ /Z-Ph *N'

   H

   Kapcsolás ^Ind-(^CHíV

   Z-Ph

   Redukció

   Ind-(CH₂) •Z-Ph

   Acilezes

   NH

   APG

   ΟΙ

   NH •N'

   H Z-Ph

   APG

   2'm\

   ΟΙ

   NH

   I

   APG

   N·

   H₃C >=

   Z-Ph

   Ind-(CH₂)_mM_x

   Z-Ph \θ Vedócsoport eltávolítás cNH₂ •N·

   Z-Ph ifj. Szentpéteri Ádám .szabadalmi ügyvivő az S.B.G_h& K..Nemzet^pzi

   H-106?B&lapea, AndHssVörll3

   Toiofon: 34-24-950; Fax: 34-24-323

   KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY (4/4

   II. Reokciovozlot

   Ind-(CH_Z) •NHNH;

   Vedócsoport bevezetés • ······ · • · · ····· ··· · · ··· · ···

   Ind-(CH₂) cNH,

   NH

   I

   APG

   O _T Z X II

   Ind-(CH₂) X lnd-(CH₂)

   NHRedukció lnd-(CH,)

   NH

   I

   APS

   NH;

   NH

   APG

   2'm\

   C'

   NH

   N'

   H

   APG

   Ind-(CH₂) •N·

   NH

   I

   APG

   HjC

   2^ym\ /0^ γ ^NH, NH

   I

   APG

   Ind-ÍCHj)^

   Alkilezés

   Z-Ph

   Acil

   Z-Ph cNH

   APG ‘N

   H

   Z-Ph .Z-Ph ezes

   C

   I

   NH

   I

   APG

   Ν'

   O

   H₃C

   Ind-(CH,)

   2'm\

   O Vcdócsoporl eltávolítás cI nh₂

   H,C

   Z-Ph iij. Szentpéteri Ádám abadalmi ügyvivő ³²1fítííi &K- Nemzetljpzi

   H-1062 luoapesíjvuMrftaASH n

   Telefon: 34-24-950; Fax:34-24-323 _Ρ97000^6θ

   KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY

   U/5

   III. Reakciövciztcit ifj. Szentpéteri Ádám badalmi ügyvivő ³² 4PP- & k. Nemzetköz

   Sf‘ * - *

   H-10621

   Telefon: 34-24-950; Fax: 34-24-323 ···· ···· · _Ρ9700°^β9 • · ♦ «···*· ········· ·····

   KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY

   14/6

   ί. Előállítás szabadalmi l >.B.G. & K. Nemzetköz

   H-WdUífíKS&S&f

   Telefon! 34-24-930; Fax: 34-24 ···· ···· írj. szentpéteri Adám .szabadalmi ügyvivő az fl.B.G.&K. Nemzetközi

   H-106ldJj£á524Í®i^S< 113.

   Telefon: 34-24-930; Fw?3Í24-323 ···· ··«· «

   K/8 _pg7 00°⁶⁹ • · • · · ·

   KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY ifj. Szentpéterí Adám szabadalmi ügyvivő 'S.B.G. & K?Nemzetközi

   H-l·

   Telefon: 34-24-950; Fax: 34-24-3

   14/9 _t9100“⁶³ • · · ·

   KÖZZÉTÉTEU PÉLDÁNY ifj. Szentpéteri Adám szabadalmi ügyvivő az S.B.G. & K. Nemzetközi

   H-1062 113.

   TWefcni 34-24.930! Fax: 34-24-323

   14/10

   99700066 ·»·· ·β . · λ t-* , 9 r »

   Μ ·*· · • » *···· ·

   99 9 99 999 9

   KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY

   9. Előállítás

   H-1062 Telefeni ί „___,-/113.

   •ZSQl fsai 31*34*323 ifj. Szentpéterí Ádám «szabadalmiiügyvivő azH.B.G. & K. Nemzetközi • · · - I · ί < « I u/n

   Ρ970006⁹ • > « * · » • · · « ···· * ·* «ν ·· ··· 9 ***

   KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY h-ioő: Telefon: 34-:

   . it 113.

   : 34-24-323 iQ. Szentpéteri Ádám szabadalmi ügyvivő ~ ------ Wj_zj • · · · • · <4/42 p 9? οο

   KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY