NO309651B1 - (R)-3-(1H-indol-3-yl)-1-[N-(2-metoksybenzyl)acetylamino]-2-[N- - Google Patents

(R)-3-(1H-indol-3-yl)-1-[N-(2-metoksybenzyl)acetylamino]-2-[N- Download PDF

Info

Publication number
NO309651B1
NO309651B1 NO970078A NO970078A NO309651B1 NO 309651 B1 NO309651 B1 NO 309651B1 NO 970078 A NO970078 A NO 970078A NO 970078 A NO970078 A NO 970078A NO 309651 B1 NO309651 B1 NO 309651B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
mol
indol
solution
methoxybenzyl
piperidin
Prior art date
Application number
NO970078A
Other languages
English (en)
Other versions
NO970078L (no
NO970078D0 (no
Inventor
Stephen Sung-Yong Cho
James Densmore Copp
Francis Orerenyo Ginah
Guy Joe Hansen
Philip Arthur Hipskind
Bret Eugene Huff
Michael John Martinelli
Michael Alexander Staszak
Roger William Tharp-Taylor
Original Assignee
Lilly Co Eli
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lilly Co Eli filed Critical Lilly Co Eli
Publication of NO970078L publication Critical patent/NO970078L/no
Publication of NO970078D0 publication Critical patent/NO970078D0/no
Publication of NO309651B1 publication Critical patent/NO309651B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Description

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer den nye forbindelsen av følgende formel
som har det kjemiske navnet (R)-3-(lH-indol-3-yl)-l-[N-(2-metoksybenzyl)-acetylamino]-2-[N-(2-(4-(piperidin-l-yl)piperidin-l-yl)acetyl)amino]propan-dihydrokloirdtrihydrat. Tachykininer er en en familie av peptider som deler den felles amiderte karboksy-terminalsekvensen, i det følgende betegnet som SEQ ID NO:l. Stoff P var det første peptidet fra denne familien som ble isolert, selv om dets rensing og bestemmelsen av primærsekvensen ikke fant sted før tidlig på 1970-tallet. Stoff P har følgende aminosyresekvens,
i det følgende betegnet som SEQ ID NO:2.
Mellom 1983 og 1984 rapporterte flere grupper isoleringen av to nye pattedyr-tachykininer, nå betegnet neurokinin A (også kjent som stoff K, neuromedin L, og neurokinin ###), og neurokinin B (også kjent som neuromedin K og neurokinin 6). Se J.E. Maggio, Peptides 6, (Supplement 3): 237-243 (1985) for en oversikt over disse opp-dagelsene. Neurokinin A har følgene aminosyresekvens, i det følgendebetegnet som SEQ ID NO:3. Strukturen av neurokinin B er aminosyre-sekvensen,
i det følgende betegnet som SEQ ID NO:4.
Tachykininer er vidt fordelt i både det sentrale og perifere nervesystemet, frigjøres fra nervene, og utøver en rekke biologiske virkninger som, i de fleste tilfeller, avhenger av aktivering av spesifikke reseptorer uttrykket på membranen av målceller. Tachykininer produseres også av et antall ikke-neurale vev.
Pattedyr tachykininene stoff P, neurokinin A, og neurokinin B virker gjennom tre hovedreseptorundertyper, betegnet som henholdsvis NK-1, NK-2 og NK-3. Disse reseptorene er til stede i en rekke organer.
Stoff P antas blant annet å være innbefattet i neurotransmisjonen av smertefølelser, innbefattende smerte forbundet med migrene-hodepiner og med arthritis.Disse peptidene er også implisert i gastrointestinale sykdomstilstander og sykdommer i gastrointestinalkanalen, så som inflammatorisk tarmsykdom. Tachykininer har også vært implisert som spillende en rolle i forskjellige andre sykdommer, som diskutert nedenfor.
På bakgrunn av det store antallet kliniske sykdommer forbundet med et overskudd av tachykininer vil utviklingen av tachykinin reseptorantagonister tjene til å kontrollere disse kliniske tilstandene. De tidligste tachykinin reseptorantagonistene var peptid-derivater. Disse antagonistene viste seg å være begrenset farmasøytisk anvendbarhet på grunn av deres metaboliske instabilitet.
Senere publikasjoner har beskrevet nye klasser av ikke-peptidyl tachykinin reseptorantagonister som generelt har større oral biotilgjengelighet og metabolisk stabilitet enn de tidligere klassene av tachykinin reseptorantagonister. Eksempler på slike nyere ikke-peptidyl tachykinin reseptorantagonister finnes i US-patent nr. 5328927, utstedt 12. juli 1994; US-patent 5360820, utstedt 1. november 1994; US-patent 5344830, utstedt 6.
september 1994; US-patent 5331089, utstedt 19. juli 1994; europeisk patentpublikasjon 591040 Al, publisert 6. april 1994; PCT-publikasjon WO 94/01402, publisert 20. januar
1994; PCT-publikasjon WO 94/04494, publisert 3. mars 1994; og PCT-publikasjon WO 93/011609, publisert 21. januar 1993.
Essensielt tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en virkningsfull ikke-peptidyl tachykinin reseptorantagonist. På bakgrunn av dens ikke-peptidylnatur lider ikke forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse fra ulempene, uttrykt ved metabolisk instabilitet, for kjente peptidbaserte tachykinin reseptorantagonister.
De følgende prepareringene og eksemplene er illustrerende for fremgangsmåtene og mellomproduktene som benyttes for å fremstile forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse.
Preparering 1
Tritylering
Fremstilling av 3-(lH-indol-3-yl)-2-(N-trifenylmetylamino)propanamid.
Tryptofanamid 26,43 g, 0,130 mol) ble suspendert i 260 ml metylenklorid og denne' blandingen ble spylt med nitrogen og deretter satt under argon. Tritylklorid (38,06 g, 0,136 mol) ble oppløst i 75 ml metylenklorid. Tritylkloridoppløsningen ble langsomt tilsatt i løpet av 25 minutter til den omrørte tryptofanamidoppløsningen neddykket i et isbad. Reaksjonsblandingen ble deretter tillatt å omrøres over natten ved romtemperatur.
Reaksjonsblandingen ble helt i en skilletrakt og ble vasket med 250 ml vann, etter fulgt av 250 ml saltvannsoppløsning. Etter som det organiske laget ble filtrert gjennom natriumsulfat for å tørke ble det utfelt et faststoff, filtratet ble samlet og oppløsnings-middelet ble avdampet.
Etylacetat ble deretter tilsatt til det kombinerte fast stoffet og denne blandingen ble omrørt og deretter nedkjølt over natten. Den neste dagen ble det resulterende faste stoffet filtrert, vasket flere ganger med kald etylacetat, og deretter tørket i vakuum. Utbytte 49,76 g (85,9 %).
Preparering 2
Reduksjon av karbonyl
Fremstilling av l-amino-3-(lH-indol-3-yl)-2-(N-trifenylmetylamino)propan
Under argon ble 3-(lH-indol-3-yl)-2-(N-trifenylmetylamino)propanamid (48,46 g, 0,108 mol) suspendert i 270 ml tetrahydrofuran. Denne blandingen ble oppvarmet til tilbakeløp. Boran-metylsulfidkompleks (41,3 g, 0,543 mol) ble deretter langsomt tilsatt til reaksjonsblandingen. Alt utgangsamidet ble oppløst under tilsetningen av boran-metylsulfidkomplekset. Denne oppløsningen ble deretter omrørt over natten i et 83°C oljebad.
Etter avkjøling til romtemepratur ble en 1:1 blanding av tetrahydrofuran:vann (75 ml totalt) tilsatt til oppløsningen. Natriumhydroksyd (5N, 230 ml) ble deretter tilsatt til blandingen, som så ble oppvarmet til tilbakeløp i ca. 30 minutter.
Etter fordeling av de vandige og organiske lagene ble det organiske laget samlet. Det vandige laget ble ekstrahert med tetrahydrofuran. De organiske lagene ble kombinert og opp løsningsmidlene ble deretter fjernet ved fordampning. Den resulterende væsken ble deretter fordelt mellom etylacetat og saltvannsoppløsning og ble vasket en andre gang med saltvannsoppløsning. Oppløsningen ble deretter tørket over natriumsulfat og opp-løsningsmidlene ble fjernet i vakuum for å gi 48,68 g av det ønskede mellomproduktet.
Preparering 3
Alkylering av primært amin
Fremstilling av 1 -[N-(2-metoksybenzyl)amino]-3-(lH-indol-3-yl)-2-(N-trifenylmetylamino)propan
Til en blanding av l-amino-3-(lH-indol-3-yl)-2-(N-trifenylmetylamino)propan (48,68 g, 0,109 mol) oppløst i toluen (1,13 1) ble det tilsatt 2-metoksybenzaldehyd (23,12 g, 0,169 mol), hvor 2-metoksybenzaldehydet var renset på forhånd ved basevasking. Reaksjonsblandingen ble omrørt over natten. Oppløsningsmiddelet ble deretter fjernet i vakuum.
Det utvunnede faste stoffet ble oppløst i 376 ml av en 1:1 tetrahydrofuran:matanol-blanding. Til denne oppløsningen ble det tilsatt natriumborhydrid (6,83 g, 0,180 mol). Denne blandingen ble omrørt på is i ca. 4 timer. Oppløsningsmiddelet ble fjernet ved fordampning. Den gjenværende væsken ble fordelt mellom 1200 ml etylacetat og 1000 ml av en 11 saltvannsoppløsning:2 N natriumhydroksydoppløsning. Dette ble ekstrahert med etylacetat (2 x 500 ml) og deretter tørket over natriumsulfat. Oppløsningsmidlehe ble så fjernet ved fordampning over natten, utbytte 67,60 g (> 98 % utbytte) av det ønskede produktet. FDMS 552 (M<+1>).
Preparering 4
Tritylering
Fremstilling av (R)-3-(lH-indol-3-yl)-2-(N-trifenylmetylamino)propansyre
[N-trityltrypto fan]
Klortrimetylsilan (70,0 ml, 0,527 mol) ble tilsatt ved en moderat hastighet til en omrørt oppslemming av D-tryptofan (100,0 g, 0,490 mol) i vannfritt metylenklorid (800 ml) under en nitrogenatmosfære. Denne blandingen ble kontinuerlig omrørt i 4,25 timer. Trietylamin (147,0 ml, 1,055 mol) ble tilsatt, etterfulgt av tilsetning av en oppløsning av trifenylmetylklorid (147,0 g, 0,552 mol) i metylenklorid (400 ml) ved å anvende en tilsetningstrakt. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur, under en nitrogenatmosfære i minst 20 timer. Reaksjonen ble stoppet ved tilsetning av metanol (500 ml).
Oppløsningen ble konsentrert på en rotasjonsfordamper til tilnærmet tørrhet og blandingen ble gjenoppløst i metylenklorid og etylacetat. En vandig opparbeidelse innbefattende en 5 % sitronsyreoppløsning (2X og saltvannsoppløsning (2X) ble deretter
utført. Det organiske laget ble tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og konsentrert til tørrhet på en rotasjonsfordamper. Det faste stoffet ble oppløst i varm dietyleter etterfulgt av tilsetning av heksaner for å fremme krystallisering. Ved denne prosessen ble det isolert 173,6 g (0,389 mol) av analytisk ren (R)-3-(lH-indol-3-yl)-2-(N-trifenylmetyl-amino)propansyre som et hvitt faststoff i to porsjoner som totalt ga 79 % utbytte. FDMS 446 (M<+>).
<!>h NMR (DMSO-d6) ### 2,70 (m, 1H), 2,83 (m, 2H), 3,35 (m, 1H), 6,92-7,20 (m, 12H), 7,30-7,41 (m, 8H), 10,83 (s, 1H), 11,73 (br s, 1H).
Analyse for C30H26N2O2<:>
Teoretisk: C, 80,69; H, 5,87; N, 6,27
Funnet: C, 80,47; H, 5,92; N, 6,10.
Preparering 5
Kobling
Fremstilling av (R)-3-(lH-indol-3-yl))-N-(2-metoksybenzyl)-2-(N-trifenylmetylamino)propanamid
Til en omrørt oppløsning av (R)-3-(lH-indol-3-yl)-2-(N-tirfenylmetylamino)propansyre (179,8 g, 0,403 mol), 2-metoksybenzylamin (56,0 ml, 0,429 mol) og hydroksybenzotriazolhydrat (57,97 g, 0,429 mol) i vannfri tetrahydrofuran (1,7 1) og vannfritt N,N-dimetylformamid (500 ml) under en nitrogenatmosfære ved 0°C ble det tilsatt trietylamin (60,0 ml, 0,430 mol) og l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etoksykarbodi-imidhydroklorid (82,25 g, 0,429 mol). Blandingen ble tillatt å oppvarmes til romtemperatur under en nitrogenatmosfære i minst 20 timer. Blandingen ble konsentrert på en rotasjonsfordamper og deretter gjenoppløst i metylenklorid og en vandig opparbeidelse av 5 % sitronsyreoppløsning (2X), mettet natriumdikarbonatoppløsning (2X) og saltvannsoppløsning (2X) ble utført. Det organiske laget ble tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert til tørrhet på en rotasjonsfordamper. Det ønskede produktet ble deretter rekrystallisert fra varm etylacetat for å gi 215,8 g (0,381 mol, 95 %) av analytisk rent materiale.
Analyse for C38<H>35<N>3O2:
Teoretisk: C, 80,68; H, 6,24; N, 7,43
Funnet: C, 80,65; H, 6,46; N, 7,50.
Preparering 6
Reduksjon av karbonyl
Fremstilling av (R)-3-(1 H-indol-3-yl)-1 -[N-(2-metoksybenzyl)amino]-2-(N-trifenylmetylamino)propan
"RED-AL" [en 3,4 M oppløsning av natriumbis2-metoksyetoksy)aluminiumhydrid i toluen] (535 ml, 1,819 mol), oppløst i vannfritt tetrahydrofuran (400 ml) ble langsomt tilsatt ved anvendelse av en tilsetningstrakt til en oppløsning ved tilbakeløp av acyl-eringsproduktet, (R)-3-(l H-indol-3-yl)-N-(2-metoksybenzyl)-2-(N-trifenylmetyl-amino)propanamid (228,6 g, 0,404 mol) fremstilt ovenfor, i vannfritt tetrahydrofuran (1,0 L) under en nitrogenatmosfære. Reaksjonsblandingen ble en purpurfarget oppløsning. Reaksjonen ble stoppet etter minst 20 timer ved langsom tilsetning av overskudd av mettet Rochelle's saltoppløsning (kaliumnatriumtartrattetrahydrat). Det organiske laget ble isolert, vasket med saltvannsoppløsning (2X), tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og konsentrert til en olje på en rotasjonsfordamper. Inger ytterligere rensing ble utført og produktet ble anvendt direkte i det neste trinnet.
Preparering 7
Acylering av sekundært amin
Fremstilling av (R)-3-(lH-indol-3-yl)-l-[N-(2-metoksybenzyl)acetylamino]-2-(N-trifenylmetylamino)propan
Til en omrørt oppløsning av (R)-3-(lH-indol-3-yl)-l-[N-(2-metoksybenzyl)amino]-2-(N-trifenylmetylamino)propan (0,404 mol) i vandfritt tetrahydrofuran (1,2 1) under en nitrogenatmosfære ved 0°C ble det tilsatt trietylamin (66,5 ml, 0,477 mol) og eddiksyreanhydrid (45,0 ml, 0,477 mol). Etter 4 timer ble blandingen konsentrert på en rotasjons-fodamper, gjenopp løst i metylenklorid og etylacetat, vasket med vann (2X) og salt-vannsoppløsning (2X), tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og konsentrert til et faststoff på en rotasjonsfordamper. Det resulterende faste stoffet ble oppløst i kloroform og belagt på silikagel 60 (230-400 mesh) og eluert med en 1:1 blanding av etylacetat og heksaner. Produktet ble deretter krystallisert fra en etylacetat/heksan-blanding. Det resulterende produktet av (R)-3-(lH-indol-3-yl)-l-[N-(2-metoksybenzyl)acetylamino]-2-(N-trifenylmetylamino)propan ble krystallisert og isolert over tre porsjoner som gir 208,97 g (87 % utbytte) av analytisk rent materiale.
Analyse for C40H39<N>3<O>2<:>
Teoretisk: C, 80,91; H, 6,62; N, 7,08
Funnet: C, 81,00; H, 6,69; N, 6,94.
Preparering 8
Tritylering
r
Fremstilling av (R)-3-(1 H-indol-3-yl)-2-(N-trifenylmetylamino)propansyre
D-Tryptophan (1,75 kg, 8,57 mol) og klortrimetylsilan (1196 ml, 9,43 mol) ble tilsatt til
tetrahydrofuran (8,75 1) under en nitrogenatmosfære. Denne blandingen ble oppvarmet i til tilbakeløp og omrørt kontinuerlig i ca. fire timer. Oppløsningen ble avkjølt til 25°C
og trietylamin (2,51 1, 17,9 mol) ble tilsatt, etterfulgt av tritylklorid (2,63 kg, 9,43 mol).
Denne oppløsningen ble omrørt ved romtemperatur i 12-24 timer. Reaksjonen ble stoppet med tilsetning av metanol (385 ml) og omrørt i 15 minutter.
Til denne oppløsningen ble det tilsatt metyl t-butyleter (8,75 1), citronsyre (437,5 g, 2,27 mol) og deionisert vann (8,75 1). Denne blandingen ble omrørt i 15 minutter ved romtemperatur, lagene ble separert, den organiske fraksjonen ble vasket en andre gang med citronsyre (437,5 g, 2,27 mol) og deionisert vann (8,75 1). De vandige fraksjonene ble kastet.
Den organiske fraksjonen ble vasket med mettet natriumklorid, tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og konsentrert til et skum på en rotasjonsfordamper. Til dette skummet ble det tilsatt raffinert teknisk eter (8,75 1) og heptan (8,75 1) ved romtemperatur. De resulterende faste stoffene ble fjernet ved filtrering og renset med heptan (5,0 1). En andre porsjon ble utvunnet ved fordampning av filtratet til tørrhet på en rotasjonsfordamper, tilsetning av raffinert teknisk eter (1,0 liter) og heptan (1,5 liter), og deretter frafiltrering av de resulterende faste stoffene. Hver porsjon ble deretter tørket, hvilket resulterte i 3688,6 g (96,6%) av (R)-3-(lH-indol-3-yl)-2-(N-trifenylmetylamino)propansyre som et hvitt fast stoff.
Preparering 9
Kobling
Fremstilling av (R)-3-(lH-indol-3-yl)-N-(2-metoksybenzyl)-2-(N-trifenylmetylamino)propanamid
Under en nitrogenatmosfære ble (R)-3-(lH-indol-3-yl)-2-(N-trifenylmetylamino)propansyre (1,6 kg, 3,58 mol), 1-hydroksybenzotirazolmonohydrat (522,45 g, 3,87 mol), 2-metoksybenzylamin (505,14 ml, 3,87 mol), trietylamin (539,35 ml, 3,87 mol) og l-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimidhydroklorid (741,9 g, 3,87 mol) tilsatt til tetrahydrofuran (12 1). Den resulterende oppløsningen ble o mrørt ved romtemperatur i 20-28 timer. Oppløsningsmidlene ble fjernet i vakuum, idet det ble etterlatt en oljeformig rest.
Resten ble gjenoppløst i metylenklorid (10,5 liter). Denne oppløsningen ble vasket med 0,26 M citronsyre (2 x 4,0 liter), med en mettet natriumbikarbonatoppløsning, og deretter med saltvannsoppløsmng. Den organiske fraksjonen ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og oppløsningsmidlene ble fjernet i vakuum. Den faste resten ble oppløst i etylacetat (6,4 1), omrørt ved romtemperatur i 15-30 minutter, og deretter omrørt i 1-24 timer ved -5 til -10°C. De resulterende faste stoffene ble samlet ved filtrering, vasket med kald etylacetat (2,0 1) og deretter tørket, hvilket ga 1809,7 g (89,6%) av (R)-3-(lH-indol-3-yl)-N-(2-metoksybenzyl)-2-(N-trifenylmetylamino)propanamid.
Preparering 10
Reduksjon av karbonyl og acylering av sekundært amin
Fremstilling av (R)-3-(lH-indol-3-yl)-l-[N-(2-metoksybenzyl)acetylaminp]-2-(N-trifenylmetylamino)propan
Under en nitrogenatmosfære ble (R)-3-(lH-indoI-3-yl)-N-(2-metoksybenzyl)-2-(N-trifenylmetylamino)propanamid (1166 g, 2,06 mol) tilsatt til toluen (8,25 1). "RED-AL"
[en 3,4 M oppløsning av natriumbis(2-metoksyetoksy)aluminiumhydrid i toluen] (2728 ml, 9,27 mol) ble langsomt tilsatt til denne oppløsningen og oppløsningen ble
oppvarmet til tilbakeløp og omrørt i 1-8 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0-10°C og reaksjonen ble stoppet ved tilsetning av deionisert vann (1,41). Den resulterende blandingen ble omrørt i 15-30 minutter mellom 0°C og romtemperatur. De resulterende faste stoffene ble fjernet ved filtrering, renset med toluen (1,0 1) og kastet.
Filtratet og rensingen ble kombinert og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Den resulterende oppløsningen ble avkjølt til 0-5°C og trietylamin (311,7 ml, 2,25 mol) og eddiksyreanhydrid (211,1 ml, 2,25 mol) ble langsomt tilsatt mellom 0°C og romtemperatur. Etter denne tilsetningen ble oppløsningen tillatt å oppvarmes til romtemperatur og ble omrørt i romtemperatur i 1-24 timer. Reaksjonen ble stoppet ved tilsetning av deionisert vann (2,0 liter). Lagene ble separert og den vandige fraksjonen ble kastet.
Den organiske fraksjonen ble vasket med en mettet natriumbikarbonatoppløsning (2 x 2,0 1) og deretter med en mettet natriumkloirdoppløsning (2,0 1). Den organiske fraksjonen ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og oppløsningsmidlene ble fjernet i vakuum, idet de ga en olje. Resten ble oppløst i etylacetat (5,0 1) og omrørt ved romtemperatur i 18 timer, etter hvilken tid heptan (0,5 liter) ble tilsatt. De resulterende faste stoffene ble filtrert, renset med en 2:1 blanding av kald etylacetat og heptan (1,5 1 totalt volum), og deretter tørket for å gi 976,7 g (80,1%) av (R)-3-(l H-indol-3-yl)-1-[N-(2-metoksybenzyl)amino]-2-(N-trifenylmetylamino)propan.
Preparering 11
Detritylering
Fremstilling av (R)-2-amino-3-(lH-indol-3-yl)-l-[N-(2-metoksybenzyl)amino]propandihydroklorid
Under en nitrogenatmosfære ble (R)-3-(lH-indol-3-yl)-l-[N-(2-metoksybenzyl)amino]-2-(N-trifenylmetylamino)propan (975 g, 1,64 mol) tilsatt til metylenklorid (1,95 1) og avkjølt til -40°C til -50°C. Vannfritt hydrogenklorid (0,28 kg, 7,67 mol) ble langsomt tilsatt til denne oppløsningen og det ble deretter omrørt ved -10 til 0°C i 30-60 minutter. Metyl t-butyleter (1,95 1) ble tilsatt og oppløsningen ble omrørt ved -10 til 0°C i ytterligere 30-60 minutter. De resulterende faste stoffene ble frafiltrert og renset med metyl t-butyleter (1,5 liter), og deretter tørket for å gi 659,4 g (94,6%) av (R)-2-amino-3-(lH-indol-3-yl)-l-[N-(2-metoksybenzyl)amino]propan dihydroklorid.
Preparering 12
Fremstilling av 2-(4-(piperidin-l -yl)piperidinr l-yl)eddiksyrekaliumsalt
4-(piperidin-l-yl)piperidin (1,20 kg, 7,13 mol) ble tilsatt til metylenklorid (12,0 liter) under en nitrogenatmosfære. Tetrabutylammoniumbromid (0,150 kg, 0,47 mol) og natriumhydroksid (1,7 liter av en 5 N oppløsning, 8,5 mol) ble deretter tilsatt. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 10-15°C og metylbromacetat (1,17 kg, 7,65 mol) ble tilsatt og den resulterende blandingen ble omrørt i minst 16 timer.
Deionisert vann (1,2 liter) ble deretter tilsatt til blandingen og lagene ble separert. Det vandige laget ble tilbakeekstrahert med metylenklorid (2,4 liter). De organiske fraksjonene ble kombinert og vasket med deionisert vann (3 x 1,2 liter), en mettet natriumbikarbonatoppløsning (1,1 liter) og en mettet natriumkloirdoppløsning (1,1 liter). Den organiske fraksjonen ble deretter tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert til en olje på en rotasjonsfordamper for å gi 1,613 kg (93,5%) av metyl 2-(4-(piperidin-1 -yl)piperidin-1 -yl)acetat.
En oppløsning av metyl 2-[4-(piperidin-l-yl)piperidin-l-yl]acetat (2,395 kg, 9,96 mol) i metanol (2,4 liter) ble tilsatt til en oppløsning av kaliumhydroksid (0,662 kg, 10,0 mol ved 85% renhet) i metanol (10,5 liter) under en nitrogenatmosfære. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 45-50°C i minst 16 timer.
En oppløsningsmiddelveksling fra memtanol til aceton (15,0 liter) ble utført på oppløsningen på en rotasjonsfordamper. Denne oppløsningen ble langsomt avkjølt til romtemperatur i løpet av 16 timer. De resulterende faste stoffene ble filtrert, renset med aceton (5,0 liter) og deretter tørket for å gi 2,471 kg (93,8%) av 2-(4-(piperidin-l-yl)piperidin-l -yl)eddiksyre, kaliumsalt.
MS 265 (M<+>1)
Eksempel 1
Fremstilling av (R)-3-(lH-indol-3-yl)-l-[N-(2-metoksybenzyl)acetylamino]-2-[N-(2-(4-(piperidin-1 -yl)piperidin-1 -yl)acetyl)amino]propan dihydrokloridtrihydrat
Under en nitrogenatmosfære ble 2-(4-piperidin-l-yl)piperidin-l-yl)eddiksyre, kaliumsalt (0,75 kg, 2,84 mol) tilsatt til metylenklorid (7,5 liter). Den resulterende blandingen ble avkjølt til -15 til -8°C og isobutylklorformat (0,29 kg, 2,12 mol) ble tilsatt ved en slik hastighet at temperaturen av reaksjonsblandingen ble holdt under -8°C. Etter tilsetningen ble den resulterende reaksjonsblandingen omrørt i 90 minutter mellom
-15 og -8°C.
Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til -35°C og fast (R)-2-amino-3-(lH-indol-3-yl)-l-[N-(2-metoksybenzyl)amino]propandihydroklorid (0,60 kg, 1,14 mol) ble tilsatt ved en slik hastighet at reaksjonstemperaturen ble holdt lavere enn -20°C. Etter tilsetningen ble reaksjonsblandingen omrørt i ca. en time mens temperaturen ble holdt mellom -37°C og -20°C. Reaksjonen ble stoppet ved tilsetning av deionisert vann (7,5 1). Reaksjonsblandingen ble gjort basisk til pH 12,8-13,2 ved tilsetning av 5 N natriumhydroksid. Den vandige fraksjonen ble fjernet og tilbakeholdt. Ytterligere deionisert vann (3,75 liter) ble tilsatt til den organiske fraksjonen på samme måte som tilstrekkelig 5 N natriumhydroksid til å gjeninnstille pH på 12,8-13,2.
De to vandige fraksjonene ble kombinert, tilbakeekstrahert med metylenklorid (1,5 liter) og deretter kastet. De organiske fraksjonene ble kombinert og vasket med deionisert vann (4 x 3,5 liter). Disse ekstraktene ble kombinert, tilbakeekstrahert med metylenklorid (1,5 liter) og deretter kastet. De to organiske lagene ble kombinert og vasket med en mettet natriumkloirdoppløsning (3,7 1).
Den organiske fraksjonen ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert, og oppløsningsmiddelvekslet fra metylenklorid til aceton (3,75 1) på en rotasjonsfordamper. En vandig oppløsning av saltsyre (0,48 1 av 6 N oppløsning, 2,88 mol) og kimkrystaller (2 g) ble tilsatt og blandingen ble omrørt i 30-90 minutter. Aceton (13,2 liter) ble deretter tilsatt og oppslemmingen ble omrørt i en time. Det resulterende faste stoffet ble deretter filtrert, vasket med aceton (2 x 1,4 liter) og tørket for å gi 633 g (90%) av (R)-3-(1 H-indol-3-yl)-1 -|~N-(2-metoksybenzyl)acetylamino]-2-[N-(2-(4-(piperidin-1 - yl)piperidin-l -yl)acetyl)amino]propan dihydrokloirdtrihydrat.
Forbindelsen fremstilt ved foreliggende oppfinnelse er nyttige som tachykinin reseptor-bindende forbindelse. Som sådann kan den anvendes som antagonist eller agonist av de forskjellige tachykininene. Denne forbindelsen er derfor nyttig ved behandlingen eller forebyggelsen av tilstander som er forbundet med et overskudd eller underskudd på tachykininer. Betegnelsen "fysiologisk tilstand forbundet med et overskudd eller underskudd på tachykininer" omfatter de sykdomstilstandene som er forbundet med en uriktig stimulering av tachykininreseptorer, uansett den virkelige mengden tachykinin som er til stede på det aktuelle setet.
Disse fysiologiske tilstandene kan innbefatte sykdomstilstander i sentralnervesystemet så som angst, depresjon, psykose og schizofreni; neurodegenerative sykdomstilstander så som demens, innbefattende senil demens av Alzheimers type, Alzheimers sykdom, ATDS-forbundet demens og Downs syndrom; demyelineringssykdommer så som multippel sklerose og amyotropisk lateral sklerose og andre neuropatologiske sykdomstilstander så som perifer neuropati, så som diabetes og kjemoterapi-indusert neuropati, og post-herpes og andre neuralgier; akutte og kroniske obstruktive luftveissykdommer så som "adult respiratory distress syndrome", bronkopneumoni, bronkospasmer, kronisk bronkitt, "drivercough" og astma; inflammatoriske sykdommer så som inflammatorisk tarmsykdom, psoriasis, fibrositt, osteoartritt og reumatoid artritt; sykdomstilstander i muskel-skjelettsystemet, så som osteoporose; allergier så som eksem og rhinitt; overfølsomhetssykdommer så som giftsumak; oftalmiske sykdommer så som konjunktivitt, vernal konjunktivitt og lignende; kutane sykdommer så som kontaktdermatitt, atopisk dermatitt, urticaria og andre eksematoide dermatitter; avhengighetssykdommer så som alkoholisme; stressrelaterte somatiske sykdommer; reflekssympatetisk dystrofi så som skulder/håndsyndrom; dystymiske sykdomstilstander; uheldige immunologiske reaksjoner så som avvisning av transplantert vev eller sykdomstilstander forbundet med immunfrernmelse eller undertrykkelse så som systemisk lupus erythematosis; gastrointestinale sykdomstilstander eller sykdommer forbundet med den neuronale kontrollen av viscera så som ulcerativ kolitt, Crohns sykdom og irritabel tarmsyndrom; sykdomstilstander ved blærefunksjon så som blære detrusor hyper-reflexia og inkontinens; atherosklerose; fibroserende og kollagensykdommer så som skleroderma og eosinofil fascioliasis; irritative symptomer av godartet prostatisk hypertrofi; sykdomstilstander ved blodstrøm forårsaket av vasodilatering og vasospastiske sykdommer så som angina, migrene og Reynauds sykdom; emesis; og smerte eller nosisepsjon, for eksempel, det som kan tilskrives eller er forbundet med hvilke som helst av de nevnte tilstandene, spesielt overføringen av smerte i migrene. For eksempel kan forbindelsen ifølge oppfinnelsen hensiktsmessig anvendes ved behandling av sykdomstilstander i sentralnervesystemet så som angst, psykose og schizofreni; neurodegenerative sykdomstilstander så som Alzheimers sykdom og Downs syndrom; respiratoriske sykdomstilstander så som bronkospasme og astma; inflammatoriske sykdommer så som inflammatorisk tarmsykdom, osteoartritt og reumatoid artritt; uheldige immunologiske sykdomstilstander så som avvisning av transplantert vev; gastrointestinale tilstander og sykdommer så som sykdomstilstander forbundet med den neuronale kontrollen av viscera så som ulcerativ kolitt, Crohns sykdom og irritabel tarmsyndrom; inkontinens; sykdomstilstander ved blodstrøm forårsaket av vasodilatering; og smerte eller nosisepsjon, for eksempel som kan tilskrives eller er forbundet med hvilke som helst av de ovenfornevnte tilstandene eller overføringen av smerte ved migrene.
Resultatene av flere forsøk demonstrerer at forbindelsen ifølge oppfinnelsen er en selektive tachykinin reseptorantagonist. Denne forbindelsen binder preferensielt en tachykinin reseptor undertype sammenlignet med andre slike reseptorer.
For eksempel er NK-1 antagonister mest spesielt foretrukket ved behandlingen av smerte, spesielt kronisk smerte, så som neuropatisk smerte, post-operativ smerte og migrene, smerte forbundet med artritt, kreftforbundet smerte, kronisk smerte i korsryggen, cluster hodepiner, herpes neuralgia, fantomlemsmerte, sentralsmerte, tannsmerte, smerte ved solbrenthet, neuropatisk smerte, opioid-resistent smerte, visceral smerte, kirurgisk smerte, benskadesmerte, smerte under veer og fødsel, smerte som skyldes forbrenninger, post partum smerte, anginasmerte og genitourinær kanalforbundet smerte innbefattende cystitt.
I tillegg til smerte er NK-1 antagonister spesielt foretrukket vedjbehandlingen og forebyggelsen av urininkontinens; irritative symptomer ved godartet prostatisk hypertrofi; motilitetstilstander i gastrointestinalkanalen, så som irritabel tarmsyndrom; akutte og kroniske obstruktive luftveissykdommer, så som bronkospasmer, bronkopneumoni, astma og "adult respiratory distress syndrome"; atherosklerose; inflammatoriske tilstander, så som inflammatorisk tarmsykdom, ulcerativ kolitt, Crohns sykdom, reumatoid artritt, osteoartritt, neurogenisk inflammasjon, allergier, rhinitt, hoste, dermatitt, urticaria, psoriasis, konjunktivitt, irritasjonsindusert miosis; vevstransplantatawisning; plasmaekstravasering som skyldes cytokin kjemoterapi og lignende; ryggradstrauma; slag; cerebralt slag (iskemi); Alzheimers sykdom; Parkinsons sykdom; multippel sklerose; amyotropisk lateral sklerose; schizofreni; angst og depresjon.
NK-2 antagonister er spesielt foretrukket ved behandlingen av urininkontinens, bronkospasmer, astma, "adult respiratory distress syndrome", motilitetstilstander i gastrointestinalkanalen, så som irritabel tarmsyndrom og smerte.
I tillegg til in vitro bindingsanalysene beskrevet ovenfor har forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse også vært testet i in vivo modellsystemer for tilstander forbundet med et overskudd av tachykininer. Forbindelsen som er testet in vivo har vist virkningsfullhet mot nevnte tilstander.
Detaljer av undersøkelse benyttet for å bestemme selektiv binding for forbindelsen ifølge oppfinnelsen som NK- 1 antagonist
Den biologiske aktiviteten av forbindelsen ifølge den foreliggende oppfinnelsen ble evaluert ved å benytte en initiell screening-undersøkelse som hurtig og nøyaktig målte bindingen av den undersøkte forbindelsen til kjente NK-1 og NK-2 reseptorseter. * - Undersøkelser som er nyttige for å evaluere tachykinin reseptorantagonister er vel kjente innenfor fagområdet. Se f. eks. J. Jukic, m. fL Life Sciences. 49:1463-1469
(1991); N. Kucharczyk, m. fL. Journal of Medicinal Chemistrv. 36:1654-1661 (1993); N. Rouissi, m. fL Biochemical and Biophvsical Research Communications. 176:894-901
(1991).
NK- 1 reseptorbindingsundersøkelse
Røntgen-reseptorbindingsundersøkelser ble utført ved å benytte et derivat av en tidligere publisert protokoll. D.G. Payan, m. fL Journal of Immunology. 133:3260-3265 (1984). Ved denne undersøkelsen ble en alikvot av IM9-celler (1 x IO6 celler/rør i RPMI1604 medium supplementert med 10 % kalvefosterserum) inkubert med 20 pM <125>I-merket stoff P i nærvær av økende konkurrentkonsentrasjoner i 45 minutter ved 4°C.
IM9-cellelinjen er en godt karakterisert og lett tilgjengelig human cellelinje, Se f. eks. Annals of the New York Academv of Science. 190:221-234 (1972); Nature ( London), 251:443-444 (1974): Proceedings of the National Academv of Sciences ( USA). 71:84-88 (1974). Disse cellene ble rutinemessig dyrket i RPMI 1640 supplementert med 50 ug/ml gentamicinsulfat og 10 % kalveforsterserum.
Reaksjonen ble avsluttet ved filtrering gjennom et glassfiberfilter-oppsamlingssystem ved å benytte filtere som på forhånd var lagt i bløt i 0,1 % polyetylenimin i 20 minutter. Spesifikk binding av merket stoff P ble bestemt i nærvær av 20 nM umerket ligand.
K] for forbindelsen ifølge oppfinnelsen ved rottebindingsstudier er 0,144 nM.

Claims (4)

1. Forbindelse, karakterisert ved at den utgjøres av (R)-3 -(1 H-indol-3-yl)-1 -[N-(2-metoksybenzyl)acetylamino]-2-[N-(2-(4-(piperidin-1 - yl)piperidin-1 -yl)acetyl)amino]propan dihydrokloirdtrihydrat.
2. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det som en aktiv bestanddel innbefatter forbindelsen', ifølge krav 1, forbundet med en eller flere farmasøytisk akseptable bærere, fortynningsmidler eller hjelpestoffer for dette.
3. Forbindelse til behandling eller forebyggelse av en tilstand forbundet med et overskudd av tachykininer, karakterisert ved at den utgjøres av (R)-3-( 1 H-indol-3-yl)-1 -[N-(2-metoksybenzyl)acetylamino]-2-[N-(2-(4-(piperidin-1 - yl)piperidin-1 -yl)acetyl)amino]propan dihydrokloirdtrihydrat.
4. Anvendelse av (R)-3 -(1 H-indol-3 -yl)-1 -[N-(2-metoksybenzyl)acetylamino]-2-[N-(2-(4-(piperidin-1 -yl)piperidin-1 -yl)acetyl)amino]propan dihydrokloirdtrihydrat til fremstilling av et medikament til behandling eller forebyggelse av en tilstand forbundet med et overskudd av tachykininer.
NO970078A 1994-07-12 1997-01-09 (R)-3-(1H-indol-3-yl)-1-[N-(2-metoksybenzyl)acetylamino]-2-[N- NO309651B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US27170894A 1994-07-12 1994-07-12
PCT/US1995/008300 WO1996001819A1 (en) 1994-07-12 1995-06-30 Heterocyclic tachykinin receptor antagonists

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO970078L NO970078L (no) 1997-01-09
NO970078D0 NO970078D0 (no) 1997-01-09
NO309651B1 true NO309651B1 (no) 2001-03-05

Family

ID=23036729

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO970078A NO309651B1 (no) 1994-07-12 1997-01-09 (R)-3-(1H-indol-3-yl)-1-[N-(2-metoksybenzyl)acetylamino]-2-[N-

Country Status (25)

Country Link
US (1) US5530009A (no)
EP (1) EP0693489B1 (no)
JP (1) JPH10502640A (no)
CN (1) CN1067067C (no)
AT (1) ATE205491T1 (no)
AU (1) AU688072B2 (no)
BR (1) BR9508375A (no)
CA (1) CA2194471C (no)
CO (1) CO4410196A1 (no)
CZ (1) CZ288434B6 (no)
DE (1) DE69522619T2 (no)
DK (1) DK0693489T3 (no)
ES (1) ES2163475T3 (no)
FI (1) FI970107A (no)
HU (1) HUT77948A (no)
IL (1) IL114474A (no)
MX (1) MX9700271A (no)
NO (1) NO309651B1 (no)
NZ (1) NZ289652A (no)
PL (1) PL180866B1 (no)
PT (1) PT693489E (no)
RU (1) RU2151769C1 (no)
TR (1) TR199500844A1 (no)
WO (1) WO1996001819A1 (no)
ZA (1) ZA955639B (no)

Families Citing this family (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6403577B1 (en) 1993-11-17 2002-06-11 Eli Lilly And Company Hexamethyleneiminyl tachykinin receptor antagonists
US6869957B1 (en) 1993-11-17 2005-03-22 Eli Lilly And Company Non-peptide tachykinin receptor antagonists
AU5966096A (en) * 1995-06-09 1997-01-09 Eli Lilly And Company Methods of treating cold and allergic rhinitis
EP0761219A1 (en) * 1995-08-21 1997-03-12 Eli Lilly And Company 2-Acylaminopropanamines as growth hormone secretagogues
WO1997023455A1 (en) * 1995-12-21 1997-07-03 Eli Lilly And Company Processes for preparing non-peptidyl tachykinin receptor antagonists
EP0932406A4 (en) * 1996-03-11 2000-07-05 Lilly Co Eli METHODS OF TREATING OR PREVENTING INTERSTITIAL CYSTITIS
US6239144B1 (en) 1997-04-03 2001-05-29 Eli Lilly And Company Methods of treating bone loss
WO1998052890A1 (en) * 1997-05-21 1998-11-26 Eli Lilly And Company 3-arylpropylamino neuropeptide y receptor antagonists
TR200000291T2 (tr) 1997-08-06 2000-07-21 Eli Lilly And Company Taşikinin reseptör antagonistleri olarak 2-asilaminopropanaminler.
TR200000287T2 (tr) * 1997-08-06 2000-07-21 Eli Lilly And Company Taşikinin reseptör antagonistleri olarak 2-asilaminopropanaminler.
GB2333785B (en) 1998-01-28 2002-07-31 Baker Hughes Inc Remote actuation of downhole tools using vibration
GB9816897D0 (en) * 1998-08-04 1998-09-30 Merck Sharp & Dohme Therapeutic use
CN1414953A (zh) 1999-11-03 2003-04-30 阿尔巴尼分子研究公司 芳基和杂芳基取代的四氢异喹啉及其阻断去甲肾上腺素、多巴胺和5－羟色胺重摄取的用途
US7163949B1 (en) 1999-11-03 2007-01-16 Amr Technology, Inc. 4-phenyl substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof
GB9927125D0 (en) 1999-11-16 2000-01-12 Univ Reading The Placental human neurokinin B precursor
AU7334901A (en) 2000-07-11 2002-01-21 Du Pont Pharm Co Novel 4-phenyl substituted tetrahydroisoquinolines and therapeutic use thereof
EP1556054A4 (en) * 2002-05-29 2007-09-05 Univ California ANTAGONIZING NK1 RECEPTORS RESTRICT DRUG ABUSE
MX2007000428A (es) 2004-07-15 2008-03-05 Amr Technology Inc Tetrahidroisoquinolinas sustituidas con arilo y heteroarilo y uso de las mismas para bloquear la captacion de norepinefrina, dopamina y serotonina.
BRPI0608847A2 (pt) 2005-03-08 2010-02-02 Janssen Pharmaceutica Nv derivados de diaza-espiro-[4,4]-nonano substituìdos e seu uso como antagonistas de neurocinina
ATE550019T1 (de) 2005-05-17 2012-04-15 Merck Sharp & Dohme Cis-4-ä(4-chlorophenyl)sulfonylü-4-(2,5- difluorophenyl)cyclohexanepropansäure zur behandlug von krebs
CA2615403C (en) 2005-07-15 2015-06-16 Amr Technology, Inc. Aryl-and heteroaryl-substituted tetrahydrobenzazepines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine, and serotonin
GB0603041D0 (en) 2006-02-15 2006-03-29 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
US20110218176A1 (en) 2006-11-01 2011-09-08 Barbara Brooke Jennings-Spring Compounds, methods, and treatments for abnormal signaling pathways for prenatal and postnatal development
EP2109608B1 (en) 2007-01-10 2011-03-23 Istituto di Richerche di Biologia Molecolare P. Angeletti S.p.A. Amide substituted indazoles as poly(adp-ribose)polymerase (parp) inhibitors
JP5501227B2 (ja) 2007-06-27 2014-05-21 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション ヒストンデアセチラーゼ阻害剤としての４−カルボキシベンジルアミノ誘導体
US9156812B2 (en) 2008-06-04 2015-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline form of 6-[(4S)-2-methyl-4-(2-naphthyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl]pyridazin-3-amine
AR071997A1 (es) 2008-06-04 2010-07-28 Bristol Myers Squibb Co Forma cristalina de 6-((4s)-2-metil-4-(2-naftil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)piridazin-3-amina
EP2413932A4 (en) 2009-04-01 2012-09-19 Merck Sharp & Dohme INHIBITORS OF AKT ACTIVITY
EP2429293B1 (en) 2009-05-12 2014-10-29 Bristol-Myers Squibb Company CRYSTALLINE FORMS OF (S)-7-([1,2,4]TRIAZOLO[1,5-a]PYRIDIN-6-YL)-4-(3,4-DICHLOROHPHENYL)-1,2,3,4-TETRAHYDROISOQUINOLINE AND USE THEREOF
KR20120034644A (ko) 2009-05-12 2012-04-12 알바니 몰레큘라 리써치, 인크. 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클 치환된 테트라하이드로이소퀴놀린 및 이의 용도
ES2662072T3 (es) 2009-05-12 2018-04-05 Albany Molecular Research, Inc. 7-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina y uso de la misma
KR101485645B1 (ko) 2009-10-14 2015-01-22 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 ｐ53 활성을 증가시키는 치환된 피페리딘 및 그의 용도
CN107090456B (zh) 2010-08-02 2022-01-18 瑟纳治疗公司 使用短干扰核酸的RNA干扰介导的联蛋白（钙粘蛋白关联蛋白质），β1基因表达的抑制
HUE044815T2 (hu) 2010-08-17 2019-11-28 Sirna Therapeutics Inc Hepatitisz B vírus (HBV) génexpressziójának RNS-interferencia közvetített gátlása, rövid interferáló nukleinsav (SINS) alkalmazásával
US8883801B2 (en) 2010-08-23 2014-11-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as mTOR inhibitors
WO2012030685A2 (en) 2010-09-01 2012-03-08 Schering Corporation Indazole derivatives useful as erk inhibitors
US9242981B2 (en) 2010-09-16 2016-01-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused pyrazole derivatives as novel ERK inhibitors
WO2012058210A1 (en) 2010-10-29 2012-05-03 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACIDS (siNA)
US9351965B2 (en) 2010-12-21 2016-05-31 Merck Sharp & Dohme Corp. Indazole derivatives useful as ERK inhibitors
CN103732592A (zh) 2011-04-21 2014-04-16 默沙东公司 胰岛素样生长因子-1受体抑制剂
US9023865B2 (en) 2011-10-27 2015-05-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Compounds that are ERK inhibitors
EP3919620A1 (en) 2012-05-02 2021-12-08 Sirna Therapeutics, Inc. Short interfering nucleic acid (sina) compositions
CA2882950A1 (en) 2012-09-28 2014-04-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel compounds that are erk inhibitors
LT2925888T (lt) 2012-11-28 2018-01-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Vėžio gydymo kompozicijos ir būdai
BR112015013611A2 (pt) 2012-12-20 2017-11-14 Merck Sharp & Dohme composto, e, composição farmacêutica
WO2014120748A1 (en) 2013-01-30 2014-08-07 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,6,7,8 substituted purines as hdm2 inhibitors
US20160194368A1 (en) 2013-09-03 2016-07-07 Moderna Therapeutics, Inc. Circular polynucleotides
US10947234B2 (en) 2017-11-08 2021-03-16 Merck Sharp & Dohme Corp. PRMT5 inhibitors
US20210309688A1 (en) 2018-08-07 2021-10-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors
US20210277009A1 (en) 2018-08-07 2021-09-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0104848B1 (en) * 1982-09-18 1986-11-26 Lillywhites Cantabrian Limited Display unit
US5331089A (en) 1988-03-25 1994-07-19 Merck Sharpe & Dohme, Ltd. Peptides useful as tachykinin agonists
US5182282A (en) * 1989-04-28 1993-01-26 Roussel Uclaf 4-Benzyl-1H-indole derivatives
WO1994004494A1 (en) 1992-08-13 1994-03-03 Warner-Lambert Company Tachykinin antagonists
IL99320A (en) * 1990-09-05 1995-07-31 Sanofi Sa Arylalkylamines, their preparation and pharmaceutical preparations containing them
FR2676055B1 (fr) * 1991-05-03 1993-09-03 Sanofi Elf Composes polycycliques amines et leurs enantiomeres, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
FR2676053B1 (fr) * 1991-05-03 1993-08-27 Sanofi Elf Nouveaux composes dialkylenepiperidino et leurs enantiomeres, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
US5472978A (en) 1991-07-05 1995-12-05 Merck Sharp & Dohme Ltd. Aromatic compounds, pharmaceutical compositions containing them and their use in therapy
EP0533280B2 (en) 1991-09-20 2004-12-01 Glaxo Group Limited Novel medical use for tachykinin antagonists
US5328927A (en) 1992-03-03 1994-07-12 Merck Sharpe & Dohme, Ltd. Hetercyclic compounds, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5444074A (en) * 1992-04-15 1995-08-22 Merck Sharp & Dohme Limited Piperidine tachykinin receptor antagonists
US5612336A (en) 1992-07-13 1997-03-18 Merck, Sharp & Dohme Ltd. Heterocyclic amide derivatives as tachykinin antagonists
FR2696178B1 (fr) 1992-09-30 1994-12-30 Sanofi Elf Amides basiques quaternaires, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques en contenant.
US5344830A (en) 1992-12-10 1994-09-06 Merck & Co., Inc. N,N-diacylpiperazine tachykinin antagonists
CA2150992A1 (en) * 1994-06-10 1995-12-11 Philip Arthur Hipskind Cyclohexyl tachykinin receptor antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
IL114474A0 (en) 1995-11-27
CN1157615A (zh) 1997-08-20
CZ5797A3 (en) 1997-04-16
HU9700069D0 (en) 1997-02-28
TR199500844A1 (tr) 1996-10-21
JPH10502640A (ja) 1998-03-10
ZA955639B (en) 1997-01-06
EP0693489A1 (en) 1996-01-24
PL180866B1 (pl) 2001-04-30
NO970078L (no) 1997-01-09
PL318327A1 (en) 1997-06-09
AU2956095A (en) 1996-02-09
CN1067067C (zh) 2001-06-13
ES2163475T3 (es) 2002-02-01
FI970107A (fi) 1997-03-07
PT693489E (pt) 2002-01-30
DE69522619T2 (de) 2002-06-27
CA2194471C (en) 2005-04-12
NZ289652A (en) 1998-05-27
ATE205491T1 (de) 2001-09-15
DK0693489T3 (da) 2001-11-12
MX9700271A (es) 1997-05-31
NO970078D0 (no) 1997-01-09
HUT77948A (hu) 1998-12-28
CA2194471A1 (en) 1996-01-25
CO4410196A1 (es) 1997-01-09
EP0693489B1 (en) 2001-09-12
FI970107A0 (fi) 1997-01-10
CZ288434B6 (en) 2001-06-13
IL114474A (en) 1999-12-31
BR9508375A (pt) 1997-10-28
DE69522619D1 (de) 2001-10-18
US5530009A (en) 1996-06-25
WO1996001819A1 (en) 1996-01-25
RU2151769C1 (ru) 2000-06-27
AU688072B2 (en) 1998-03-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO309651B1 (no) (R)-3-(1H-indol-3-yl)-1-[N-(2-metoksybenzyl)acetylamino]-2-[N-
EP0729468B1 (en) Non-peptide tachykinin receptor antagonists
US5565568A (en) 2-acylaminopropanamides as tachykinin receptor antagonists
JP4012068B2 (ja) ムスカリンアンタゴニスト
TWI306402B (en) N-[phenyl(piperidin-2-yl)methyl]benzamide derivatives, their preparation and their application in therapy
JPH0859457A (ja) １−アリール−２−アセトアミドペンタノン誘導体のタキキニン受容体アンタゴニストとしての使用
CA2162786A1 (en) Heterocyclic tachykinin receptor antagonists
EP0686629A2 (en) Cyclohexyl tachykinine receptor antagonists
JP2000501105A (ja) 新規なインテグリン受容体アンタゴニスト
UA80567C2 (en) The hydroxyindoles, their use as inhibitors of phosphodiesterase-4 and method for production thereof
JP2003500403A (ja) ｐ３８キナーゼのインヒビターとしてのインドール型誘導体
JP2006505552A (ja) ｐ３８キナーゼ阻害剤としてのアザインドール系誘導体
ES2471990T3 (es) Nuevo compuesto intermedio y proceso útil en la preparación de {2-[1-(3,5-bis-trifluorometilbencil)-5-piridin-4-il-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-piridin-3-il}-(2-clorofenil)-metanona
JPH07215863A (ja) 非ペプチドタキキニン受容体拮抗物質
US6358994B1 (en) 2-acylaminopropanamines as tachykinin receptor antagonists
US5563133A (en) Hexamethyleneiminyl tachykinin receptor antagonists
US6175013B1 (en) Imidazolinyl tachykinin receptor antagonists
US6339094B1 (en) 2-acylaminopropanamines as tachykinin receptor antagonists
US5607947A (en) Pyrrolidinyl tachykinin receptor antagonists
US5846973A (en) Methods of treating pulmonary hypertension
JP3657982B6 (ja) 非ペプチド性タキキニン受容体拮抗物質
WO1997023455A1 (en) Processes for preparing non-peptidyl tachykinin receptor antagonists
AU721935B2 (en) Non-peptide tachykinin receptor antagonists
MXPA00001174A (en) 2-acylaminopropanamines as tachykinin receptor antagonists

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees

Free format text: LAPSED IN DECEMBER 2003